УДК: 616.1 14.00.06

Рахматуллина Д.М.

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский государственный медицинский университет». 420012, Россия, Казань, ул. Бутлерова, 49

Общие вопросы двойной антиагрегантной терапии

Резюме. В обзоре литературы представлено применение антиагрегантной терапии у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, которая уменьшает возможность их возникновения. К настоящему времени целый ряд крупных рандомизированных исследований продемонстрировал, что комбинации двух препаратов с различными механизмами действия – аспирина и клопидогреля или тикагрелора уменьшает риск ишемических событий при сравнимой безопасности. Наибольшие преимущества двойной антиагрегантной терапии оказались у больных с острым коронарным синдромом (снижение риска сердечно-сосудистых событий: повторногоинфаркта миокарда, инсульта, смерти) и после операций стентирования коронарных артерий (снижает риск тромбоза стента ирестеноза).

Ключевые слова: двойная антиагрегантная терапия, чрескожное коронарное вмешательство, ацетилсалициловая кислота, тромбоциты

Контактное лицо:

Рахматуллина Динара Мансуровна

Очная аспирантка кафедры ФПК и ППС Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский государственный медицинский университет». 420012, Россия, Казань, ул. Бутлерова, 49. Тел.: 89274212121,e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Rakhmatullina D.M.

Federal State Budget Educational Institution of Higher Education "Kazan State Medical University", 420012, Russia, Kazan, 49Butlerova Str., Russia

 General issues of dual antiplatelet therapy

Abstract. In this review the use of antiplatelet therapy in patients with a high risk of cardiovascular disease reduces the possibility of their occurrence is presented. To  date,     a number of large randomized trials have demonstrated that combinations of two drugs with different mechanisms of action - aspirin and clopidogrel or ticagrelor - reduce   the risk of ischemic events with comparable safety. The greatestadvantagesofdualantiplatelettherapywerefound in patients with acute coronary syndrome (reduced risk     of cardiovascular events: repeated myocardial infarction, stroke, death) and after coronary artery stenting operations (reduces the risk of stent thrombosis andrestenosis).

Key words: dual antiplatelet therapy, percutaneous coronary intervention, aspirin, platelets

Contact person:

Rakhmatullina Dinara M.

PhD student of Department general medical practice of "Kazan state medical university", 420012 Russia, Kazan, 49, Butlerova Str. Phone:89274212121, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Цель работы: представить обзор современной литературы по двойной антиагрегантной терапии. Лидирующей причиной смертности населения во всем мире по- прежнему является сердечно-сосудистая   патология,   несмотря  на высокий уровень развития кардиологии за последние десятилетия [10, 11]. Основой патогенеза большинстваизнихявляетсяатеротромбоз, т.е. процесс тромбообразования на поверхности поврежденной атеросклеротическойбляшки.

Образование тромба в артериях происходит, в первую очередь, за счет активации тромбоцитов (адгезия и агрегация) с последующим присоединением каскада коагуляционных реакций. С позиции доказательной медицины, пациентам со стабильными и нестабильными клиническими проявлениями атеротромбоза, для ингибирования активации тромбоцитов показаны антитромбоцитарные препараты (антиагреганты), а также гиполипидемические препараты (чаще всего статины) для коррекции липидных нарушений и стабилизации поверхности атеросклеротической бляшки.

При этом чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) получили широкое распространение при лечении ишемической болезни сердца (ИБС) [9]. Активация ипоследующая агрегация тромбоцитов играет ключевую роль в развитии ишемических событий и при остром коронарном синдроме (ОКС) и, после проведения чрескожной коронарной ангиопластики [5].

Поиск различных комбинаций лекарственных средств, направленных на подавление этой активации, привел к тому, что уже более 15  лет двойная антиагрегантная терапия в виде аспирина в сочетании с клопидогрелом является «золотым стандартом» при проведнии коронарной ангиопластики [5]. Темне менее в последнее время все чаще уделяют внимание вопросу вариабельности ответа на антиагрегантную терапию[5].

При проведении ЧКВ происходит травма сосуда, что вызывает повреждение эндотелия и атероматозной бляшки. Травма эндотелия вызывает обнажение субэндотелиального коллагена и фактора фон Виллебранда, который связывается с тромбоцитарными рецепторамии запускает каскад активации тромбоцитов, конечной точкой которого является активация гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa[5].

В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: адгезия, активация, высвобождение активных биологических веществ (таких как тромбоксаны, аденозиндифосфат (АДФ), серотонин, гликопротеиновые (ГП) рецепторы - IIb/IIIa) агрегация. При нарушении целостности эндотелия тромбоциты немедленно прикрепляются (адгезируют) к обнажившимсяучасткамсубэндотелия.Важная роль в активации тромбоцитов принадлежит адгезивным белкам, содержащимся как в плазме, так  и в субэндотелии, прежде всего фибриногену  и  фактору  фон   Виллебранда. Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном А2 – продуктом метаболизма арахидоновой кислоты. Вслед за адгезией тромбоцитов происходит их распластывание и реакция высвобождения гранул тромбоцитов. При этом выделяется целый ряд активных веществ, которые вызывают спазм сосудов, способствуют хемотаксису и пролиферации клеток, происходит стабилизация мембраны тромбоцита с образованием ГП- рецепторов IIb/IIIa под действием АДФ и тромбоксана А2, что стимулирует агрегацию тромбоцитов [5]. Образуется так называемый белый тромб.

Таким образом, осуществляется первичный или тромбоцитарный гемостаз. Обнажившийся субэндотелий, а также целый рядвеществ, выделяемых тромбоцитами,приводит к активации плазменного или вторичного гемостаза[3].

Активация плазменных факторов свертывания ведет к образованию фибрина, нити которого укрепляют тромбоцитарные агрегаты и формируют прочный «красный тромб». Тромбоциты продолжают играть важнуюрольинаэтойстадиитромбообразования. Показано, чтовзаимодействие плазменных факторов свертывания идет преимуществен- но на мембранах тромбоцитов. Тромбоциты принимают непосредственное участие и в ретракции тромба[3].

В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы, стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что в свою очередь способствует повреждениюэндотелия (с развитием эндотелиальной дисфункции) и «обнажению» коллагена, одного из главныхфакторов адгезии и агрегации тромбоцитов [7].

Таким образом, активация тромбоцитов – ключевой момент в патогенезе сердечно- сосудистых осложнений. При понимании этого механизма становится ясной необходимость использования антиагрегантной и антикоагулянтной терапии у пациентов, подвергающихся ЧКВ [7].

На сегодняшний день известно более 20 лекарственных препаратов с различным механизмом действия, которые способны угнетать функцию тромбоцитов [3].

В 80-х годах стали появляться антиагреганты, прежде всего ингибиторы аденозиндифосфат – индуцированной агрегации тромбоцитов – тиенопиридины. Последняя группа представлена несколькими препаратами: тиклопидин, клопидогрел, прасугрел. Эффективность этих препаратов изучена во многих крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) как  в виде монотерапии, так и в комби- нации с АСК (двойная антиагрегантнаятерапия).

В ряде исследований (STAI, STARS) продемонстрирована способность тиклопидина снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений после острого коронарного синдрома (ОКС) и стентирования  КА [3]. Однако относительно часто возникавшие при назначении тиклопидина побочные действия (в основном со стороны крови) ограничивали применение этого препараты, появление же клопидогреля – препарата существенно более безопасного и быстро доказавшего свою эффективность в отношении улучшения прогноза жизни больных- сделало его на долгое время стандартом антиагрегантной терапии у пациентов с высоким риском тромбообразования[3].

Эффективность клопидогреля доказана в нескольких крупнейших РКИ, на результатах, которых основаны принципы использования его в клинической практике. В исследование CURE включено 12562 больных с ИМ без подъема сегмента ST или ОКС [3]. Клопидогрельназначили в течение 9-12 мес в добавление к АСК (75-325 мг), эффективность его применения сравнивали с эффективностью монотерапииАСК.

Добавление клопидогреля способствовало статистически достоверному снижению частоты достижения  первичной  конечной  точки

–                смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ иинсульта (9,3% в основной группе и  11,4% в контрольной, р<0,001). В то же время применение клопидогреля сопровождалось существенным увеличением риска возникновения серьезных кровотечений (3,7% восновной группе и 2,7% -  вконтролной,р=0,001),однакоразличиявчастоте развития угрожающих жизни кровотечений были статистически недостоверны  (2,1  и  1,8%соответственно) [2].

В исследовании COMMIT более чем у 45000 пациентов с острым ИМ (>80% больных имели ИМ с подъемом сегмента ST) сравнивали эффективность монотерапии АСК и двойной антиагрегантной терапии АСК и клопидогрелем [2]. При назначении двойной антиагрегантной терапии риск возникновения смерти, повторного ИМ и инсульта был на 9% ниже, чем при использовании только АСК (р=0,002). Добавление клопидогреля не приводило к достоверному увеличению риска развития кровотечения, в томчисле у больных старше 70 лет и у пациентов, получавших фибринолитики. Длительность наблюдения за больными в исследовании COMMIT не превышала 4 нед (в среднем 15 дней),  поэтому  прямых   выводов о целесообразности назначения более длительной двойной антиагрегантной терапии на основании полученных результатов сделать нельзя.

Эффективность прасугреля, одного из последних представителей тиенопиридинов, была изучена в исследовании TRITON TIMI 38, в которое вошли 3534 больных с ИМ с подъемом сегмента ST, получавших либо прасугрел (60 мг в день), либо клопидогрел (75 мг в день) [7]. Дли- тельность наблюдения составила 15 мес, промежуточный анализ выполняли через 30 дней. Первичными конечными точками были смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт. Уже через 30 дней выявлены достоверные различия в частоте достижения первичной конечной точки (6,5% в основной группе и    9,5% -    в контрольной, р=0,0017). Различия между препаратами сохранялись и через 15 мес (10,0и12,4% соответственно, р= 0,0221). В целом отличий в частоте развития серьезных кровотечений не зарегистрировано (2,1% на фоне терапии клопидогрелем и 2,4% - прасугрелем). Тем не менее было отмечено, что после проведения операции аорто-коронарного шунтирования (АКШ) серьезные кровотечения чаще возникали при использовании прасугреля, чем при применении клопидогреля (р= 0,0033). Кроме   того, проведенный в подгруппах анализ продемонстрировал, что использование прасугреля (по сравнению с клопидогрелем) приводит к увеличению риска развития кровотечений у больных, перенесших инсульт, пациентов,   имеющих   массу   тела <60кг, а также у больных старше 60 лет. На основании этого в дальнейшем были введены ограничения на назначение прасугреля пациентам данных категорий. Наконец, в крупном исследовании PLATO в сравнении с клопидогрелем   были   изучен    тикагрелор — препарат, обратимо ингибирующий Р2Y12-рецепторы [6]. В исследовании   приняли   участие    18624 пациентов с острым ИМ, которым впоследствии выполняли АКШ (п = 13408) или другие инвазивные вмешательства. Тикагрелор назначали по 90 мг 2 раза в день, клопидоогрел — по 75 мг 1 раз в день. Все больные получали АСК. Первичная конечная точка была традиционной для такого рода исследований — сердечно - сосудистая смерть, ИМ или инсульт. Тикагрелор достоверно лучше способствовал уменьшению вероятности достижения первичной конечной точки, чем клопидогрель (частота ее достижения — 8,95 и 10,65% в год соответственно). При использовании тикагрелора увеличения частоты возникновения кровотечений, в том числе фатальных, а также частоты осуществления переливаний крови не зафиксировано.

 Двойная антитромбоцитарная терапия с применением клопидогрела также стала основной после проведения ЧКВ. Согласно рекомендациям по реваскуляриации ЕSС 2014 г., рекомендуется применять двойную антиагрегантную терапию не менее 1 месяца после постановки металлического стента, 6 месяцев после новых стентов с лекарственным покрытием и до 1 года после ОКС, независимо от стратегии реваскуляризации[6].

 Растущее число доказательств взаимоотношений между неадекваным тромбоцитарным ответом на клопидогрел и риском ишемических событий стало предметом мночисленных исследований.

 Разный ответ Р2Y12-рецепторов на клопидогрел приводит к различному ответу тромбоцитов. Как известно, клопидогрел – это пролекарство, на метболизм которого  могут влиять различные лекарственный формы препаратов и активность цитохрома Р450 [4]. В многочисленных исследованиях доказана непосредственная связь между нечувствительностью к клопидогрелу и тромбозами стентов [4]. Все это привело к поиску методов лабораторного контроля за адекватностью антиагрегантной терапии и новых форм препаратов, не зависящих от метаболизма [4]. Существует несколько методов для оценки реактивности тромбоцитов на фонеприема клопидогрела [4]. В последние годы были разработаны и испытаны антиагрегантные агенты - ингибиторы   рецепторов   P2Y12,  которые могут  стать  альтернативой  клопидогрелу [4].

 В настоящее время актвино развивается хирургическое лечение ИБС. Двойная антиагрегантная терапия с применением ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела является «золотым стандартом» при проведении ЧКВ с имплантацией стентов. Однако вариабельный ответ на антиагрегантную терапию, особенно на клопидогрел, приводит к увеличению ишемических событий и тромбоза стента.

 Известно, что высокая реактивность тромбоцитов сопряжена с высоким риском неблагоприятных исходов после ЧКВ [4]. Остаточную активность тромбоцитов на фоне двойной антитромбоцитарной терапии можно измерять различными методами [4]. Общего мнения по поводу выбора метода исследования и критериев неэффективности лечения нет [4]. Во многих исследованиях была выявлена ассоциация между нежелательными исходами и пониженным ответом на двойную антитромбоцитарную терапию [4], однако в рандомизированных исследованиях возможность улучшения исходов на фоне индивидуально подобранной антитромбоцитарной терапии не доказана [4].

 Функцию тромбоцитов в настоящее время оценивают в клинических исследованиях, но не в обычной клинической практике [4]. Результаты   исследований TRIGGER –PCI, ADAPT –DES, ARCTIC   оказывают большое влияние на необходимость рутинной оценки функции тромбоцитов и персонализации антиагреганотной терапии, но еще возникает необходимость для  проведения многочисленных исследований [4].

Заключение. Будущие работы должны быть направлены на определение оптимальных методов оценки  адекватности  двойной  антиагрегантной терапии, путей преодоления резистентности к клопидогрелу и разработки оптимальных схем терапии, а также на расчет риска и пользы при увеличении доз антиагрегантной   терапии   и выявления оптимального «терапевтического окна» между ишемическими событиями и риском кровотечений. Одним из способов оценки может быть метод спонтанной агрегации тромбоцитов.

Литература

1.  БокаревИ.Н.Тромбозыипротивотромботическаятерапиявклиническойпрактике/БокаревИ.Н.,ПоповаЛ.В.,КозловаТ.В.//МИА.-2009.-С.163- 164.

2.  Бурякина Т.А. Место обратимых ингибиторов Р2У12 рецепторов при остром коронарном синдроме / Бурякина Т.А., Затейщиков Д.А. // Кардио- логия.- 2012.—Т. 52, № 4.—С.37-38.

3.    Васильева Е.Ю. Клинико-патогенетическое значение изменений тромбоцитарного гемостаза при ишемической болезни сердца: автореф. дис… д-ра мед. наук / Васильева Е.Ю. – Москва, 1992.-C.11-12.

4.   Воробьева И.И. Влияние системного воспаления на эффект антиагрегантной терапии у больных с острым коронарным синдромом / Воробьева И.И., Рыжкова Е.В., Васильева Е.Ю., Шпектор А.В. // Креативная кардиология. -2014. -№1.-С.5-6.

5.    Деменьтьева  И.И.  Система  гемостаза  при  операциях  на  сердце и магистральных сосудах. Нарушения, профилактика, коррекция / Деменьтьева И.И., Чарная М.А., Морозов Ю.А. // Москва- ГЭОТАР-Медиа- 2009.-С.31.

6.  Рекомендации ESC/EACTS по реваскуляризации миокарда/ Рекомендации ESC/EACTS по реваскуляризации миокарда// 2014.-74с.

7.  Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов / Сычев Д.А. // Рекомендации для практикующих врачей.- 2011.-84с.

8.  Шамес А.Б. Атеросклероз: предупреждение тромбозов при хирургическом лечении стенотических поражений/ Шамес А.Б. //   Бином.-   2012.-.86с.

9.    Antithrombotic  Trialists  Collaboration.  Collaborative   meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death,  myocardial infarction and stroke in high-risk patients/ Antithrombotic Trialists Collaboration // BMJ- 2002; 324-С.71-73.

10.  Singh V.V. Small Bowel Bacterial Overgrowth / Singh V.V., Toskes P. P. // Curr Treat Options Gastroenterol -2004. -Vol. 7 (1).- Р.19–28.

11.McMurray J.J. Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure / McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D. // Eur. Heart J.- 2012. -Vol. 33 (14).- P. 1787–1847.