УДК 616-002.7

 

Р.Г. САЙФУТДИНОВ, М.А. ИЛЕСАНМИ

Казанская государственная медицинская академия

 

Гранулематоз Вегенера (клинический случай)

 

 

 

Гранулематоз Вегенера (ГB) является редким аутоиммунным воспалительным заболевание. Часто имеет прогрессирующее течение. В данной статье представлен случай гранулематоза Вегенера у 65-летней женщины, протекающей в мягкой, но прогрессивной форме.

 

Ключевые слова: Гранулематоз Вегенера, клинический случай.

 

 

R.G. SAYFUTDINOV, M.A. ILESANMI

Kazan State Medical Academy

 

Wegener's granulomatosis (a clinical case)

 

Wegener's granulomatosis (WG) is a rare autoimmune inflammatory disease. Which often undergoes a progressive course. This article presents a case of Wegener's granulomatosis in a 65-year-old woman, as it presents in a mild but progressive form.

Key words: Wegener's granulomatosis, a clinical case.

 

Контактное лицо:

Сайфутдинов Рафик Галимзянович

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии Казанской государственной медицинской академии

420073, г. Казань, ул. Муштари, д. 11, тел. (843) 236-87-86, e-mail: rgsbancorp@mail.ru

 

Contact:

Sayfutdinov R.G.

Doctor of Medical Science, Professor, Head of the Department of Therapy of Kazan State Medical Academy

11 Mushtari St., Kazan, Russian Federation, 420073, tel. (843) 236-87-86, e-mail:  Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

 

 

Пациентка П., 65 лет. Поступила в терапевтическое отделение № 4 Республиканской больницы № 2 11.04.13 с жалобами на общую слабость, повышение температуры тела до 37,50°С, периодическую заложенность носа, образование кровянистых корочек в носу, насморк, учащенное мочеиспускание в ночное время (до 3 раз за ночь).

Анамнез заболевания. Считает себя больной в течение 15 лет. Началось с выделений из носа гнойного характера, высокой лихорадки. Обращалась к ЛОР-врачу. Был выставлен диагноз: хронический субатрофический ринит. Рекомендавали промывание полости носа аквамарисом, физиологическим раствором. Однако эффекта от лечения не было. Следующая консультация ЛОР-врача 08.03.13. В этот же день была госпитализирована в РКБ № 1. ЭКГ (08.03.13): синусовый ритм с ЧСС 78уд. в мин. На рентгенограмме ОГК от 08.03.13: легкие без очаговых и инфильтративных теней. Корни несколько уплотнены, структурные. ССТ без особенностей.

УЗИ ОБП и почек № 16960 от 08.03.13: печень не увеличена, паренхима однородная, структура уплотнена по ходу сосудов, эхогенность обычная. VP— 10 mm. Холедох — 8 мм. Внутрипеченочные протоки не расширены. Поджелудочная железа не увеличена. Паренхима однородная. Эхогенность несколько повышена. Желчный пузырь: удален. Ложе бес особенностей. Селезенка — паренхима однородна, эхогенность повышена. Селезеночная вена — 7 мм. В брюшной полости свободная жидкости не визуализируется. Почки: левая — расположена обычно. Форма без особенностей, контуры ровные. Паренхима — 15 мм. Эхогенность паренхимы несколько повышена. ЧЛС — полость расширена. В средней трети почки по наружному контуру визуализируется киста 16*9 мм, с гомогенным содержимым. Правая — расположена обычно. Форма без особенностей, контуры ровные. Паренхима — 14 мм. Эхогенность паренхимы несколько повышена. ЧЛС — полость расширена.

На рентгенограммах стоп от 11.03.13: умеренно выражен околосуставной остеопороз. Значительное сужение слева в 1-плюстнево-флангового сустава, halluxvagus 1-2 cт., субхондральный склероз уплощением суставных поверхностей краевые зкзостозы. Слева неравномерное сужение, субхондральный склероз, уплощение суставной поверхности наличием краевых костных экзостозов и halluxvalgus 2-3 ст. подвывихом 1-плюстнево-фаланговом суставе. Связать с клиникой. На ренгенограммах кистей от 11.03.13: выражен околосуставной остеопороз. Умеренное сужение суставной щели л/з, запястных, пястно-фаланговых и м/ф суставах. Кистовидной перестройки, краевых узур не выявлено. Связать с клиникой.

ОАК от 08.03.13: Нв — 112 г/л (120-140 г/л), Эр — 5,63х10¹²/л (3.74-7×10¹²/л), L— 6×10⁹/л (4.0-9.0×10⁹/л), тромбоциты — 191×10⁹/л (180-320×10⁹/л).

БАК от 08.03.13: мочевина — 7.2 ммоль/л, натрий — 133 ммоль/л, калий — 4.79 ммоль/л (3,5-5,3), общ. Белок — 67.1 г/л, общ. бил — 17.9 мкмол/л (3,4-17,1), креатинин — 150 мкмол/л (44-115), ЛДГ — 288 е/л.

ОАМ от 08.03.13: 12 мл. с/ж, м/м, сл. мут, белок — 0.06 г/л (0,120), лейкоциты — 0-1 в п/зр., эрит. неизм. — 10-12 в п/зр. эп.пл. — 5-6 в п/зр.

ОАК от 11.03.13: Hв — 125 г/л, Эр — 4,37х10¹²/л, L— 6,2×10⁹/л, тромбоциты — 192×10⁹/л, Нt— 38,5%, п — 2% (1-6), с — 82% (47-72), л — 13% (19-37), м — 3% (3-11), СОЭ — 43 мм/ч (3-15).

БАК от 11.03.13: АЛТ – 19 Е/л (до 40), об. белок — 65 г/л, креат — 101 мкмоль/л (44-115), об. бил — 14.4 мкмоль/л (3.4-17.1), калий — 4,1 ммоль/л (3.5-5.3), натрий — 133 ммол/л (135-148), сыв. железо — 5.0 мкмоль/л, глюкоза крови — 6.3 ммоль/л (3.38-5.55).

Протеинограмма от 11.03.13: альбумины — 55.31%, глобулины: α1 — 7.73%, α2 — 10.57%, β1 — 6,18, β2 — 4.51%, γ — 15.87%.

Иммунограмма от 11.03.13: СРБ — 40 мг/л, ЦИК — 148 ус.ед. (до 120 ед.), РФ — <16 мЕ/мл, IgA— 2.24 мг/мл (0,5-20 мг/л), IgM— 2.24 мг/мл (0,52,5 мг/л), IgG— 14 мг/мл (5,0-15,0 мг/л). Криоглобулины — 0,004 ед. опт пл.

Коагулорамма от 11.03.13: ПТ по Квику — 76.30%, концентрация фибриногенов по Клаусу — 6.30 г/л, ФПТВ — 30.20, свертываемость крови по Сухареву — 5 мин.05 сек.

ОАМ от 11.03.13: с/ж, уд. вес — 1003, белок — 0.132 г/л, лейкоциты — 2-0-1 в п/зр, эрит. Неизм.— 2-2-3 в п/зр.

13.03.13 г. повторно консультирована ЛОР-врачом. Диагноз: хронический субатрофический ринит. Гранулематоз Вегенера? Рекомендации: рентген околоносовых пазух. В нос sol. Retinoliacetateolease. 8 кап.– 1раз в день, на ночь. Щелочно-масляные ингаляции. Эндоскопия полости носа с биопсией. На рентгенограммах черепа в носоподбородочной проекции от 14.03.13: пневматизация околоносовых пазух не изменена. Умеренная гипертрофия н\носовых раковин.

ФГДС от 13.03.13: пищевод — слизистая белесая в н/з. Зубчатая линия не смещена. Кардия смыкается. Желудок содержит зеленую мутную желчь в умеренном количестве, складки обычные, расправляются, слизистая во всех отделах отечна, местами умеренно гиперемирована. Привратник проходим. Слизистая луковицы 12 п.к и постбульбарных отделов отечна, местами умеренно гиперемирована, деформаций нет. Заклочение: дуодено-гастральный рефлюкс. Поверхностный гастродуоденит.

УЗИ ОБП и почек № 17296 от 14.03.13: печень — правая доля 143 мм, левая доля 53 мм. Границы четкие. Контуры ровные. Паренхима однородная. Структура уплотнена. Эхогенность обычная. VP— 11 мм. Холедох — 4 мм. Внутрипеченочные протоки не расширены. Поджелудочная железа средних размеров. Паренхима однородная, уплотнена. Эхогенность повышена. Желчный пузырь удален. Ложе без особенностей. Селезенка — 114*57 мм, паренхима однородная. Селезеночная вена 5 мм. В брюшной полости свободная жидкость не визуализируется. Почки — левая расположена обычно, форма без особенностей, контуры ровные, размер 112*45 мм. Паренхима — 16 мм. ЧЛС — в проекции ЧЛС визуализируются мелкие гиперэхогенные структуры до 2-3 мм. Полость не расширена. Правая почка. Расположена обычно, форма бес особенностей. Контуры ровные. Размер — 105*43 мм. Паренхима — 13 мм. ЧЛС — в проекции ЧЛС визуализируются мелкие гиперэхогенные структуры до 2-3 мм. Полость не расширена.

Посев мочи от 14.03.13 — роста микроорганизмов нет.

Учитывая, что в дальнейшем возникли боли в ногах, отечность стоп и голени, была переведена в ревматологическое отделение.

ЭхоКГ № 2181 от 18.03.13: уплотнение стенок аорты, створок аортального клапана. Расширение аорты на уровне синусов Вальсальвы. Недостаточность аортального клапана первой степени. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка. Митральная регургитация второй степени. Трикуспидальная регургитация первой степени. Регургитация на клапане легочной артерии первой степени. ФВ — 65%.

БАК от 18.03.13: β-липопр — 41.3 ед. оп. пл, холестерин — 4.83 ммол/л (3.9-5.2).

ОАМ от 18.03.13: с/ж, уд. вес — 1008, лейкоциты — 5-6 в п/зр, эрит. — 8-10 в п/зр.

20.03.13 была осмотрена гастроэнтерологом. Диагноз: хронический гастродуоденит, умеренное обострение. Рекомендовано: соблюдение диеты, стол № 1.

Исследование суточной мочи от 21.03.13: белок — 0.132 г, диурез — 1 л.

Анализ мочи по Нечипоренко 22.03.13: лейкоциты — 2750, эритроциты — 11250, цилиндры — не обнаружены. Уролейкограмма (23.03.13): нейтрофилы — 81%, лимфоциты — 19%.

УЗИ малого таза № 34138 от 22.03.13 (внутриполостное исследование): тело матки 37*31*47 мм. Положение — АNTERFLEXIO-VERSIO. Миометрий неоднородный. По задней стенке виз-ся интерстициальный миоматозный узел диам. 15. Эндометрий толщина 1.5 мм. Полость матки щелевидная. Структура шейки матки без особенностей. Правый яичник — маленький, плотный Левый яичник — маленький. Жидкость в позади маточном пространстве не определяется.

22.03.13 г. была проведена биопсия слизистой носа. Взята биопсия кусочка слизистой полости носа из области дефекта слизистой. Заключение от 25.03.13 г. Биопсия кусочка слизистая полости носа из области дефекта слизистой. В материале два небольших фрагмента слизистой кожного типа, один из которых не имеет эпителия. В собственной пластинке гранулематозная воспалительная инфильтрация со смешанным клеточным составом бес четких границ. Подлежащая ткань с рубцовым склерозом. Докапилярных сосудов образцы не содержат, что не позволяет рассуждать о васкулите. П/а заключение: мофологическая картина не противоречит клиническому диагнозу.

Осмотрена урологом (25.03.13). Диагноз: Солитарная киста левой почки. Рекомендовано наблюдение уролога по месту жительства. УЗИ почек в динамике 1 раз в год. Лечение основного заболевания.

Консультация гинеколога (25.03.13). Заключение: Миома тела матки малых размеров. Рекомендована УЗИ малого таза 1 раз в год в поликлинике.

После получения заключения биопсии (25.03.13) был поставлен диагноз гранулематоз Вегенера. Назначено лечение: циклофосфан, преднизолон (дозы не помнит).

ОАК от 01.04.13: Нb— 114 г/л, Эр — 4.14х10¹²/л, L — 6.6×10⁹/л, тромбоциты — 271×10⁹/л, Нt— 35.9%, п — 4%, с — 71%, л — 23%, м — 2%, СОЭ — 56 мм/ч.

ОАМ от 01.04.13: с/ж, 20 мл, белок — 0.165 г/л, лейк. ед. в п/зр, эпит. пл. ед. в преп-те. Анализ мочи по Нечипоренко: лейкоциты — 3500, эритроциты — 13250, цилиндры не обнаружены, активные L— 5%, эр. измененные — 15%, неизмененные — 85%.

На рентгенограмме кистей от 04.03.13: остеопороз, краевые костные разрастания, единичные костные эрозии, кистовидные просветления в суставных и околосуставных отделах. Гиперостоз основных фаланг. Суставные щели сужены в межфаланговых суставах.

Рентгенограмма стоп от 04.03.13: аналогичные изменения, плюс грубые краевые костные разрастания в суставных отделах I и фаланговых суставов, подвывихи фаланг.

Назначенное лечение оказало положительное влияние. Уменьшились отечность ног, боли в них перестали беспокоить, хотя периодически наблюдалась заложенность носа, иногда с гнойным отделяемым.

Однако состояние стало ухудшаться и 11.04.13 г. была вновь госпитализирована в РКБ № 2.

Объективно. Общее состояние средней степени тяжести. Сознание ясное. Положение активное. Телосложение нормостеническое. Кожные покровы и видимые слизистые физиологической окраски. Кожа влажная, чистая. Периферические лимфоузлы не увеличены. Костно-мышечная система без видимой патологии.

Система органов дыхания. Легкие: перкуторно звук легочный, дыхание жесткое, хрипов нет. ЧДД 17 в мин.

Сердечно-сосудистая система. Сердце: границы относительной сердечной тупости расширены влево на 1 см., тоны приглушены, ритмичные. ЧСС 88 в 1 мин. АД 160/90 мм рт. ст. Пульс на периферических сосудах присутствует, шумов на них нет.

Система органов пищеварения. Живот мягкий, безболезненный, участвует в акте дыхания. Размеры печени по М.Г. Курлову: 9х8х7 см. Селезенка также не увеличена. Стул в норме.

Система органов мочевыделения. Область почек не изменена. Симптом Ф.И. Пастернацкого отрицателен с обеих сторон. Диурез в норме.

ЭКГ от 12.04.13: синусовый ритм с ЧСС 73 уд в мин. ЭОС расположена горизонтально. Поворот сердца против часовой стрелки. Электрическая ось сердца расположена горизонтально.

Общий анализ крови от 12.04.13: Hb— 106 г/л (120-140), Лейк. — 6,4×10⁹/л (4.0-9.0×10⁹/л), п — 0% (1-6), с — 77% (47-72), э — 1% (0-5), м — 7% (3-11), л — 15%( 19-37), б — 0% (0-2), СОЭ — 56 мм/час (3-15), тромбоциты — 178×10⁹/л (180-320×10⁹/л).

Биохимические анализы крови от 12.04.13: общий холестерин — 6.19 ммоль/л (3.9-5.2), триглицериды — 1,62 ммоль/л (0.45-1.8), мочевина — 9,5 ммоль/л (2.5-8.3), креатинин — 167 мкмоль/л (44-115), pH— 5,5 (7.35-7.45), глюкоза — 8.7 ммоль/л (3.38-5.55), гликемический профиль: 7.20-4.95; 6.09-5.85 ммоль/л, билирубин общий — 12,4 мкмоль/л (3,4-17,1), АЛТ — 15 ед/л (до 40), АСТ — 12 ед/л (до 40).

Коагулограмма от 12.04.13: фибриноген — 7,4 г/л (2-4), фибриноген В — отр., АЧТВ — 30,5 сек., фибринолитическая активность — 5 ч.10 мин. (3-5), СРБ — 55 мг/л, ГГТ — 32 ед. (8-69 ед/л), ЩФ — 58 ед. (41-290 ед/л), протромбин — 90 ед. (0,8-1,3 ед.), МНО — 1,2, реакция криопреципитации — отр.

Протеинограмма от 12.04.13: альбумины — 56.5% (5.20-65.0%), глобулины: α1-2 — 10% (2.5-13.0%), β — 10% (8.1-14.0%), γ — 23.5% (12.0-22.0%), РФ — отр., IgA— 3 мг/л (0.5-20 мг/л), IgM— 2,3 мг/л (0.5-25 мг/л), IgG— 16,2 мг/мл (5.0-15.0 мг/л), ЦИК — 82 ед. (до 120 ед.), комплемент — 83 ед. (до 50 ед.).

ОАМ от 12.04.13: удельный вес — 1015, рН — 5.5, белок — 0,25 г/л (0,120), сахар — нет, лейкоциты — 1-4 ед. в п/зр, эритроциты — 2-3 ед. в п/зр. ОАМ на протеинурию (19.04.13) — белок отр.

Было проведено лечение: гепарин п/к, дексаметазон, омепразол, панкреатин, пентоксифиллин, преднизолон, циклофосфамид, эналаприл. Состояние улучшилось. Нормализовалась температура тела, уменьшились боли в суставах, выделения из носа.

Данные обследования перед выпиской.

ОАК от 25.04.13: Нв — 112 г/л, эр — 3.75х10¹²/л, L— 9300х10⁹/л, тромбоциты — 143000, лейкоформула: п — 2%, с — 82%, э — 0%, л — 23%, м — 3%, СОЭ — 7 мм/ч.

БАК от 25.04.13: мочевина — 7,3 ммоль/л, креатинин — 103,3 мкмоль/л, билирубин общий — 10 мкмоль/л, АЛТ — 19 ед/л, АСТ — 14 ед/л.

ОАМ от 25.04.13: удельный вес — 1020, рН — 5.5, белок — 0,25 г/л, сахар — нет, лейкоциты — ед. в п/зр, эритроциты — ед. в п/зр.

                При выписке рекомендовано продолжить прием преднизолона 25 мг в сутки (10 мг утром, 10 мг днем и 5 мг вечером) с 27.04.13 по 10.05.13. Затем 22,5 мг в сутки (10 мг утром, 7,5 мг днем и 5 мг вечером) до консультации ревматолога.

Рисунок 1.

Рентгенограмм кистей

 

                Данные случай интересен тем, что гранулематоз Вегенера протекает относительно благоприятно.

В 1931 году Клингер опубликовал отчет о пациенте с разрушением носа и уремией, у которого при вскрытии были найдены диффузные гранулемы, клубочковое поражение и артерит. В 1939 году Фридрих Вегенер подробно описывает и публикует клинические и гисто-патологические синдромы данного заболевания.

Гранулематоз Вегенера (гранулематозный васкулит, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов) — подострое или хроническое заболевание неустановленной этиологии, ассоциированное с выработкой аутоантител (антител к цитоплазме нейтрофилов) и характеризующееся сочетанным воспалительным поражением нескольких органов (чаще всего легких и почек, а также верхних дыхательных путей, органов зрения и слуха), в основе которого лежит васкулит мелких сосудов с образованием гранулем.

Эпидемиология. Распространенность — 25-60 случаев на 1 000 000 населения, заболеваемость — 3-12 случаев на 1 000 000 человек.

Классификация ГВ

МКБ-10: М31.3 Гранулематоз Вегенера

Классификация по типу антител к цитоплазме нейтрофилов. Гранулематоз Вегенера часто объединяют с микроскопическим полиангиитом и гиперэозинофильным васкулитом в группу васкулитов, ассоциированных с антителами к цитоплазме нейтрофилов (ANCA), что оправдано с точки зрения выработки единого подхода к лечению. При этом необходимым условием установления диагноза является определение антител к цитоплазме нейтрофилов и их двух основных подтипов: антител к протеиназе-3 и антител к миелопероксидазе. Наличие антител к протеиназе-3 (как при гранулематозе Вегенера, так и при микроскопическом полиангиите) связано с более тяжелым течением болезни (в первую очередь, с тяжелым быстропрогрессирующим гломерулонефритом).

Международный консенсус (Chapel Hill, 1992).

(1). Гранулематоз Вегенера — микроскопический полиангиит.

(2). Churg-Стросса — васкулит мелких сосудов, обычно связанный с анти-нейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA).

Определение (ChapelHill, Консенсус 1992 г.): гранулематоз Вегенера — это гранулематозное поражение дыхательных путей, сопровождающееся некротическим васкулитом мелких и средних сосудов, например, капилляров, венул, артериол и артерий, приводящее в некротическому гломерулонефриту.

Некоторые клиницисты выделяют 4 стадии:

·         Первая — гранулематозно-некротический васкулит, или риногенный гранулематоз. Протекает с клиникой гнойно-некротического или язвенно-некротического риносинусита, ларингита, назофарингита, деструктивными изменениями костно-хрящевого остова носовой перегородки и глазницы.

·         Вторая (легочная) — в патологический процесс вовлекается паренхима легких.

·         Третья — развиваются генерализованные поражения с заинтересованностью нижних дыхательных путей, ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, почек.

·         Четвертая — терминальная стадия гранулематоза Вегенера. Характеризуется легочно-сердечной либо почечной недостаточностью, приводящей к гибели пациента в ближайший год от начала ее развития.

 

Этиология болезни неизвестна.

 

Патогенез. Объясняют развитием в пораженных органах и тканях распространенного воспаления мелких сосудов с одновременным формированием периваскулярных и экстравазальных гранулем макрофагального типа с клетками Ланганса. Маркёром болезни являются антитела к цитоплазме нейтрофилов, которые связываются с антигенами, экспрессируемыми нейтрофилами (протеиназой-3, миелопероксидазой) и могут вызвать дегрануляцию этих клеток с высвобождением протеолитических ферментов.

 

Клиника

Начало подострое — развитие клинической симптоматики в течение нескольких недель.

Первично-хроническое — болезнь имеет относительно спокойное течение, особенно у пациентов без поражения почек или легких.Сначала появляются недомогание (90%) и лихорадка (90%).

Поражение суставов (60%) — артралгии коленных, голеностопных, локтевых, плечевых суставов. В редких случаях возможно развитие синовитов, в том числе с симметричным поражением мелких суставов кистей и стоп; однако формирование стойких деформаций суставов не характерно.

Локальные проявления связаны с поражением ЛОР-органов (90%): одно- и двусторонний средний отит со снижением остроты слуха и возможностью развития глухоты, эрозивный и язвенно-некротический ринит с отхождением геморрагических корок из носа с неприятным гнилостным запахом, гайморит (реже — фронтит, этмоидит, сфеноидит). Типична резистентность к антибактериальной терапии, однако возможно волнообразное течение с чередованием периодов ухудшения состояния и спонтанного улучшения. У некоторых пациентов, чаще у молодых женщин, развивается так называемый подскладочный ларингит с гранулематозным воспалением в гортани и трахее, первоначально манифестирующий нарушением фонации, а в последующем — развитием стеноза в подскладочном сегменте, способного привести к острой асфиксии.

Рисунок 2.

Седловидный нос

Рисунок 3.

КТ придаточных пазух носа с выраженной деструкции костной структуры (указано стрелкой)

 

Рисунок 4.

МРТ головы, околоносовых пазух и основания черепа со значительными разрушениями костной структуры носа и придаточных пазух носа, с поражением орбиты, основания черепа и мозга

Рисунок 5.

Эндоназальная картина поражения носовой перегородки (ранняя стадия заболевания)

 

 

 

Рисунок 6.

Эндоназальная картина поражения носовой перегородки (перфорация перегородки)

 

Поражения глаз (50%): конъюнктивит, склерит, увеит, гранулема мягких тканей орбиты с формированием экзофтальма и возможной слепотой.

Генерализация заболевания сопровождается поражением кожи (45%): пурпура, папулезно-некротические элементы над крупными суставами, напоминающие ревматоидные узелки, гангренозная пиодермия с множественными обширными и глубокими участками некроза мягких тканей.

 

Рисунок 7.

Пурпура при гранулематозе Вегенера

 

При воспалительном поражении сосудов кожи формируется пурпура. Пурпура представляет собой плотные высыпания темно-фиолетового цвета, расположенные над пораженными сосудами, как правило, в области нижних конечностей.

Поражение периферической нервной системы (25%): полинейропатия или множественный неврит.

Поражения легких (60-80%): кашель, одышка, кровохарканье и боль в грудной клетке. Рентгенологически — инфильтраты в легких, внутри которых образуются полости распада, реже воспалительное поражение плевры. Иногда развивается диффузный альвеолит с массивным легочным кровотечением и тяжелой посгеморрагической анемией.

Рисунок 8.

Инфильтраты в легких, внутри которых видны полости распада

 

Рисунок 9.

Легочный капиллярит

 

Поражение почек (80%): чаще латентный гломерулонефрит, возможно развитие быстропрогрессирующего гломерулонефрита, острой почечной недостаточности и нефротического синдрома. Гломерулонефрит при гранулематозе Вегенера имеет «мягкое» течение артериальной гипертензии.

ЖКТ (20-25%): ишемический энтерит и колит с возможным развитием желудочно-кишечного кровотечения, перфорации стенки кишки, кишечной непроходимости, позднего стеноза пораженного сегмента кишки.

Поражение сердца: безболевая ишемия миокарда, стенокардия и инфаркт миокарда, перикардит, миокардит, вальвулит с преимущественным поражением аортального клапана и развитием аортальной регургитации, а также нарушения ритма и проводимости.

 

Лабораторные исследования

Анализ крови: ускорение СОЭ, лейкоцитоз.

Биохимия крови: увеличение уровня фибриногена, CРБ, фактора Виллебранда, эндотелина-1, циркулирующих в кровотоке десквамированных эндотелиальных клеток, число которых достоверно коррелирует с клинической активностью васкулита.

Иммунологические исследования: определение антител к цитоплазме нейтрофилов. Известны две их разновидности: среди больных гранулематозом Вегенера чаще выявляются антитела к протеиназе-3 и реже — антитела к миелопероксидазе.

Оценка функции почек: определение креатинина, электролитов сыворотки, СКФ, контроль общего анализа мочи.

 

Инструментальные исследования

«Золотой стандарт» — гистологическое исследование пораженной ткани (слизистой оболочки носа, ткани легкого, кожи или почки, грануляционной ткани орбиты глаза), получаемой в ходе оперативных вмешательств или путем биопсии, с обнаружением фибриноидного некроза и воспаления стенки сосудов в сочетании с периваскулярными и экстравазальными гранулемами.

 

Рисунок 10.

Воспалительные одноядерные гранулоциты и клеточные инфильтраты. Гематоксилин эозин, 20X

 

Рисунок 11.

Фибриноидный некроз у стенки сосуда с соответствующей инфильтрацией воспалительными клетками организацией. Гематоксилин и эозин, 20Х

 

Широко используются методы лучевой и радиоизотопной диагностики: рентгенография, КТ, МРТ, сцинтиграфия с галлием-67 и позитрон-эмиссионная томография с 18-фтордеоксиглюкозой.

 

Лечение

Индукция ремиссии. Основа лечения на этом этапе — глюкокортикоиды: преднизолон внутрь в дозе 1 мг/кг в течение 4-6 нед., затем снижение по 2,5 мг/нед. в течение 6 мес. до 10 мг/сут.

Монотерапия преднизолоном может быть эффективной при локальном варианте гранулематоза Вегенера, когда отсутствует угроза развития стеноза гортани, утраты зрения и/или слуха. В большинстве случаев, для индукции ремиссии требуется комбинированное назначение глюкокортикоидов с цитостатическими препаратами. В отсутствие угрозы нарушения функции жизненно важных органов предпочтение отдают метотрексату, как потенциально менее токсичному препарату. Метотрексат внутрь или подкожно 15-25 мг/нед. (недельная доза распределяется на три приема с интервалом 12 ч.) в течение 4-6 мес., с последующим постепенным снижением дозы до 7,5-10 мг/нед.

При тяжелом висцеральном (генерализованном) варианте васкулита показана комбинация глюкокортикоидов с циклофосфамидом: циклофосфамид внутрь 2 мг/кг (доза уменьшается в 1,5-2 раза у больных старше 60 лет и при количестве лейкоцитов периферической крови менее 4×109/л) в течение 4-6 мес.

Циклофосфамид следует назначать также при менее тяжелых вариантах болезни, если монотерапия преднизолоном или комбинация преднизолона с метотрексатом оказываются неэффективными.

Эффективность терапии генерализованного и тяжелого почечного вариантов может быть также повышена за счет присоединения «пульс»-терапии глюкокортикоидами и проведения сеансов плазмафереза: метилпреднизолон (преднизолон) 15 мг/кг внутривенно капельно 1 раз в сутки 3 дня подряд; 7-10 сеансов плазмафереза в течение 14 дней с удалением за сеанс 60 мл/кг плазмы и замещением 4,5 или 5%-ным раствором человеческого альбумина или свежезамороженной плазмы.

«Пульс»-терапия глюкокортикоидами и сеансы плазмафереза особенно показаны при развитии тяжелого альвеолярного кровотечения, но могут быть также использованы в комплексном лечении быстропрогрессирующего нефрита. «Пульс»-терапия высокими дозами глюкокортикоидов может быть использована и в случае быстро нарастающего стеноза гортани, когда этот метод лечения целесообразно комбинировать с местным (эндоскопическим) введением глюкокортикоидов или циклофосфамида.

Больным, не отвечающим на обычную терапию, назначают иммуноглобулины: иммуноглобулин человеческий нормальный внутривенно 1 г/кг 1 раз в месяц, 6-10 инфузий.

Другой метод лечения рефрактерных вариантов болезни предусматривает использование антагониста фактора некроза опухоли-α — инфликсимаба. Назначается он в форме внутривенных инфузий в дозе 200 мг каждые 4 нед. на протяжении 3 мес. или в дозе 5 мг/кг со следующими интервалами между инфузиями: 0–2–6–12–18–24 недели. При лечении инфликсимабом высок риск развития тяжелых оппортунистических инфекций.

В нескольких наблюдениях крайне тяжелого гранулематоза Вегенера, рефрактерного к обычной иммуносупрессивной терапии, получен положительный опыт применения сверхвысоких доз циклофосфамида с последующей пересадкой костного мозга или аутологичных стволовых клеток.

Поддержание ремиссии. Даже полная клинико-лабораторная ремиссия гранулематоза Вегенера требует продолжения иммуносупрессивной терапии. В ее отсутствие у подавляющего большинства больных развивается обострение васкулита. Как правило, необходим продолжительный прием глюкокортикоидов в поддерживающих дозах: преднизолон внутрь 5-10 мг/сут., длительно.

Для уменьшения кумулятивной дозы глюкокортикоидов назначают цитостатические препараты. Если ремиссия болезни была достигнута с помощью назначения метотрексата, целесообразно продолжить лечение этим препаратом в уменьшенной дозе: метотрексат внутрь 7,5 мг/нед. (недельная доза распределяется на три приема с интервалом 12 ч.), длительно. Если же для достижения ремиссии потребовалось назначение циклофосфамида, то для поддержания ремиссии рекомендуют заменять циклофосфамид на азатиоприн: азатиоприн внутрь 2 мг/кг, длительно.

Лечение обострений (рецидивов). У больных, находящихся на первоначальной терапии, с нетяжелыми рецидивами удается справиться с помощью временного повышения дозы преднизолона. Серьезные рецидивы могут потребовать возвращения к первоначальной терапии, нацеленной на индукцию ремиссии. В этой ситуации нередко прибегают к проведению внутривенной «пульс»-терапии циклофосфамидом в дозе 15 мг/кг в виде однократной инфузии (на 150-200 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы); интервалы между инфузиями в среднем составляют 3-4 нед.; общее количество инфузий циклофосфамида может колебаться от 1 до 20. Такое лечение обладает меньшей эффективностью по сравнению с ежедневной пероральной терапией циклофосфамидом, однако «пульс»-терапия лучше переносится больными и вызывает меньше инфекционных осложнений.

Пример формулировки диагноза. Гранулематоз Вегенера локальный вариант с поражением мягких тканей левой орбиты, высокой степени активности, ассоциированный с антителами к протеиназе-3.

Сроки временной нетрудоспособности: локализованная форма — 20-30 дней, генерализованная форма — 60-90 дней.

Прогноз. Свыше 80% больных гранулематозом Вегенера живут более 5 лет. Тем не менее, несмотря на увеличение долгосрочной выживаемости, ремиссия с полным исчезновением проявлений болезни достижима лишь у небольшой части больных, и у многих пациентов отмечаются рецидивы — 1 и более. Отдаленные осложнения могут возникать из-за необратимого рубцевания в местах повреждения тканей (например, почечная недостаточность или подсвязочный стеноз гортани). Как правило, рецидивы протекают легче, чем первоначальные проявления заболевания, и представляют меньшую угрозу для жизненно важных органов. Число больных, у которых возникает рецидив, возрастает по мере увеличения продолжительности наблюдения. Рецидив может возникнуть даже спустя 20 лет после установления диагноза и начала лечения. Рецидивы могут быть спровоцированы интеркуррентными инфекциями. Более высокая частота рецидивов отмечается у больных с хроническим носительством в полости носа золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus).

 

Литература

 

1. Gottschlich S. Head and neck manifestations of Wegener’s Granulomatosis / S. Gottschlich, P. Ambrosch, D. Kramkowski, M. Laudien, T. Buchelt, W.L. Gross, B. Hellmich // Rhinology. — 2006. — Vol. 44. — P. 227-233.

2. Wegener F. Über eine eigenartige rhinogene Granulomatose mit besonderer Beteiligung des Arteriensystems und der Nieren. Beitr // Pathologic Anatomy. — 1939. — Vol. 102. — P. 36-68.

3. Reinhold-Keller E. Stable incidence of primary systemic vasculitides over five years: results from the German vasculitis register / E. Reinhold-Keller, K. Herlyn, R. Wagner-Bastmeyer, W.L. Gross // Arthritis Rheumatology. — 2005. — Vol. 53. — P. 93-99.

4. McDonald T.J. Nasal Manifestations of Wegener's Granulomatosis // Laryngoscope. — 1974. — Vol. 84. — P. 2101-2111.

5. Leavitt R. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener's granulomatosis / R.A. Leavitt, Fauci D. Bloch // Arthritis Rheum. — 1990. — Vol. 33. — P. 1101-1107.

6. Gross W. ANCA and associated diseases immunodiagnostic and pathogenetic aspects / W. Gross, W. Schmitt, E. Csernok // Clinical  Experimental Immunology. — 2001. — Vol. 199 (3). — P. 1-2.

7. Hoffman G.S. Antineutrophil cytoplasmic antibodies /U. Specks, G.S. Hoffman // Arthritis Rheum. — 1998. — Vol. 41. — P. 1524-1537.

8. Lavanya K. ANCA-Positive Vasculitis / K. Lavanya, H. Lorraine, O. Caroline, S. Savage // Journal of American Society of Nephrology. — 2002. — Vol. 13. — P. 1953-1960.

9. Jennette J.C. Nomenclature of systemic vasculitides: the proposal of an International Consensus Conference / J.C. Jennette, R.J. Falk, K. Andrassy, P.A. Bacon et al. // Arthritis Rheumatology. — 1994. — Vol. 37. — P. 187-192.

10. Hoffman G.S. Inflammatory Diseases of Blood Vessels / G.S. Hoffma, C.M. Weyand. — 1st edition, New York, Marcel Dekker, Inc, 2001.

 

11. Savage C.O.S. Primary systemic vasculitis / C.O.S. Savage, L. Harper, D. Adu // Lancet. — 1997. — Vol. 349. — P. 553-558.