Опыт применения микронизированного прогестерона (Праджисан) у беременных с невынашиванием.

Исследователи:

Плужникова Т.А., к.м.н., врач высшей категории, заведующая отделением

Никологорская Е.В., к.м.н., врач высшей категории

Алябьева Е.А., к.м.н., врач высшей категории

Иванова Н.К., врач высшей категории

Самарская И.В., врач первой категории, научный координатор исследования, заведующая Центром профилактики и лечения невынашивания беременности, р.д. №1, специализированный Плужникова Т.А.

Место проведения: Центр профилактики и лечения невынашивания беременности, р.д.№1, специализиро- ванный, г. Санкт-Петербург, 12-линия В.О.. дом 39. Телефон 3281921.

Цель исследования: оценить эффективность препарата Праджисан у беременных с невынашиванием в анамнезе.

 Критерии включения в исследование: беременные, обратившиеся в Центр до 12 недель беременности, имеющие высокий риск потери беременности (64 пациентки с привычным невынашиванием в анамнезе, 15 – с преждевременными родами в анамнезе, 23- с 1 самопроизвольным выкидышем в анамнезе и выявленной НЛФ на прегравидарном этапе). Время исследования май 2015-декабрь 2015 г.

Введение

В современном акушерстве про- блема репродуктивных потерь остается одной из актуальных. Частота самопроизвольного прерывания беременности в России составляет 15-23% от всех зарегистрированных случаев, при этом, на долю привычного невынашивания приходится около 50% выкидышей [1]. Практически невынашивание беременности — это универсальный, интегрированный ответ женского организма на любое неблагополучие в состоянии здоровья беременной, плода, окружающей среды и многих других факторов [2]. Особой клинической формой невынашивания беременности является неразвивающаяся беременность. Со- гласно мнению FIGO (2006), каждый случай неразвивающейся беременности ассоциирован с хроническим эндометритом [3]. На фоне хронического эндометрита происходит изменение локального иммунного ответа. Любое выскабливание полости матки служит мощным толчком к формированию рецептивной недостаточности эндометрия [4]. Эндометрий с недостаточным коли- чеством рецепторов даже при нор- мальном уровне прогестерона не способен к адекватной имплантации. Прогестерон — гормон, играющий важную роль в поддержании беременности. Функции прогестерона многообразны. Одна из  них —  иммуномодуляция. До оплодотворения прогестерон вызывает децидуальные превращения эндометрия, способствует росту и развитию миометрия, его васкуляризацию, поддерживает миометрий в состоянии покоя путем нейтрализации действия окситоцина, снижая синтез простагландинов. Прогестерон ингибирует через Т-лимфоциты реакцию отторжения плода. При взаимодействии прогестерона с рецепторами Т-клетки CD8+ продуцируют прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF), который, воздействуя на NК-клетки,  направляет иммунный ответ матери на эмбрион в сторону менее активных NK-клеток — больших гранулярных лимфоцитов, несущих маркеры СD56+, CD16+. При этом формируется иммунный ответ матери через Т-хелперы 2-ого типа, которые продуцируют регуляторные цитокины. При низком уровне прогестерона или при поражении рецепторов прогестерона будет наблюдаться недостаточность PIBF. В этих условиях иммунный ответ матери сдвигается в сторону Т-хелперов 1-ого типа, которые продуцируют провоспалительные цитокины, которые обладают выраженным эмбриотоксическим действием, ограничивают инвазию трофобласта, активируют локально протромбиназу, вызывают образование в микроциркуляторном русле плаценты тромбозов, отслойку трофобласта, гибель плодного яйца. Таким образом, основной смысл назначения прогестерона для сохранения беременности —  не только восполнение его дефицита, но и коррекция иммунных нарушений, поскольку доказано: экзогенный прогестерон оказывает заметное иммуномодулирующее действие [5]. Многочисленными исследованиями доказана патогенетическая обоснованность введения прогестерона при явлениях угрожающего выкидыша. До сих пор продолжается поиск препаратов на основе прогестерона и его производных, которые могли бы применяться с ранних сроков беременности и отвечать высоким требованиям эффективности, безопасности и удобства применения. Микронизированный прогестерон – Утрожестан - с успехом применяется в комплексной терапии угрозы прерывания беременности во всех триместрах беременности. Данная лекарственная форма создана для достижения лучшей биологической усвояемости. На рынке России появился дженерик Утрожестана — микронизированный прогестерон Праджисан. Производителем лекарственного препарата Праджисан является компания «Сан Фармасьютикал Индастриз» - крупнейшая фармацевтическая компания Индии. Праджисан содержит микронизированный прогестерон, имеющий частицы со средним диаметром 10 мкм, растворенные частично в масле, частично в растворе, что обуславливает плавное достижение в крови терапевтических концентраций прогестерона. Ряд исследований, проведенных в России [6,7], показали эффективность и безопасность вагинального применения микронизированного прогестерона Праджисан в лечении угрозы прерывания беременности в ранние сроки. Результаты исследования показали, что максимально раннее начало гормональной поддержки в комплексе сохраняющей терапии повышает вероятность вынашивания беременности.

 Целью исследования явилось: оценить эффективность микронизированного прогестерона (препарат Праджисан) у беременных с невынашиванием в анамнезе вследствие прогестероновой недостаточности, имеющих высокий риск повторного преждевременного прерывания беременности. Проанализировать особенности течения беременности и исходы при применении пре- парата Праджисан у данной группы пациенток.

 Пациенты и методы

Исследовано 102 беременных женщины репродуктивного возраста, обратившиеся в городской Центр профилактики и лечения невынашивания беременности при родильном доме №1, (специализированный) с анамнезом невынашивания беременности. Пациентки разделены на 2 группы по 51 человеку. Основную группу составили женщины, которые при беременности получали микронизированный прогестерон Праджисан. Контрольную группу составили женщин, которые при беременности получали микронизированный прогестерон Утрожестан. Микронизированный прогестерон в обеих группах назначался с 4/5 недель беременности вагинально с профилактической це- лью (при привычном невынашивании и при ранее выявленной НЛФ), профилактически в случае наличия преждевременных родов в анам- незе или при появлении признаков угрозы прерывания беременности. Доза и длительность приема пре- парата зависела от течения данной беременности, выраженности признаков угрозы прерывания бере- менности, данных объективного исследования, результатов УЗИ с учетом анамнестических данных каждой конкретной женщины. При необходимости беременные госпитализировались в дородовое отделение родильного дома №1 (угроза прерывания, наложение шва на шейку матки, на профилактический внутривенный курс иммуноглобулина). Все пациентки наблюдались в Центре до исхода беременности. У 5 пациенток (у 2-х из 1 группы и у 3-х их 2-ой группы) выявлена неразвивающаяся беременности в сроки 4/5 - 8 недель. У 4-х женщин при цитогенетическом исследовании абортивного материала выявлен аномальный кариотип у плодов. У одной пациентки был нормальный кариотип у плода. В дальнейшем под наблюдением осталось 49 пациенток в 1-ой группе и 48 — во 2-ой группе.

 Результаты исследования. Возраст женщин обеих групп составил 24-43 лет. Все пациентки имели высокую частоту экстрагенитальных (Таблица 1, в 1 группе – 71,4%, во 2 группе - 79,2%) и гинекологических заболеваний (Таблица 2, в 1 группе -79,6%, во 2 группе – 70,8%). Как видно из таблицы, в обеих группах выявлена высокая частота заболеваний щитовидной железы. Статистически достоверных различий по заболеваниям между группами не выявлено.

Как видно из таблицы 2, у женщин с невынашиванием в анамнезе отмечена высокая частота хронического эндометрита. У беременных в 1 группе было в 3 раза чаще вторичное бесплодие и почти в 5 раз чаще ПКЯ. Недостаточность лютеиновой фазы цикла была выявлена у 22,4% в 1 группе и у 29,2% во 2 группе. Все пациентки на прегравидарном этапе получали соответствующее лечение. Готовились к предстоящей беременности 35 (71,4%) пациенток в 1 группе и 23 (47,9%) во второй группе.

Анализ акушерско-гинекологического анамнеза выявил в обеих группах высокую частоту привычного невынашивания (две и более потери беременности подряд) – 63,3% в 1 группе и 68,8% во 2 группе. Преждевременные роды в анамнезе были у 14,3% женщин 1 группы и у 16,7% - 2 группы. Первая беременность была прервана медицинским абортом у 6 (12,4%) пациенток в 1 группе и у 8 (16,7%) пациенток 2 группы. Срочные роды в анамнезе были у 18 (36,7%) женщин в 1 группе и у 21 (43,8%) во 2 группе. Антенатальная гибель плода была у 20% в 1 группе и у 10,% во 2 группе. У большинства пациенток в обеих группах в анамнезе беременность прерывалась до 12 недель беременности (у 81,6% в 1 группе и у 83,3% во 2 группе).

Учитывая анамнез пациенток (привычное  невынашивание в анамнезе и НЛФ), назначение микронизированного прогестерона в обеих группах начинали с 4/5 недель гестации, что позволило избежать появления признаков угрозы прерывания у 30,6% бере- менных в группе с Праджисаном. У 69,4% пациенток в 1 группе и у 50,0% во 2 группе поводом назначения микронизированного про- гестерона послужило появление признаков угрозы прерывания беременности. Частота других осложнений беременности представлена в таблице 3. Как видно из таблицы, среди всех осложнений беременности, наиболее часто была анемия беременных (51,0% в 1 группе и 52,1% во 2 группе).

 Как видно из таблицы, при бактериологическом исследовании клинических материалов, полученных из цервикального канала, была выявлена какая-либо условно-патогенная микрофлора у 24 бере- менных в 1 группе (48,9%) и у 15 во 2 группе (31,3%). Частота выявления инфекции в генитальном тракте при беременности представлена в таблице 4.

 Проведенный анализ показал, что в обеих группах наиболее часто были выделены дрожжеподобные грибы рода Candida (22,4% в 1 группе и 16,7% во 2 группе). Уреаплазмы выделялись с частотой 8,2% в 1 группе и 10,4% во 2 группе, стрептококки группы В – 6,1% в 1 группе и 5,6% во 2 группе. Кишечная палочка выделена у 14,3% в 1 группе и у 6,3% во 2 группе. Все беременные получали соответствующее лечение. Каждая четвертая в 1 группе (20,4%) и каждая третья беременная во 2 группе (29,2%) получали антибактериальную терапию. До 8 недель беременности 28,6% в 1 группе и 18,8% пациенток во 2 группе получали внутривенный курс иммуноглобулина. Широко приме- нялись пробиотики (61,2% в 1 группе и 41,7% во 2 группе), вагинорм С (22,4% в 1 группе, 12,5% во 2 группе).

 Учитывая высокую частоту наличия полиморфизмов в генах тромбофилии (57,1% в 1 группе и 62,5% во 2 группе), при беременности проводился контроль гемостаза (коагулограмма, агрегация тромбоцитов, уровень гомоцистеина). У 31 пациентки (63,3%) в 1 группе и у 35 (72,9%) во 2 группе при беременности  по  данным коагулограммы были выявлены признаки нарушения гемостаза. Гиперагрегация тромбоцитов была выявлена у 25 (51,0%) беременных в 1 группе и у 29 (60,4%) во 2 группе. Данная группа пациенток получала антиагреганты (курантил, кардиомагнил, тромбоасс). У 6 пациенток (12,2%) в 1 группе и у 3 (6,3%) во 2 группе при выявлении признаков гиперко- агуляции был назначен фраксипарин. Всем пациенткам проводилась фолатная профилактика и подбор доз фолиевой кислоты и витаминов группы В при выявлении гипергомоцистеинэмии.

 У 16 (32,7%) пациенток в 1 группе и у 5 (10,4%) во 2 группе признаки угрозы прерывания были неоднократно. Сроки беременности, при которых выявлены признаки угрозы прерывания представлены в таблице 5.

Исследование показало, что в обеих группах у женщин с невынашиванием признаки угрозы прерывания выявляются чаще до 12 недель беременности (40,3% в  1 группе, 35,2% во 2 группе). У 26,3% в 1 группе и у 38,2% во 2 группе угроза прерывания беременности была связана с ИЦН. У 11 пациенток в 1 группе и у 6 – во 2 группе был наложен шов на шейку матки. У 10,5% в 1 группе и у 11,8% во 2 группе в сроки 29-34 недели беременности по данным УЗИ выявлено укорочение шейки матки.

Таким образом, микронизированный прогестерон назначался при беременности как профилактически, зная причину невынашивания, так и при появлении признаков угрозы прерывания беременности. Доза препарата Праджисан колебалась от 200 мг до 400 мг в сутки интравагинально. Только 8 пациенток получали Праджисан в дозе 400 мг в сутки, остальные (41 пациентка) в дозе 200 мг.

Во 2 группе микронизированный прогестерон большинство бе- ременных получали в дозе 400 мг. Так, у 18 пациенток он назначался в дозе 400 мг в сутки. У 26 пациенток микронизированный прогестерон назначался в дозе 200 мг в сутки. Беременные с ИЦН после наложения шва на шейку матки, с целью профилактики преждевременных родов, получали микронизирован- ный прогестерон в дозе 200 мг интравагинально для профилактики преждевременных родов. У двух пациенток в 1 группе была выявлена неразвивающаяся беременность одного плода из двойни. Второй плод в обоих случаях развивался нормально. Длительность приема препаратов микронизированного прогестерона представлена в таблице 6.

Как видно из таблицы, в обеих группах наиболее часто прием микронизированного прогестерона происходил в сроки до 16 недель беременности (36,7% в 1 группе и 45,9% во 2 группе). У 9 пациенток из 1 группы и 4-х пациенток из 2-ой группы микронизированный прогестерон назначался в сроки до 30 недель беременности и более (18,3% в 1 группе , во 2 группе 8,4%). У 5 пациенток в 30 недель беременности были признаки угрожающих преждевременных родов. У одной из них беременность закончилась преждевременными родами в 32/33 недели. Родилась живая двойня с массой 1600г и 1800г. У 5 из 17 па- циенток продолжался прием микронизированного прогестерона при наличии шва на шейке матки. У всех беременность закончилась родами в срок. У 2-х пациенток из 1-ой группы признаки ИЦН (укорочение шейки матки) выявлены в 30/31 неделю беременности. У них, несмотря на проводимую терапию, произошли преждевременные роды в 35 недель и 34/35 недель беременности. Родились живые недоношенные дети с массой 2670г и 2070г. У обеих женщин длина цервикального канала в 30 недель была 22 мм. Назначение Праджисана позволило пролонгировать беременность на 3-4 недели. Еще у 2 женщин в 1 группе беременность закончилась преждевременными родами в 35 недель. Родились жи- вые недоношенные дети с массой 2500г (Праджисан до 16 недель) и 2700г (Праджисан до 23 недель). Роды начались с преждевременного излития вод. Во 2 группе у 3-х женщин беременность закончилась преждевременными родами: у 1-ой кесарево сечение в 36/37 недель при наличии хронической плацентарной недостаточности и ЗРП, родилась недоношенная девочка с массой 2110г. В анамнезе у данной пациентки антенатальная гибель плода в 30 недель беременности. У 2-ой пациентки беременность закончилась в 30 недель. Родилась живая недоношенная девочка с массой 1770. При беременности данная пациентка получала микронизированный  прогестерон  до 24 недель, с 22 недель признаки ЗРП, хроническая плацентарная недостаточность, бактериальный вагиноз, ИЦН, в 19 недель был введен акушерский пессарий. У пациентки двурогая матка. У 3-ей пациентки 2-ой группы произошли очень ранние преждевременные роды в 25/26 недель беременности. В 14 недель был наложен шов на шейку матки по поводу ИЦН. Получала микронизированный  прогестерон 200 мг вагинально. В 19 недель была предложена профилактическая госпитализация в критический срок, от которой пациентка отказалась.В 25/26 недель произошло преждевременное излитие вод, родил-ся живой недоношенный мальчик с массой 630г, на момент проведения исследования, ребенок весил 2600г. Анализ исходов беременности показал, что в 1 группе удалось довести беременность до срочных родов у 45 (88,3%) женщин, у 4-х пациенток беременность закончи-лась преждевременными родами 7,8%, у двух беременность прервалась до 8 недель беременности (3,9%). Во 2 группе у 44 (86,3%) женщин беременность закончилась срочными родами, у 4-х женщин преждевременными родами – 7,8%, у трех беременность закончилась самопроизвольным выкидышем (5,9%). Все дети живы, пороков развития не было. 

Заключение: Таким образом, исследование показало, что применение микронизированного прогестерона «Праджисан» у беременных с невынашиванием является также эффективно, как и Утрожестан.

Частота преждевременных родов снизилась на 9,8% (с 17,6% до 7,8%). Как показало исследование, переносимость микронизированного прогестерона Праджисан была хорошей, жалоб в период терапии не было. Зная причину привычного невынашивания, профилактическое назначение Праджисана позволяет избежать появления признаков угрозы прерывания у 30,6% беременных. В таких случаях длительность приема препарата составляет не более 12-16 недель беременности.

При укорочении шейки матки, назначение Праджисана позволяет пролонгировать беременность на 3-4 недели. Длительность терапии и дозы препарата определяются у женщин с невынашиванием: анамнезом, выявленными причинами невынашивания на прегравидарном этапе, клиническими проявлениями угрозы прерывания, данными УЗИ.

Применение препарата Праджисан позволило избежать очень ранних преждевременных родов. У 96,1% женщин с невынашиванием, имеющих высокий риск потери беременности, удалось довести беременность до родов и получить живых детей.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.         Сидельникова В.М. Невынашивание беременности – современный взгляд на проблему. Российский вестник акушера-гинеколога. 2007; 2: 52-4.

2.         Кошелева Н.Г., Аржанова О.Н., Плужникова Т.А., Сельков С.А., Башмако- ва М.А. Профилактика и лечение невынашивания беременности: учеб- ное пособие. СПб, 2009.

3.         Сухих Г.Т, Шуршалина А.В. Хронический эндометрит. М; 2010.

4.         Денисов В.П., Сакевич В.И. аборты в России (по материалам выбороч- ного обследования). Доказательная медицина и клиническая эпидеми- ология. 2009;2: 32-7.

5.         Усова А.В., Соколова Т.М., Поздняков И.М., Кононова Н.Б. Состояние иммунной системы во втором триместре беременности у женщин с ее невынашиванием и на фоне его коррекции. Российский вестник акуше- ра-гинеколога. 2012; 1: 13-5.

6.         Мурашко Л.Е., Клименченко Н.И. Опыт применения микронизирован- ного прогестерона в первой половине беременности. Клинические ис- следования. Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. 2010; 5-6.

 7.  Гончарова С.В., Башмакова Н.В. Потеря беременности: патогенетическая терапия и ее исходы у женщин группы высокого риска. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014. Т 13; №3, 19-26.