УДК 616.831-005
Коровкина Е.В., Шкляев А.Е.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской федерации, кафедра факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии. 426034, Удмуртская республика, Ижевск, улица Коммунаров, 281

Патогенетические аспекты комплексной терапии когнитивных нарушений у больных первичным гипотиреозом

Резюме. Гипотиреоз часто является причиной развития гипотиреоидной энцефалопатии, проявляющейся изменениями высших корковых функций. Цель исследования: уточнить саногенетические эффекты комбинированного лечения ремаксолом и мексидолом в отношении высших корковых функций и функции эндотелия у пациентов с первичным гипотиреозом. 

Ключевые слова: гипотиреоз, эндотелиальная дисфункция, когнитивные вызванные потенциалы, ремаксол, мексидол.

Контактное лицо:

Коровкина Елена Вадимовна
аспирант, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
"Ижевская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации,
Удмуртская республика, Россия, 426039, Удмуртская республика, Ижевск, улица Воткинское шоссе, д.57,
телефон: +79124509629, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. .

Korovkina E.V., Shklyaev A.E.
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Izhevsk State Medical Academy" of the Ministry of Health of the Russian Federation, department of faculty therapy with courses of endocrinology and hematology.
426034, Udmurt Republic, Izhevsk, Kommunarov Street, 281

Pathogenetic aspects of the complex therapy of cognitive impairment in patients with primary hypothyroidism

Hypothyroidism is often the cause of the development of hypothyroid encephalopathy, manifested by changes in higher cortical functions. Aim: to identify the pathogenetic effects of the combined treatment with Remaxol and Mexidol in improving higher cortical and endothelial functions in patients with primary hypothyroidism. 

Key words: hypothyroidism, endothelial dysfunction, cognitive evoked potentials, Remaxol, Mexidol

Contact person:

Korovkina Elena Vadimovna
Postgraduate Student, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Izhevsk State Medical
Academy" of the Ministry of Health of the Russian Federation, Udmurt Republic, Russia, 426039, Udmurt Republic,
Izhevsk, Votkinskoe Highway Street 57, phone: +79124509629, e-mail: dr Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. .

Введение/ Гипотиреоз – одно из наиболее часто встречающихся заболеваний эндокринной системы. Патология щитовидной железы занимает второе место после сахарного диабета в структуре эндокринной патологии, возрастая до 12% у лиц старшей возрастной группы [1]. Вследствие недостатка тиреоидных гормонов нарушаются все виды обмена веществ и возникают специфические изменения во всех тканях и органах. Помимо типичных проявлений, может доминировать
симптоматика, характерная для поражения какой-либо определенной системы. Этот факт в ряде случаев затрудняет диагностику гипотиреоза [2]. Гипотиреоз часто является причиной развития гипотиреоидной энцефалопатии, проявляющейся
изменениями высших корковых функций [3, 4]. При гипотиреозе частым проявлением энцефалопатии являются когнитивные расстройства. Причиной этому служат дисгормональные и метаболические нарушения. Недостаток гормонов щитовидной железы приводит к замедлению всех обменных процессов в организме, уменьшению окислительно-восстановительных реакций и показателей основного обмена. Влияние на развитие энцефалопатии оказывает не только недостаток гормонов щитовидной железы, но и генерализованная эндотелиальная дисфункция. По данным ряда авторов [5, 6, 7] у пациентов с гипотиреозом наблюдается эндотелиальная дисфункция, которая носит генерализованный характер, и сопровождается нарушениями тонуса и проницаемости сосудистой стенки, повышенным окислением липидов и склонностью к тромбообразованию, что может усугублять функциональное состояние различных органов и систем.

Эндотелиальные клетки активно вовлечены в регуляцию мозгового кровотока: в ответ на гуморальные, нейрональные и метаболические стимулы [8] они продуцируют и выделяют ряд вазодилататоров (NO, простациклин, брадикинин)
и вазоконстрикторов (эндотелин, ангиотензин II) [9], регулирующих тонус сосудов, тем самым изменяя мозговую гемодинамику [8]. Доказано, что заместительная гормональная терапия левотироксином натрия может улучшить эндотелиальную функцию у пациентов с гипотиреозом [10]. Перспективным направлением является коррекция дисфункции и повреждения эндотелия, которые являются патогенетическими факторами прогрессирования хронических заболеваний [11]. На сегодняшний день среди метаболических корректоров особенно выделяется гепатопротекторный препарат «ремаксол», обладающий способностью восстанавливать митохондриальную мембрану, липидный слой мембраны клеток, окислительное фосфорилирование и модифицировать клеточный обмен за счет присутствия в нем янтарной кислоты и инозина. В ряде работ показаны позитивные эффекты применения ремаксола при токсическом гепатите,
поражении печени на фоне применения лекарственной противотуберкулезной терапии, при химиотерапии онкологических больных, остром отравлении алкоголем, механической желтухе, циррозе печени [12, 13, 14, 15].

Среди нейропротекторов выделяется мексидол, который регулирует церебральную гемодинамику, улучшает память, психоэмоциональное состояние, двигательную активность, улучшает обмен липидов, тем самым значительно улучшая качество жизни больных энцефалопатией [16]. Мексидол также улучшает эндотелиальную функцию в виде положительной динамики как эндотелийзависимой в большей степени, так и эндотелийнезависимой вазодилатации [17].

Цель исследования: уточнить саногенетические эффекты комбинированного лечения ремаксолом и мексидолом в отношении высших корковых функций и функции эндотелия у пациентов с первичным гипотиреозом.

Материалы и методы. Было проведено комплексное обследование 51 пациента с первичным гипотиреозом. Среди них было 40 женщин и 11 мужчин. Средний возраст пациентов составил 55,86±16,43 лет. Длительность течения гипотиреоза 18,14±9,27 лет. Среди них хронический аутоиммунный тиреоидит выявлен у 29 человек (56,86±14,92%), 22 человека (43,14±17,49%) перенесли хирургические вмешательства на щитовидной железе. Все пациенты получали заместительную гормональную терапию препаратами тиреоидных гормонов. Средняя доза левотироксина натрия – 95,5±42,1 мкг/сут. Компенсация гипотиреоза наблюдалась у 17 пациентов – 33,3%, уровень ТТГ составил 3,01±1,03 мМЕ/л. Субкомпенсированный гипотиреоз выявлен у 27 человек - 52,94%, уровень ТТГ составил 10,61±7,5 мМЕ/л. Декомпенсированный гипотиреоз выявлен у 3 человек – 13,72% (ТТГ 69,7±29,38 мМЕ/л). Всем пациентам проводились клинический и биохимический анализы крови, иммуноферментный анализ крови на ТТГ и свободный Т4 для оценки компенсации гипотиреоза, на АТ к ТПО и АТ к ТГ для определения этиологии гипотиреоза, УЗИ щитовидной железы. С целью определения эндотелиальной дисфункции проведен твердофазный иммуноферментный анализ мочи для определения простациклина, эндотелина-1 при помощи наборов CEA482Hu и CEA727Ge фирмы Cloud-Clone Corp. USA, Houston. Проводилось триплексное сканирование сосудов головы и шеи с ЦДК с оценкой толщины комплекса интим-медиа (ТКИМ), особенностей хода артерий, наличия или отсутствия атеросклеротических бляшек, выполненное на аппарате Philips HD7 XE. Нейрофизиологическое исследование включало изучение когнитивных вызванных потенциалов мозга (КВП), проводилось на аппаратах «Нейро МВП/4», «Нейро-Аудио» фирмы «Нейрософт», Россия. Методика КВП (Р300) основывается на подаче в случайной последовательности через наушники серии двух стимулов (значимого и незначимого) длительностью 50 мс интенсивностью 60 дБ и 90 дБ соответственно с периодом между стимулами 1 с; частота значимого стимула 1000 Гц, вероятность 10%, а незначимого-500Гц, вероятность 90%. Возникновение в серии значимого и незначимого стимула псевдослучайно и на каждые 5 незначимых появляются 1-2 значимых. Число усреднений равно 30 (для значимых стимулов), которые более редкие, а незначимые-частые. Пациентам давалась инструкция либо считать число предьявленных значимых стимулов, либо нажимать при каждом значимом стимуле на кнопку пульта. При анализе КВП (Р300) учитывалось, что с возрастом отмечается удлинение латентности и снижение амплитуды волны Р300. Для анализа использовались таблицы и формулы Гнездицкого с соавторами (2009г.) для подсчета кривых старения. Для анализа использовались основные параметры Р300: латентность Р300, мс; амплитуда Р300, мкВ.

Всем пациентам проводилась коррекция заместительной гормональной терапии по уровню тиреоидных гормонов. Изучалась эффективность комбинированной терапии сукцинатсодержащим препаратом ремаксол внутривенно капельно 600 мг в сутки в течение 10 дней с последующей терапией препаратом мексидол в первые 3 дня 125 мг 2 раза в день внутрь, затем 250 мг 3 раза в день в течение 6 недель. Всем пациентам до и через 2 месяца после лечения проводились лабораторные, нейрофизиологическое и ультразвуковое исследование сосудов головы и шеи.
Обработка данных: Обработка полученных данных была произведена с использованием программы BioStat 2008 Professional ver.5.0.1.1. Анализ данных производился с помощью линейной описательной статистики с исчислением стандартной ошибки средних. Достоверность различий независимых групп количественных переменных вычислена непараметрическим методом с использованием критерия Манна-Уитни.

За уровень статистической значимости принят р<0,05. Абсолютные величины представлены в виде средней±стандартная ошибка средней (M±m). Этическая экспертиза: Комитет по биомедицинской этике Ижевской государственной медицинской академии одобрил проект «Эффективность комбинации ремаксола и мексидола в коррекции поражений печени у больных гипотиреозом» (протокол заседания №527 от 23.05.17).

Результаты и обсуждение. На момент исследования показатель латентности Р300 достоверно возрастал по мере ухудшения компенсации гипотиреоза: при компенсированном течении составил 367,57±31,55, при субкомпенсированном - 429,09±31,28, при декомпенсированном - 449,66±37,58. Выявлена тенденция к увеличению уровня эндотелина-1 при ухудшении компенсации гипотиреоза: при компенсированном течении - 1,66±1,03, при субкомпенсированном - 3,79±0,86, при декомпенсированном - 3,86±0,91. С увеличением уровня ТТГ в крови увеличивалось количество пациентов, имеющих латентность Р300 выше нормы. При компенсации гипотиреоза 85,73% человек имели увеличенную продолжительность Р300. При субкомпенсации и декомпенсации процессы этот показатель был выше нормы у 100% больных. Показатель амплитуды Р300 не зависел от компенсации гипотиреоза. Все пациенты имели амплитуду Р300 ниже возрастной нормы (таблица 1).

При анализе корреляций выявлено, что при увеличении возраста пациентов, длительности течения гипотиреоза, а также показателей ТКИМ ОСА, ТКИМ в бифрукации ОСА, ТКИМ БЦА происходит статистически значимое увеличение латентности P300. Увеличение концентрации эндотелина-1 в моче ассоциированное увеличением латентности Р300 (r=0,7, p=0,00). При увеличении возраста пациентов, длительности течения гипотиреоза происходит снижение амплитуды Р300. При увеличении показателей ТКИМ ОСА, ТКИМ в бифрукации ОСА, ТКИМ БЦА выявлено статистически значимое снижение амплитуды Р300. Уровень эндотелина-1 в моче имел обратную корреляцию умеренной силы с амплитудой Р300.
При увеличении возраста пациентов, длительности лечения гипотиреоза, уровня эндотелина-1 в моче происходит увеличение показателей ТКИМ в бифрукации ОСА, ТКИМ ОСА, ТКИМ БЦА. При увеличении показателей ТКИМ выявлено замедление латентности Р300, сопровождающееся снижением амплитуды Р300. При увеличении возраста пациентов, длительности течения гипотиреоза происходит увеличение концентрации эндотелина-1 в моче. В свою очередь, уровень эндотелина-1 напрямую влияет на толщину ВКИМ, латентность Р300, концентрацию ТТГ в крови. Уровень амплитуды достоверно снижался при увеличении конентрации эндотелина-1 (таблица 2).

На фоне проводимого лечения комбинацией сукцинатсодержащих препаратов статистически значимо улучшилась компенсация гипотиреоза у пациентов: уровень ТТГ до лечения 16,52±24,94 мМЕ/л, после лечения 3,05±1,52 мМЕ/л. Выявлено
отчетливое снижение латентности Р300: до лечения 411,52±44,64 мс, 372,38±35,73 мс. В свою очередь, уровень амплитуды Р300 статистически значимо повысился: до лечения 4,85±2,03 мкВ, после - 6,3±1,87 мкВ. Положительные сдвиги показателей когнитивного комплекса Р300 могут говорить о достоверном улучшении высших корковых функций. Также выявлена тенденция улучшения эндотелиальной функции в виде повышения концентрации простациклина и снижения
уровня эндотелина-1 в моче (таблица 3).

Улучшение корковых функций у пациентов с гипотиреозом, очевидно, обусловлено антиоксидантными свойствами ремаксола, а также антигипоксантным и антиишемическим действием мексидола. В составе ремаксола присутствует янтарная кислота, которая модифицирует клеточное дыхание, синтез белков; инозин влияет на метаболизм пировиноградной кислоты для обеспечения тканевого дыхания; метионин обладает регенерирующим, цитопротекторным, детоксикационным действием, уменьшает перекисное окисление липидов. Мексидол взаимодействует с перекисными радикалами белков и липидов, оказывает модулирующее действие на некоторые мембраносвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионные каналы, обладает гиполипидемическим действием, снижает уровень перекисной модификации липопротеидов, уменьшает вязкость липидного слоя клеточных мембран, блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов, оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий при гипоксии, улучшает синаптическую передачу, улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов.
Процесс компенсации гипотиреоза у пациентов, получавших комбинированную терапию левотироксином натрия, ремаксолом, мексидолом, может быть связан с улучшением функционального состояния печени, а именно с нормализацией работы дейодиназной системы и соответственно переходом Т4 в Т3 благодаря гепатопротекторным свойствам ремаксола. Также нельзя исключить тот факт, что при улучшении функции печени повышается синтез транспортных белков, а именно тироксинсвязывающего глобулина, что усиливает секрецию тироксина и трийодтиронина. В ходе комплексного лечения ремаксолом и мексидолом у обследованных пациентов каких-либо побочных эффектов или осложнений
отмечено не было.

Заключение. Таким образом, использование комбинированной терапии левотироксином натрия, ремаксолом и мексидолом для лечения первичного гипотиреоза позволяет достичь компенсации гипотиреоза. Кроме того, добавление комбинации ремаксол и мексидол к заместительной гормональной терапии способствует восстановлению неврологической функции, в виде повышения высших корковых функций, а также улучшению функции эндотелия.

Список литературы
1. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016.
2. Фадеев В.В. Диагностика и лечение гипотиреоза // РМЖ. 2004. т. 12. № 9. С. 569-572.
3. Нефедова Е. В., Курильская Т. Е., Рунович. А. А. Роль системных компонентов в нарушении когнитивных функций у больных с различными формами гипотиреоза // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2007. №6(58). С. 113–118.
4. Шпрах В. В., Нефедова Е. В., Курильская Т. Е. и др. Влияние заместительной гормональной терапии левотироксином на состояние когнитивных функций и психоэмоциональные нарушения у больных первичным гипотиреозом // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2008. №3. С.56–61.
5. Самитин В.В., Родионова Т.И. Факторы сердечно-сосудистого риска, связанные с функцией эндотелия, при субклиническом гипотиреозе // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2009. №5(1). С. 26-29.
6. Латыпова В. Н., Дамдиндордж Даваасурен , Идрисова Е. М., Саприна Т. В., Ворожцова И. Н. Анализ эндотелиальной дисфункции пациентов с аутоимммунным тиреоидитом в зависимости от функционального состояния щитовидной железы // СМЖ. 2011. №4-2. С. 172-176.
7. Бланкова З. Н Гипотиреоз и сердечно-сосудистые заболевания // РМЖ. 2014. №13. С.980.
8. Булаева Н.И., Голухова Е.З. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс: роль в развитии кардиоваскулярной патологии // Креативная кардиология. 2013. №1. С. 14-22.

9. Sabayan B, Westendorp RG, van der Grond J, Stott DJ, Sattar N, van Osch MJP, van Buchem MA, de Craen AJM. Markers of endothelial dysfunction and cerebral blood flow in older adults // Neurobiology of Aging. 2014. №35(2). Р. 373-377.
10. Nasmi Niknam, Noushin Khalili, Elham Khosravi et all. Endothelial dysfunction in patients with subclinical hypothyroidism and the effects of treatment with levothyroxine // Adv Biomed Res. 2016. №5. Р. 38.
11. Щекотова А. П. Клинико-лабораторные показатели и эндотелиальная дисфункция при заболеваниях печени, их диагностическая, прогностическая значимость и возможности использования для оценки эффективности терапии: автореф. дис. ... док. мед. наук: 14.01.04 Внутренние болезни / ПГМА. Пермь. 2012.
12. Суханов Д.С. Антиоксидантные свойства ремаксола, реамберина и адеметионина при лекарственных поражениях печени у больных на фоне противотуберкулезной терапии. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013. №76(4). С. 45-48.
13. Шилов В.В., Шикалова И.А., Васильев С.А. и др. Коррекция метаболических расстройств печени в лечении алкогольных поражений печени у больных с острыми отравлениями алкоголем. Клиническая медицина. 2013. №91(2). С. 45-48.
14. Яковлев А.Ю., Ниязматов А.А., Заречнова Н.В. и др. Влияние инфузионных антигипоксантов на циркуляцию микробного эндотоксина у больных с механической желтухой. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013. №76(2). С. 28-31.
15. Заривчацкий М.Ф., Каменских Е.Д., Мугатаров И.Н. Оценка эффективности применения ремаксола у больных циррозом печени. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2013. №3. С. 79-82.
16. Оркина Л. В. Опыт применения препарата мексидол при дисциркуляторной энцефалопатии // Фарматека. 2013. №13. С.105-107.
17. Баженова Л. Н., Володина Н. Н., Фролова Н. П. Влияние препарата Мексидол на эндотелиальную дисфункцию у больных с хронической сердечной недостаточностью // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. №1. С. 96-100.