УДК - 61:616-053.2
М.Р. Шайдуллина1,2, А.Х. Гумерова2, Д.Р. Сабирова1, Л.И. Басанова2
ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Казань, Россия;
ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница» Минздрава Республики Татарстан, г. Казань, Россия.

Лекарственно - индуцированная легочная гипертензия у младенца.

Клинический случай. Резюме. Врожденный гиперинсулинизм – достаточно редкое, тяжелое заболевание, в основе которого лежит гиперсекреция инсулина β-клетками поджелудочной железы, являющееся наиболее частой причиной персистирующей гипогликемии в младенческом возрасте, которая, в случае несвоевременной коррекции, приводит к серьезному неврологическому, интеллектуальному дефициту. Первой линией терапии в связи с высокой эффективностью и возможностью перорального приема является препарат диазоксид (прогликем). В последних рекомендациях Европейского общества кардиологов и пульмонологов по диагностике и лечению легочной гипертензии (ЛГ) (2015 г.) прогликем
не относится ни к одной группе препаратов, способствующих развитию легочной гипертензии. Однако появляется всё больше данных о связи между приемом этого лекарственного средства и развитием ЛГ.

Ключевые слова: дети, легочная гипертензия, прогликем, врожденный гиперинсулинизм

Контактное лицо:

Гумерова Алия Хадиевна
врач детский эндокринолог ГАУЗ ДРКБ МЗ РТ, г. Казань, Оренбургский тракт 140, 420059
Тел.: +79274384437, E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

M.R. Shaydullina1,2 , A.H. Gumerova2 , D.R. Sabirova1, L.I. Basanova2
1Kazan State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, Kazan, Russia
2Republican Сhildren′s Clinical Hospital, Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan, Russia

Medicine-inducted pulmonary hypertension in infants. Clinical case

Abstract. Congenital hyperinsulinism is a serious hereditary illness hyper-secretion of insulin by pancreas β-cells. Congenital hyperinsulinism is the most common cause of persisting hypoglycaemia in infants, while hypoglycaemia, in case of delayed correction,
leads to a serious neurological and intellectual deficit. Due to high efficiency and oral intake possibility, the first-line treatment in such cases is diazoxide medicine (Proglycem). In the latter pulmonary hypertension diagnostics and treatment guidelines of the European Society of Cardiology and Pulmonology (2015) Proglycem is not mentioned with any of the medicine groups causing pulmonary hypertension development. However, there is appearing more and more data concerning the connection between Proglycem usage and pulmonary hypertension development.

Key words: children, pulmonary hypertension, proglycem, congenital hyperinsulinism

Contact person:

Gumerova Aliya Khadievna
pediatric endocrinologist SAHI RCCH MZ RT, Kazan, 140 Orenburgskiy trakt, 420059.
Phone: +79274384437, E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) – тяжелое наследственное заболевание, в основе которого лежит гиперсекреция инсулина β-клетками поджелудочной железы, являющееся наиболее частой причиной персистирующей гипогликемии в младенческом возрасте. В случае несвоевременной коррекции гипоклемия приводит к серьезному неврологическому и интеллектуальному дефициту. По данным европейских авторов, ВГИ встречается в среднем с частотой 1:30 000—1:50 000 новорожденных (в популяциях с высоким уровнем близкородственных браков — 1:2500). В Российской Федерации по данным многоцентрового исследования, проведенного в Москве в 2009—2011 гг., распространенность патологии составляет 1:45 000 детей, рожденных живыми. Первой линией терапии в связи с высокой эффективностью и возможностью перорального приема является препарат диазоксид (прогликем). [2,3,7]
В последних рекомендациях Европейского общества кардиологов и пульмонологов по диагностике и лечению легочной гипертензии (2015 г.) диазоксид (прогликем) не относится ни к одной группе препаратов, способствующих развитию ЛГ. В то же время, появляется всё больше сведений о том, что этот препарат может вызывать развитие легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). [4,6,9]. Факторами риска повышения давления в легочной артерии на фоне приема прогликема являются мекониальная аспирация, респираторный дистресс-синдром, пневмония, сепсис, диафрагмальная грыжа и врожденные пороки сердца [4].

ЛГ у детей — состояние, сопровождаемое повышением среднего давления в легочной артерии ≥25 мм рт.ст., определяемое методом катетеризации сердца в покое у доношенных детей старше 3 мес. жизни Принятая в настоящее время классификация ЛГ, модифицированная в Ницце в 2013 г., включает все возможные состояния, приводящие к развитию данной патологии и состоит из 5 основных групп. К 1-й группе отнесена ЛАГ, где выделена подгруппа 1.3 - индуцированная приемом лекарств и токсинов. По данным регистров, около половины пациентов с ЛАГ имеют идиопатическую, наследственную ЛАГ или ЛАГ, индуцированную лекарствами. Были определены и охарактеризованы степени риска при применении лекарств и токсинов, роль которых известна в развитии ЛАГ: определенные, вероятные и возможные, основываясь на силе связи с ЛГ и их возможной причинной роли [5].

Из лекарственных средств и токсинов, способствующих развитию легочной гипертензии, следует отметить анорексигенные вещества. Так, в конце 60-х гг. в Европе было отмечено значительное увеличение числа случаев легочной гипертензии, что удалось связать с широким назначением популярного в те годы средства, подавляющего аппетит, – аминорекса фумарата [8]. Типичные симптомы, по которым можно заподозрить легочную гипертензию, неспецифичны и чаще встречаются при многих других легочных, сердечно-сосудистых и других заболеваниях (одышка, быстрая утомляемость, кашель, боли в грудной клетке, синкопе, отеки нижних конечностей, у младенцев с открытым овальным окном возможно появление цианоза, обусловленного право-левым шунтом и т.д.). Диагностика легочной гипертензии традиционно представляет собой главным образом последовательное исключение других (более распространенных) возможных
причин соответствующей клинической симптоматики. Эхокардиография (ЭХО-КГ) является наиболее информативным неинвазивным методом диагностики легочной гипертензии. Наиболее часто при трансторакальной ЭХО-КГ проводится расчет систолического давления в легочной артерии, основанный на использовании показателя пиковой скорости потока трикуспидальной регургитации в модифицированном уравнении Бернулли.

Для адекватного лечения очень важно обнаружить возможные первичные причины легочной гипертензии – врожденные пороки сердца, системные заболевания соединительной ткани, тромбоэмболические нарушения, портальную гипертензию, ВИЧ, а также получаемые пациентом лекарственные препараты. Проблема ЛАГ, вызванной приемом лекарственных средств, не только не теряет своей актуальности, но и значительно расширяет спектр препаратов, приводящих к
развитию ЛАГ. Дифференциально-диагностический поиск у пациентов с легочными и сердечно-сосудистыми заболеваниями всегда представляет непростую клиническую задачу. В данном аспекте несомненный интерес представляет клинический случай пациента с появившимися признаками легочной гипертензии на фоне терапии диазоксидом (прогликем) с обсуждением выбранной тактики ведения больного.

Клиническое наблюдение. Пациент Т., рожден от 2-й беременности, протекавшей на фоне кольпита, ОРВИ на сроке 34 нед, прогрессирующей внутриутробной гипоксии плода, 2-х оперативных родов на сроке 39 недель. При рождении: 5-7 баллов по шкале Апгар, вес 4392 г, рост 54 см, окружность головы 36 см. Состояние оценено как тяжелое за счет дыхательной недостаточности I-II степени, ребенок переведен в отделение патологии новорожденных (ОПН) Центральной районной больницы (ЦРБ). Прогрессирующее ухудшение состояния, десатурация (до 88%) потребовали респираторной поддержки с помощью аппарата искусственной вентиляции легких на протяжении 3-х суток. Ребенку диагностирована ВУИ, врожденная пневмония, была назначена антибактериальная терапия. На второй день жизни в связи с появлением тремора конечностей исследован биохимический анализ крови, зафиксирована гликемия 1,21 ммоль/л, начата титрация растворов глюкозы со скоростью 16- 20 мг/кг/минуту. Уровень сахара крови на фоне инфузии находился в интервале 0,3-11,6 ммоль/л. В связи с отсутствием положительной динамики в состоянии ребенка на 11 день жизни пациент был переведен в отделение патологии новорожденных детской многопрофильной больницы. По данным эхокардиографии (ЭХО-КГ) в условиях ОПН выявлены следующие изменения: открытое овальное окно 3,8 мм, открытый артериальный проток, гипертрофия миокарда обоих желудочков. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости позволило подтвердить определяемую пальпаторно гепатомегалию. По результатам рентгенографии органов грудной полости (ОГП) в прямой проекции инфильтративные изменения не выявлены, легочные поля пневматизированы неравномерно, сосудистый рисунок обогащен, корни неструктурные, не расширены, общий поперечник сердца не увеличен, тень верхнего средостения не расширена. (рисунок 1).

С целью дифференциальной диагностики причин персистирующей гипогликемии при регистрации уровня сахара крови 0,56 ммоль/л (венозная плазма, биохимический анализатор) были оценены биохимический анализ крови (функциональные пробы печени, уровень лактата, аммиака), кислотно-основное состояние (КОС) крови, гормональный статус (инсулин, С-пептид, тиреоидный профиль, кортизол, соматотропин, ИПФР1), концентрация кетоновых тел в моче. Результаты лабораторных тестов (таблица 1) позволили исключить из списка возможных причин гипогликемии дефицит тиреоидных гормонов, глюкокортикоидов, тропных гормонов гипофиза, патологию печени (гликогенозы). Отсутствие изменений в КОС, акетонурия на фоне снижения уровня сахара крови у ребенка свидетельствовали об акетотическом характере гипогликемических состояний, что потребовало проведения тандемной масс-спектрометрии крови (ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», г. Москва). Заключение: по результатам исследования данных за наследственные аминоацидопатии, органические ацидурии и дефекты митохондриального бета-окисления не выявлено.

Акетотический вариант гипогликемии, отсутствие подавления секреции инсулина при критическом снижении уровня сахара крови доказывали наличие у ребенка органического гиперинсулинизма, возраст пациента убедительно свидетельствовал в пользу врожденного характера патологии. Наличие у ребенка фенотипических особенностей (макроглоссия, низкопосаженные крупные уши), гипертрофии миокарда, гепатомегалии без признаков цитолиза заставили задуматься о синдромальной форме врожденного гиперисулинизма, наиболее вероятным представлялся вариант синдрома Беквита-Видемана. Было проведено молекулярно-генетическое исследование в медицинском центре г. Москва, заключение: Нарушение метилирования IGF2 и H19, нарушение метилирования KvLQT (LITl), однородительская дисомия не выявлены, т.е. синдром Беквита-Видемана исключен. Диагностический поиск сопровождался внутривенным введением ребенку растворов глюкозы со скоростью 9 мг/кг/мин, перерывы в лечении приводили к развитию повторных клинически значимых гипогликемических состояний. На сегодняшний день, согласно национальным клиническим рекомендациям (протоколам) по ведению детей и подростков с врожденным гиперинсулинизмом, первой линией терапии в связи с высокой эффективностью (позволяет контролировать гликемию более половины пациентов) и возможностью перорального приема является препарат диазоксид (прогликем- капсулы, суспензия), не зарегистрированный на территории Российской Федерации. На 19-ый день жизни ребенка, по решению врачебной комиссии после получения информированного согласия от родителей назначено данное лекарственное средство, стартовая доза 15 мг/кг в сутки (75 мг в сутки). Подключение инсулиностатической терапии позволило снизить скорость титрации растворов глюкозы до 7 мг/кг/мин, что, несомненно, свидетельствовало о чувствительности пациента к Диазоксиду (Прогликему). Однако попытки дальнейшего уменьшения объема инфузии приводили к снижению гликемии ниже целевого диапазона – до 2,3 ммоль/л (капилярная кровь, экспресс анализатор). Поэтому на 6-ой день от старта терапии было принято решение о повышении дозы препарата до 100 мг/сут (18,5 мг/кг/сут), что позволило поддерживать эугликемию на фоне постепенного снижения скорости титрации растворов глюкозы вплоть до полной ее отмены через 4 дня после коррекции дозы Диазоксида (Прогликема).

На 30 день приема препарата проведена проба с голоданием. После 6-ти часового голодного промежутка гипогликемия не зафиксирована (глюкоза крови 4,98 ммоль/л, венозная кровь, биохимический анализатор), что подтвердило адекватность назначенной дозы. Однако на следующий день произошло резкое ухудшение состояния ребенка – появление симптомов кардиореспираторной недостаточности (цианоз кожных покровов и слизистых, подтвержденный снижением сатурации O2 до 65% при пульсоксиметрии; выраженная одышка с участием вспомогательной мускулатуры), что потребовало перевода пациента в реанимационное отделение, подключения вспомогательной респираторной поддержки в режиме CPAP. Внезапность ухудшения состояния, отсутствие воспалительной активности крови (нормальные показатели С-реактивного белка, прокальцитонина, лейкоцитов, СОЭ) заставили думать об аспирационной пневмонии, была начата антибактериальная терапия. Выполнена повторная рентгенография ОГП, где выявлено увеличение общего поперечника сердца на фоне сохраняющейся неравномерной пневматизации легочных полей и усиления сосудистого рисунка (рисунок 2).

С целью дифференциальной диагностики поражения дыхательной и сердечно-сосудистой систем проведена контрастная КТ с ангиографией, по результатам которой исключены паренхиматозные заболевания легких, выявлены признаки
легочной гипертензии (расширены правые отделы сердца, ствол и ветви легочной артерии). Выполнена ЭХО-КГ, где было выявлено высокое (системное) давление в легочной артерии, двунаправленный шунт по открытому овальному окну, перикардиальный выпот, подтверждена дилатация правых отделов сердца, ствола легочной артерии.

На основании клинических данных, результатов ЭХО-КГ, повышенного уровня NT-pro BNP (>35000 пг/ мл) диагностирована высокая легочная гипертензия, назначен силденафил в дозе 2 мг/кг/сут. По данным литературы (пресс-релиз FDA от 09.2015) с 1973 годa у детей первых месяцев жизни с врожденным гиперинсулинизмом зарегистрировано 11 случаев легочной гипертензии на фоне приема Диазоксида (Прогликема).
В связи с высокой вероятностью причинно-следственной связи приема Диазоксида (Прогликема) и развития высокой легочной гипертензии препарат был отменен, ребенок переведен на внутривенную титрацию 10% раствора глюкозы со
скоростью 2 мг/кг/мин. От назначения показанных в данной ситуации в качестве инсулиностатической терапии аналогов соматостатина принято решение воздержаться. После отмены Диазоксида (Прогликема) у пациента отмечается положительная клиническая и эхокардиографическая динамика, подтвержденная лабораторными данными снижения уровня NT-pro BNP (таблица 2).

В связи с нормализацией давления в ЛА силденафил был отменен на госпитальном этапе терапии. Полное клиническое и гемодинамическое восстановление пациента после отмены препарата является убедительным доказательством связи приема Диазоксида (Прогликема) с развитием высокой легочной гипертензии. В связи со стойкой эугликемией, в том числе и во время вынужденных перерывов в инфузии для проведения различных диагностических процедур, начато постепенное снижение скорости титрации растворов глюкозы. На 3-и сутки после отмены Диазоксида пациент получал парентерально растворы глюкозы только в ночное время, еще через день – инфузия полностью отменена. Для подробного контроля уровня сахара крови, получения звукового оповещения при его значимом снижении был налажен круглосуточный мониторинг гликемии. Показания монитора подтвердили сохранение целевых параметров уровня сахара крови у пациента на фоне питания, соответствующего физиологической потребности ребенка данного возраста 80-100 мл 7 раз с сутки.

На 22-й день после отмены Диазоксида (Прогликема) проведена повторная проба с голоданием. На фоне 6-ти часовой голодной паузы гипогликемия не зарегистрирована (гликемия 4,36 ммоль/л – венозная кровь, биохимический анализатор).
Таким образом, констатировано отсутствие потребности в инсулиностатической терапии, ребенок выписан домой с рекомендациями частого дробного питания, ежедневного контроля уровня гликемии.

Выводы:
- Диазоксид (Прогликем) обладает потенциальным риском развития обратимой легочной гипертензии;
- Пациентам с врожденным гиперинсулинизмом, как перед назначением препарата, так и на фоне терапии Диазоксидом (Прогликемом), целесообразно проводить регулярный эхокардиографический скрининг с оценкой давления в легочной артерии для раннего выявления легочной гипертензии;

- При выявлении признаков легочной гипертензии показана незамедлительная отмена Диазоксида (Прогликема) и при необходимости назначение ЛАГ-специфической терапии.

Литература:
1. Бокерия Л. А., Горбачевский С. В., Школьникова М. А. Легочная гипертензия у детей. Москва, 2013. 416 с.
2. Дедов И.И. и Петеркова В.А. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями М.: Практика, 2014. — 442 с. (125-149 с.)
3. Меликян М.А. Врожденный гиперинсулинизм НИИ детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва. ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 6, 2010
4. FDA Drug Safety Communication: FDA warns about a serious lung condition in infant and newborns treated with Proglycem (diazoxide). 9/2015 update
5. Galie N, Humbert M, Vachiery J, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal 2016; 37:67–119. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv317
6. Herrera A, et al. Prevalence of Adverse Events in Children With Congenital Hyperinsulinism Treated With Diazoxide. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 103, Issue 12, 1 December 2018, Pages 4365–4372, https://doi.org/10.1210/jc.2018-01613
7. Hu S, et al. The treatment effect of diazoxide on 44 patients with congenital hyperinsulinism. J Pediatr Endocrinol Metab. 2012; Published Online: 2012-10-02 | DOI: https://doi.org/10.1515/jpem-2012-0224
8. McLaughlin V.V., Archer S.L., Badesch D.B. et al.; ACCF/AHA. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association. Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation 2009; 119 (16): 2250-94; J Am Coll Cardiol 2009; 53 (17): 1573- 619.
9. Timlin MR, et al. Development of Pulmonary Hypertension During Treatment with Diazoxide: A Case Series and Litera