УДК: 616.33-07:575.116.
1,3ТЕРЕГУЛОВА Л.Е., 3ВАФИНА З.И.,
2,3ТЕРЕГУЛОВ А.Ю., 3ИВАНОВ И.Ф., 2ЛИСИНА М.Б.
1КГМА – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, 420012 г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36.
2ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, 420012 г. Казань, ул. Бутлерова , 49.
3ГАУЗ «Республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения республики Татарстан», 420064, Казань, Оренбургский тракт, 138

Случай пренатальной диагностики трисомии 9 хромосомы

Резюме: В статье представлен случай выявления редкой хромосомной аномалии у плода – трисомии 9 хромосомы. Описаны этапы пренатальной диагностики, ключевую роль в которых играет ультразвуковое исследование на разных сроках. Рассмотрены основные критерии диагностики, а также показания к подтверждающим инвазивным тестам.

Ключевые слова: хромосомная аномалия, трисомия 9, ранняя ЗРП, цитомегаловирусная/герпетическая инфекция, УЗИ, пренатальная диагностика.

Контактное лицо:

Терегулова Лилиана Ефимовна
кандидат медицинских наук, доцент кафедры ультразвуковой диагностики КГМА – филиал ФГБОУ ДПО
РМАНПО Минздрава России, заведующая отделением ультразвуковой диагностики ГАУЗ «Республиканская
клиническая больница МЗ РТ», 420064, Казань, Оренбургский тракт,138 т.+79172695841; Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1,3TEREGULOVA L.E., 3VAFIN AZ.I.,2,3TEREGULOV A.U.,
3IVANOV I.F.,2LISINA M.B.
1Kazan state medical Academy - branch of the Federal state budgetary educational institution of additional professional education "Russian medical Academy of continuous professional education" of the Ministry of health of the Russian Federation, 420012, 11, Mushtari str., Kazan.
2 “Kazan State Medical University”, 420012, 49, Butlerovastr.,Kazan.
3 “Republican Clinical Hospital” of Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 420064, Orenburgskiy trakt,138., Kazan.

The case of prenatal diagnosis of trisomy 9 chromosome

Abstract: The article presents a case of identifying a rare chromosomal abnormality in a fetus - trisomy 9. The stages of prenatal diagnosis are described, in which the key role ultrasound plays at different gestational age. The main criteria for diagnosis, as well as indications for confirmatory invasive tests are shown.

Key words: chromosomal abnormality, trisomy 9, yearly onset FGR, CMV/Herpes infection, ultrasound,  prenatal diagnosis.

Contact person:

Teregulova Liliana Efimovna.
Medical doctor, PHD, assistant professor of the Department of ultrasound diagnostics of Kazan State medical
academy for postgraduate education, head of ultrasound diagnostics department of Republican clinical hospital.
Orenburgskiytract,138,Kazan 420064. tel. 89172695841, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Краткая история. Feingold и Atkins впервые описали трисомию 9 в 1973 году на примере ребенка с полной трисомией 9 [4]. В том же году Haslam также дает описание ребенка с мозаической формой трисомии 9. Francke в 1975 и Pfeiffer
в 1984 году и году впервые описали пренатальный диагноз при этом генетическом заболевании. Трисомия 9 - это редкая хромосомная аномалия, которая составляет приблизительно 2,7% всех трисомий [10]. Несмотря на редкую
встречаемость в клинической практике, она является причиной 2,4% всех самопроизвольных абортов [5]. Трисомия по 9 хромосоме - это в большинстве случаев фатальная аномалия, которая проявляется множественными пороками развития. Высокая летальность при данной патологии обуславливает скудность клинических и диагностических данных. Цитогенетически все трисомии классифицируются как полные или частичные [3]. Полная трисомия - это когда дополнительная хромосома обнаруживается во всех клетках. Наличие в клетках дополнительного хромосомного фрагмента (врезультате сегрегации трансплантации, либо спорадической перестройки) - называется частичной трисомией [3]. Также существует мозаичный вариант, когда трисомия присутствует в некоторых клетках организма, в то время как другие клетки имеют нормальный набор хромосом [7]. В целом, прогноз варьируется в зависимости от генотипа. Полные трисомии в подавляющем большинстве случаев приводят к самопроизвольному аборту [8,9].

Частичные же трисомии оказались совместимыми с жизнью, и у взрослых было описано несколько случаев [1,11]. При мозаичном варианте трисомии 9, тяжесть симптомов и выживаемость могут зависеть от процентного соотношения клеток с
дополнительной хромосомой. Фенотип характеризуется высокой вариабельностью, главным образом нейрокогнитивными нарушениями, такими как умственная отсталость, задержка роста и развития, а также задержкой общения и речи.
У плодов с трисомией по 9 хромосоме наблюдается задержка внутриутробного развития, они анемичны, обращает на себя внимание резкое маловодие. Могут быть затронуты различные системы органов: центральная нервная система (гидроцефалия, лиссэнцефалия, мальформация Денди-Уокера) [9]; сердечно-сосудистая система (гипоплазия, кардиомегалия вследствие анемии, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, а также открытый артериальный проток [11,12] урогенитальный тракт (гипоплазия половых органов и/или почек, нарушение функции почек, подковообразная почка, гидронефроз, крипторхизм, аномалии полового члена (микропенис) [9,11]; ЖКТ: асцит, ишемия кишечника, пилорический стеноз, гастроэзофагеальный рефлюкс,реже встречается гипоплазию / агенезию желчного пузыря и желчных путей [9]. Со стороны скелетно-мышечной системы:
аномалии формы черепа, врожденные вывихи суставов или гиперфлексия, сколиоз/кифоз. А также часто встречается дисморфизм лица (включая микрофтальмию, гипотелоризм, низко посаженные уши, микрогнатию) [9,12]. Со стороны
конечностей - клинодактилия, камптодактилия, синдактилия, двусторонняя косолапость. Трисомию по 9 хромосоме можно заподозрить в пренатальном периоде с помощью ультразвукового исследования (УЗИ). Чаще всего это происходит во втором триместре из-за серьезных пороков развития. Однако диагностический процесс усложняет тот факт, что данная хромосомная аномалия не имеет специфической УЗ картины. Поэтому, окончательный диагноз ставится после цитогенетического исследования. Представляем описание случая диагностики плода с мозаичной трисомией по 9 хромосоме.

Пациентка Л., 40 лет, настоящая беременность 5 по счету, была направлена в Республиканскую клиническую больницу на сроке 10 недель в связи с подозрением на аномалии развития плода. Соматический статус пациентки не отягощен: артериальной гипертензией и сахарным диабетом не страдает. Отягощенный акушерско–гинекологический анамнез (2 медикаментозных аборта). Хронический токсоплазмоз. Жалоб пациентка не предъявляет. Анализ крови на инфекции проведен не был. В Республиканской клинической больнице проведено УЗИ пода. В полости матки один живой эмбрион. Копчико-теменной размер (КТР) = 35 мм, что соответствует сроку беременности 10 недель 3дня, обнаружено расширение воротникового пространства до 4,4 мм [рисунок 1].

Проведен забор крови на исследование биохимических маркеров хромосомных аномалий (ХА). Повторная явка через 2 недели для проведения скрининга I триместра по программе Астрайя. При проведении УЗИ плода на
сроке 12 недель [рисунок 2] во ротниковое пространство не расширено, 2 мм. Длина кости носа 1,8 мм. Мозговые структуры визуализируются, 4 желудочек 1,9 мм. Признаков трикуспидальной регургитации нет. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 166 уд/мин. Кровоток в венозном протоке не нарушен. Пульсационный индекс (ПИ) = 1.1 .

Биохимия материнской сыворотки: свободная бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (ХГЧ): 1,295multipleofthemediane(МоМ), PAPP-A: 0,434 МоМ.По итогам пренатального скринига 1 триместра индивидуальный риск хромосомной патологии плода низкий. Рекомендовано УЗИ плода и плаценты на сроке 19 недель. При УЗИ в 19 недель размеры плода соответствуют сроку беременности, кость носа 5,6 мм, боковые желудочки мозга 10 мм, количество вод в норме. Рекомендован контроль через 2 недели в связи с пограничными значениями размеров боковых желудочков мозга [рисунок 3]. При УЗИ на сроке беременности 20-21 неделя размеры плода соответствуют сроку. Фетоплацентарный кровоток (ФПК) не нарушен, однако отмечено снижение количества околоплодных вод. При этом состояние пациентки удовлетворительное, жалоб не предъявляет.

Через неделю, при очередном осмотре акушер-гинекологомпо месту жительства, было выявлено, что окружность живота не соответствует сроку беременности. Пациентку Л. направили на госпитализацию в акушерское обсервационное отделение с диагнозом: «Беременность 24 недели. Синдром задержки развития плода (СЗРП) 2 степени. Маловодие. Риск внутриутробной инфекции (ВУИ). Анемия средней степени тяжести». Был назначен перечень анализов: общий анализ
крови + тромбоциты, общий анализ мочи, биохимический анализ, коагулограмма, группа крови, резус-фактор, анализ крови на реакцию Вассермана, гепатиты. Отклонений в вышеперечисленном перечне выявлено не было. Группа крови: 1 положительная. Резко изменилась ситуация в 24 недели 3 дня. При ультразвуковом исследовании в ПЦ РКБ обнаружено, что плод перестал расти, фетометрия соответствует 20-21 неделям. ФПК нарушен – отсутствие конечной диастолической скорости (ОКДС). Маточно-плацентарный кровоток (МПК) патологический (ПИ  – 1,4 - 98 процентиль), выраженное маловодие. Появились признаки анемии плода: пиковая систолическая скорость (ПСС) в средней мозговой артерии (СМА) 50см/сек -1.6МоМ, отмечена кардиомегалия. Произошла остановка развития головного мозга плода: сильвиева борозда не развита, соответствует сроку 20 неделям беременности [рисунок 4].

Кровоток в венозном протоке в норме был не нарушен ПИ – 0,82. В связи с резкой остановкой роста и развития плода, тяжёлой анемией, не связанной с иммунным конфликтом, формирующейся лизэнэцефалией и нормальными результатами комбинированного скрининга I триместра по программе Астрайя, было высказано предположение о наличии острой цитомегаловирусной/герпетической инфекции у плода. По решению пренатального консилиума был проведен кордоцентез для получения крови плода для ПЦР-анализа на ЦМВ/герпес и пренатального кариотипирования. Во время кодоцентеза плод уже находился в терминальном состоянии (брадикардия, которая затрудняла забор крови).

Результаты исследования: ДНК ЦМВ/герпесвирусных инфекций в крови плода не обнаружены. По результатам кариотипирования выявлена трисомия по 9 хромосоме, мозаичный вариант. 47,XY,+9[10]/46, XY[7] [рисунок 5].
Обсуждение. Частичная или полная трисомия 9 является редко диагностируемой хромосомной аномалией. Высокая летальность при трисомии 9 затрудняет пре- и постнатальную диагностику. В нашем случае подозрение на ЦМВ при наличии ультразвуковых признаков этой инфекции и терминальным состоянием плода, заставило нас провести кордоцентез для взятия материала на ПЦР ЦМВ/герпеса, а информация о расширении ВП на сроке 10 недель, незначительная вентрикудомегалия с 19 недель, возраст беременной и как таковая задержка роста плода (ЗРП), которая сама по себе может являться маркёром ХА, заставила нас провести параллельно кариотипирование крови плода, и стать обладателями редкой находки -пренатальной диагностики трисомии 9.

Ультразвуковые признаки трисомии 9 неспецифичны. Такие признаки как ЗРП, анемия, аномальная форма черепа (долихоцефалия), лиссэнцефалия, вентрикуломегалия, гиперэхогенный кишечник, поражение почек (изменение их размеров,повышение эхогенности, маловодие, слабое наполнение мочевого пузыря), в первую очередь, наталкивают на мысль о ЦМВ/герпетической инфекции, хотя также могут быть и при хромосомной аномалии, в частности при трисомии 18. Точно такая же картина, в большинстве случаев, может быть обнаружена у плода с ранней ЗРП, особенно у беременных старше 35 лет, у которых риск ранней ЗРП и преэклампсии превышает даже риск синдрома Дауна.
Случаи диагностики трисомии 9 довольно редки, поэтому каждый из них подробно описывается. В связи с нашим случаем возникает мысль о гиподиагностике трисомии 9 в случаях антенатальной гибели плода при ранней ЗРП при нормальном PAPP-A (белке, ассоциированном с беременностью), являющимся биохимическим маркером скрининга I триместра, снижение это белка является маркером неблагополучия, и характерно, как и для ХА, так и для ранней ЗРП, в нашем случае уровень PAPP-A -0,43 МоМ был практически нормальным, на нижней границе нормы.

Серьезность пороков напрямую зависит от количества дополнительного генетического материала. При мозаичном/частичном вариантах сонографические находки могут быть довольно скудными. Есть описание случая, где единственным маркером является изолированная вентрикуломегалия во втором триместре беременности [2]. В некоторых случаях, первым, что настораживает, может быть внезапная задержка внутриутробного развития и маловодие, как и в нашем
случае (также мозаичный вариант) [6]. В случае, когда сонографическими маркерами являлись отсутствие носовой кости, а также расширение воротникового пространства, программа расчета риска 1 триместра показала высокий риск трисомии 21. При подтверждающих тестах было выявлено, что это частичная трисомия 9 хромосомы [12]. При полной трисомии 9 ультразвуковых маркеров патологии может быть гораздо больше: сочетание дисморфизма лица, гипоплазии
мозолистого тела, внутрисердечных пороков [8]. Изменения затрагивают почти все системы органов, а также имеют место множественные внешние уродства: описан случай полной трисомии, при которой были выявлены вентрикуломегалия, аномальная форма головы, патология сосудистого сплетения, микропенис, дисморфизм лица, уродливые уши, камптодактилия, патология ЖКТ [10]. При полной форме трисомии 9 также описана Мальформация Денди – Уокера [9].

Наш случай диагностики интересен тем, что УЗ картина была абсолютно нормальной до 24 недель с последующим резким ухудшением и антенатальной гибелью. При исследовании на сроке 24 недели были выявлены следующие маркеры: ранняя тяжелая ЗРП (плод соответствует 20 неделям), нарушение фето-плацентарного и маточноплацентарного кровотоков, маловодие, анемия, кардиомегалия, лиссэнцефалия.

Выводы
1. Ультразвуковое исследование играет ведущую роль в диагностике хромосомных аномалий плода.
2. Трисомия 9 не имеет специфической картины, она может протекать под маской других хромосомных аномалий, ЦМВ/герпетической инфекции и ранней ЗРП.
3. Не стоит забывать, что комбинированный (ультразвуковой и биохимический) скрининг I триместра направлен на поиск наиболее распространенных анеуплоидий (трисомии 21,18 и 13). Редкие хромосомные аномалии, такие как трисомия 9, не могут являться частью программы скрининга.

Литература
1. Жакупова Ж.С. Трисомия 9 хромосомы/ Жакупова Ж.С., Лобанова Н.В., Делягин В.М. и др. Вопросы современной педиатрии. – 2006. − №1. - С. 195.
2. Chen C.P. Prenatal diagnosis of bilateral ventriculomegaly and an enlarged cisterna magna in a fetus with partial trisomy 9 and partial trisomy 21/ Chen C. P., Shih J. C. .// Prenat. Diagn. - 1999. – v.19(12). – P.1175–6.
3. Chitayat D. Prenatal diagnosis and fetopathological findings in five fetuses with trisomy 9/ Chitayat D., Hodgkinson K., Luke A. et al.//Med. Genet. - 1995. – v.(56). – P. 247–251.
4. Feingold M., and Atkins L. 1973. A case of trisomy 9. // J. Med. Genet. – 1973. – v.(10). – P.184–187.
5. Miryounesi M. Report of a Case with Trisomy 9 Mosaicism/ M. Miryounesi, M. Dianatpour, Z .Shadmani et al.// Iran J Med Sci. – 2016. – v.41(3). – P. 249-252.
6. Sanchez Zahonero J. Mosaic trisomy 9: report of a new case with a longterm survival/ Sanchez Zahonero J., Andres Celma M., Lopez Garcia M.J. // An Pediatr( Barc). – 2008. – v.68(3). – P. 273-6.
7. Saura R. Prenatal diagnosis of trisomy 9. Six cases and a review of the literature / Saura R., Traore W., Taine L. et al.//Prenat. Diagn. - 1995. – v.(15). – P. 609–614.
8. Temtamy S.A. Phenotypic and cytogenetic spectrum of 9p trisomy/ Temtamy S.A., Kamel A.K., Ismail S.et al.// Genet Couns. – 2007. – v. (18). – P. 29-48
9. Tonni G. Complete trisomy 9 with unusual phenotypic associations: DandyWalker malformation, cleft lip and cleft palate, cardiovascular abnormalities/ Tonni G., Lituania M., Chitayat D., et al.// Taiwan J Obstet Gynecol. – 2014. –V.(53). – P.592-597.
10. Yeo L. Prenatal sonographic findings associated with non mosaic trisomy 9
and literature review / Yeo L., Waldron R., Lashley S. et al. // Ultrasound Med. – 2003. – v.(22). – P. 425-430
11. Zen P. R. New report of two patients with mosaic trisomy 9 presenting unusual features and longer survival / Zen P.R., Rosa R.F., Rosa R.C. et al.// Sao Paulo Med. - 2011. – v.(129). – P. 428-432.
12. Zuzarte R. Prenatal diagnosis of trisomy 9 / Zuzarte R., Tan JV., Wee HY..// Singapore Med J. – 2011. – v.52(7). – P.150