ООО "Городской Издательский дом Медицинский"

Cпециализируется на организации медицинских научно-практических конференций, круглых столов и вебинаров.

Новые времена диктуют новые технологии.

Наши Вебинары

УДК 616.831-005
Коровкина Е.В., Шкляев А.Е.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской федерации, кафедра факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии. 426034, Удмуртская республика, Ижевск, улица Коммунаров, 281

Патогенетические аспекты комплексной терапии когнитивных нарушений у больных первичным гипотиреозом

Резюме. Гипотиреоз часто является причиной развития гипотиреоидной энцефалопатии, проявляющейся изменениями высших корковых функций. Цель исследования: уточнить саногенетические эффекты комбинированного лечения ремаксолом и мексидолом в отношении высших корковых функций и функции эндотелия у пациентов с первичным гипотиреозом. 

Ключевые слова: гипотиреоз, эндотелиальная дисфункция, когнитивные вызванные потенциалы, ремаксол, мексидол.

Контактное лицо:

Коровкина Елена Вадимовна
аспирант, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
"Ижевская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации,
Удмуртская республика, Россия, 426039, Удмуртская республика, Ижевск, улица Воткинское шоссе, д.57,
телефон: +79124509629, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. .

Korovkina E.V., Shklyaev A.E.
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Izhevsk State Medical Academy" of the Ministry of Health of the Russian Federation, department of faculty therapy with courses of endocrinology and hematology.
426034, Udmurt Republic, Izhevsk, Kommunarov Street, 281

Pathogenetic aspects of the complex therapy of cognitive impairment in patients with primary hypothyroidism

Hypothyroidism is often the cause of the development of hypothyroid encephalopathy, manifested by changes in higher cortical functions. Aim: to identify the pathogenetic effects of the combined treatment with Remaxol and Mexidol in improving higher cortical and endothelial functions in patients with primary hypothyroidism. 

Key words: hypothyroidism, endothelial dysfunction, cognitive evoked potentials, Remaxol, Mexidol

Contact person:

Korovkina Elena Vadimovna
Postgraduate Student, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Izhevsk State Medical
Academy" of the Ministry of Health of the Russian Federation, Udmurt Republic, Russia, 426039, Udmurt Republic,
Izhevsk, Votkinskoe Highway Street 57, phone: +79124509629, e-mail: dr Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. .

Введение/ Гипотиреоз – одно из наиболее часто встречающихся заболеваний эндокринной системы. Патология щитовидной железы занимает второе место после сахарного диабета в структуре эндокринной патологии, возрастая до 12% у лиц старшей возрастной группы [1]. Вследствие недостатка тиреоидных гормонов нарушаются все виды обмена веществ и возникают специфические изменения во всех тканях и органах. Помимо типичных проявлений, может доминировать
симптоматика, характерная для поражения какой-либо определенной системы. Этот факт в ряде случаев затрудняет диагностику гипотиреоза [2]. Гипотиреоз часто является причиной развития гипотиреоидной энцефалопатии, проявляющейся
изменениями высших корковых функций [3, 4]. При гипотиреозе частым проявлением энцефалопатии являются когнитивные расстройства. Причиной этому служат дисгормональные и метаболические нарушения. Недостаток гормонов щитовидной железы приводит к замедлению всех обменных процессов в организме, уменьшению окислительно-восстановительных реакций и показателей основного обмена. Влияние на развитие энцефалопатии оказывает не только недостаток гормонов щитовидной железы, но и генерализованная эндотелиальная дисфункция. По данным ряда авторов [5, 6, 7] у пациентов с гипотиреозом наблюдается эндотелиальная дисфункция, которая носит генерализованный характер, и сопровождается нарушениями тонуса и проницаемости сосудистой стенки, повышенным окислением липидов и склонностью к тромбообразованию, что может усугублять функциональное состояние различных органов и систем.

Эндотелиальные клетки активно вовлечены в регуляцию мозгового кровотока: в ответ на гуморальные, нейрональные и метаболические стимулы [8] они продуцируют и выделяют ряд вазодилататоров (NO, простациклин, брадикинин)
и вазоконстрикторов (эндотелин, ангиотензин II) [9], регулирующих тонус сосудов, тем самым изменяя мозговую гемодинамику [8]. Доказано, что заместительная гормональная терапия левотироксином натрия может улучшить эндотелиальную функцию у пациентов с гипотиреозом [10]. Перспективным направлением является коррекция дисфункции и повреждения эндотелия, которые являются патогенетическими факторами прогрессирования хронических заболеваний [11]. На сегодняшний день среди метаболических корректоров особенно выделяется гепатопротекторный препарат «ремаксол», обладающий способностью восстанавливать митохондриальную мембрану, липидный слой мембраны клеток, окислительное фосфорилирование и модифицировать клеточный обмен за счет присутствия в нем янтарной кислоты и инозина. В ряде работ показаны позитивные эффекты применения ремаксола при токсическом гепатите,
поражении печени на фоне применения лекарственной противотуберкулезной терапии, при химиотерапии онкологических больных, остром отравлении алкоголем, механической желтухе, циррозе печени [12, 13, 14, 15].

Среди нейропротекторов выделяется мексидол, который регулирует церебральную гемодинамику, улучшает память, психоэмоциональное состояние, двигательную активность, улучшает обмен липидов, тем самым значительно улучшая качество жизни больных энцефалопатией [16]. Мексидол также улучшает эндотелиальную функцию в виде положительной динамики как эндотелийзависимой в большей степени, так и эндотелийнезависимой вазодилатации [17].

Цель исследования: уточнить саногенетические эффекты комбинированного лечения ремаксолом и мексидолом в отношении высших корковых функций и функции эндотелия у пациентов с первичным гипотиреозом.

Материалы и методы. Было проведено комплексное обследование 51 пациента с первичным гипотиреозом. Среди них было 40 женщин и 11 мужчин. Средний возраст пациентов составил 55,86±16,43 лет. Длительность течения гипотиреоза 18,14±9,27 лет. Среди них хронический аутоиммунный тиреоидит выявлен у 29 человек (56,86±14,92%), 22 человека (43,14±17,49%) перенесли хирургические вмешательства на щитовидной железе. Все пациенты получали заместительную гормональную терапию препаратами тиреоидных гормонов. Средняя доза левотироксина натрия – 95,5±42,1 мкг/сут. Компенсация гипотиреоза наблюдалась у 17 пациентов – 33,3%, уровень ТТГ составил 3,01±1,03 мМЕ/л. Субкомпенсированный гипотиреоз выявлен у 27 человек - 52,94%, уровень ТТГ составил 10,61±7,5 мМЕ/л. Декомпенсированный гипотиреоз выявлен у 3 человек – 13,72% (ТТГ 69,7±29,38 мМЕ/л). Всем пациентам проводились клинический и биохимический анализы крови, иммуноферментный анализ крови на ТТГ и свободный Т4 для оценки компенсации гипотиреоза, на АТ к ТПО и АТ к ТГ для определения этиологии гипотиреоза, УЗИ щитовидной железы. С целью определения эндотелиальной дисфункции проведен твердофазный иммуноферментный анализ мочи для определения простациклина, эндотелина-1 при помощи наборов CEA482Hu и CEA727Ge фирмы Cloud-Clone Corp. USA, Houston. Проводилось триплексное сканирование сосудов головы и шеи с ЦДК с оценкой толщины комплекса интим-медиа (ТКИМ), особенностей хода артерий, наличия или отсутствия атеросклеротических бляшек, выполненное на аппарате Philips HD7 XE. Нейрофизиологическое исследование включало изучение когнитивных вызванных потенциалов мозга (КВП), проводилось на аппаратах «Нейро МВП/4», «Нейро-Аудио» фирмы «Нейрософт», Россия. Методика КВП (Р300) основывается на подаче в случайной последовательности через наушники серии двух стимулов (значимого и незначимого) длительностью 50 мс интенсивностью 60 дБ и 90 дБ соответственно с периодом между стимулами 1 с; частота значимого стимула 1000 Гц, вероятность 10%, а незначимого-500Гц, вероятность 90%. Возникновение в серии значимого и незначимого стимула псевдослучайно и на каждые 5 незначимых появляются 1-2 значимых. Число усреднений равно 30 (для значимых стимулов), которые более редкие, а незначимые-частые. Пациентам давалась инструкция либо считать число предьявленных значимых стимулов, либо нажимать при каждом значимом стимуле на кнопку пульта. При анализе КВП (Р300) учитывалось, что с возрастом отмечается удлинение латентности и снижение амплитуды волны Р300. Для анализа использовались таблицы и формулы Гнездицкого с соавторами (2009г.) для подсчета кривых старения. Для анализа использовались основные параметры Р300: латентность Р300, мс; амплитуда Р300, мкВ.

Всем пациентам проводилась коррекция заместительной гормональной терапии по уровню тиреоидных гормонов. Изучалась эффективность комбинированной терапии сукцинатсодержащим препаратом ремаксол внутривенно капельно 600 мг в сутки в течение 10 дней с последующей терапией препаратом мексидол в первые 3 дня 125 мг 2 раза в день внутрь, затем 250 мг 3 раза в день в течение 6 недель. Всем пациентам до и через 2 месяца после лечения проводились лабораторные, нейрофизиологическое и ультразвуковое исследование сосудов головы и шеи.
Обработка данных: Обработка полученных данных была произведена с использованием программы BioStat 2008 Professional ver.5.0.1.1. Анализ данных производился с помощью линейной описательной статистики с исчислением стандартной ошибки средних. Достоверность различий независимых групп количественных переменных вычислена непараметрическим методом с использованием критерия Манна-Уитни.

За уровень статистической значимости принят р<0,05. Абсолютные величины представлены в виде средней±стандартная ошибка средней (M±m). Этическая экспертиза: Комитет по биомедицинской этике Ижевской государственной медицинской академии одобрил проект «Эффективность комбинации ремаксола и мексидола в коррекции поражений печени у больных гипотиреозом» (протокол заседания №527 от 23.05.17).

Результаты и обсуждение. На момент исследования показатель латентности Р300 достоверно возрастал по мере ухудшения компенсации гипотиреоза: при компенсированном течении составил 367,57±31,55, при субкомпенсированном - 429,09±31,28, при декомпенсированном - 449,66±37,58. Выявлена тенденция к увеличению уровня эндотелина-1 при ухудшении компенсации гипотиреоза: при компенсированном течении - 1,66±1,03, при субкомпенсированном - 3,79±0,86, при декомпенсированном - 3,86±0,91. С увеличением уровня ТТГ в крови увеличивалось количество пациентов, имеющих латентность Р300 выше нормы. При компенсации гипотиреоза 85,73% человек имели увеличенную продолжительность Р300. При субкомпенсации и декомпенсации процессы этот показатель был выше нормы у 100% больных. Показатель амплитуды Р300 не зависел от компенсации гипотиреоза. Все пациенты имели амплитуду Р300 ниже возрастной нормы (таблица 1).

При анализе корреляций выявлено, что при увеличении возраста пациентов, длительности течения гипотиреоза, а также показателей ТКИМ ОСА, ТКИМ в бифрукации ОСА, ТКИМ БЦА происходит статистически значимое увеличение латентности P300. Увеличение концентрации эндотелина-1 в моче ассоциированное увеличением латентности Р300 (r=0,7, p=0,00). При увеличении возраста пациентов, длительности течения гипотиреоза происходит снижение амплитуды Р300. При увеличении показателей ТКИМ ОСА, ТКИМ в бифрукации ОСА, ТКИМ БЦА выявлено статистически значимое снижение амплитуды Р300. Уровень эндотелина-1 в моче имел обратную корреляцию умеренной силы с амплитудой Р300.
При увеличении возраста пациентов, длительности лечения гипотиреоза, уровня эндотелина-1 в моче происходит увеличение показателей ТКИМ в бифрукации ОСА, ТКИМ ОСА, ТКИМ БЦА. При увеличении показателей ТКИМ выявлено замедление латентности Р300, сопровождающееся снижением амплитуды Р300. При увеличении возраста пациентов, длительности течения гипотиреоза происходит увеличение концентрации эндотелина-1 в моче. В свою очередь, уровень эндотелина-1 напрямую влияет на толщину ВКИМ, латентность Р300, концентрацию ТТГ в крови. Уровень амплитуды достоверно снижался при увеличении конентрации эндотелина-1 (таблица 2).

На фоне проводимого лечения комбинацией сукцинатсодержащих препаратов статистически значимо улучшилась компенсация гипотиреоза у пациентов: уровень ТТГ до лечения 16,52±24,94 мМЕ/л, после лечения 3,05±1,52 мМЕ/л. Выявлено
отчетливое снижение латентности Р300: до лечения 411,52±44,64 мс, 372,38±35,73 мс. В свою очередь, уровень амплитуды Р300 статистически значимо повысился: до лечения 4,85±2,03 мкВ, после - 6,3±1,87 мкВ. Положительные сдвиги показателей когнитивного комплекса Р300 могут говорить о достоверном улучшении высших корковых функций. Также выявлена тенденция улучшения эндотелиальной функции в виде повышения концентрации простациклина и снижения
уровня эндотелина-1 в моче (таблица 3).

Улучшение корковых функций у пациентов с гипотиреозом, очевидно, обусловлено антиоксидантными свойствами ремаксола, а также антигипоксантным и антиишемическим действием мексидола. В составе ремаксола присутствует янтарная кислота, которая модифицирует клеточное дыхание, синтез белков; инозин влияет на метаболизм пировиноградной кислоты для обеспечения тканевого дыхания; метионин обладает регенерирующим, цитопротекторным, детоксикационным действием, уменьшает перекисное окисление липидов. Мексидол взаимодействует с перекисными радикалами белков и липидов, оказывает модулирующее действие на некоторые мембраносвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионные каналы, обладает гиполипидемическим действием, снижает уровень перекисной модификации липопротеидов, уменьшает вязкость липидного слоя клеточных мембран, блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов, оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий при гипоксии, улучшает синаптическую передачу, улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов.
Процесс компенсации гипотиреоза у пациентов, получавших комбинированную терапию левотироксином натрия, ремаксолом, мексидолом, может быть связан с улучшением функционального состояния печени, а именно с нормализацией работы дейодиназной системы и соответственно переходом Т4 в Т3 благодаря гепатопротекторным свойствам ремаксола. Также нельзя исключить тот факт, что при улучшении функции печени повышается синтез транспортных белков, а именно тироксинсвязывающего глобулина, что усиливает секрецию тироксина и трийодтиронина. В ходе комплексного лечения ремаксолом и мексидолом у обследованных пациентов каких-либо побочных эффектов или осложнений
отмечено не было.

Заключение. Таким образом, использование комбинированной терапии левотироксином натрия, ремаксолом и мексидолом для лечения первичного гипотиреоза позволяет достичь компенсации гипотиреоза. Кроме того, добавление комбинации ремаксол и мексидол к заместительной гормональной терапии способствует восстановлению неврологической функции, в виде повышения высших корковых функций, а также улучшению функции эндотелия.

Список литературы
1. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016.
2. Фадеев В.В. Диагностика и лечение гипотиреоза // РМЖ. 2004. т. 12. № 9. С. 569-572.
3. Нефедова Е. В., Курильская Т. Е., Рунович. А. А. Роль системных компонентов в нарушении когнитивных функций у больных с различными формами гипотиреоза // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2007. №6(58). С. 113–118.
4. Шпрах В. В., Нефедова Е. В., Курильская Т. Е. и др. Влияние заместительной гормональной терапии левотироксином на состояние когнитивных функций и психоэмоциональные нарушения у больных первичным гипотиреозом // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2008. №3. С.56–61.
5. Самитин В.В., Родионова Т.И. Факторы сердечно-сосудистого риска, связанные с функцией эндотелия, при субклиническом гипотиреозе // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2009. №5(1). С. 26-29.
6. Латыпова В. Н., Дамдиндордж Даваасурен , Идрисова Е. М., Саприна Т. В., Ворожцова И. Н. Анализ эндотелиальной дисфункции пациентов с аутоимммунным тиреоидитом в зависимости от функционального состояния щитовидной железы // СМЖ. 2011. №4-2. С. 172-176.
7. Бланкова З. Н Гипотиреоз и сердечно-сосудистые заболевания // РМЖ. 2014. №13. С.980.
8. Булаева Н.И., Голухова Е.З. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс: роль в развитии кардиоваскулярной патологии // Креативная кардиология. 2013. №1. С. 14-22.

9. Sabayan B, Westendorp RG, van der Grond J, Stott DJ, Sattar N, van Osch MJP, van Buchem MA, de Craen AJM. Markers of endothelial dysfunction and cerebral blood flow in older adults // Neurobiology of Aging. 2014. №35(2). Р. 373-377.
10. Nasmi Niknam, Noushin Khalili, Elham Khosravi et all. Endothelial dysfunction in patients with subclinical hypothyroidism and the effects of treatment with levothyroxine // Adv Biomed Res. 2016. №5. Р. 38.
11. Щекотова А. П. Клинико-лабораторные показатели и эндотелиальная дисфункция при заболеваниях печени, их диагностическая, прогностическая значимость и возможности использования для оценки эффективности терапии: автореф. дис. ... док. мед. наук: 14.01.04 Внутренние болезни / ПГМА. Пермь. 2012.
12. Суханов Д.С. Антиоксидантные свойства ремаксола, реамберина и адеметионина при лекарственных поражениях печени у больных на фоне противотуберкулезной терапии. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013. №76(4). С. 45-48.
13. Шилов В.В., Шикалова И.А., Васильев С.А. и др. Коррекция метаболических расстройств печени в лечении алкогольных поражений печени у больных с острыми отравлениями алкоголем. Клиническая медицина. 2013. №91(2). С. 45-48.
14. Яковлев А.Ю., Ниязматов А.А., Заречнова Н.В. и др. Влияние инфузионных антигипоксантов на циркуляцию микробного эндотоксина у больных с механической желтухой. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013. №76(2). С. 28-31.
15. Заривчацкий М.Ф., Каменских Е.Д., Мугатаров И.Н. Оценка эффективности применения ремаксола у больных циррозом печени. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2013. №3. С. 79-82.
16. Оркина Л. В. Опыт применения препарата мексидол при дисциркуляторной энцефалопатии // Фарматека. 2013. №13. С.105-107.
17. Баженова Л. Н., Володина Н. Н., Фролова Н. П. Влияние препарата Мексидол на эндотелиальную дисфункцию у больных с хронической сердечной недостаточностью // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. №1. С. 96-100.

УДК - 61:616-053.2
М.Р. Шайдуллина1,2, А.Х. Гумерова2, Д.Р. Сабирова1, Л.И. Басанова2
ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Казань, Россия;
ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница» Минздрава Республики Татарстан, г. Казань, Россия.

Лекарственно - индуцированная легочная гипертензия у младенца.

Клинический случай. Резюме. Врожденный гиперинсулинизм – достаточно редкое, тяжелое заболевание, в основе которого лежит гиперсекреция инсулина β-клетками поджелудочной железы, являющееся наиболее частой причиной персистирующей гипогликемии в младенческом возрасте, которая, в случае несвоевременной коррекции, приводит к серьезному неврологическому, интеллектуальному дефициту. Первой линией терапии в связи с высокой эффективностью и возможностью перорального приема является препарат диазоксид (прогликем). В последних рекомендациях Европейского общества кардиологов и пульмонологов по диагностике и лечению легочной гипертензии (ЛГ) (2015 г.) прогликем
не относится ни к одной группе препаратов, способствующих развитию легочной гипертензии. Однако появляется всё больше данных о связи между приемом этого лекарственного средства и развитием ЛГ.

Ключевые слова: дети, легочная гипертензия, прогликем, врожденный гиперинсулинизм

Контактное лицо:

Гумерова Алия Хадиевна
врач детский эндокринолог ГАУЗ ДРКБ МЗ РТ, г. Казань, Оренбургский тракт 140, 420059
Тел.: +79274384437, E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

M.R. Shaydullina1,2 , A.H. Gumerova2 , D.R. Sabirova1, L.I. Basanova2
1Kazan State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, Kazan, Russia
2Republican Сhildren′s Clinical Hospital, Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan, Russia

Medicine-inducted pulmonary hypertension in infants. Clinical case

Abstract. Congenital hyperinsulinism is a serious hereditary illness hyper-secretion of insulin by pancreas β-cells. Congenital hyperinsulinism is the most common cause of persisting hypoglycaemia in infants, while hypoglycaemia, in case of delayed correction,
leads to a serious neurological and intellectual deficit. Due to high efficiency and oral intake possibility, the first-line treatment in such cases is diazoxide medicine (Proglycem). In the latter pulmonary hypertension diagnostics and treatment guidelines of the European Society of Cardiology and Pulmonology (2015) Proglycem is not mentioned with any of the medicine groups causing pulmonary hypertension development. However, there is appearing more and more data concerning the connection between Proglycem usage and pulmonary hypertension development.

Key words: children, pulmonary hypertension, proglycem, congenital hyperinsulinism

Contact person:

Gumerova Aliya Khadievna
pediatric endocrinologist SAHI RCCH MZ RT, Kazan, 140 Orenburgskiy trakt, 420059.
Phone: +79274384437, E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) – тяжелое наследственное заболевание, в основе которого лежит гиперсекреция инсулина β-клетками поджелудочной железы, являющееся наиболее частой причиной персистирующей гипогликемии в младенческом возрасте. В случае несвоевременной коррекции гипоклемия приводит к серьезному неврологическому и интеллектуальному дефициту. По данным европейских авторов, ВГИ встречается в среднем с частотой 1:30 000—1:50 000 новорожденных (в популяциях с высоким уровнем близкородственных браков — 1:2500). В Российской Федерации по данным многоцентрового исследования, проведенного в Москве в 2009—2011 гг., распространенность патологии составляет 1:45 000 детей, рожденных живыми. Первой линией терапии в связи с высокой эффективностью и возможностью перорального приема является препарат диазоксид (прогликем). [2,3,7]
В последних рекомендациях Европейского общества кардиологов и пульмонологов по диагностике и лечению легочной гипертензии (2015 г.) диазоксид (прогликем) не относится ни к одной группе препаратов, способствующих развитию ЛГ. В то же время, появляется всё больше сведений о том, что этот препарат может вызывать развитие легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). [4,6,9]. Факторами риска повышения давления в легочной артерии на фоне приема прогликема являются мекониальная аспирация, респираторный дистресс-синдром, пневмония, сепсис, диафрагмальная грыжа и врожденные пороки сердца [4].

ЛГ у детей — состояние, сопровождаемое повышением среднего давления в легочной артерии ≥25 мм рт.ст., определяемое методом катетеризации сердца в покое у доношенных детей старше 3 мес. жизни Принятая в настоящее время классификация ЛГ, модифицированная в Ницце в 2013 г., включает все возможные состояния, приводящие к развитию данной патологии и состоит из 5 основных групп. К 1-й группе отнесена ЛАГ, где выделена подгруппа 1.3 - индуцированная приемом лекарств и токсинов. По данным регистров, около половины пациентов с ЛАГ имеют идиопатическую, наследственную ЛАГ или ЛАГ, индуцированную лекарствами. Были определены и охарактеризованы степени риска при применении лекарств и токсинов, роль которых известна в развитии ЛАГ: определенные, вероятные и возможные, основываясь на силе связи с ЛГ и их возможной причинной роли [5].

Из лекарственных средств и токсинов, способствующих развитию легочной гипертензии, следует отметить анорексигенные вещества. Так, в конце 60-х гг. в Европе было отмечено значительное увеличение числа случаев легочной гипертензии, что удалось связать с широким назначением популярного в те годы средства, подавляющего аппетит, – аминорекса фумарата [8]. Типичные симптомы, по которым можно заподозрить легочную гипертензию, неспецифичны и чаще встречаются при многих других легочных, сердечно-сосудистых и других заболеваниях (одышка, быстрая утомляемость, кашель, боли в грудной клетке, синкопе, отеки нижних конечностей, у младенцев с открытым овальным окном возможно появление цианоза, обусловленного право-левым шунтом и т.д.). Диагностика легочной гипертензии традиционно представляет собой главным образом последовательное исключение других (более распространенных) возможных
причин соответствующей клинической симптоматики. Эхокардиография (ЭХО-КГ) является наиболее информативным неинвазивным методом диагностики легочной гипертензии. Наиболее часто при трансторакальной ЭХО-КГ проводится расчет систолического давления в легочной артерии, основанный на использовании показателя пиковой скорости потока трикуспидальной регургитации в модифицированном уравнении Бернулли.

Для адекватного лечения очень важно обнаружить возможные первичные причины легочной гипертензии – врожденные пороки сердца, системные заболевания соединительной ткани, тромбоэмболические нарушения, портальную гипертензию, ВИЧ, а также получаемые пациентом лекарственные препараты. Проблема ЛАГ, вызванной приемом лекарственных средств, не только не теряет своей актуальности, но и значительно расширяет спектр препаратов, приводящих к
развитию ЛАГ. Дифференциально-диагностический поиск у пациентов с легочными и сердечно-сосудистыми заболеваниями всегда представляет непростую клиническую задачу. В данном аспекте несомненный интерес представляет клинический случай пациента с появившимися признаками легочной гипертензии на фоне терапии диазоксидом (прогликем) с обсуждением выбранной тактики ведения больного.

Клиническое наблюдение. Пациент Т., рожден от 2-й беременности, протекавшей на фоне кольпита, ОРВИ на сроке 34 нед, прогрессирующей внутриутробной гипоксии плода, 2-х оперативных родов на сроке 39 недель. При рождении: 5-7 баллов по шкале Апгар, вес 4392 г, рост 54 см, окружность головы 36 см. Состояние оценено как тяжелое за счет дыхательной недостаточности I-II степени, ребенок переведен в отделение патологии новорожденных (ОПН) Центральной районной больницы (ЦРБ). Прогрессирующее ухудшение состояния, десатурация (до 88%) потребовали респираторной поддержки с помощью аппарата искусственной вентиляции легких на протяжении 3-х суток. Ребенку диагностирована ВУИ, врожденная пневмония, была назначена антибактериальная терапия. На второй день жизни в связи с появлением тремора конечностей исследован биохимический анализ крови, зафиксирована гликемия 1,21 ммоль/л, начата титрация растворов глюкозы со скоростью 16- 20 мг/кг/минуту. Уровень сахара крови на фоне инфузии находился в интервале 0,3-11,6 ммоль/л. В связи с отсутствием положительной динамики в состоянии ребенка на 11 день жизни пациент был переведен в отделение патологии новорожденных детской многопрофильной больницы. По данным эхокардиографии (ЭХО-КГ) в условиях ОПН выявлены следующие изменения: открытое овальное окно 3,8 мм, открытый артериальный проток, гипертрофия миокарда обоих желудочков. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости позволило подтвердить определяемую пальпаторно гепатомегалию. По результатам рентгенографии органов грудной полости (ОГП) в прямой проекции инфильтративные изменения не выявлены, легочные поля пневматизированы неравномерно, сосудистый рисунок обогащен, корни неструктурные, не расширены, общий поперечник сердца не увеличен, тень верхнего средостения не расширена. (рисунок 1).

С целью дифференциальной диагностики причин персистирующей гипогликемии при регистрации уровня сахара крови 0,56 ммоль/л (венозная плазма, биохимический анализатор) были оценены биохимический анализ крови (функциональные пробы печени, уровень лактата, аммиака), кислотно-основное состояние (КОС) крови, гормональный статус (инсулин, С-пептид, тиреоидный профиль, кортизол, соматотропин, ИПФР1), концентрация кетоновых тел в моче. Результаты лабораторных тестов (таблица 1) позволили исключить из списка возможных причин гипогликемии дефицит тиреоидных гормонов, глюкокортикоидов, тропных гормонов гипофиза, патологию печени (гликогенозы). Отсутствие изменений в КОС, акетонурия на фоне снижения уровня сахара крови у ребенка свидетельствовали об акетотическом характере гипогликемических состояний, что потребовало проведения тандемной масс-спектрометрии крови (ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», г. Москва). Заключение: по результатам исследования данных за наследственные аминоацидопатии, органические ацидурии и дефекты митохондриального бета-окисления не выявлено.

Акетотический вариант гипогликемии, отсутствие подавления секреции инсулина при критическом снижении уровня сахара крови доказывали наличие у ребенка органического гиперинсулинизма, возраст пациента убедительно свидетельствовал в пользу врожденного характера патологии. Наличие у ребенка фенотипических особенностей (макроглоссия, низкопосаженные крупные уши), гипертрофии миокарда, гепатомегалии без признаков цитолиза заставили задуматься о синдромальной форме врожденного гиперисулинизма, наиболее вероятным представлялся вариант синдрома Беквита-Видемана. Было проведено молекулярно-генетическое исследование в медицинском центре г. Москва, заключение: Нарушение метилирования IGF2 и H19, нарушение метилирования KvLQT (LITl), однородительская дисомия не выявлены, т.е. синдром Беквита-Видемана исключен. Диагностический поиск сопровождался внутривенным введением ребенку растворов глюкозы со скоростью 9 мг/кг/мин, перерывы в лечении приводили к развитию повторных клинически значимых гипогликемических состояний. На сегодняшний день, согласно национальным клиническим рекомендациям (протоколам) по ведению детей и подростков с врожденным гиперинсулинизмом, первой линией терапии в связи с высокой эффективностью (позволяет контролировать гликемию более половины пациентов) и возможностью перорального приема является препарат диазоксид (прогликем- капсулы, суспензия), не зарегистрированный на территории Российской Федерации. На 19-ый день жизни ребенка, по решению врачебной комиссии после получения информированного согласия от родителей назначено данное лекарственное средство, стартовая доза 15 мг/кг в сутки (75 мг в сутки). Подключение инсулиностатической терапии позволило снизить скорость титрации растворов глюкозы до 7 мг/кг/мин, что, несомненно, свидетельствовало о чувствительности пациента к Диазоксиду (Прогликему). Однако попытки дальнейшего уменьшения объема инфузии приводили к снижению гликемии ниже целевого диапазона – до 2,3 ммоль/л (капилярная кровь, экспресс анализатор). Поэтому на 6-ой день от старта терапии было принято решение о повышении дозы препарата до 100 мг/сут (18,5 мг/кг/сут), что позволило поддерживать эугликемию на фоне постепенного снижения скорости титрации растворов глюкозы вплоть до полной ее отмены через 4 дня после коррекции дозы Диазоксида (Прогликема).

На 30 день приема препарата проведена проба с голоданием. После 6-ти часового голодного промежутка гипогликемия не зафиксирована (глюкоза крови 4,98 ммоль/л, венозная кровь, биохимический анализатор), что подтвердило адекватность назначенной дозы. Однако на следующий день произошло резкое ухудшение состояния ребенка – появление симптомов кардиореспираторной недостаточности (цианоз кожных покровов и слизистых, подтвержденный снижением сатурации O2 до 65% при пульсоксиметрии; выраженная одышка с участием вспомогательной мускулатуры), что потребовало перевода пациента в реанимационное отделение, подключения вспомогательной респираторной поддержки в режиме CPAP. Внезапность ухудшения состояния, отсутствие воспалительной активности крови (нормальные показатели С-реактивного белка, прокальцитонина, лейкоцитов, СОЭ) заставили думать об аспирационной пневмонии, была начата антибактериальная терапия. Выполнена повторная рентгенография ОГП, где выявлено увеличение общего поперечника сердца на фоне сохраняющейся неравномерной пневматизации легочных полей и усиления сосудистого рисунка (рисунок 2).

С целью дифференциальной диагностики поражения дыхательной и сердечно-сосудистой систем проведена контрастная КТ с ангиографией, по результатам которой исключены паренхиматозные заболевания легких, выявлены признаки
легочной гипертензии (расширены правые отделы сердца, ствол и ветви легочной артерии). Выполнена ЭХО-КГ, где было выявлено высокое (системное) давление в легочной артерии, двунаправленный шунт по открытому овальному окну, перикардиальный выпот, подтверждена дилатация правых отделов сердца, ствола легочной артерии.

На основании клинических данных, результатов ЭХО-КГ, повышенного уровня NT-pro BNP (>35000 пг/ мл) диагностирована высокая легочная гипертензия, назначен силденафил в дозе 2 мг/кг/сут. По данным литературы (пресс-релиз FDA от 09.2015) с 1973 годa у детей первых месяцев жизни с врожденным гиперинсулинизмом зарегистрировано 11 случаев легочной гипертензии на фоне приема Диазоксида (Прогликема).
В связи с высокой вероятностью причинно-следственной связи приема Диазоксида (Прогликема) и развития высокой легочной гипертензии препарат был отменен, ребенок переведен на внутривенную титрацию 10% раствора глюкозы со
скоростью 2 мг/кг/мин. От назначения показанных в данной ситуации в качестве инсулиностатической терапии аналогов соматостатина принято решение воздержаться. После отмены Диазоксида (Прогликема) у пациента отмечается положительная клиническая и эхокардиографическая динамика, подтвержденная лабораторными данными снижения уровня NT-pro BNP (таблица 2).

В связи с нормализацией давления в ЛА силденафил был отменен на госпитальном этапе терапии. Полное клиническое и гемодинамическое восстановление пациента после отмены препарата является убедительным доказательством связи приема Диазоксида (Прогликема) с развитием высокой легочной гипертензии. В связи со стойкой эугликемией, в том числе и во время вынужденных перерывов в инфузии для проведения различных диагностических процедур, начато постепенное снижение скорости титрации растворов глюкозы. На 3-и сутки после отмены Диазоксида пациент получал парентерально растворы глюкозы только в ночное время, еще через день – инфузия полностью отменена. Для подробного контроля уровня сахара крови, получения звукового оповещения при его значимом снижении был налажен круглосуточный мониторинг гликемии. Показания монитора подтвердили сохранение целевых параметров уровня сахара крови у пациента на фоне питания, соответствующего физиологической потребности ребенка данного возраста 80-100 мл 7 раз с сутки.

На 22-й день после отмены Диазоксида (Прогликема) проведена повторная проба с голоданием. На фоне 6-ти часовой голодной паузы гипогликемия не зарегистрирована (гликемия 4,36 ммоль/л – венозная кровь, биохимический анализатор).
Таким образом, констатировано отсутствие потребности в инсулиностатической терапии, ребенок выписан домой с рекомендациями частого дробного питания, ежедневного контроля уровня гликемии.

Выводы:
- Диазоксид (Прогликем) обладает потенциальным риском развития обратимой легочной гипертензии;
- Пациентам с врожденным гиперинсулинизмом, как перед назначением препарата, так и на фоне терапии Диазоксидом (Прогликемом), целесообразно проводить регулярный эхокардиографический скрининг с оценкой давления в легочной артерии для раннего выявления легочной гипертензии;

- При выявлении признаков легочной гипертензии показана незамедлительная отмена Диазоксида (Прогликема) и при необходимости назначение ЛАГ-специфической терапии.

Литература:
1. Бокерия Л. А., Горбачевский С. В., Школьникова М. А. Легочная гипертензия у детей. Москва, 2013. 416 с.
2. Дедов И.И. и Петеркова В.А. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями М.: Практика, 2014. — 442 с. (125-149 с.)
3. Меликян М.А. Врожденный гиперинсулинизм НИИ детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва. ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 6, 2010
4. FDA Drug Safety Communication: FDA warns about a serious lung condition in infant and newborns treated with Proglycem (diazoxide). 9/2015 update
5. Galie N, Humbert M, Vachiery J, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal 2016; 37:67–119. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv317
6. Herrera A, et al. Prevalence of Adverse Events in Children With Congenital Hyperinsulinism Treated With Diazoxide. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 103, Issue 12, 1 December 2018, Pages 4365–4372, https://doi.org/10.1210/jc.2018-01613
7. Hu S, et al. The treatment effect of diazoxide on 44 patients with congenital hyperinsulinism. J Pediatr Endocrinol Metab. 2012; Published Online: 2012-10-02 | DOI: https://doi.org/10.1515/jpem-2012-0224
8. McLaughlin V.V., Archer S.L., Badesch D.B. et al.; ACCF/AHA. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association. Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation 2009; 119 (16): 2250-94; J Am Coll Cardiol 2009; 53 (17): 1573- 619.
9. Timlin MR, et al. Development of Pulmonary Hypertension During Treatment with Diazoxide: A Case Series and Litera

УДК: 616.33-07:575.116.
1,3ТЕРЕГУЛОВА Л.Е., 3ВАФИНА З.И.,
2,3ТЕРЕГУЛОВ А.Ю., 3ИВАНОВ И.Ф., 2ЛИСИНА М.Б.
1КГМА – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, 420012 г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36.
2ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, 420012 г. Казань, ул. Бутлерова , 49.
3ГАУЗ «Республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения республики Татарстан», 420064, Казань, Оренбургский тракт, 138

Случай пренатальной диагностики трисомии 9 хромосомы

Резюме: В статье представлен случай выявления редкой хромосомной аномалии у плода – трисомии 9 хромосомы. Описаны этапы пренатальной диагностики, ключевую роль в которых играет ультразвуковое исследование на разных сроках. Рассмотрены основные критерии диагностики, а также показания к подтверждающим инвазивным тестам.

Ключевые слова: хромосомная аномалия, трисомия 9, ранняя ЗРП, цитомегаловирусная/герпетическая инфекция, УЗИ, пренатальная диагностика.

Контактное лицо:

Терегулова Лилиана Ефимовна
кандидат медицинских наук, доцент кафедры ультразвуковой диагностики КГМА – филиал ФГБОУ ДПО
РМАНПО Минздрава России, заведующая отделением ультразвуковой диагностики ГАУЗ «Республиканская
клиническая больница МЗ РТ», 420064, Казань, Оренбургский тракт,138 т.+79172695841; Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1,3TEREGULOVA L.E., 3VAFIN AZ.I.,2,3TEREGULOV A.U.,
3IVANOV I.F.,2LISINA M.B.
1Kazan state medical Academy - branch of the Federal state budgetary educational institution of additional professional education "Russian medical Academy of continuous professional education" of the Ministry of health of the Russian Federation, 420012, 11, Mushtari str., Kazan.
2 “Kazan State Medical University”, 420012, 49, Butlerovastr.,Kazan.
3 “Republican Clinical Hospital” of Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 420064, Orenburgskiy trakt,138., Kazan.

The case of prenatal diagnosis of trisomy 9 chromosome

Abstract: The article presents a case of identifying a rare chromosomal abnormality in a fetus - trisomy 9. The stages of prenatal diagnosis are described, in which the key role ultrasound plays at different gestational age. The main criteria for diagnosis, as well as indications for confirmatory invasive tests are shown.

Key words: chromosomal abnormality, trisomy 9, yearly onset FGR, CMV/Herpes infection, ultrasound,  prenatal diagnosis.

Contact person:

Teregulova Liliana Efimovna.
Medical doctor, PHD, assistant professor of the Department of ultrasound diagnostics of Kazan State medical
academy for postgraduate education, head of ultrasound diagnostics department of Republican clinical hospital.
Orenburgskiytract,138,Kazan 420064. tel. 89172695841, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Краткая история. Feingold и Atkins впервые описали трисомию 9 в 1973 году на примере ребенка с полной трисомией 9 [4]. В том же году Haslam также дает описание ребенка с мозаической формой трисомии 9. Francke в 1975 и Pfeiffer
в 1984 году и году впервые описали пренатальный диагноз при этом генетическом заболевании. Трисомия 9 - это редкая хромосомная аномалия, которая составляет приблизительно 2,7% всех трисомий [10]. Несмотря на редкую
встречаемость в клинической практике, она является причиной 2,4% всех самопроизвольных абортов [5]. Трисомия по 9 хромосоме - это в большинстве случаев фатальная аномалия, которая проявляется множественными пороками развития. Высокая летальность при данной патологии обуславливает скудность клинических и диагностических данных. Цитогенетически все трисомии классифицируются как полные или частичные [3]. Полная трисомия - это когда дополнительная хромосома обнаруживается во всех клетках. Наличие в клетках дополнительного хромосомного фрагмента (врезультате сегрегации трансплантации, либо спорадической перестройки) - называется частичной трисомией [3]. Также существует мозаичный вариант, когда трисомия присутствует в некоторых клетках организма, в то время как другие клетки имеют нормальный набор хромосом [7]. В целом, прогноз варьируется в зависимости от генотипа. Полные трисомии в подавляющем большинстве случаев приводят к самопроизвольному аборту [8,9].

Частичные же трисомии оказались совместимыми с жизнью, и у взрослых было описано несколько случаев [1,11]. При мозаичном варианте трисомии 9, тяжесть симптомов и выживаемость могут зависеть от процентного соотношения клеток с
дополнительной хромосомой. Фенотип характеризуется высокой вариабельностью, главным образом нейрокогнитивными нарушениями, такими как умственная отсталость, задержка роста и развития, а также задержкой общения и речи.
У плодов с трисомией по 9 хромосоме наблюдается задержка внутриутробного развития, они анемичны, обращает на себя внимание резкое маловодие. Могут быть затронуты различные системы органов: центральная нервная система (гидроцефалия, лиссэнцефалия, мальформация Денди-Уокера) [9]; сердечно-сосудистая система (гипоплазия, кардиомегалия вследствие анемии, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, а также открытый артериальный проток [11,12] урогенитальный тракт (гипоплазия половых органов и/или почек, нарушение функции почек, подковообразная почка, гидронефроз, крипторхизм, аномалии полового члена (микропенис) [9,11]; ЖКТ: асцит, ишемия кишечника, пилорический стеноз, гастроэзофагеальный рефлюкс,реже встречается гипоплазию / агенезию желчного пузыря и желчных путей [9]. Со стороны скелетно-мышечной системы:
аномалии формы черепа, врожденные вывихи суставов или гиперфлексия, сколиоз/кифоз. А также часто встречается дисморфизм лица (включая микрофтальмию, гипотелоризм, низко посаженные уши, микрогнатию) [9,12]. Со стороны
конечностей - клинодактилия, камптодактилия, синдактилия, двусторонняя косолапость. Трисомию по 9 хромосоме можно заподозрить в пренатальном периоде с помощью ультразвукового исследования (УЗИ). Чаще всего это происходит во втором триместре из-за серьезных пороков развития. Однако диагностический процесс усложняет тот факт, что данная хромосомная аномалия не имеет специфической УЗ картины. Поэтому, окончательный диагноз ставится после цитогенетического исследования. Представляем описание случая диагностики плода с мозаичной трисомией по 9 хромосоме.

Пациентка Л., 40 лет, настоящая беременность 5 по счету, была направлена в Республиканскую клиническую больницу на сроке 10 недель в связи с подозрением на аномалии развития плода. Соматический статус пациентки не отягощен: артериальной гипертензией и сахарным диабетом не страдает. Отягощенный акушерско–гинекологический анамнез (2 медикаментозных аборта). Хронический токсоплазмоз. Жалоб пациентка не предъявляет. Анализ крови на инфекции проведен не был. В Республиканской клинической больнице проведено УЗИ пода. В полости матки один живой эмбрион. Копчико-теменной размер (КТР) = 35 мм, что соответствует сроку беременности 10 недель 3дня, обнаружено расширение воротникового пространства до 4,4 мм [рисунок 1].

Проведен забор крови на исследование биохимических маркеров хромосомных аномалий (ХА). Повторная явка через 2 недели для проведения скрининга I триместра по программе Астрайя. При проведении УЗИ плода на
сроке 12 недель [рисунок 2] во ротниковое пространство не расширено, 2 мм. Длина кости носа 1,8 мм. Мозговые структуры визуализируются, 4 желудочек 1,9 мм. Признаков трикуспидальной регургитации нет. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 166 уд/мин. Кровоток в венозном протоке не нарушен. Пульсационный индекс (ПИ) = 1.1 .

Биохимия материнской сыворотки: свободная бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (ХГЧ): 1,295multipleofthemediane(МоМ), PAPP-A: 0,434 МоМ.По итогам пренатального скринига 1 триместра индивидуальный риск хромосомной патологии плода низкий. Рекомендовано УЗИ плода и плаценты на сроке 19 недель. При УЗИ в 19 недель размеры плода соответствуют сроку беременности, кость носа 5,6 мм, боковые желудочки мозга 10 мм, количество вод в норме. Рекомендован контроль через 2 недели в связи с пограничными значениями размеров боковых желудочков мозга [рисунок 3]. При УЗИ на сроке беременности 20-21 неделя размеры плода соответствуют сроку. Фетоплацентарный кровоток (ФПК) не нарушен, однако отмечено снижение количества околоплодных вод. При этом состояние пациентки удовлетворительное, жалоб не предъявляет.

Через неделю, при очередном осмотре акушер-гинекологомпо месту жительства, было выявлено, что окружность живота не соответствует сроку беременности. Пациентку Л. направили на госпитализацию в акушерское обсервационное отделение с диагнозом: «Беременность 24 недели. Синдром задержки развития плода (СЗРП) 2 степени. Маловодие. Риск внутриутробной инфекции (ВУИ). Анемия средней степени тяжести». Был назначен перечень анализов: общий анализ
крови + тромбоциты, общий анализ мочи, биохимический анализ, коагулограмма, группа крови, резус-фактор, анализ крови на реакцию Вассермана, гепатиты. Отклонений в вышеперечисленном перечне выявлено не было. Группа крови: 1 положительная. Резко изменилась ситуация в 24 недели 3 дня. При ультразвуковом исследовании в ПЦ РКБ обнаружено, что плод перестал расти, фетометрия соответствует 20-21 неделям. ФПК нарушен – отсутствие конечной диастолической скорости (ОКДС). Маточно-плацентарный кровоток (МПК) патологический (ПИ  – 1,4 - 98 процентиль), выраженное маловодие. Появились признаки анемии плода: пиковая систолическая скорость (ПСС) в средней мозговой артерии (СМА) 50см/сек -1.6МоМ, отмечена кардиомегалия. Произошла остановка развития головного мозга плода: сильвиева борозда не развита, соответствует сроку 20 неделям беременности [рисунок 4].

Кровоток в венозном протоке в норме был не нарушен ПИ – 0,82. В связи с резкой остановкой роста и развития плода, тяжёлой анемией, не связанной с иммунным конфликтом, формирующейся лизэнэцефалией и нормальными результатами комбинированного скрининга I триместра по программе Астрайя, было высказано предположение о наличии острой цитомегаловирусной/герпетической инфекции у плода. По решению пренатального консилиума был проведен кордоцентез для получения крови плода для ПЦР-анализа на ЦМВ/герпес и пренатального кариотипирования. Во время кодоцентеза плод уже находился в терминальном состоянии (брадикардия, которая затрудняла забор крови).

Результаты исследования: ДНК ЦМВ/герпесвирусных инфекций в крови плода не обнаружены. По результатам кариотипирования выявлена трисомия по 9 хромосоме, мозаичный вариант. 47,XY,+9[10]/46, XY[7] [рисунок 5].
Обсуждение. Частичная или полная трисомия 9 является редко диагностируемой хромосомной аномалией. Высокая летальность при трисомии 9 затрудняет пре- и постнатальную диагностику. В нашем случае подозрение на ЦМВ при наличии ультразвуковых признаков этой инфекции и терминальным состоянием плода, заставило нас провести кордоцентез для взятия материала на ПЦР ЦМВ/герпеса, а информация о расширении ВП на сроке 10 недель, незначительная вентрикудомегалия с 19 недель, возраст беременной и как таковая задержка роста плода (ЗРП), которая сама по себе может являться маркёром ХА, заставила нас провести параллельно кариотипирование крови плода, и стать обладателями редкой находки -пренатальной диагностики трисомии 9.

Ультразвуковые признаки трисомии 9 неспецифичны. Такие признаки как ЗРП, анемия, аномальная форма черепа (долихоцефалия), лиссэнцефалия, вентрикуломегалия, гиперэхогенный кишечник, поражение почек (изменение их размеров,повышение эхогенности, маловодие, слабое наполнение мочевого пузыря), в первую очередь, наталкивают на мысль о ЦМВ/герпетической инфекции, хотя также могут быть и при хромосомной аномалии, в частности при трисомии 18. Точно такая же картина, в большинстве случаев, может быть обнаружена у плода с ранней ЗРП, особенно у беременных старше 35 лет, у которых риск ранней ЗРП и преэклампсии превышает даже риск синдрома Дауна.
Случаи диагностики трисомии 9 довольно редки, поэтому каждый из них подробно описывается. В связи с нашим случаем возникает мысль о гиподиагностике трисомии 9 в случаях антенатальной гибели плода при ранней ЗРП при нормальном PAPP-A (белке, ассоциированном с беременностью), являющимся биохимическим маркером скрининга I триместра, снижение это белка является маркером неблагополучия, и характерно, как и для ХА, так и для ранней ЗРП, в нашем случае уровень PAPP-A -0,43 МоМ был практически нормальным, на нижней границе нормы.

Серьезность пороков напрямую зависит от количества дополнительного генетического материала. При мозаичном/частичном вариантах сонографические находки могут быть довольно скудными. Есть описание случая, где единственным маркером является изолированная вентрикуломегалия во втором триместре беременности [2]. В некоторых случаях, первым, что настораживает, может быть внезапная задержка внутриутробного развития и маловодие, как и в нашем
случае (также мозаичный вариант) [6]. В случае, когда сонографическими маркерами являлись отсутствие носовой кости, а также расширение воротникового пространства, программа расчета риска 1 триместра показала высокий риск трисомии 21. При подтверждающих тестах было выявлено, что это частичная трисомия 9 хромосомы [12]. При полной трисомии 9 ультразвуковых маркеров патологии может быть гораздо больше: сочетание дисморфизма лица, гипоплазии
мозолистого тела, внутрисердечных пороков [8]. Изменения затрагивают почти все системы органов, а также имеют место множественные внешние уродства: описан случай полной трисомии, при которой были выявлены вентрикуломегалия, аномальная форма головы, патология сосудистого сплетения, микропенис, дисморфизм лица, уродливые уши, камптодактилия, патология ЖКТ [10]. При полной форме трисомии 9 также описана Мальформация Денди – Уокера [9].

Наш случай диагностики интересен тем, что УЗ картина была абсолютно нормальной до 24 недель с последующим резким ухудшением и антенатальной гибелью. При исследовании на сроке 24 недели были выявлены следующие маркеры: ранняя тяжелая ЗРП (плод соответствует 20 неделям), нарушение фето-плацентарного и маточноплацентарного кровотоков, маловодие, анемия, кардиомегалия, лиссэнцефалия.

Выводы
1. Ультразвуковое исследование играет ведущую роль в диагностике хромосомных аномалий плода.
2. Трисомия 9 не имеет специфической картины, она может протекать под маской других хромосомных аномалий, ЦМВ/герпетической инфекции и ранней ЗРП.
3. Не стоит забывать, что комбинированный (ультразвуковой и биохимический) скрининг I триместра направлен на поиск наиболее распространенных анеуплоидий (трисомии 21,18 и 13). Редкие хромосомные аномалии, такие как трисомия 9, не могут являться частью программы скрининга.

Литература
1. Жакупова Ж.С. Трисомия 9 хромосомы/ Жакупова Ж.С., Лобанова Н.В., Делягин В.М. и др. Вопросы современной педиатрии. – 2006. − №1. - С. 195.
2. Chen C.P. Prenatal diagnosis of bilateral ventriculomegaly and an enlarged cisterna magna in a fetus with partial trisomy 9 and partial trisomy 21/ Chen C. P., Shih J. C. .// Prenat. Diagn. - 1999. – v.19(12). – P.1175–6.
3. Chitayat D. Prenatal diagnosis and fetopathological findings in five fetuses with trisomy 9/ Chitayat D., Hodgkinson K., Luke A. et al.//Med. Genet. - 1995. – v.(56). – P. 247–251.
4. Feingold M., and Atkins L. 1973. A case of trisomy 9. // J. Med. Genet. – 1973. – v.(10). – P.184–187.
5. Miryounesi M. Report of a Case with Trisomy 9 Mosaicism/ M. Miryounesi, M. Dianatpour, Z .Shadmani et al.// Iran J Med Sci. – 2016. – v.41(3). – P. 249-252.
6. Sanchez Zahonero J. Mosaic trisomy 9: report of a new case with a longterm survival/ Sanchez Zahonero J., Andres Celma M., Lopez Garcia M.J. // An Pediatr( Barc). – 2008. – v.68(3). – P. 273-6.
7. Saura R. Prenatal diagnosis of trisomy 9. Six cases and a review of the literature / Saura R., Traore W., Taine L. et al.//Prenat. Diagn. - 1995. – v.(15). – P. 609–614.
8. Temtamy S.A. Phenotypic and cytogenetic spectrum of 9p trisomy/ Temtamy S.A., Kamel A.K., Ismail S.et al.// Genet Couns. – 2007. – v. (18). – P. 29-48
9. Tonni G. Complete trisomy 9 with unusual phenotypic associations: DandyWalker malformation, cleft lip and cleft palate, cardiovascular abnormalities/ Tonni G., Lituania M., Chitayat D., et al.// Taiwan J Obstet Gynecol. – 2014. –V.(53). – P.592-597.
10. Yeo L. Prenatal sonographic findings associated with non mosaic trisomy 9
and literature review / Yeo L., Waldron R., Lashley S. et al. // Ultrasound Med. – 2003. – v.(22). – P. 425-430
11. Zen P. R. New report of two patients with mosaic trisomy 9 presenting unusual features and longer survival / Zen P.R., Rosa R.F., Rosa R.C. et al.// Sao Paulo Med. - 2011. – v.(129). – P. 428-432.
12. Zuzarte R. Prenatal diagnosis of trisomy 9 / Zuzarte R., Tan JV., Wee HY..// Singapore Med J. – 2011. – v.52(7). – P.150

УДК: 612
Вахитов Б.И., Рагинов И.С., Вахитов И.Х.
Казанский федеральный университет. 420008, Казань, ул. Кремлёвская, 18
ГАУЗ РКБ МЗ РТ. 420064, Казань, Оренбургский тракт, 138.

Инновационные подходы в восстановлении двигательных функций верхних конечностей

Резюме. Всем известно, что инвалидизация общества на сегодняшний день составляет примерно 10%. Больные с незрелым или поврежденным мозгом появляются в результате дизонтогенеза (нарушение развития, начиная с рождения) или в результате развития заболеваний нервной системы (травмы и инфекции). На первый план у этих больных выступают медицинские мероприятия, а именно фармакотерапия, хирургия и физиотерапия. Но после них, обязательно восстановительное лечение и собственно реабилитация, которая подразделяется на медицинскую, педагогическую и социальную. После медицинской реабилитации лицам с ограниченными возможностями нужно приступать к занятиям физической культурой и спортом. Необходима новая система реабилитации.

Ключевые слова: реабилитация, инвалидизация, восстановление двигательных функций

Контактное лицо:

Вахитов И.Х.
профессор, д.н. (профессор), КФУ / Инженерный институт / кафедра биомедицинской инженерии и
управления инновациями. Казань, ул. Лево-Булачная, д. 44, Учебное здание №26.
E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Vakhitov B.I., Raginov I.S., Vakhitov I.Kh.
Kazan Federal University. 420008, Kazan, Kremlin street, 18
Republican Сlinical Hospital. 420064, Kazan, Orenburg tract, 138.

Innovative approaches to the restoration of motor functions of the upper limbs

Everyone knows that the disability of society today is about 10%. Patients with immature or damaged brain appear as a result of dysontogenesis (developmental disorders, since birth) or as a result of the development of diseases of the nervous system (injuries and infections). At the forefront of these patients are medical activities, namely pharmacotherapy, surgery and physiotherapy. But after them, necessarily restorative treatment and rehabilitation itself, which is divided into medical, pedagogical and social. After medical rehabilitation, persons with disabilities need to start physical training and sports. A new rehabilitation system is needed.

Key words: rehabilitation, disability, restoration of motor functions

Contact person:

Vakhitov I. H.
Professor, doctor of science (Professor), KFU / Engineering Institute / Department of biomedical engineering and
innovation management. Kazan, ul Levo-Bulachnaya street, d. 44, Academic building №26.
E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Всем известно, что инвалидизация общества на сегодняшний день составляет примерно 10%. Больные с незрелым или поврежденным мозгом появляются в результате дизонтогенеза (нарушение развития, начиная с рождения) или в результате развития заболеваний нервной системы (травмы и инфекции). На первый план у этих больных выступают медицинские мероприятия, а именно фармакотерапия, хирургия и физиотерапия. Но после них, обязательно восстановительное лечение и собственно реабилитация, которая подразделяется на медицинскую, педагогическую и социальную. После медицинской реабилитации лицам с ограниченными возможностями нужно приступать к занятиям физической культурой и спортом. Необходима новая система реабилитации. Необходимо поддерживать и развивать сохранные функции организма и закладывать их как основу для полноценной деятельности.
По мнению ряда ученых [1, 2, 3] нервная система способна к регенерации и, этим процессом можно управлять. Одним из последних научных достижений в изучении мозга человека является открытие особого свойства мозга – пластичности т.е. способности мозга изменять свою структуру и функцию под влиянием длительных внешних воздействий или стимулов (зрительных, слуховых, двигательных).

Смысл ее в том, что функции незрелых или погибших нервных клеток берут на себя оставшиеся в живых соседние клетки, которые увеличиваются в размерах, миелинизируются, формируется новый спраутинг, а также новые связи (синапсы), компенсируя утраченные функции (С.Ю.Мышляев, 2007) [4 ]. «Установлено неизвестное ранее явление восстановления структурно-функциональной организации мозга человека в онтогенезе, заключающееся в том, что при структурно-функциональных нарушениях нервной системы, проявляющееся двигательными, поведенческими или речевыми нарушениями, наблюдается ликвидация дефектов с восстановлением нарушенных или несформированных функций под воздействием специальных дозированных, длительных, постоянно возрастающих, многократно повторяющихся, онтогенетически ориентированных физических, психических и речевых нагрузок (урок, интенсив, до отказа патологических функций) на грани переносимости их организмом человека, включающих физические нагрузки в виде гимнастических и обще физкультурных занятий в статическом режиме с отягощениями; эмоциональные нагрузки в виде психотерапевтических и психокоррекционных занятий с моделированием драмы и трагедии; речевые нагрузки в виде логопедических и фонопедических занятий с прослушиванием и пропеванием длительных громких звуков вербального и невербального характера, обусловленное пространственно-временной синхронизацией электрической активности мозга (эффект разжигания мозга или «киндлинг» эффект), приводящей к стимуляции адаптивно-компенсаторных процессов в нервной ткани и управлению регенерацией нейронов (нейропластичность), заканчивающейся адаптацией и новой нейрореактивностью, а также качественно новым (единым) двигательным, поведенческим и речевым стереотипом» [6]. Таким образом, доказано, что нервная система с помощью нагрузки восстанавливаются, у человека меняется адаптация и нейрореактивность. Это метод «дозированного нагружения» способствует развитию новых двигательных умений,
навыков и способностей, которые так необходимы в состязательном процессе, а именно в процессе физической тренировки и на спортивных соревнованиях [4].

К началу ХХI в. стало ясно, что уже фактически сформировалась новая область знаний - нейронауки, в которой исследования проводятся с привлечением идей и методов теории управления. Чтобы охарактеризовать предмет кибернетической
физики, следует описать классы рассматриваемых моделей объектов управления, целей управления и допустимых алгоритмов управления, а чтобы охарактеризовать её методологию, необходимо описать основные методы построения алгоритмов управления и типы получаемых результатов [2]. Так как эффективность восстановительных мероприятий у больных с выраженными двигательными дефектами составляет около 80%, научно-технических отдел реабилитационного центра совместно с кафедрой БИМиУК КФУ, приступил к автоматизации данного реабилитационого процесса. На сегодняшний день получен патент на полезную модель № 105162 «Устройство для восстановления функций мозга с применением физизической нагрузки» [1].

Различные устройства для осуществления производственных процессов в живых или неживых объектах, в которых осуществляется регулирование определенных физических величин по заданным законам управления, называются объектами регулирования. Проектирование систем автоматического регулирования начинается с детального изучения свойств и характеристик объектов регулирования. Формальная постановка любой задачи управления начинается с выбора модели управляемой сложных системы и цели управления [2]. Отличие технических (традиционных) систем от живых (био-психокоммуникатиных) систем, которым является человек с его нервной системой, состоит в том, что в них явно отличаются механизм воздействия на вход и выход системы. При сравнении живых и неживых систем процесс приспособления к нагрузкам (адаптация) можно смоделировать следующим образом (рис. № 1).

В первом случае, т.е. у неживых систем (машины, компьютеры) происходит усовершенствование «железа» (замена деталей и конструкций) или регулировка сигнала на выходе. Ключевым в этом случае является воздействие на структуру.
Во втором случае, т.е. у живых систем (животные, человек) происходит усовершенствование «памяти» (замена знаний и навыков) или регулировка сигнала на входе [2]. Ключевым в этом случае является на функцию. Процесс
адаптации начинается с изменения реактивности всей нервной системы. Нейрореактивность проявляется в изменении основного ритма мозга или его биоэлектической активности, которая регистрируется на электроэнцефалограмме или
ЭЭГ (как говорил И.П.Павлов – Нобелевскй Лауреат от 1904 г. - на энграмме) [4]. Надо сказать, что при устойчивых электродинамических состояниях нервной системы (т.е. при естественном созревании мозга человека или возрастной гиперплазии нервной ткани) отмечается четкая закономерность: медленные волны сменяются на быстрые. Алгоритм или динамика формирования ритма ЭЭГ (частотно-амплитудная характеристика) у младенца в процессе его взросления такова [4] - δ (дельта) – θ (тета) – α (альфа) – β (бета)-

В книге «Особенности деятельности мозга ребенка» A.Peiper (1956) привел многочисленные доказательства отсутствия функционирования у грудного ребенка не только коры, но и ближайших к ней подкорковых образований. У плода
определяется неустойчивый ритм с частотой до 1,5 – 2 колебаний в сек. [4]. У новорожденного уже может регистрироваться относительно стабильный дельта-ритм (0,5–3 кол/сек), у дошкольников уже преобладает тета-ритм (4 – 7 кол/сек), у
взрослых – альфа-ритм (8 – 13 кол/сек) или при возбуждении бетаритм (14 – 30 кол/сек). Таким образом, общей тенденцией «созревания и развития» биоэлектрической активности головного мозга является чётко очерченный «электродинамический путь» от медленных ритмов к более быстрым [4].
Следует отметить, что регистрируемые ритмы являются результатом возбуждения мозга (возмущения в нервной ткани) и интерференции (накладывания друг на друга) биоэлектрических (электромагнитных) волн различных частот, исходящих из различных отделов (этажей). Каждый уровень или мозговой центр, так же как и отдельные нейронные группы (ансамбли), в него входящие, имеют свою частотную характеристику. Волны, исходящие от мозговых центров и отдельных
функциональных нейрональных групп интерферируют, определяя общую частотно-амплитудную характеристику ЭЭГ человек [4]. При неустойчивых электродинамических состояниях нервной системы (т.е. при реабилитации больных с проблемами нервной системы, психики и речи или восстановительной регенерации нервной ткани) также отмечается четкая закономерность: быстрые волны сначала сменяются на медленные, а затем вновь на быстрые [4].

С нейрофизиологической точки зрения в результате системной активации генетического аппарата нейронов или направленной структурной адаптации происходит последовательное раздражение определенных структур мозга или уровней (этажи мозга), а иногда вплоть до выпадения функций [4]. С электрофизиологической точки зрения в ЦНС формирутся доминанта с последующей деафферентацией [4]. Чрезмерное напряжение на мембране нейронов того или иного анализатора, которое формируется из-за генерации импульсных токов в периферическом конце анализатора (мышцы, глаза, уши) приводит к активным электрическим процессам, вплоть до фазы рефрактерности, что характеризует синтез аминокислот в ядре нервной клетки. С клинической точки зрения происходит обострение основного заболевания и иногда даже прибавление новых (скрытых или неразвернутых) симптомов, вплоть до состояния, аналогичного острому или подострому энцефалиту (воспаление серого вещества мозга), лейкоэнцефалиту (воспаление белого вещества мозга) с гидроцефалией или кистообразованием, а также миелиту (воспаление белого и серого вещества спинного мозга). [ ? ].
При выраженных или стойких неврологических и (или) психиатрических и (или) логопедических дефектах могут возникать признаки локального отека головного или спинного мозга с симптомами, подобными энцефало-миело-полиневриту или панэнцефалиту. Чем тяжелее состояние больного, тем более выражена фаза обострения, а значит температурные реакции и признаки иммунодефицита, которые отражают процесс репаративного воспаления в самом мозге. Алгоритм или динамика ритма ЭЭГ в процессе реабилитации такова [4].: – β - α – θ – δ – θ – α – β -

Иными словами – сначала разрушение или возвращение в исходное состояние, а потом восстановление до возрастной нормы. [4]. Основной особенностью реабилитационной тренировки является создание оптимального уровня напряжения (с учетом клинических особенностей и стадии заболевания). Используемый раздражитель или нагрузки формируют реабилитационный потенциал, способствующий развитию качественно нового уровня организации движения и (или) поведения и (или) речи [4]. Стимуляционно-активирующий фактор (афферентная атака) ведет к глубинной позитивной перестройке организма и формирует новые нейронные конструкции в мозге. Весь характер волнового процесса в цикле реабилитации дает основание для управления регенерацией. Со времен Гиппократа известно, что все болезни проходят через обострение. Если они хронические, то их переводят в острую или активную фазу. Результаты исследований подчеркивают, что патогенное значение стресса (дозированной нагрузки) необоснованно преувеличивается, заслоняя от внимания исследователей его функцию как важного звена адаптации [4].
Обострение в виде выраженных клинических проявления доказывает, что нарушение ЭДС не может однозначно трактоваться в качестве патогенного начала, и допускает возможность эустресса как сложившегося в процессе эволюции необходимого неспецифического звена более сложного целостного механизма приспособления к окружающей среде, т.е. в его положительном для организма значения [4]. С позиции нейрокибернетики электрические сигналы, генерируемые с периферического конца двигательного, зрительного и слухового анализатора («входные параметры») афферентным путём поступают в мозг. В процессе многократно повторяющихся дозированных нагрузок у человека с повреждённым
(незрелым) мозгом электродинамическая система переходит в неустойчивое состояние [4]. При интенсивной тренировке и тренинге «до отказа патологических функций» на ЭЭГ возникает эффект гиперсинхронизация, вплоть до пароксизмальных реакций. Пластичность лежит в основе временной и пространственной суммации действия раздражителей на нервную систему. Наглядным примером такого возбуждения и генерации электрического сигнала является
так называемый киндлинг-эффект («разжигание», «раскачка» или «разгон»). Этот феномен заключается в том, что многократные дозированные упражнения не вызывают видимой реакции, а с течением времени приводят к повышению
возбудимости нервной ткани, гиперсинхронизации биоритмов, а иногда и к судорожной готовности всего мозга [4].

Выводы. В клинической картине могут возникать симптомы, характеризующие обострение основного заболевания с последующим восстановлением утраченных (несформированных) функций. Время завершения переходного процесса (реадаптация к нагрузкам) определяется снижением значения амплитуды на ЭЭГ («выходные параметры»). Только таким образом, у человека может исчезнуть инвалидность и установиться новый (единый) двигательный, эмоциональный, речевой режим деятельности.

Литература
1. Бернштейн Н.А. О построении движений. - М.: Медгиз, 1947. − 254с.
2. Горошков Б.И. Автоматическое управление.- М.: ИРПО: Издательский центр «Академия», 2003.- 304 с.
3. Евсеев С.П. Тренажеры в гимнастике.- М.: Физкультура и спорт, 1991.- 254 с.
4. Ильин Е.П. Психомоторная организация человека. - СПб: Питер, 2003.- 384 с.
5. Строганова Т.А., Дегтярева М.Г., Володин Н.Н. Электроэнцефалография в неонатологии.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.- 280 с.

LDL-C does not cause cardiovascular disease: a comprehensive review of the current literature

Холестерин ЛПНП не вызывает кардиоваскулярных болезней: всеобъемлющий обзор текущей литературы

Uffe Ravnskov, Michel de Lorgeril, David M Diamond, Rokuro Hama, Tomohito Hamazaki, Björn Hammarskjöld, Niamh Hynes, Malcolm Kendrick, Peter H Langsjoen, Luca Mascitelli, Kilmer S McCully, Harumi Okuyama, Paul J Rosch, Tore Schersten, Sherif Sultan, Ralf Sundberg

Expert Review of Clinical Pharmacology. – 2018. - Volume 11, - Issue 10. Р. 959-970 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/17512433.2018.1519391 Received 11 Jan 2018, Accepted 31 Aug 2018, Accepted author version posted online: 10 Sep 2018, Published online:
11 Oct 2018

Introduction: For half a century, a high level of total cholesterol (TC) or low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) has been considered to be the major cause of atherosclerosis and cardiovascular disease (CVD), and statin treatment has been widely promoted for cardiovascular prevention. However, there is an increasing understanding that the mechanisms are more complicated and that statin treatment, in particular when used as primary prevention, is of doubtful benefit.

Areas covered: The authors of three large reviews recently published by statin advocates have attempted to validate the current dogma. This article delineates the serious errors in these three reviews as well as other obvious falsifications of the cholesterol hypothesis.
Expert commentary: Our search for falsifications of the cholesterol hypothesis confirms that it is unable to satisfy any of the Bradford Hill criteria for causality and that the conclusions of the authors of the three reviews are based on misleading statistics, exclusion of unsuccessful trials and by ignoring numerous contradictory observations. (Наш поиск фальсификаций гипотезы холестерина подтверждает, что она неспособна удовлетворить любой из критериев Брэдфорд-Хилл причинной связи и, что заключения авторов этих трех обзоров основаны на вводящей в заблуждение, использованных статистических методов исследования, исключении неудачных результатов а также, путем игнорирования многочисленных противоречащих
наблюдений.).

Key words: аtherosclerosis, cardiovascular, cholesterol lowering, coronary heart disease, exposure–response, mortality, statin

Введение. В течение полувека высокий уровень общего холестерина (TC) или холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-C) считались основной причиной атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (CVD), и назначение статинов широко рекламировалось для их профилактики). Тем не менее, возросло понимание того, что механизмы развития CVD являются более сложными и назначение статинов, особенно использование их в качестве первичной
профилактики, имеет сомнительную выгоду. Область исследования: Авторы трех больших обзоров, недавно опубликованных защитниками статинов, попытались утвердить текущую догму. Данная статья подчерчивает серьезные ошибки
в этих трех обзорах, а также другие очевидные фальсификации гипотезы холестерина. Комментарий эксперта: Наш поиск фальсификаций гипотезы холестерина подтверждает, что она неспособна удовлетворить любой из критериев Брэдфорд-Хилл причинной связи и, что заключения авторов этих трех обзоров основаны на вводящих в заблуждение, использованных статистических методов исследования, исключении неудачных результатов а также, путем игнорирования
многочисленных противоречащих наблюдений.

Ключевые слова: атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, снижение холестерина, коронарная болезнь сердца, исследование-ответ, смертность, статины

Перевод: зав. кафедрой госпитальной и поликлинической терапии КГМА – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, д.м.н., проф. Сайфутдинова Р.Г.

УДК: 613-03
АХУНОВА С.Ю., КИРИЛЮК И.П., ОЩЕПКОВА И.Г.
Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 36
ГАУЗ «Межрегиональный клинико-диагностический центр», 420101, г. Казань, Карбышева, 12а

Эхокардиографическая диагностика рестриктивных кардиомиопатий

Резюме. В статье представлен обзор литературы, отражающий современные подходы к диагностике рестриктивных кардиомиопатий. Обсуждаются их варианты, роль в диагностике эхокардиографии и ее характерные признаки. Показаны возможности и области применения других диагностических методов. Большое внимание уделено амилоидозу сердца как одной из наиболее частых причин рестриктивных кардиомиопатий. Статья иллюстрирована оригинальными эхокардиографическими изображениями.

Ключевые слова: эхокардиография, рестриктивная кардиомиопатия, амилоидоз сердца

Контактное лицо:

Ахунова Светлана Юрьевна
к.м.н., доцент кафедры функциональной диагностики КГМА – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ,
зав. отделением функциональной диагностики ГАУЗ «Межрегиональный клинико-диагностический центр»,
420101, г. Казань, ул. Карбышева, 12а, тел. 8 917 2698544, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

AKHUNOVA S.Y., KIRILYUK I.P., OSHCHEPKOVA I.G.
Kazan State Medical Academy, Butlerova Str., 36, Kazan, Russia, 420012 Inter regional clinical diagnostic center, Karbysheva Str., 12A, Kazan, Russia, 420101

Echocardiographic diagnosis of restrictive cardiomyopathies

Abstract. The article presents a literature review reflecting modern approaches to the diagnosis of restrictive cardiomyopathies. The variants of restrictive cardiomyopathies and the role of echocardiography in their diagnosis and echocardiographic criteria of this pathology are discussed; the possibilities and areas of application of other diagnostic methods are shown. Much attention is paid to cardiac amyloidosis as one of the most common causes of restrictive cardiomyopathies. The article is illustrated by original echocardiographic images.

Key words: echocardiography, restrictive cardiomyopathy,cardiac amyloidosis

Contact person:

Akhunova Svetlana Yurievna
Ph. D., associate Professor of functional diagnostics kgma – branch of FSBEI DPO RMAPO MOH, head. Department
of functional diagnostics of GAUZ "interregional clinical and diagnostic center", 420101, Kazan, Karbysheva str., 12A,
tel. 8 917 2698544, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Рестриктивные кардиомиопатии (РКМП) – это группа заболеваний миокарда с широким спектром этиологий, включающим семейные, генетические поражения, болезни накопления, которые варьируют от чрезвычайно редко встречающихся
до относительно распространенных заболеваний. Такой многообразие заболеваний в группе РКМП объясняется тем, что рестриктивные кардиомиопатии объединены в одну группу по принципу гемодинамических и функциональных характеристик, в отличие от других кардиомиопатий (гипертрофической, дилатационной, аритмогенной дисплазии правого желудочка), классификация которых основана в большей степени на морфологических изменениях. Согласно современным представлениям [14], РКМП определяется как структурная и функциональная патология миокарда, причина которой не является ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, клапанная патология или врожденные пороки сердца. В основе любой формы РКМП лежит нарушение наполнения желудочков при нормальных или уменьшенных их объемах, с нормальной, или почти нормальной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ) и нормальной, или почти нормальной толщиной его стенки. Также может присутствовать интерстициальный фиброз. В клинической картине преобладают симптомы нарушения диастолической функции.

К основным причинам рестриктивных кардиомиопатий относятся [12]:
•  Идиопатическое поражение
•  Амилоидоз
•  Другие инфильтративные болезни (например, болезнь Гоше, синдром Гурлера)
•  Воспалительные кардиомиопатии с рестрикцией (например, саркоидоз)
•  Болезни накопления (гликогеноз, гемохроматоз, болезнь Фабри)
•  Эластическая псевдоксантома
•  Лучевая терапия
•  Лекарственное поражение
•  Заболевания эндомиокарда (гиперэозинофилия, карциноид)
Вне зависимости от причины, нарушение наполнения желудочков ведет к росту конечно-диастолического давления в ЛЖ, перегрузке и дилатации предсердий. Систолическая функция длительно не нарушается. Развивается резистентная к лечению хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [3].
Клинические симптомы рестриктивных кардиомиопатий неспецифичны:
•  Слабость, утомляемость, сердцебиение
• Боли в сердце без четкой связи с физической нагрузкой и без эффекта от нитратов
• Головокружение, обмороки
•  Признаки недостаточности по большому и малому кругам кровообращения.

Какими бы ни были причины, патофизиология и клинические проявления РКМП, эхокардиография (ЭХОКГ) играет ведущую роль в ее диагностикеи оценке результатов лечения. Кроме того, важнейшей задачей ЭХОКГ является дифференциальная диагностика рестриктивной кардиомиопатии и констриктивного перикардита, которые сходны по клинической картине и гемодинамике, но тактика их ведения принципиально различна [10]. Для эхокардиографической картины РКМП характерны нормальные или уменьшенные размеры левого желудочка (индекс конечнодиастолического объема менее 40 мл/м2) с сохранной фракцией выброса (ФВ), увеличение обоих предсердий и признаки диастолической
дисфункции (ДД). Согласно совместным рекомендациям Американского общества эхокардиографии и Европейского общества кардиовизуализации 2016 г. [13], для диагностики ДД ЛЖ рекомендуется использовать четыре основных параметра: скорость eё в режиме импульсно-волнового тканевого допплера (раннедиастолическая скорость движения медиальной части фиброзного кольца митрального клапана (ФК МК) e’med<7 см/с, латеральной части ФК МК e’lat<10 см/с), отношение E/e’> 14 (гдеЕ – пик Е трансмитрального диастолического потока, e’ – средняя раннедиастолическая скорость движения ФК МК), индекс максимального объема левого предсердия (ИОЛП)> 34 мл/м2 и максимальную скорость трикуспидальной
регургитации >2,8 м/с. Другими ценными параметрами для выявления повышенного давления наполнения ЛЖ являютсяуменьшение соотношения Е/А трансмитрального потока при пробе Вальсальвы более, чем на 50%, соотношение
систолической и диастолической скоростей потока в легочной вене S/ D< 1, DT (время замедления) пика Е трансмитрального диастолического потока <150 мс, IVRT (время изоволюмического расслабления) <50 мс.

Перспективным методом в оценке состояния диастолической функции ЛЖ также является определение продольной деформации левого предсердия [1]. Диастолическая дисфункция при РКМП не обязательно бывает наиболее тяжелой степени, соответствующей рестриктивному типу. Эхокардиография нередко выявляет у пациентов с рестриктивной кардиомиопатией ДД 1 степени, которая в дальнейшем может ухудшаться до 2 или 3 степени по мере прогрессирования болезни. Для поздней стадии РКМП характерен рестриктивный паттерн диастолической дисфункции [11]:
•  E/A трансмитрального потока
> 2,5
•  DT< 150 мс
•  IVRT< 50 мс
•  Тканевойдопплер ФК МК: снижение медиальной и латеральной скоростей e’ до 3-4 см/с
•  E/e’ >14
•  Значительное увеличение левого предсердия (ИОЛП>50 мл/м2)

Наиболее частой причиной рестриктивной кардиомиопатии является амилоидоз сердца (АС). При этом происходит замещение миокарда амилоидными массами, в результате чего нарушается нормальная архитектура тканей и развивается рестриктивная кардиомиопатия, приводящая к тяжелой и рефрактерной к терапии сердечной недостаточности [4]. Самой распространенной и тяжелой формой АС является AL-тип, или амилоидоз легких цепей, также называемый первичным, или идиопатическим. При этой форме белком-предшественником амилоидных фибрилл являются моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов. Семейные, наследственные формы системного амилоидоза обусловлены мутацией в гене, кодирующем синтез амилоидогенного белка. Чаще встречается ATTR-тип, связанный с мутацией транспортного белка транстиретина. Эта форма амилоидной кардиомиопатии проявляется в возрасте 30-40 лет, протекает менее агрессивно, чем ALтип амилоидоза и часто сочетается с периферической нейропатией. Сенильный системный амилоидоз (SSA-тип) чаще встречается у мужчин старше 65 лет, а распространенность у лиц старше 80 лет достигает 25-35%. Поражение сердца
прогрессирует медленно, средняя выживаемость составляет 7,5 лет, клинически проявляется застойной сердечной недостаточностью [8]. В развивающихся странах наиболее частой формой системного амилоидоза является АА, или вторичный
амилоидоз, возникающий на фоне хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, бронхоэктатическая болезнь, туберкулез, болезнь Бехтерева, хронические воспалительные заболевания кишечника, опухоли. Белком-предшественником в этом случае является сывороточный амилоид А, близкий по своим свойствам к С-реактивному белку, который продуцируется в ответ на хроническое воспаление.

Клиника АС неспецифична. Заболевание может протекать под маской гипертрофической кардиомиопатии, гипертонической болезни; при отложении амилоида в коронарных сосудах развивается клиника стенокардии напряжения. Характерными симптомами являются гипотония, слабость, синкопальные состояния, ангинозные боли, одышка, отеки (на поздних стадиях – гидроторакс и асцит), нарушения ритма [5]. При системном амилоидозе с поражением сердца часто выявляется и поражение почек с развитием нефротического синдрома, печени, кожи, периферической и автономной нервной системы. Характерным, практически патогномоничным симптомом AL-амилоидоза является макроглоссия.

Большое количество неспецифических симптомов и малая настороженность врачей в отношении амилоидоза затрудняют его диагностику. Поэтому очень важно знать ранние признаки амилоидоза сердца, выявляемые с помощью неинвазивных методов. Изменения на ЭКГ при амилоидозе сердца встречаются практически у всех пациентов [8]. Наиболее часто выявляется снижение вольтажа зубцов комплекса QRS, особенно при AL-амилоидозе. Патологические зубцы Qмобнаруживают более чем у половины больных. К самым частым нарушениям ритма относится фибрилляция предсердий, также могут выявляться наджелудочковая тахикардия, узловой ритм. Нарушения проводимости, такие как блокады ножек пучка Гиса, СССУ, АВ-блокады, встречаются чаще при сенильном амилоидозе. Эхокардиография является обязательным методом исследования при подозрении на амилоидную кардиопатию. Существует ряд характерных эхокардиографических признаков, которые позволяют заподозрить амилоидоз сердца.
•  Нормальные или уменьшенные размеры левого желудочка (КДО<40 мл/м2), обычно с сохранной фракцией выброса (ФВ);
•  Концентрическая гипертрофия миокарда желудочков, иногда схарактерным «зернистым свечением»(рис. 1).

На ранних стадиях может быть асимметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки, вплоть до степени обструкции выходного тракта левого желудочка, что иногда затрудняет дифференциальную диагностику с гипертрофической кардиомиопатией [18]. Нужно отметить, что утолщение стенок сердца при амилоидозе обусловлено не истинной гипертрофией кардиомиоцитов, а отложением в тканях амилоида. При амилоидозе AL-типа утолщение стенок может быть менее выраженным, чем при ATTR-амилоидозе, и это сочетается со значительным снижением вольтажа комплекса QRSна ЭКГ [19].
•  Увеличение обоих предсердий, иногда с наличием тромбов, которые могут быть и при синусовом ритме.
•  Утолщение клапанов, чаще атриовентрикулярных, особенно характерно для ATTR- амилоидоза.
•  Утолщение и потеря физиологической подвижности МПП.
•  Небольшой выпот в перикарде.

При амилоидозе сердца глобальная сократительная функция левого желудочка, оцененная по фракции выброса, долго остается сохранной или незначительно сниженной. Однако уже на ранних стадиях снижается продольная сократительная функция, оцененная по скорости волны s в режиме тканевого допплера, и продольная деформация в режиме двухмерного отслеживания пятен серой шкалы (speckle-tracking) [20]. При этом характерным для амилоидоза является более выраженное снижение деформации в базальных сегментах по сравнению с апикальными, где она остается относительно сохранной. Этот феномен носит название «apical sparing» и хорошо виден на диаграмме «бычий глаз», на которой в цвете представлена пиковая систолическая продольная деформация (longitudinal strain, LS) сегментов левого желудочка (рис. 2). По данным D. Phelan и соавт.[17], выявление apical sparing при оценке деформации позволяет дифференцировать амилоидоз сердца от других причин гипертрофии левого желудочка с чувствительностью 93% и специфичностью 82%. Увеличивает чувствительность этого критерия сочетание заметного снижения LS базальных сегментов ЛЖ с резким повышением E/e’. Эти параметры позволяют предположить амилоидоз сердца уже на ранних стадиях.

Амилоидоз сердца – это классический пример РКМП, поэтому его характерным эхокардиографическим признаком является ДД. В режиме тканевого допплера фиброзного кольца митрального клапана отмечается снижение септальной и латеральной скорости e’ (рис.3), а также значительное повышение соотношения E/e’, даже при I степени диастолической дисфункции. Рестриктивный тип ДД развивается по мере прогрессирования амилоидоза и увеличении толщины стенок более 15 мм: сначала происходит псевдонормализация трансмитрального потока, а затем формирование классического рестриктивного паттерна. Такие изменения более характерны для AL-амилоидоза и указывают на неблагоприятный прогноз: 50% больных умирают в течение следующего года [6]. При ATTR-форме и сенильном амилоидозе чаще встречаются I и II степени ДД.

Большую роль в неинвазивной диагностике амилоидоза сердца играет магнитно-резонансная томография (МРТ) с оценкой отсроченного контрастирования. МРТ позволяет не только оценить анатомо-функциональные параметры сердца, но и провести дифференциальный диагноз амилоидной кардиопатии с другими формами. Для дифференциального диагноза AL и ATTR-типов амилоидоза используется сцинтиграфия миокарда. При подозрении на AL-амилоидоз обязательным является лабораторное исследование сыворотки крови и мочи на наличие моноклональных иммуноглобулинов, особенно свободных легких цепей. Также определяют уровни биомаркеров  – N-терминального натрийуретического пептида (NT-proBNP) и тропонинов.

Наиболее объективным методом и «золотым стандартом» диагностики амилоидоза является биопсия с окрашиванием образцов конго красным. Биопсию чаще проводят из тканей подкожной жировой клетчатки передней брюшной стенки, слюнных желез, десны, слизистой кишечника или желудка, почек. Если есть поражение сердца по данным неинвазивных тестов, выявление амилоидных бляшек в тканях этих органов с большой вероятностью позволяет предположить и
амилоидоз сердца, поскольку процесс является системным [4]. Семейная идиопатическая РКМП обусловлена генетическим дефектом саркомерных белков кардиомиоцитов. Этот же дефект также может быть причиной и гипертрофической кардиомиопатии, поэтому в одной и той же семье может быть не только РКМП, но и ГКМП [9]. При ЭХОКГ выявляются нормальные размеры и сохранная ФВ левого желудочка при отсутствии его гипертрофии, ДД левого желудочка, увеличение обоих предсердий. Часто выявляется снижение продольной деформации. Для установки диагноза может потребоваться биопсия миокарда для исключения амилоидоза, семейный скрининг и генетические исследования.
Гиперэозинофильный синдром является следствием токсического воздействия эозинофилов на миокард. Причинами эозинофильной инфильтрации могут быть гиперчувствительность, паразитарные инвазии, системные заболевания, миелопролиферативный синдром, идиопатический гиперэозинофильный синдром. На ЭХОКГ выявляются прогрессирующее эндомиокардиальное утолщение с облитерацией верхушки одного или обоих желудочков за счет фиброза или тромбов, может быть митральная регургитация вследствие вовлечения задней створки МК и подклапанных структур. Для МРТ характерны признаки воспаления и эндокардиального фиброза. Рестриктивная кардиомиопатия может бытьследствием лучевой и химиотерапии при лечении новообразований. РКМП при лучевой терапииразвивается при высоких дозах облучения грудной клетки (>60 Гр) или при сопутствующем лечении антрациклинами и является результатом миокардиального фиброза. При ЭХОКГ выявляются уменьшение размеров и объемов ЛЖ, толщины стенок и массы миокарда ЛЖ, а также дилатация обоих предсердий [11]. Для РКМП, индуцированной химиотерапией, характерны дилатация и эксцентричное ремоделирование ЛЖ, снижение его ФВ. Присоединение диастолической дисфункции ЛЖ по рестриктивному типу является плохим прогностическим признаком. Важно помнить, что кардиотоксическое действие химиотерапии может проявиться отсрочено, спустя годы после лечения.

При обсуждении РКМП нельзя обойти вниманием такой важный вопрос, как дифференциальная диагностика рестриктивной кардиомиопатии и констриктивного перикардита, в которой ЭХОКГ играет важную роль [15]. Эти два заболевания сходны по клинической картине и гемодинамике, однако в основе их лежат различные патофизиологические механизмы: при РКМП нарушения связаны с уменьшением податливости миокарда, а при констриктивном перикардите  – с утолщением перикарда. Тактика их ведения принципиально различна, т.к. констрикция в большинстве случаев эффективно лечится хирургическим путем [7]. В Таблице 1 представлены дифференциально-диагностические признаки, на которые нужно опираться [21].

Таким образом, ЭХОКГ является важным диагностическим методом, позволяющим предположить наличие рестриктивной кардиомиопатии. У пациента с симптомами ХСН кардиолог может и не заподозрить диагноз РКМП, и в таких случаях ЭХОКГ становится первым ключом к диагнозу. Ранняя диагностика и идентификация РКМП очень важны, т.к. позволяют своевременно начать специфическую для данной формы заболевания терапию. У пациента с уже известным диагнозом
ЭХОКГ используется для наблюдения в динамике и оценки прогноза и прогрессирования заболевания [16].

Литература
1. Алехин М.Н. Проблемы и перспективы эхокардиографической оценки диастолической функции левого желудочка сердца // Кардиология . – 2017. – №1. – С. 71-75.
2. Булаева Н.И. Амилоидоз сердца: клинический случай и литературная справка / Булаева Н.И., Голухова Е.З., Машина Т.В., Шумков К.В. // Креативная кардиология . – 2012. – №2. – С. 85-89.
3. Бутко Е.А. Рестриктивная кардиомиопатия / Бутко Е.А., Киношенко К.Ю. // ЛікиУкраїни. – MedicineofUkraine. –2017. – №7 (213).– С. 39-46.
4. Диагностика и лечение АА и AL амилоидоза. Национальные клинические рекомендации [Электронный ресурс] // Научное общество нефрологов России. 2014. URL: http:// http://nonr.ru/?page_id=3178 (дата обращения: 16.04.2018)
5. Мясников Р.П. Амилоидоз сердца: современные аспекты диагностики и лечения / Мясников Р.П., Андреенко Е.Ю., Кушунина Д.В. и др. // Клиническая и экспериментальная хирургия . – 2014. – №4. – С. 72-82.
6. Практическая эхокардиография: Руководство по эхокардиографической диагностике / под ред. Ф.А. Флакскампфа; под общ. ред. В.А. Сандрикова. – М.:МЕДпресс-информ, 2013. – 872 с.
7. Adler Y. 2015 ESC Guidelines for the diagnosis and management of pericardial diseases: The Task Force for the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) / Adler Y., Charron P., Imazio M. et al. // Eur Heart J. –2015. – Vol.36. – P. 2921–2964.
8. Amiloidosis: diagnosis and treatment / Ed. by M.A. Gertz, S.V. Rajkumar. – New York: Humana Press, 2010. – 325 р.
9. Burke M. Genetic Cardiomyopathies / Burke M., Cook S., Seidman J. et al. // JACC. – 2016. – Vol. 68, №25. –P. 2871–2886.
10. Garcia M.J. Constrictive Pericarditis Versus Restrictive Cardiomyopathy? // J. Am.Coll. Cardiol. – 2016. – Vol. 67. – P. 2061–2076.
11. Habib G. Multimodality Imaging in Restrictive Cardiomyopathies: An EACVI expert consensus document In collaboration with the “Working Group on myocardial and pericardial diseases” of the European Society of Cardiology / Habib G., Bucciarelli-Ducci C., Caforio A. et al. // European Heart Journal - Cardiovascular Imaging. – 2017. – №18. –P. 1090–1091.
12. Elliott P. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the EuropeanSociety Of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases / Elliott P., Andersson B., Arbustini E. et al. //Eur Heart J. – 2008. – №29. – P.270–276.
13. Nagueh S. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging / Nagueh S., Smiseth O., Appleton C. et al. //Eur Heart J.Cardiovasc Imaging. – 2016. – №17. –Р.1321–1360.
14. Nihoyannopoulos P. Restritive cardiomyopathies / Nihoyannopoulos P., Dawson D. // Eur J Echocardiogr. – 2009. – №10. – Р.23-33.
15. Sengupta P. Disparate patterns of left ventricular mechanics differentiate constrictive pericarditis from restrictive cardiomyopathy / Sengupta P., Krishnamoorthy V., Abhayaratna W. et al. // JACC Cardiovasc Imaging. – 2008. – №1. – Р.29-38.
16. Otto C.M. Textbook of clinical echocardiography. – 5th ed. – Philadelphia, PA.: Elsevier Saunders, 2013. – 561 p.
17. Phelan D. Relative ‘‘apical sparing’’ of longitudinal strain using 2-dimensional speckle-tracking echocardiography is both sensitive and specific for the diagnosis of cardiac amyloidosis / Phelan D., Collier P., Thavendiranathan P. et al. // Heart. - 2012. - Vol. 98. - P. 1442-1448.
18. Philippakis A.A. Cardiac amyloidosis Mimicking Hypertrophic Cardiomyopathy with obstruction / Philippakis A.A., Rodney H.F. / Circulation . – 2012:125. – P. 1821-1824.
19. Rapezzi C. Systemic cardiac amiloidosis. Desease profiles and clinical courses of the 3 main types / Rapezzi C., Merlini G., Quarta C. et al. // Circulation. – 2009, 120. - P. 1203-1212.
20. Stoodley P. Cardiac amyloidosis: the value of myocardial strain echocardiography in diagnosis and treatment / Stoodley P., Richards D. // Sonography. – 2015(2). –P.32-38.
21. Welch T. Echocardiographic diagnosis of constrictive pericarditis. Mayo clinic criteria / Welch T., Ling L., Espinosa R. et al. //CircCardiovasc Imaging. – 2014. – №7. – Р.526-534.

УДК: 618.33
Ахмадеев Н.Р., Терегулова Л.Е., Ульянина Е.В., Ахмадеева Д.Г.
ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России. 420012,ПФО, г.Казань, ул.Бутлерова, 49

ГАУЗ РКБ МЗ РТ. Казань, Оренбургский тракт, 138
КГМА - филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава Россиию. 420012 г. Казань ул. Муштари, д. 11
ГАУЗ ГКБ №7.420103, РТ, Казань, ул. Маршала Чуйкова, 54

Ранняя и поздняя задержка роста плода. Дифференциальная диагностика, критерии неблагоприятного перинатального исхода

Резюме. В современном акушерстве актуальна проблемы плацента-ассоциированных осложнений беременности, в том числе задержка роста плода (ЗРП). На сегодня выделяются ранняя и поздняя формы ЗРП, имеющие различный патогенез и требующие различных подходов в диагностике. При ранней ЗРП следует ориентироваться на допплерометрию артерий пуповины (АП), венозного протока и компьютеризированную кардиотокографию. При поздней - основой диагностики являются допплерометрия маточных артерий, АП, средней мозговой артерии, с расчётом цереброплацентраного отношения. Разные подходы к ведению ранней и поздней форм ЗРП, в связи с различием их патогенеза и диагностических ультразвуковых критериев, позволят выработать рациональную акушерскую тактику, снизив потенциальные риски для матери и плода и улучшив перинатальные исходы при ЗРП.

Ключевые слова: задержка роста плода, ранняя, поздняя, маловесный плод, допплерометрия, пульсативный индекc, цереброплацентарное отношение.

Контактное лицо:

Ахмадеев Нариман Рустэмович
канд. мед. наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии им. проф. В. С. Груздева
ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, заведующий акушерским отделением патологии беременности
ГАУЗ «РКБ МЗ РТ», 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138, телефон: +7-919-690-39-57,
e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Akhmadeev N. R., Teregulova L. E., Ulyanina E. V., Akhmadeeva, D. G.
Kazan state medical University of Minzdrav of Russia. 420012,Volga Federal district, Kazan
Republican clinical hospital, 420064, Kazan,Orenburg tract, 138.
KSMA, 420012, Kazan, Mushtari St., 11 MCH №7.420103, Republic of Tatarstan, Kazan, ul Marshala Chuykova, 54

Early and late delay fetal growth. Differential diagnostics, criteria unfavorable perinatal outcome

Abstract. Problem of placenta-associated pregnancy complications including fetal growth restriction (FGR) is topical. Early-onset FGR and late-onset FGR have different pathogenesis and require different diagnostic approaches. In case of early-onset FGR one should focus on the dopplerometry of the umbilical arteries (UA)ductus venosus and computerized cardiotocography. With late-onsetFGR the basis is dopplerometry of the uterine arteries, the UA, the middle cerebral artery, with the calculation of cerebral placental ratio. Different approaches in the management of early-onset and late-onset forms of FGR due to the difference in their pathogenesis and diagnostic ultrasound criteria will lead to rational obstetric tactics, reducing the potential risks for the mother and fetus and improving perinatal outcomes in the FGR.

Key words: fetal growth restriction, yearly-onset, lateonset, dopplerometry, pulsative index, cerebral-placental ratio.

Contact person:

Ахмадеев Нариман Рустэмович
kand. honey. assistant of the Department of obstetrics and gynecology. Professor V. S. Gruzdev DEPARTMENT IN
Kazan state medical University of Minzdrav of Russia, head of the obstetric Department of pregnancy pathology of
SAHI "RCH of Tr Hm", 420064, Kazan, Orenburgskiy trakt, 138, phone: +7-919-690-39-57,
e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Термины «малый для гестационного возраста» или «маловесный плод» и «задержка роста плода» (ЗРП) долго считались эквивалентными и, следовательно, использовались взаимозаменяемо. В Международной классификации болезней 10 пересмотра выделены коды O36.5 – Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери, для антенатально диагностированной ситуации несоответствия размеров плода сроку. Для новорожденных определены коды P05.0 – «Маловесный» для гестационного возраста плод, P05.1 – Малый размер плода для гестационного возраста, P05.9 – Замедленный рост плода неуточненный. Такое же разделение предусматривает разрабатываемая Международная классификация болезней 11 пересмотра. С 2012 по 2019 гг. организациями акушеров-гинекологов, специалистов медицины матери и плода, специалистов лучевой диагностики, а также департаментами здравоохранения некоторых стран издано и пересмотрено некоторое количество клинических руководств. При этом в практике акушеровгинекологов применяются термины «маловесный плод», «задержка роста плода», «плод малый к сроку гестации». Выделение ЗРП в отдельную клиническую нозологическую единицу оправдано не только неблагоприятными перинатальными исходами [1], но и проблемами как в детстве [14], так и в дальнейшей жизни [6].

Следует отметить, что между руководствами нет единого понимания указанных терминов. Так, например, практический бюллетень American College of Obstetrics and Gynecology [1] разделяет понятия «задержка роста плода (fetal growth
restriction, FGR)» и «малый к сроку гестации (small for gestationalage, SGA)» по отношению к моменту рождения, где первое – это понятие исключительно антенатальное, а второе – постнатальное.
Руководство French College of Gynaecologists and Obstetricians [23] определяет понятие «малый к сроку гестации», как характеристику массы плода и новорожденного, а «задержку роста плода», как выявление несоответствие массы плода
сроку при двух измерениях с разницей как минимум 3 недели, вне зависимости от наличия нарушения плодово-плацентарно-маточного кровотока. Руководство Royal College of Obstetricians&Gynecologists [20] в дополнение к понятию «малый к
сроку гестации» устанавливает термин «выраженная маловесность» с критерием 3 процентили по расчетной массе плода или окружности живота. Также в этом руководстве подчеркивается неопределенность термина «задержка роста плода».

На сегодняшний день в России нет нормативно-правовых актов, а также клинических рекомендаций (протоколов лечения), одобренных научно-практическим советом, созданным уполномоченным федеральным органом исполнительной
власти, и утвержденных профильной медицинской профессиональной некоммерческой организацией, по тематикам маловесности и задержки роста плода. Таким образом, до разработки таких рекомендаций, необходимо руководствоваться сложившейся практикой, в рамках позиций медицины, основанной на доказательствах. Под термином «плод малый к сроку гестации» или «маловесный плод» следует понимать плод с расчетной массой менее 10 перцентили популяционной или стандартной нормы в следствие конституциональных особенностей, определенных генетически [12]. Термин ЗРП подразумевает невозможность плоду реализовать свой потенциал роста вследствие плацентарной дисфункции [18]. При
этом критериями для установки диагноза ЗРП следует рассматривать:
•  сочетание маловесности менее 10 процентили с признаками плацентарной недостаточности (нарушением фето-плацентарного кровотока, маловодием, патологической кривой кардиотокографии);
•  отсутствие роста плода по данным двух ультразвуковых фетометрий с разницей в 2 недели;
•  маловесность менее 3процентили [12].

В настоящее время ЗРП разделяют по патогенезу и по сроку возникновения на раннюю и позднюю форму [18, 14]. Ранняя форма ЗРП (<32+0 недель) связана с патологической инвазией трофобласта, нарушением ремоделирования маточных артерий и/или гипертензивными расстройствами у матери, и характеризуется тяжелой фетоплацентарной недостаточностью, с гипотрофией и хронической гипоксиейплода с высокими показателями перинатальной заболеваемости и смертности. Диагностика ранней ЗРП не представляет трудностей.

Поздняя форма ЗРП (≥32+0 недель) не связана с нарушением плацентации, ремоделирования маточных артерий, гипертензионными синдромами и т.д. Диагностика поздней ЗРП крайне затруднена, показатели перинатальной заболеваемости и смертности при поздней форме ЗРП ниже. Однако, гипоксия при поздней ЗРП быстро приводит к выраженным изменениям гемодинамики: повышению сосудистого сопротивления, централизации кровотока с последующей генерализованной вазоплегией и децентрализацией кровотока. Основной проблемой при ранней форме ЗРП является выбор акушерской тактики и времени родоразрешения в виду недоношенности и незрелости плода. Основной проблемой при поздней форме ЗРП является диагностика изменения состояния плода и своевременное родоразрешение до возникновения критического состояния.
В настоящее время назрела необходимость последовательного подхода, основанного на трех этапах:
1) идентификация «маловесного плода»,
2) дифференциация между маловесным плодом и ЗРП
3) определение необходимости родоразрешения при ухудшения состояния плода [8].
Несмотря на множество исследований по диагностике ЗРП, прогнозирование данного осложнения беременности составляет всего 12-47%, с частотой ложноположительных результатов 10% [5, 21]. Основными методами диагностики состояния плода при подозрении или подтвержденной поздней ЗРП на сегодня являются субъективная оценка качества шевелений плода, ультразвуковая диагностика и кардиотокография [12]. Одним из главных и первых ультразвуковых критериев, применяемым для диагностики маловесного плода, является допплерометрическое исследование маточных артерий (МА) с измерением пульсативного индекса (ПИ). Velauthar et al. расценивали ПИ и/или индекс резистентности (ИР) МА>90-ого
перцентиля, или наличие дикротической выемки, как как показатель высокого риска развития ЗРП [24]. В связи с различием патогенеза ранней и поздней форм ЗРП очевидна необходимость использования разных подходов к диагностике
и ведению этих форм [16, 23]. Диагностика ранней формы ЗРП в первую очередь проводится при оценке анамнестических факторов риска [1], биохимических анализах скрининга первого триместра [20], а также допплерометрии МА.

Различными авторами предлагается прогнозирование ранней формы ЗРП по трехмерному измерению объема плаценты во время ультразвукового скрининга первого триместра. При подсчете критерия определения с помощью симуляционного моделирования определено, что объем плаценты 59,40±1,53 мл имеет критерий определения в 24,7% (95% ДИ от 19,3 до 30,1) [7]. Следует отметить, что современные технологии нейронных сетей предполагают в ближайшее время включение функции автоматического трехмерного измерения объема плаценты в рутинную практику на аппаратах экспертного класса [15]. При ранней форме ЗРП характерно раннее нарушение кровотока в артерии пуповины (АП). Известно,
что при физиологически протекающей беременности резистентность АП снижается. При ранней ЗРП аномальное развитие ворсин и сосудов плаценты с развитием беременности оказывается неадекватным для роста плода, начинается задержка роста плода, у беременной в большинстве случаев развивается гипертензионный синдром, что в свою очередь приводит к последующему поражению плаценты, нарушению гемодинамики и уменьшению функции плаценты, что отражается повышением резистентности АП. При снижении функции плаценты на 30-50% в артериях пуповины исчезает диастолический кровоток и появляется реверсный кровоток. Однако, даже при выявлении такого «критического» кровотока при ранней форме ЗРП незамедлительное родоразрешение не требуется. При наличии нормального кровотока в венозном протоке возможно продолжение беременности при интенсивном наблюдении. При ранней форме ЗРП
главнуюроль в диагностике состояния плода играет именно венозный проток. Увеличение кровотока в венозном протоке свидетельствует о перенаправлении потока крови из печени плода к сердцу, увеличивая оксигенацию жизненно важных органов [16]. Патологические изменения в венозном протоке проявляются повышением ПИ, исчезновением а-волны и реверсным кровотоком.

При угрозе смерти плода возникает реверсный кровоток в венозном протоке и аномальная пульсация в пупочной вене [19]. Недавно проведенное исследование TRUFFLE показывает, что изменение кровотока в венозном протоке наиболее информативный признак высокого риска антенатальной гибели плода при ранней ЗРП. По данным этого же исследования указывается также высокая ценность результатов кардиотокографического исследования (значения кратковременной вариабельности STV, наличия повторных децелераций) при оценке состояния плода с ранней формой ЗРП [11]. Анализ post-hoc исследования TRUFFEL указывает, что лучшие перинатальные и 2-х летние исходы при ранней форме ЗРП достигаются при комбинировании метода определения кровотока в венозном протоке с компьютеризированной кардиотокографией дважды в день. При совокупном ухудшении обоих показателей требуется незамедлительное родоразрешение [10, 27]. Также особо отмечается низкая информативность показателя кровотока в средней мозговой артерии (СМА) при ранней форме ЗРП [22]. Все зарубежные руководства включают компьютеризиованное кардиотокографическое исследование, как основной критерий необходимости родоразрешения при ранней форме ЗРП [18]. Следует отметить, что Порядок оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)», утвержденный Приказом Минздрава России от 1 ноября 2012 г. N 572н в редакции Приказа Минздрава России от 12 января 2016 г. N 5н, устанавливает минимальный срок обязательного проведения кардиотокографического исследования в 32 недели, а также обязывает ориентироваться на показатель состояния плода (ПСП). Указанный показатель не встречается в исследованиях, соответствующих критериям медицины, основанной на доказательствах.

Также указанный показатель ориентирован на аппаратуру конкретного производителя, что предполагает наличие конфликта интересов. Диагностику поздней формы ЗРП при проведении ультразвукового скрининга третьего триместра на сроках ≥32+0 предлагается проводить по оценке расчетной массы плода совместно с окружностью живота плода. Мета-анализ 21 исследования показал, что пулированная чувствительность обоих методов диагностики составила 35% для окружности живота (95% доверительный интервал (ДИ) от 20 до 52%) и 38% (95% ДИ от 31 до 46%) для расчетной массы тела плода. Специфичность указанных методов составляет 97% (95% ДИ от 95 до 98%) и 95% (95% ДИ 93 – 97%) соответственно. При этом оценка массы тела показывала лучшие результаты в диагностике ЗРП, а окружности живота – в диагностике маловесности [3]. Поздняя форма ЗРП сопровождается ухудшением кровотока в АП, которое выражается в снижении диастолического кровотока, указывающем на снижение функции плаценты, увеличением диастолическогокровотока в СМА и соответственно, изменением цереброплацентарного отношения – Cerebralplacentalratio – (ЦПО определяется как отношение ПИ в СМА к ПИ в АП) и ассоциирована с высоким риском внутриутробной гибели плода [13]. Централизация гемодинамики плода свидетельствует об ухудшении состояния плода и является защитной реакцией организма в ответ на плацентарную недостаточность и гипоксию.

При этом сужаются сосуды почек, легких, кишечника, кожи для сохранения функции основных органов – головного мозга, сердца и надпочечников. В литературе данный термин описан как «щадящий мозг» - «braineffect» [26]. При децентрализации кровообращения происходят необратимые изменения гемодинамики, выражающиеся отеком головного мозга вследствие накопления молочной кислоты в период гипоксии и анаэробного дыхания, изменения проницаемости
клеточных мембран и повышения внутриклеточного осмотического давления. Были проведены исследования, доказывающие, что риск антенатальной гибели плода возрастает на сроке более 37+0 недель гестации. Принарушении кровотока в АП с исчезновением диастолического кровотока, указывающем на снижении функции плаценты на 50%, при поздней форме ЗРП требуется экстренное родоразрешение ввиду высокого риска антенатальной смерти [2, 3, 21].
Известно, что ультразвуковая допплерометрическая оценка ЦПО и СМА используется в качестве дополнения к допплерометрии АП для выявления неблагоприятного перинатального исхода. При этом ЦПО превосходит допплерометрию АП в прогнозировании совокупного неблагоприятного исхода (P<0,001) и экстренном родоразрешении при дистрессе плода (P = 0,003). Допплерометрия СМА показывает худшие результаты, чем допплерометрия АП в прогнозировании низкой
оценки по шкале Апгар (P = 0,017) и дистресса плода (P = 0,034). При этом авторы данного мета-анализа и систематического обзора в заключении отмечают, что ЦПО не превосходит допплерометрическое исследование АП в общей популяции одноплодных беременностей [26]. При этом ценность метода определения ЦПО значительно повышается в случаях поздней формы ЗРП, в первую очередь, как предиктор перинатальной смерти (AUC 0,83) [4]. Figueras и соавт. оценили состояние 509 плодов с поздней формой ЗРП и обнаружили, что у 39,3% наблюдается нарушение ЦПО. Лучшими предикторами для выявления плодов, подверженных риску экстренного кесарева сечения при родах, было сочетание аномально низкого ПИ ЦПО (<10-й процентиль) с предполагаемой массой плода меньше<3 процентиль и ПИ МА> 95-й процентиль [9]. Другими исследованиями было доказано, что рутинный скрининг с помощью ЦПО на сроке 36+0 недель не обеспечивает адекватный прогноз перинатального исхода, но может способствовать дифференциации ЗРП с конституционально малым плодом [2]. MacDonald и соавт. (2018) сгенерировали новый параметр –Cerebra lplacentaluterineratio(ЦПМО) – имеющий большую диагностическую ценность для выявления маловесного плода, чем ПИ МА или ЦПО по отдельности. ЦПМО – это цереброплацентарное отношение (ПИ СМА / ПИАП), деленное на среднее значение ПИ МА.

При специфичности 90%, низкие значения ЦПМО имели чувствительность 50% для выявлении массы тела при рождении<10- го процентиля, 68% для<5-го процентиля и 89% для<3-го процентиля. Это сравнивали с соответствующей чувствительностью 26%, 37% и 44% для низкого ЦПО и 34%, 47% и 67% для высокого ПИМА [17]. При поздней ЗРП кардиотокографическое исследование не должно являться единственным способом оценки состояния плода, кроме того следует ориентироваться на валидированную компьютерную оценку, а не на человеческий фактор [18, 20]. Таким образом, при обнаружении ранней формы ЗРП, помимо исследования кровотока АП требуется оценка гемодинамики венозного
протока и компьютеризированной КТГ, при обнаружении поздней ЗРП  – исследование кровотока в АП, МА, СМА, с расчётом ЦПО, как важнейших инструментов для антенатального наблюдения за состоянием плода с ЗРП. На сегодняшний день становится очевидным необходимость использование разных подходов к ведению ранней и поздней форм ЗРП в связи с различием их патогенеза и диагностических ультразвуковых критериев. Это позволит выработать рациональную акушерскую тактику, снизив потенциальные риски для матери и плода и улучшив перинатальные исходы при ЗРП.

Литература
1. ACOG Practice Bulletin No. 204: Fetal Growth Restriction. // Obstet Gynecol.  – 2019 – v. 133(2). – P. 97-109.
2. Akolekar R. Umbilical and fetal middle cerebral artery Doppler at 35-37 weeks’ gestation in the prediction of adverse perinatal outcome / Akolekar R., Syngelaki A., Gallo D.M. et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. – 2015. – v. 46 (1).  – P. 82–92.
3. Caradeux J. Diagnostic performance of third-trimester ultrasound for the prediction of late-onset fetal growth restriction: a systematic review and meta-analysis / Caradeux J., Martinez-Portilla R.J., Peguero A. et al. // Am J Obstet Gynecol. – 2019.
4. Conde-Agudelo A. Predictive accuracy of cerebroplacental ratio for adverse perinatal and neurodevelopmental outcomes in suspected fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis / Conde-AgudeloA., Villar J., Kennedy S.H. et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. – 2018. – v. 52 (4). – P. 430–441.

5. Crovetto F. Differential performance of first trimester screening in predicting small for gestational age neonates or fetal growth restriction / Crovetto F., Triunfo S., Crispi F. et al.// Ultrasound Obstet. Gynecol. –2017. – v. 49. – P. 349–356.
6. Darendeliler F. IUGR: Genetic influences, metabolic problems, environmental associations/triggers, current and future management // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. – 2019.
7. Farina A. Systematic review on first trimester three-dimensional placental volumetry predicting small for gestational age infants / Farina A. // Prenat. Diagn. – 2016. – v. 36 (2). – P. 135–41.
8. Figueras F. An integrated approach to fetal growth restriction / Figueras F., Gratacos E. // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. – 2017. – v. 38. – P. 48–58.
9. Figueras F. Update on the diagnosis and classification of fetal growth restriction and proposal of a stage-based management protocol / Figueras F., Gratacós E. // Fetal Diagn. Ther. – 2014. – v. 36. – P. 86–98.
10. Frusca T. TRUFFLE Investigators. Outcome in early-onset fetal growth restriction is best combining computerized fetal heart rate analysis with ductus venosus Doppler: insights from the Trial of Umbilical and Fetal Flow in Europe/ Frusca T., Todros T., Lees C. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2018. – v. 218(2). – P. 783–789.
11. Ganzevoort W. TRUFFLE Group. How to monitor pregnancies complicated by fetal growth restriction and delivery before 32 weeks: post-hoc analysis of TRUFFLE study / Ganzevoort W., Mensing Van Charante N., Thilaganathan B. et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. – 2017. – v. 49 (6). – P. 769–777.
12. Gardener G. Position Statement: Detection and Management of Fetal Growth Restriction in Singleton Pregnancies/ Gardener G., Weller M., Wallace E. et al.//Perinatal Society of Australia and New Zealand/Stillbirth Centre of Research Excellence, 2018. Доступно в сети Интернет. https://www. stillbirthcre. org.au/assets/Uploads/FGR-PositionStatement-Final-2018-V2. pdf (доступ 09.03.2019)
13. Gordijn S.J. Consensus definition of fetal growth restriction: a Delphi procedure / Gordijn S.J., Beune I.M., Thilaganathan B. et al.// Ultrasound Obstet. Gynecol. – 2016. – v. 48. – P. 333–339.
14. Lees C.C. TRUFFLE study group. 2 year neurodevelopmental and intermediate perinatal outcomes in infants with very preterm fetal growth restriction (TRUFFLE): a randomised trial / Lees C.C., Marlow N., van Wassenaer-Leemhuis A. // Lancet. – 2015. – v. 385 (9983). – P. 2162 –72.
15. Looney P. Fully automated, real-time 3D ultrasound segmentation to estimate first trimester placental volume using deep learning / Looney P., Stevenson G.N., Nicolaides K.H. et al. // JCI Insight. – 2018. – v. 3 (11). – P.120-178.
16. Looney P. Planning management and delivery of the growth-restricted fetus/ Looney P., Stevenson G.N., Nicolaides K.H. et al. // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. – 2018. – v.( 49). – P. 53–65.
17. MacDonald T.M. The cerebral-placental-uterine ratio as a novel predictor of late fetal growth restriction: a prospective cohort study / MacDonald T.M., Hui L., Robinson A.J., Dane K.M. et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. – 2018.
18. McCowan L. M. Evidence-based national guidelines for the management of suspected fetal growth restriction: comparison, consensus, and controversy / McCowan L.M., Figueras F., Anderson N.H. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2018. – v. 218 (2). – P. 855–868.
19. Nardozza L.M. Fetal growth restriction: current knowledge / Nardozza L.M., Caetano A.C., Zamarian A.C. et al. // Arch. Gynecol. Obstet. – 2017. – v. 295(5). – P. 1061–1077.
20. Royal College of Obstetricians and Gynecologists. The investigation and management of the small-for-gestational-age fetus. Green-top guideline no. 31.2013. 2nd ed. Доступно в сети Интернет: https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg_31.pdf. (доступ 09.03.2019)
21. 2Simpson L. Appropriateness Criteria Assessment of Fetal Well-Being / Simpson L., Khati N.J., Deshmukh S.P. et al.// J. Am. Coll. Radiol. – 2016. – v. 13(12). – P. 1483–1493.
22. Stampalija T. TRUFFLE investigators. Is middle cerebral artery Doppler related to neonatal and 2-year infant outcome in early fetal growth restriction / Stampalija T., Arabin B., Wolf H. et al. // Am. J. Obstet Gynecol. – 2017. − v. 216 (5). – P. 521.
23. Vayssière C. Fetal growth restriction and intra-uterine growth restriction: guidelines for clinical practice from the French College of Gynaecologists and Obstetricians / Vayssière C., Sentilhes L., Ego A. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2015. – v. (193). – P. 10–18.
24. Velauthar L. First-trimester uterine artery Doppler and adverse pregnancy outcome: a meta-analysis involving 55,974 women / Velauthar L., Plana M.N., Kalidindi M. et al.// Ultrasound Obstet. Gynecol. – 2014. – v. (43). – P. 500–507.
25. Visser G.H. The TRUFFLE study; fetal monitoring indications for delivery in 310 IUGR infants with 2 year’s outcome delivered before 32 weeks of gestation / Visser G.H., Bilardo C.M., Derks J.B. et al.// Ultrasound Obstet. – 2016.
26. VollgraffHeidweiller-Schreurs C.A. Prognostic accuracy of cerebroplacental ratio and middle cerebral artery Doppler for adverse perinatal outcome: systematic review and meta-analysis / VollgraffHeidweiller-Schreurs C.A., De Boer M.A., Heymans M.W. // Ultrasound Obstet. Gynecol. – 2018. – v.51 (3). – P. 313–322.
27. Wolf H. TRUFFLE group. Longitudinal study of computerized cardiotocography in earlyfetal growth restriction / Wolf H., Arabin B., Lees C.C.et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. – 2017. – v. 50 (1). – P. 71–78.

УДК 612.821.6 612.822.3
В.В.Трубачев, В.С.Трубачева
ФГБОУВО Марийский государственный университет; кафедра фундаментальной медицины; кафедра биохимии, клеточной биологии и микробиологии г. Йошкар-Ола, Россия

Оперантная пластичность соматосенсорных коннектомов кролика, обучавшихся избегать аверсивную стимуляцию

Аннотация. У 94% оперантно обучившихся нейронов наблюдается картина медленных модуляций активности - формирование доминирующего локуса периодической активности соматосенсорной коры кролика, отражающего процессинг оперантного объединения импульсных потоков. Эти медленные осцилляции определяют саморегуляции нейронных ансамблей в восприятии сигналов и обучении при аверсивной стимуляции. Оперантная саморегуляция осуществляется посредством непрерывных взаимодействий текущих нейронных осцилляций с сенсорным воздействием и вызванных изменений. Саморегуляция по обратной связи локуса медленных модуляций коннектома приводит к минимизации ноцицептивных воздействий. Принцип оперантного формирования коннектома является универсальным в деятельности нейронных сетей.

Ключевые слова: нейронный оперант, биологическая обратная связь, условный рефлекс, множественная нейронная активность, коннектом.

Контактное лицо:

Трубачев В.В.
ФГБОУВО Марийский государственный университет; кафедра фундаментальной медицины; кафедра
биохимии, клеточной биологии и микробиологии, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Trubachev V.V., Trubacheva V.S.
Mari state University; Department of fundamental medicine; Department of biochemistry, cell biology and Microbiology. 424000, Russia, Yoshkar-Ola, Lenin square, 1.

Operant plasticity of rabbit somatosensory connectors trained to avoid aversive stimulation

94 per cent conditioning neurons by neurofeedback has been a pattern of slow modulation activity is the formation of a dominant locus of periodic activity of somatosensory cortex of rabbit, reflecting processing operant combining pulse streams. These slow oscillations in neural masses define self-control neural ensembles in the perception of signals and learning with aversivnoj stimulation. Operants self-regulation is carried out through continuous interactions current neural oscillations with touch effects caused by the changes. Self-regulation by feedback modulation neural interactions slow locus connectome leads to minimization of nociceptive stimuli. The principle of operant forming neural connectome is universal in the activity of neural networks.

Key words: neuron operant, neurofeedback, conditioned reflex, multiple neural activity, connectome

Contact person:

Trubachev V.V.
Mari state University; Department of fundamental medicine; Department of biochemistry, cell biology and
Microbiology. E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Введение. Нейронный ансамбль как процессинг взаимодействующих элементов приобрел в последнее десятилетие измеряемые черты и интенсивно исследуется в теоретическом и прикладном аспектах [7; 6; 2; 10; 12 и др.]. Мультиклеточная активность представляет собой сложный поток импульсов, различающихся по амплитуде, форме потенциалов действия определенного множества нервных элементов [11; 15; 2 и др.]. Частотные характеристики этой активности зависят, главным образом, от размеров регистрируемых популяций и определяются, в первую очередь, диаметром и сопротивлением микроэлектрода, его расположением в неоднородном субстрате мозговой ткани и функциональным состоянием животного.

Материалы и методы. На фиксированном кролике производилось оперантное (neurofeedback) обучение активности малых популяций (из 2-8 нейронов) по методике Сидмановского избегания [9], когда спонтанные осцилляции частоты разрядов мультиклеточной активности (интегрированные значения) автоматически подкреплялись избеганием животным (кролик; n=178) слабого болевого наказания [рис.1].

Результаты. В наших исследованиях удалось показать возможность выработки устойчивых сдвигов текущей частоты разрядов мультиклеточной активности соматосенсорной коры кролика, флуктуации которой становились оперантами и сопрягались с наказанием как для их повышения, так и понижения в последовательных сессиях обучения. У 94% нейронных популяций через 0,5-1 мин. управляемой по обратной связи надпороговой ноцицептивной стимуляции («наказывалась» частота разрядов ниже/выше порогового уровня) наблюдалось значимое повышение/снижение частоты импульсаций и соответствующее уменьшение количества аверсивных раздражений, их минимизации на 30-50% по сравнению с исходным уровнем в течение 1-5 мин – эффект оперантного обучения [рис.1], воспроизводившийся в последующих сессиях тренировки (дисперсионный анализ: фон и обучение , контроль; F = 4.18, p < 0.02; F = 3.54, p < 0.05, соответственно). Устойчивые сдвиги после однократной биоуправляемой стимуляции как в сторону увеличения, так и снижения частоты разрядов сохранялись в течение нескольких минут после ее выключения. Изменения частоты разрядов мультиклеточных единиц были направлены в сторону ухода от тех частот, при которых на животное подавалась биоуправляемая болевая стимуляция. Механизм развития адаптивных сдвигов активности корковых нейронных популяций осуществляется посредством оперантного взаимодействия импульсных потоков, основанного на временной синхронизации состояний мозга с моментами выключения биологически отрицательных воздействий и воспроизведением «обученных» паттернов непрерывной оперантной пластичности мозга.

Фурье-анализ текущей частоты разрядов нейронных популяций показал, что медленные флюктуации фоновой активности мультиклеточных совокупностей соматосенсорной коры со средней частотой 20-60 Гц отличаются несколькими профилями спектра. В большинстве случаев (67%) нейронные популяции имеют в своей активности ту или иную ритмическую составляющую с большим весом в диапазоне 0,02-0,7 Гц и низким присутствием других частот [рис. 2].

В других случаях спектр состоит из двух групп частот (19%) и значительно реже (14%) колебания отсутствуют. Обсуждение. В ряде работ последнего времени показана роль медленных осцилляций во взаимодействии корковых, таламических, гиппокампальных нейронных сетей [3; 5; 8; 14; 16; 18]. Медленные осцилляции, возникающие в нейронных массах, являются одним из основных свойств, на основе которого происходит саморегуляция коннектомов в процессах восприятия сигналов и обучения организма. Адаптивная саморегуляция может быть представлена в виде комплекса непрерывных взаимодействий, ассоциаций текущих нейронных осцилляций с сенсорным воздействием, непосредственно следующим за их отдельными составляющими.

Этот контур регуляции связывается с медленными модуляциями сердечного ритма, отражающими синергичность и барорефлекторных систем при повторяющихся ноцицептивных воздействиях [13]. Образующиеся временные сопряженности с мотивационно- подкрепляющими системами мозга избирательно активируют или подавляют компоненты биоэлектрической активности, формируя соответствующую популяцию нейронов, минимизирующих возмущающие воздействия [4].
Основными принципами осуществления процессов оперантной нейропластичности в механизмах обучении, опосредующих достижение полезного результата (избегание боли), являются классический Павловский условный рефлекс, оперантное обусловливание B.F. Skinner [17] и формирование акцептора действия П.К. Анохина [1]. У обучившихся популяций нейронов наблюдается характерная картина медленных модуляций активности – формирование доминирующего локуса периодической активности, отражающей различные стадии развития оперантного взаимодействия импульсных потоков и сохранения памятного следа. Саморегуляция по обратной связи локуса медленных модуляций нейронных взаимодействий приводит к минимизации болевых воздействий на организм и осуществляется, вероятно, в режиме доминантного функционирования по А.А. Ухтомскому.

Вывод. Принцип оперантного формирования нейронных ассоциаций является универсальным механизмом коннектомной пластичности мозга.

Литература
1. Анохин П.К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса / Анохин П.К. - М.: Медицина, 1968. - 547 с.
2. Богданов А.В. Взаимосвязанная активность нейронов сенсомоторнойкоры левого и правого полушарий мозга у кроликов при иммобилизационной кататонии / Богданов А.В., Галашина А.Г. // Журн. высш. нервн.
деят. − 2005. – Т. 55. - № 4. - С. 549-557.
3. Василевский Н.Н. Системный анализ адаптивной саморегуляции функций организма: экспериментальные и теоретические основания, перспективы. Адаптивная саморегуляция функций./ Василевский Н.Н., Трубачев В.В. - М.: Медицина, 1977. - С. 11-49.
4. Сороко С.И. Нейрофизиологические и психофизиологические основы адаптивного биоуправления/ Сороко С.И., Трубачев В.В. - СПб.: Политехника-сервис, 2010. - 607 с.
5. Трубачев В.В. Оперантная пластичность мозга: на пути к мозгкомпьютерному интерфейсу / Трубачев В.В., Трубачева В.С. - ЙошкарОла, 2017.- 287 с.
6. Chapin J. Real -time control of a robot arm using simultaneously recorded neurons in the motor cortex/ J.Chapin et al.// Nat. Neurosci. − 1999. – v.(2). - P. 664-670.
7. Deadwyler S.A. The Significance of Neural Ensemble Codes During Behavior and Cognition /S.A. Deadwyler S.A. Hampson// Annu. Rev. Neurosci. − 1997. - v.(20). - P. 217-244.
8. Gray C.M. Synchronous oscillations in neuronal systems: Mechanisms and functions / Gray C.M. // J Comput Neurosci. −1994. - v. 1(1-2). - P. 11-38.
9. Kimble G.A. (Ed.). Foundations of conditioning and learning / Kimble G.A. -N-Y: Appleton Century Crofts, 1967. - 696 p.

10. Lebedev M.A. Decoding of Temporal Intervals From Cortical Ensemble Activity / M.A. Lebedev, J.E. O'Doherty, E.M Nicolelis // J. Neurophysiol. 2008. - v. (99). - P. 166.
11. Olds J. Multiple unit recording from behaving rats - In: R.Thompson, M.Patterson (Eds.) Bioelectric recording techniques, Part A/ J. Olds. - NY–London. − 1973. - P. 165-200.
12. Osan R. Differential Consolidation and Pattern Reverberations within Episodic Cell Assemblies in the Mouse Hippocampus/ R. Osan et al. // PLoS ONE. - 2011. - v. 6(2). - P. 1-21.
13. Randich A. The role of sinoaortic and cardiopulmonary baroreceptor reflex arcs in nociception and stress-induced analgesia /A. Randich, W. Maxiner // In: D. Kelly (Ed.) Stress-induced analgesia. - N. Y.: Acad. Sci. − 1986. – v.41. - P. 385-401.
14. Schroeder C. Low- frequency neuronal oscillations as instruments of sensory selection / C.Schroeder, P. Lakatos // Trends in Neurosciences. −2008. - v.32(1). - P. 9-18.
15. Schwartz E. Single cell activity in chronic unit recording: a quantitative study of the unit amplitude spectrum /E. Schwartz et al.// Brain Res. Bull. 1976. - v.(1). - P. 57-68.
16. Sirota A. Interaction between neocortical and hippocampal networks via oscillations / A. Sirota, G. Buzsaki // Thalamus Relat Syst.- 2005.- v. 3(4). - P. 245.
17. Skinner B.F. Selection by consequences/ B.F. Skinner // The Behavioral and Brain Sciences. − 1984. - v. 7. - P. 477-510.
18. Steriade M. Synchronized activities of coupled oscillators in the cerebral cortex and thalamus at different levels of vigilanсe / M. Steriade // Cerebral Cortex. - 1997.-v. 7(6). - Р. 583-604.