УДК: 616.36-003.826-008.87
ФИЛАТОВА И.А., КОЗЛОВА Н.М., ТИРИКОВА О.В., РЫЖКОВА О.В., ВЕНЦАК Е.В.
ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, г. Иркутск, 664003, бул. Гагарина 18.
Роль синдрома избыточного бактериального роста в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени
Резюме. В обзоре представлен современный взгляд на патогенез неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Надо отметить, что в последние десятилетия достигнут значительный прогресс в понимании происхождения этого заболевания. Активно обсуждается влияние кишечной микрофлоры на некоторые патогенетические механизмы формирования НАЖБП. В частности, накапливаются данные, свидетельствующие о взаимосвязи НАЖБП и синдрома избыточного бактериального роста (СИБР). Предполагается несколько механизмов, посредством которых СИБР может способствовать прогрессированию НАЖБП: избыточное поступление в кровоток бактериальных эндотоксинов (липополисахарид, пептидогликаны, липотейхоевая кислота, бактериальный флагеллин, неметильные фрагменты бактериальной ДНК), повышение проницаемости кишечной стенки, а также увеличение выработки эндогенного этанола. Вполне вероятно, что кишечная микробиота может стать
эффективной терапевтической мишенью, воздействие на которую улучшит результаты лечения и прогноз НАЖБП
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, синдром избыточного бактериального роста, эндотоксин, бактериальный липополисахарид, эндогенный этанол, оксидативный стресс, фиброз печени
Контактное лицо:
Филатова Ирина Александровна
ассистент кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России,
г. Иркутск, 664003, бул. Гагарина 18. Тел.: 8 (964) 738-78-40E-mail:
Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
FILATOVA I.A., KOZLOVA N.M., TIRICOVA O.V., RYZHKOVA O.V., VENTSAK E.V.
Irkutsk State Medical University. Gagarin Boulevard 18, 664003 Irkutsk, Russia
The role of small intestinal bacterial overgrowth syndrome in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease
Abstract. The modern view on a pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is presented in the review. It should be noted that in recent decades considerable progress has been made in understanding the origin of this disease. The influence of the intestinal microflora on some pathogenetic mechanisms of NAFLD formation is actively discussed. In particular, the data confirming interrelation between NAFLD and Small Intestinal Bacterial Overgrowth Syndrome (SIBOS) are collect. Several mechanisms are
proposed by which SIBOS can contribute to the progression of NAFLD: excessive entry of bacterial endotoxins into the bloodstream (lipopolysaccharide, peptidoglycans, lipoteichoic acid, bacterial flagellin, nonmethyl fragments of bacterial DNA), increased gut permeability, and an increase in the production of endogenous ethanol.It is likely that the intestinal microbiota can become an effective therapeutic target, the impact on which will improve the results of treatment and the forecast of NAFLD.
Key words: non-alcoholic fatty liver disease, small intestinal bacterial overgrowth syndrome, endotoxin, bacterial lipopolysaccharide, endogenous ethanol, oxidative stress, liver fibrosis
Contact person:
Filatova Irina
assistant of the Chair of Faculty therapyof Irkutsk State Medical University. Gagarin Boulevard 18, 664003 Irkutsk,
Russia. Tel. 8 (964) 738-78-40. E-mail:
Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой хроническое заболевание, которое характеризуется избыточным накоплением жира в гепатоцитах, ассоциируется с инсулинорезистентностью и, определяется при наличии стеатоза более чем в 5% гепатоцитов по результатам гистологического исследования [6]. В отличие от алкогольной болезни печени, при НАЖБП в анамнезе отсутствует употребление алкоголя в гепатотоксичных дозах: более 40 г в перерасчёте на чистый этанол в сутки для мужчин и более 20 г — для женщин [5].
В структуру НАЖБП входят такие патогенетически связанные состояния, как стеатоз печени, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз печени, исходом которого может явиться гепатоцелюллярная аденокарцинома [2, 4]. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра отсутствует специальный код для НАЖБП. Поэтому для формулировки диагноза могут использоваться следующие коды:
• К 73.0 – хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках;
• К 73.9 – хронический гепатит неуточнённый;
• К 76.0 – жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках;
• К 74.6 – другой и неуточнённый цирроз печени.
На сегодняшний день НАЖБП считается одним из самых распространённых хронических заболеваний печени. В среднем она встречается у 20–33% взрослого населения [12, 13]. Судить о точной распространённости НАЖБП до сих пор не представляется возможным, поскольку заболевание в большинстве случаев протекает бессимптомно и нередко пациенты обращаются за медицинской помощью уже на стадии цирроза печени. Кроме того, до сих пор не разработан единый исчерпывающий перечень лабораторно-инструментальных методов диагностики данного заболевания. Вероятно, именно поэтому сведения о распространенности НАЖБП варьируют в широких пределах: от 17 до 46% популяции [31].
Наиболее часто встречаемая форма НАЖБП – изолированный стеатоз печени, который наблюдается у 80-90% пациентов. У 10-30% пациентов с НАЖБП имеет место НАСГ [14]. В дальнейшем, у 25-40%, пациентов прогрессирование НАСГ приводит к формированию фиброза печени, который в 20-30% случаев постепенно ведёт к циррозу органа. Согласно литературным данным, до 80% случаев криптогенных циррозов являются исходом НАЖБП [8].
В Российской Федерации для оценки распространённости НАЖБП было проведено открытое многоцентровое рандомизированное проспективное исследование – наблюдение DIREG_L_01903, завершившееся в 2007 году. Согласно полученным данным, распространенность НАЖБП среди лиц, обращающихся за амбулаторной терапевтической помощью, составляла 27,0%, при этом у 2,9% пациентов заболевание было выявлено на цирротической стадии, у 80,3% был отмечен стеатоз, у 16,8% — стеатогепатит [4]. В 2014 г. распространённость НАЖБП в РФ в исследовании DIREG 2 составила 37,1% (прирост за 10 лет более 10%), в результате чего она заняла первое место среди заболеваний печени — 71,6% [5]. У людей, страдающих ожирением, распространенность НАЖБП составляет, по данным исследований, 75–93%. Причем, случаи морбидного ожирения сочетаются с НАЖБП в 95-100% случаев [21]. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа НАЖБП встречается, по разным данным, от 50 до 75% случаев [25]. В 2003 г. в Лосс-Анжелесе был проведен I Всемирный конгресс по инсулинорезистентности, на котором НАЖБП включили в составляющие метаболического синдрома наряду с ожирением, сахарным диабетом 2 типа, дислипидемией и артериальной гипертензией.
Таким образом, можно уверенно говорить о том, что эпидемиологическая ситуация по заболеваемости НАЖБП на территории Российской Федерации и в мире в целом должна быть оценена как неблагоприятная. Еще в 1988 году для объяснения
патогенеза НАЖБП была предложена теория «двух ударов» («two-hit» hypothesis), которая не утрачивает своей актуальности и в наши дни. В соответствии с этой теорией по мере прогрессирования ожирения и инсулинорезистентности происходит значительное усиление липолиза в жировой ткани, вследствие чего увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот (СЖК). Так развивается стеатоз печени, что и является «первым ударом». Развитие стеатоза значительно повышает восприимчивость гепатоцитов ко «второму удару». По мере окисления избытка СЖК образуется большое количество продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и реактивных форм кислорода. Развивается оксидативный стресс – «второй удар», который отвечает за переход стеатоза в стеатогепатит. Свободные радикалы запускают выработку цитокинов, включая фактор некроза опухоли–α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6) и IL-8. Перечисленные реакции приводят к некрозу гепатоцитов и усилению воспалительной клеточной инфильтрации. Продукты ПОЛ, некроз гепатоцитов, экспрессия TNF-α, IL-6, IL-8 и другие цитокины провоцируют активность звездчатых клеток Ито, которые ответственны за выработку профибротических факторов. Их стимуляция сопровождается избыточной продукцией соединительной ткани с развитием фиброза, что при длительном персистировании процесса может приводить к циррозу печени [2, 3, 6].
За последние десятилетия благодаря бурному развитию лабораторных и инструментальных методов диагностики достигнут значительный прогресс в понимании происхождения НАЖБП. Вместо гипотезы «двух ударов» патогенез
заболевания рассматривается с позиции «множественных ударов» («multiple-hit» hypothesis), для которой характерен более комплексный подход. Согласно данной гипотезе к основным факторам прогрессирования НАЖБП относится инсулинорезистентность, эндокринная активность жировой ткани, факторы питания, генетическая предрасположенность, а так же изменения в количественном и/или качественном составе кишечной микрофлоры [4].
На сегодняшний день во многих клинических экспериментах доказано участие кишечной микрофлоры в патогенезе широкого спектра заболеваний: атеросклероз, ожирение, сахарный диабет, желчнокаменная болезнь, функциональные заболевания ЖКТ и т.д. В последние годы накапливается информация о предполагаемой роли микробиоты в развитии хронических заболеваний печени, в том числе НАЖБП.
В частности, появляются данные, свидетельствующие о взаимосвязи заболевания с синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) в тонком кишечнике. Так, например, по результатам водородного дыхательного теста частота СИБР при
НАЖБП колеблется в пределах от 50% до 77.8% [33, 23, 27]. Под синдромом избыточного бактериального роста (Small Intestinal Bacterial Overgrowth Syndrome – SIBOS) понимается патологическое состояние, в основе которого лежит повышенное заселение тонкой кишки, преимущественно фекальной микрофлорой, сопровождающееся хронической диареей и мальабсорбцией, в первую очередь жиров и витамина B12 [17, 29].
Как правило, синдром избыточного бактериального роста (СИБР) принято определять, используя количественные критерии. В норме количество бактерий в аспирате, полученном из начальных отделов тонкой кишки, не превышает значение 103КОЕ/мл. Диагностическим критерием СИБР служит увеличение количества бактерий в аспирате более чем 105 КОЕ/мл [17]. Однако рядом авторов было показано, что проявления СИБР зависят не столько от количества микроорганизмов, сколько от их
качественного состава. Гастроинтестинальные симптомы СИБР зачастую коррелируют с увеличением количества анаэробных микроорганизмов в тонкой кишке, тогда как их общая численность микрофлоры может быть менее 105 КОЕ/мл [1].
Причины, приводящие к развитию СИБР при НАЖБП, до конце не известны. К настоящему моменту появляются экспериментальные данные, свидетельствующие о снижении моторики желудочно-кишечного тракта у пациентов, страдающих НАЖБП. Так, в одном исследовании при помощи водородного дыхательного теста определяли скорость ороцекального транзита. Оказалось, что у пациентов с НАЖБП он замедлен в 22% случаев. Это может быть одним из условий для развития и прогрессирования СИБР в тонком кишечнике. Интересные результаты были получены в ходе исследования, проведенного китайскими учеными W.C.Wu, W.Zhao, S.Li (2008). На опытной модели крыс ими было показано, что наличие СИБР при НАСГ
замедляет перистальтические движения кишечника, в результате чего создаются благоприятные условия для бактериальной транслокации и усиления эндотоксемии. При этом коррекция гипомоторики кишечника у крыс при помощи цизаприда и
пропранолола способствовала регрессу СИБР и бактериальной транслокации [35]. В настоящее время рассматривают несколько механизмов, с помощью которых СИБР может оказывать влияние на патогенез НАЖБП:
1) избыточное поступление в кровоток бактериальных эндотоксинов (в частности, липополисахарида);
2) увеличение проницаемости стенки тонкого кишечника;
3) усиление выработки эндогенного этанола
Остановимся на каждом механизме более подробно. Впервые об эндотоксемии заговорили более 100 лет назад. В конце XIX столетия Richard Pfeiffer, работая в институте R. Koch, выделил из V.Cholera термостабильную субстанцию, введение которой животным в эксперименте вызывало явления шока. В связи с тем, что данная субстанция выделялась исключительно после гибели микроорганизма, в противовес известным экзотоксинам учёный стал обозначать её как эндотоксин. Упоминание термина «эндотоксин» в литературе впервые встречается в 1903 году в работе J. Rehns, сотрудника института Пастера [ цитируем по М.Ю. Яковлеву, 1995].
Эндотоксин – это липополисахарид (ЛПС), который является неотъемлемым компонентом наружной мембраны грамотрицательной микрофлоры. Известно, что один микроорганизм способен продуцировать около 350 000 молекул ЛПС. Субъединица бактериального эндотоксина состоит из трёх частей: липид А, R-кор и гидрофильный полисахарид (О-цепь) [7]. О-цепь представляет собой наружную часть ЛПС, которая состоит из повторяющихся участков олигосахаридных цепей и по своему
строению значительно варьирует у разных представителей грамотрицательной микрофлоры. R-кор – центральная часть субъединицы бактериального эндотоксина, которая является своеобразным связующим звеном О-цепи и липида А.
Липид А являет собой внутреннюю часть ЛПС. Структура липида А постоянна, поэтому биологические свойства эндотоксина всех грамотрицательных микроорганизмов схожи. ЛПС способен вызывать активацию макрофагов и лейкоцитов,
стимулировать альтернативный путь активации комплемента, высвобождение провоспалительных цитокинов, белков острой фазы, лизосомальных ферментов, увеличение количества свободных радикалов и т.д. За счет этого и обеспечивается токсическое воздействие эндотоксина на клетки макроорганизма [7]. Взаимодействие ЛПС с макроорганизмом возможно благодаря сродству липида А к клеточным мембранам. Липид А способен встраиваться в их структуру и нарушать функционирование клетки. Однако основной мишенью ЛПС являются эндотелиальные клетки, полиморфноядерные лейкоциты и макрофаги, наибольшее количество которых (70%) содержится в печени. Повышенные концентрации
эндотоксина в крови способствуют выбросу этими клетками медиаторов воспаления [9]. У здоровых людей бактериальный эндотоксин может проникать в системный кровоток лишь в незначительных количествах. Попав в систему воротной вены печени, бактериальный ЛПС связывается с макрофагами, липопротеидами, клетками Купфера, а затем происходит его детоксикация в гепатоцитах [10]. Повышенное же количество бактериального эндотоксина в крови, наблюдаемое при СИБР [30, 33]
вызывает выработку клетками-мишениями большого количества провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкина 1 (ИЛ-1), интерлейкина 6 (ИЛ-6), интерлейкина 8 и т.д. Эти вещества еще больше повышают проницаемость кишечной стенки, и, таким образом, всё большее количество ЛПС будет поступать в общий кровоток и усиливать воспалительную реакцию. Помимо увеличения кишечной проницаемости эти вещества характеризуются выраженным прооксидантным действием [26].
Кроме того было доказано, что ЛПС вместе с другими микробными продуктами (пептидогликаны, липотейхоевая кислота, бактериальный флагеллин, неметильные фрагменты бактериальной ДНК и т.д.), в избытке присутствующими при СИБР, активируют Tollподобные рецепторы гепатоцитов (Toll-likereceptor, TLR) [11]. За распознавание ЛПС грамотрицательных бактерий отвечают TLR-4 [30]. Это рецепторы, которые первыми распознают микробные сигналы по их клеточной поверхности и активируют клеточный иммунный ответ [30, 29, 11]. В результате происходит активная выработка ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, которые лежат в основе воспаления клеток печени [28]. Известно также, что ФНО-α кроме индукции воспаления способен вызывать фиброз в печени за счет паракринной активации звёздчатых клеток Ито [26]. Прямая связь между концентрацией ЛПС, воспалением в гепатоцитах и прогрессированием фиброза на сегодняшний день нашла своё отражение во многих клинических экспериментах [29, 33, 23]. Интересные эксперименты были проведены с лабораторными мышами. Введение им бактериальных эндотоксинов вызывало существенное увеличение концентрации провоспалительных цитокинов и переход стеатоза в стеатогепатит [20].
Таким образом, бактериальная эндотоксемия, сопровождающая СИБР, может способствовать реализации основного механизма прогрессирования НАЖБП — оксидативного стресса [15]. В качестве одного из механизмов, вызывающих поступление в
кровоток избыточного количества бактериального ЛПС, рассматривается повышение кишечной проницаемости [15, 19]. Избирательная проницаемость кишечника обеспечивается тремя структурами: слизистый слой, эпителий (эпителиальные клетки и
плотные контакты между ними), а так же иммунные клетки, вырабатывающие лимфоциты и макрофаги. В норме кишечник может быть проницаем для ионов, воды и питательных веществ. Мембраны кишечных эпителиоцитов являются очень прочными и устойчивыми структурами, которые плотно прилежат друг к другу и в месте соприкосновения образуют плотные контакты. Это особенные формирования, которые являются динамичными регуляторами кишечной проницаемости. Нарушение функционирования плотных контактов на сегодняшний день считается одной из главных причин системной эндотоксемии [22]. Взаимосвязь повышенной кишечной проницаемости и нарушения функции плотных контактов у пациентов с НАЖБП и СИБР была доказана в клинических экспериментах [23]. В свою очередь проницаемость плотных контактов регулируется специальной белковой молекулой — зонулином [16]. Секреция зонулина усиливается в ответ на разнообразные стимулы, самым значимым из которых считается повреждение кишечника бактериями. Экспериментально доказано, что у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью отмечается повышенная концентрация зонулина в крови [24].
В настоящее время доподлинно известно, что эндогенный этанол является метаболитом некоторых видов кишечной микрофлоры (например, E. coli). В процессе метаболизма этанола в печени образуется ацетат, участвующий в синтезе жирных кислот, и ацетальдегид — высокотоксичный продукт, способствующие образованию свободных радикалов. Таким образом, метаболизм бактериального эндогенного этанола может рассматриваться как дополнительный фактор, запускающий оксидативный стресс и способствующий накоплению триглицеридов в гепатоцитах [18].
Кроме того, в экспериментах была показана способность этанола увеличивать кишечную проницаемость [32]. Были проведены исследования, в ходе которых у пациентов, страдающих ожирением и неалкогольным стеатогепатитом фиксировался
высокий уровень эндогенного этанола в выдыхаемом воздухе [35]. Полученные данные подчёркивают значимость эндогенного этанола как фактора, влияющего на течение НАЖБП.
Не менее интересные результаты были получены в исследовании A.Sajjad, M.Mottershead et al. (2005). После проведения пятидневного курса антибактериальной терапии ципрофлоксацином у пациентов, страдающих СИБР и НАСГ, концентрация эндогенного этанола у них снижалась [27]. Это может свидетельствовать о взаимосвязи между СИБР и эндогенным этанолом. В заключении необходимо отметить, что сложная патогенетическая взаимосвязь между кишечной микрофлорой и печенью до конца не изучена. Именно поэтому необходимо проведение дальнейших исследований, которые помогут уточнить роль микрофлоры в патогенезе НАЖБП и хронических заболеваний печени в целом. Вполне вероятно, что кишечная микробиота могла бы стать эффективной терапевтической мишенью, воздействие на которую улучшит результаты лечения и прогноз НАЖБП.
Литература
1. Бондаренко, В.М. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы / Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. // Руководство для врачей. – М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. – 304 с.
2. Буеверов А.О. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита / Буеверов А.О., Маевская М.В/ // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. - 2003. - №3. - С. 2-7.
3. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени / Буеверов А.О. // Рос.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - №4. - С. 21–25.
4. Драпкина, О.М. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России: проспективное исследование DIREGL 01903 / Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2014. – № 4.– С. 32–38.
5. Ивашкин В.Т. Распространенность неалкогольной печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. / Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2015. - № 6. – С. 31-41.
6. Ивашкин В.Т. Неалкогольный стеатогепатит / Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. // Российский медицинский журнал. - 2000. - №2. - С. 41–45.
7. Лиходед В.Г. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии / Лиходед В.Г., Ющук Н.Д., Яковлев М.Ю. // Архив патологии. - 1996. - №2. - С. 37-39.
8. Мехтиев С.Н. Современный взгляд на перспективы терапии неалкогольной болезни печени / Мехтиев С.Н., Мехтиева О.А. // Эффективная фармакотерапия. – 2011. – № 2. – С. 50.
9. Пермяков Н.К. Эндотоксин и систем полиморфноядерного лейкоцита / Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Галанкин В.Н. // Архив патологии. - 1989. - №5. - С. 3-11.
10. Яковлев М.Ю. Роль системной эндотоксинемии в физиологии и патологии человека / Яковлев М.Ю. // Сборник трудов 1ой сессии РМАПО.М. - 1995. - С. 10-11.
11. Aderem, A. Toll-like receptors in the induction of the innate immune response. / Aderem, A., Ulevitch, R.J. // Nature 406, - 2000. – v.7. – P. 39-48.
12. Browning J. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity / Browning J. et al // Hepatology. – 2004 – v. 40. – P.1387–95.
13. Clark J.M. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. / Clark J.M. et al. // Am J Gastroenterol. – 2003 – v. 98. – P. 960–967.
14. Dyson J.K. Non-alcoholic fatty liver disease: a practical approach to diagnosis and staging/ Dyson J.K., Anste Q.M., McPherson S. //Frontline Gastroenterol. - 2014; - v. 5(3). – P. 211-218.
15. Farhadi A. Susceptibility to gut leakiness: a possible mechanism for endotoxaemia in non-alcoholic steatohepatitis / Farhadi A., Gundlapalli S., Shaikh M., et al. // Liver Int. - 2008. – v. 28(7). - Р. 1026–1033.
16. Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer / Fasano A. // Physiol. Rev. - 2011; - v. 91. – P. 151–175.
17. Grace E. Small Intestinal Bacterial Overgrowth / Grace E. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2013. – v.38 (7). – P. 674–688
18. Hartmann P. The intestinal microbiome and the leaky gut as therapeutic targets in alcoholic liver disease / Hartmann P., Chen W.C., Schnabl B. // Front Physiol. - 2012. - v.3. - P. 402.
19. Ilan Y. Leaky gut and the liver: a role for bacterial translocation in nonalcoholic steatohepatitis / Ilan Y. // World J. Gastroenterol. - 2012. – v. 21. - Р. 2609–2618.
20. Imajo K. Hyperresponsivity to low-dose endotoxin during progression to nonalcoholic steatohepatitis is regulated by leptin-mediated signaling / Imajo K., Fujita K., Yoneda M. // Cell Metab. - 2012. - v. 16. - P. 44–54.
21. Lazo M. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective / Lazo M., Clark J. // Semin Liver Dis. – 2008. – v. 28(4). – Р. 339–350.
22. Madara J. L. Loosing tight junctions. Lessons from the intestine / Madara J.L. // J. Clin. Invest. – 1989. – v. 83(4). - P. 1089–1094.
23. Miele, L. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. / Miele, L. // Hepatology. – 2009. – v. 49. – P. 1877–87.
24. Moreno-Navarrete J.M. Circulating zonulin, a marker of intestinal permeability, is increased in association with obesity-associated insulin resistance / Moreno-Navarrete J.M., Sabater M., Ortega F. // PLoS One. – 2012. –v.7. – P. 360-371.
25. Musso G. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update / Musso G., Gambino R., Cassader M. // Obesity Reviews. – 2010. – v. 11(6). – Р. 430–445.
26. Sakaguchi S. Progression of alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis: common metabolic aspects of innate immune system and oxidative stress / Sakaguchi S., Takahashi S., Sasaki T. // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2011. – v. 26(1). - Р. 30–46.
27. Sajjad, A. Ciprofloxacin suppresses bacterial overgrowth, increases fasting insulin but does not correct low acylated ghrelin concentration in nonalcoholic steatohepatitis / Sajjad, A. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2005. – v. 22. – P. 291–299.
28. Seki E. Role of innate immunity and the microbiota in liver fibrosis: crosstalk between the liver and gut / Seki E., Schnabl B. // J. Physiol. – 2012. – v. 90. – P. 447–458.
29. Shanab A.A. Small intestinal bacterial overgrowth in nonalcoholic steatohepatitis: association with toll-like receptor 4 expression and plasma levels of interleukin 8 / Shanab A.A., Scully P., Crosbie O. // Dig. Dis. Sci. - 2011. – v.56(5). - Р. 1524–1534.
30. Soares, J.-B. The role of lipopolysaccharide/toll-like receptor 4 signaling in chronic liver diseases / Soares, J.-B., Pimentel-Nunes, P., RonconAlbuquerque, R., Leite-Moreira, A. // Hepatol. Int. – 2012. – v.4. – P. 659–672.
31. Vernon G. Systematic rewiew: the epidemiology and natural history of nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholiksteatohepatitis in adults / Vernon G., Baranova A., Younossi Z.M. // Aliment PharmacolTher. – 2011. – v. 34. – P. 274-285.
32. Volynets V. Nutrition, intestinal permeability, and blood ethanol levels are altered in patients with nonalcoholic fatty liver disease / Volynets V., K per M.A., Strahl S. // Dig. Dis. Sci. - 2012. – v. 57. - P.1932–1941.
33. Wigg, A.J. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis / Wigg, A.J. // Gut. – 2001. – v.48. – P. 206–211.
34. Wu W.C. Small intestinal bacteria overgrowth decreases small intestinal motility in the NASH rats / Wu W.C., Zhao W., Li S. // World J. Gastroenterol. - 2008. – v.14(2). - Р. 313–317
35. Zhu L. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis patients: a connection between endogenous alcohol and NASH / Zhu L., Baker S.S., Gill C. // Hepatology. - 2013. – v. 57. - P. 601–609.
