М.А. Ливзан, М.В. Колбина, И.В. Матошина, В.В. Жеребилов, Н.А. Николаев, И.А. Храпова, Ю.П. Лосева
Омская государственная медицинская академия
Контактное лицо:
Николаев Николай Анатольевич
кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии с курсом профессиональных болезней Омской государственной медицинской академии
644043, г. Омск, ул. Красный путь, д. 18, кв. 32, тел. +7-913-678-25-66, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Contact:
Nikolaev N.A.
Candidate of Medical Science, Assistant Professor of the Department of Faculty Therapy with a course of Occupational Diseases, Omsk State Medical Academy
18 Krasnyy put St., fl. 21, Omsk, Russian Federation, 644043, tel. +7-913-678-25-66, e-mail: niknik.67@mail.ru
Метаболический синдром (МС) является одной из наиболее значимых медико-социальных проблем, как в Российской Федерации, так и во всем мире. При этом каждый из компонентов МС сопровождается вторичным метаболическим поражением печени, преимущественно по типу неалкогольной жировой болезни печени. Изучение сочетания ожирения и НАЖБП представляет научный интерес, так как позволяет уточнить патогенез метаболического синдрома, поскольку нарушение функции печени усугубляет инсулинорезистентность, замыкая «порочный круг».
Ключевые слова: метаболический синдром, неалкогольная жировая болезнь печени, адипокины, адипонектин, лептин, резистин.
M.A. Livzan, M.V. Kolbina, I.V. Matoshina, V.V. Zherebilov, N.A. Nikolaev, I.A. Khrapova, Yu.P. Loseva
Omsk State Medical Academy
Hormones adipose tissue and non-alcoholic fatty liver disease at metabolic syndrome
Metabolic syndrome is one of the most significant health and social problems in the Russian Federation and worldwide. Thus, each component of the MS accompanied by a secondary metabolic liver lesion, primarily by the type of nonalcoholic fatty liver disease. The study of the combination of obesity and NAFLD is of scientific interest, because helps to clarify the pathogenesis of the metabolic syndrome since abnormal liver function worsens insulin resistance.
Key words: Metabolic syndrome, non-alcoholic fatty liver disease, adipokines, adiponectin, leptin, resistin.
Метаболический синдром (МС) является одной из наиболее значимых медико-социальных проблем, как в Российской Федерации, так и во всем мире. По данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), число больных с МС, имеющих высокий риск развития сахарного диабета (СД) 2 типа составляет в Европе 40-60 млн человек. Распространенность МС в 2 раза превышает распространенность СД, и в ближайшие 25 лет ожидается полуторакратное увеличение темпов его роста [30]. При этом каждый из компонентов МС сопровождается вторичным метаболическим поражением печени, преимущественно по типу неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [18].
НАЖБП — группа хронических заболеваний метаболической природы, характеризующаяся накоплением жира в гепатоцитах, не связанного со злоупотреблением алкоголем, существующих в следующих формах: неалкогольный стеатоз печени (НАС) — избыточное накопление жира в ткани печени с развитием жировой дистрофии гепатоцитов, при котором выделяют очаговый и диффузный стеатозы печени; неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — выраженная воспалительная инфильтрация паренхимы и стромы печени с наличием очаговых некрозов; неалкогольный стеатофиброз (НАСФ) — преобладание фиброза портальной стромы, но без нарушения дольковой структуры печени и/или неалкольный стеатоцирроз (НАСЦ) — финальная стадия заболевания с присутствием выраженного фиброза, узлов регенерации, развивающихся вследствие некроза гепатоцитов, и нарушением архитектоники печени.
По современным эпидемиологическим данным [17], распространенность НАЖБП у взрослого городского населения России составляет 27% (в том числе стеатоз — 21,7%, стеатогепатит — 4,5%, цирроз печени — 0,8%). В возрастной группе до 48 лет НАЖБП отмечалась у 15,0% пациентов; в возрастной группе от 48 лет — у 37,4% пациентов. Ведущими факторами риска НАЖБП у населения России являлись МС и его компоненты: абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемия, гипергликемия, СД 2 типа и артериальная гипертензия. Среди пациентов с НАЖБП у 27,8% имеются заболевания ССС.
Изучение сочетания ожирения и НАЖБП представляет научный интерес, так как позволяет уточнить патогенез метаболического синдрома, поскольку нарушение функции печени усугубляет инсулинорезистентность, замыкая «порочный круг» [22]. В 2012 г. Елисеева А.Ю. совместно с Мельниченко Г.А. выявили, что НАЖБП можно рассматривать как дополнительный критерий метаболического синдрома, так как она встречается у абсолютного большинства больных с МС [25].
Патогенетические механизмы развития НАЖБП сложны и до конца не изучены. Основные компоненты гепатоцеллюлярных липидов представлены триглицеридами (ТГ), субстратами для синтеза которых являются жирные кислоты и глицерофосфат. Накопление жировых капель в печени может быть следствием избыточного поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень или усиленного их синтеза самой печенью из ацетилкоэнзима А, особенно при избытке последнего. Продукция ТГ в гепатоците находится в прямой зависимости от содержания в нем жирных кислот, ацетилкоэнзима А и глюкозы, которая в ходе гликолиза превращается в фосфатидную кислоту, запускающую реакцию синтеза ТГ.
Наиболее распространенной моделью патогенеза НАЖБП является теория «двух ударов». Первым «ударом» служит развитие жировой дистрофии, вторым — стеатогепатит. При ожирении, особенно висцеральном, увеличивается поступление в печень СЖК и развивается стеатоз печени. В условиях инсулинорезистентности увеличивается липолиз в жировой ткани, избыток СЖК поступает в печень. Одновременно или последовательно развивается окислительный стресс — «второй удар» с формированием воспалительной реакции и развитием стеатогепатита. В свою очередь, необходимо отметить, что жировая ткань является своеобразным эндокринным органом и секретирует значительное количество гормонов, многие из которых прямо или опосредованно влияют на инсулинорезистентность (ИР), которой среди гормональных факторов в развитии жировой инфильтрации печени, не связанной с приемом алкоголя, принадлежит ведущая роль.
Для феномена ИР характерно снижение чувствительности тканевых рецепторов к эндогенному инсулину, вырабатывающемуся в нормальном или даже повышенном количестве, что приводит к нарушениям метаболизма углеводов, липидов, белков, пуринов. Главное место действия ИР — печень. В ней проявляется основной патологический феномен — увеличение утилизации СЖК как альтернатива глюкозе в цикле Кребса. ИР приводит к компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ), которая, увеличивая липолиз висцерального жира, с высвобождением огромного количества СЖК, и одновременно стимулируя печеночный липогенез, глюконеогенез, снижая скорость митохондриального b-окисления СЖК, способствует формированию жировой дистрофии гепатоцитов. Повышенный захват жирных кислот гепатоцитами в сочетании с увеличенным синтезом новых жирных кислот подавляет поглощение инсулина печенью, что усиливает ИР на уровне печени, тем самым замыкая порочный круг: ИР — абдоминальное ожирение — СЖК — жировая инфильтрация печени — ИР.
В развитии ИР важную роль играют протеогормоны (адипокины), которые образуются в жировой ткани. При чрезмерном увеличении массы жировой ткани, особенно ее висцерального пула, нарушается баланс медиаторов, регулирующих чувствительность рецепторов к инсулину. Основными адипокинами, усиливающими эффект инсулина, являются адипонектин и лептин. фактор некроза опухолей — альфа (ФНО-а), ИЛ-6, резистин — напротив, способствует развитию инсулинорезистентности.
Возможно, именно адипокины, гормоноподобные вещества, станут недостающим звеном в цепи патогенеза нарушений углеводного и липидного обменов.
WreeA. с соавторами в 2011 году показали, что адипокины не только влияют на формирование стеатоза, но и оказывают воздействие на все патогенетические звенья НАЖБП [12]. В своем исследовании ученые выявили, что у пациентов с МС отмечаются повышенные уровни СЖК, резистина и лептина, что приводит к формированию стеатоза. Процесс перестройки гепатоцитов замедляется на всех патогенетических этапах НАЖБП при высоком уровне адипонектина. Переход стеатогепатоза в НАСГ происходит главным образом из-за развития воспаления в гепатоците (под воздействием высоких уровней ФНО-α и вистафина) и апоптоза. Повышение концентрации лептина в сыворотке крови наблюдалось у пациентов с МС при переходе из НАСГ в цирроз.
К настоящему времени описано более 50 различных адипокинов [19], при этом результаты последних исследований позволили прояснить некоторые механизмы влияния гормоноподобных веществ, продуцируемых адипоцитами, на процессы фиброгенеза. Адипонектин (Аcrp30, АdipoQ, apM1, желатинсвязывающий протеин-28) был описан 4 независимыми исследовательскими группами в 1995- 1996 годах в жировых клетках мышей [7, 8] и человека [19, 4]. У женщин средний уровень адипонектина на 50% выше, чем у мужчин. Такое различие, по мнению PageS.T., связано с тестостероном, который угнетает секрецию цитокина как in vitro, так и in vivo [2]. Адипонектин является гликопротеином с молекулярной массой 30 кДа и состоит из аминотерминального коллагенового домена и карбоксилтерминального глобулярного домена, имеющий структуру, сходную с комплементом 1q. Ген, ответственный за синтез цитокина, локализован на хромосоме 3q27 в локусе, который ассоциируется с висцеральным ожирением и МС [6].
Секреция адипонектина в наибольшей степени определяется количеством жировой ткани и существенно снижена при ожирении. Его уровень обратно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ). StaigerH. и соавторы в 2003 году с помощью методов компьютерной и магнитно-резонансной томографии показали, что уровень адипонектина определяется в основном висцеральным жиром [1]. Секреция данного цитокина мало зависит от возраста, не меняется в зависимости от однократного приема пищи или кратковременного голодания, также не выявлены циркадные колебания.
Установлено, что у пациентов с жировой инфильтрацией печени, не связанной с приемом алкоголя, повышения выработки адипонектина в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров не происходит (достоверно более низкие концентрации этого гормона в плазме определяются уже на ранних стадиях, еще до возникновения ожирения и сахарного диабета). Значение снижения выработки адипонектина в развитии стеатоза печени связано с тем, что он уменьшает продукцию свободных жирных кислот жировой тканью, стимулирует гликогенообразование. А через подавление активности ядерного фактора транскрипции NF-kB влияет на процессы воспаления, некроза, апоптоза и фиброзирования. Он инактивирует АКК и ЖКС, снижает активность печеночной карнитин-пальмитоил трансферазы (КПП-I), учавствующей в синтезе жирных кислот. Так же предотвращает явления некроза и апоптоза в гепатоцитах за счет снижения выработки ФНО-a и индукции PPAR-a-активности. Адипонектин обладает антиатерогенным действием и, по данным многих проспективных исследований, снижение его уровня является ранним предиктором стеатоза печени и дислипидемии. Причина нарушенной регуляции содержания адипонектина еще недостаточно ясна. Предполагается, что это может быть обусловлено генетическими факторами.
Антагонистом адипонектина является лептин, цитокин жировой ткани, который был выделен в 1994 году Y. Zhang с соавторами. Уровень лептина в крови существенно повышен при ожирении и прямо коррелирует с массой жировой ткани [3]. В условиях ожирения физиологические эффекты данного цитокина не проявляются, что связано с развитием лептин-резистентности. Она может быть результатом дефекта в рецепторе к лептину или в его транспорте [16, 20]. В результате лептин-резистентности развивается гиперинсулинемия и ИР, что способствует снижению толерантности к глюкозе, дальнейшему формированию ожирения и СД 2 типа, с развитием НАЖБП. Содержание лептина в общей циркуляции крови подчиняется суточному ритму с ночным подъемом, а его секреция носит импульсный характер [21]. Основное действие лептина на гепатоциты: повышение печеночного глюкогенолиза, захвата глюкозы скелетными мышцами, а так же снижение содержания триглицеридов в печени, скелетных мышцах и поджелудочной железе без повышения НЭЖК в плазме.
Дефицит лептина, либо лептиновых рецепторов у лабораторных животных сопровождался значительным уменьшением фиброза в условиях экспериментального неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), интоксикации тиоацетамидом, длительного воздействия четыреххлористого углерода и других моделей поражения печени [14]. С другой стороны, введение лептина животным с острым либо хроническим повреждением печени сопровождалось существенным усилением выработки проколлагена I типа и профиброгенного цитокина трансформирующего фактора роста 1 (TGF-1) [24].
Согласно многочисленным исследованиям, посвященным изучению клеточных и молекулярных механизмов, лежащих в основе профиброгенных эффектов лептина, этот адипокин оказывает биологическое воздействие на различные группы клеток, таких как клетки Купфера, синусоидальные эндотелиоциты и миофибробластоподобные клетки. Он усиливает фагоцитарную активность и выработку цитокинов купферовскими клетками и макрофагами, стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов и продукцию ими активных форм кислорода [15]. Кроме того, лептин оказывает прямое воздействие на стеллатные клетки печени (HSC), которые экспрессируют функционально активные лептиновые рецепторы. Под воздействием лептина HSC вырабатывают повышенное количество проколлагена I типа и потенцируют эффекты трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF-b1). Более того, под действием лептина происходит уменьшение распада фибротического экстрацеллюлярного коллагенового матрикса (ЭКМ), что характерно для фиброгенного процесса [27].
Одновременно с прямым действием на ЭКМ лептин может влиять практически на все свойства активированных HSC. В частности, он может становиться митогеном и фактором выживания для клеток печени. Помимо этого, лептин способен усиливать воспалительный ответ в пораженной ткани печени, поскольку под его воздействием происходит NF-kB-ассоциированное усиление выработки звездчатыми клетками печени белка моноцитарного хемоаттрактанта-1 (МСР-1) — хемокина, отвечающего за привлечение моноцитов и активированных Т-лимфоцитов. МСР-1 также стимулируют миграцию HSC к местам поражения с помощью аутокринных механизмов, еще более усиливая фиброгенный процесс [23].
Была установлена роль лептина в процессе ангиогенеза в печени. Активация лептиновых рецепторов в звездчатых клетках приводит к усиленной выработке сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [9], мощного стимулятора образования новых сосудов в ткани. Неоваскуляризация печеночной ткани является еще одним механизмом профиброгенного действия лептина и существенно влияет на прогрессирование поражения печени при различных хронических заболеваниях. Установление тесной взаимосвязи между ожирением, метаболическими нарушениями и НАЖБП побудило многих исследователей начать изучение роли лептина в развитии этих состояний, особенно НАСГ. Однако данные оказались довольно противоречивыми. Одни исследования показали прямую корреляцию уровня лептина с выраженностью поражения печени и/или фиброза, в то время как другими исследованиями такой взаимосвязи не выявлено. По данным некоторых авторов, у больных НАСГ повышается концентрация лептина в плазме независимо от ИМТ, причем более высокий уровень лептина отмечен у пациентов со стеатогепатитом 2–3-й стадии [13]. В этом же исследовании авторы проанализировали содержание лептина у пациентов с хроническим вирусным гепатитом и установили, что оно не зависело от этого заболевания. Взаимосвязь лептина с НАЖБП была подтверждена последующим исследованием, которое показало, что как у мужчин, так и у женщин с НАСГ наблюдается гиперлептинемия. В то же время уровень лептина прямо коррелировал лишь со степенью стеатоза печени, но не являлся независимым предиктором ни воспалительного процесса, ни выраженности фиброза [26]. В противовес этим данным исследования Chalasani и соавторов не показали существенных различий в содержании лептина и уровне экспрессии мРНК лептиновых рецепторов у пациентов с НАСГ по сравнению с больными стеатозом [10, 5].
Тем не менее, несмотря на неоднозначные результаты, влияние лептина на развитие НАЖБП весьма вероятно. Уровни адипокина в плазме крови не могут точно отразить ни внутрипеченочное содержание лептина, ни экспрессия лептиновых рецепторов в печени. Таким образом, последующие исследования, посвященные более глубокому изучению системного и внутрипеченочного лептина, а также оценке экспрессии рецепторов лептина, позволят выяснить роль лептина в процессах развития хронических заболеваний печени.
Резистин — полипептидный гормон с молекулярной массой 12,5 кДа, принадлежащий к семейству малых, богатых цистеином, секреторных белков. Способность адипоцитов человеческого организма вырабатывать резистин продемонстрирована лишь в немногих исследованиях. Большинство авторов главными клеточными источниками резистина человека считают клетки костномозгового происхождения и воспаления. Таким образом, у людей резистин, вероятно, больше вовлечен в процессы воспалительного ответа, чем регуляции углеводного гомеостаза. Взаимосвязь между резистином и воспалением у человека отмечена в ряде недавних исследований, в которых было показано усиление выработки данного вещества культивированными человеческими моноцитами после воздействия на них провоспалительных цитокинов либо липополисахаридов [28].
Известно, что резистин, как и другие адипокины, вырабатывается в печени человека и что уровень его повышается при серьезном повреждении, например при алкогольной болезни печени, вирусном гепатите С и НАСГ. Секреция резистина при повреждении печеночной ткани положительно коррелирует с гистологическими маркерами воспаления, такими как инфильтрация CD43-клетками. Потенциальный вклад резистина в развитие хронических заболеваний печени подтвержден несколькими исследованиями, в которых анализировали содержание резистина в сыворотке крови больных с циррозом печени. Уровень адипокина был более высок в группе пациентов с циррозом по сравнению с практически здоровыми и коррелировал с клинической стадией заболевания [29].
В 2011 году Бокарева и Алмер исследовали уровень резистина у пациентов с НАЖБП, у которых этиологический фактор поражения печени выявлен не был. Ученые получили более низкую концентрацию резистина в сыворотке пациентов с НАЖБП по сравнению с пациентами, у которых был диагностирован аутоиммунный гепатит. Удалось установить, что концентрация резистина прямо коррелировала с выявлением у больных ANA (антител к ядерным антигенам). В связи с этим, ученые предложили использовать резистин как важный маркер тяжести заболевания в аутоантителопосредованной гепатобиллиарных и ЖКТ - воспалительных заболеваниях [11].
Грелин — это гормон, открытый в 1999 г. группой японских ученых. Он продуцируется у человека эндокринными клетками желудка, клетками островков Лангерганса, а также гипофизом, гипоталамусом, плацентой и опухолями желудка и поджелудочной железы. Вызывает чувство голода и, видимо, участвует в адаптивном ответе на потерю веса (т.е. увеличение его уровня в ответ на потерю веса приводит к повышенному потреблению пищи). Низкие уровни грелина в плазме ассоциируются с инсулинорезистентностью, АГ и преобладанием СД 2 типа. В эксперименте введение глюкозы снижало концентрацию грелина в плазме. Предполагается, что грелин может также влиять на показатели кровяного давления. Низкий уровень грелина рассматривается как фактор риска СД 2 типа и АГ. Примечательно, что при ожирении, в отличие от лиц с нормальным весом, уровень грелина после еды не снижается. Возможно, в этом заключается причина того, что у больных с ожирением не возникает поспрандиального чувства сытости и они соответственно употребляют повышенное количество пищи. В связи с этим интересен факт нарушения толерантности к глюкозе при высоком уровне грелина. Учитывая, что грелин стимулирует секрецию антагонистов инсулина — гормона роста, АКТГ, глюкокортикоидов — нельзя исключить его роль в патогенезе сахарного диабета. Имеются данные о влиянии грелина на механизмы формирования неалкогольной жировой болезни печени. Многосторонние физиологические эффекты грелина делают интересным его для дальнейшего изучения.
Висфатин и апелин — два недавно идентифицированных адипокина, содержание которых значительно повышается при ожирении и/или инсулинорезистентности. Несмотря на то, что изучение этих молекул находится на начальной стадии и ничего не известно об их влиянии на регенераторные процессы, предварительные результаты свидетельствуют о возможной взаимосвязи этих адипокинов с различными болезнями, ассоциированными с ожирением, в том числе с хроническими заболеваниями печени.
Таким образом, анализируя данные литературы, можно сделать следующие выводы: достоверно установлено, что при метаболическом синдроме изменяется синтез адипокинов, при этом увеличивается содержание лептина, резистина, грелина, висфатина и апелина, тогда как содержание адипонектина снижается. Дальнейшее изучение влияния гормонов жировой ткани на формирование НЖБП позволит оптимизировать диагностику и лечение жировой болезни печени.
Литература
1. Драпкина О.М. Клинические варианты метаболического синдрома / О.М. Драпкина, В.Т. Ивашкин, О.В. Корнеева. — М.: МИА, 2011. — 220 с.
2. Елисеева А. Ю. Неалкогольная жировая болезнь печени при ожирении и сердечно-сосудистый риск: автореф. … дис. канд. мед. наук. — М., 2012. — 25 с.
3. Лопаткина Т.Н. Неалкогольный стеатогепатит: диагностика и лечение, основанные на факторах риска / Т.Н. Лопаткина, В.В. Фомин, А.В. Русских, М.М. Северова // Фарматека. — 2011. — № 2. — С. 50-56.
4. Мельниченко Г.А. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени при ожирении и ее взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа / Г.А. Мельниченко, А.Ю. Елисеева, М.В. Маевская // Российский журнал Гастроэнтерологии. — 2012. — Т. 21, № 2. — С. 45-53.
5. Berg A.H. The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action / A.H. Berg, T.P. Combs et al. // Nat. Med. — 2001. — Vol. 7. — Р. 947-952.
6. Bhala N. Adipokines and liver fibrosis / N. Bhala, R.I. Jouness, E. Bugianesi // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. — 2005. — Sep-Oct. —Р. 279-84.
7. Cuspidi C. Prevalence and correlates of left a trial enlargement in essential hypertension: role of ventricular geometry and the metabolic syndrome: the Evaluation of Target Organ Damage in Hypertension study // Hypertension. — 2005. — Vol. 23. — Р. 87.
8. Cuspidi C. Ambulatory blood pressure, target organ damage and left a trial size in never-treated essential hypertensive individuals // Hypertension. — 2005. — Vol. 23. — Р. 1589-1595.
9. Fallo F. Effect of glucocorticoids on adiponectin: a study in healthy subjects and in Cushing´s syndrome / F. Fallo, A. Scarda, N. Sonino et al. // Eur. J. Endocrinol. — 2004. — 150. — Р. 339-344.
10. Furukawa S. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome // J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 114. —Р. 1752-1761.
11. Flier J.S. Obesity wars: molecular progress confronts an expanding epidemic // Cell. — 2004. — V. 116. — Р. 337-350.
12. Kavamoto R. Metabolic syndrome amplifies the LDL-cholesterol associated increases in carotid atherosclerosis // Intern. med. — 2005. — Vol.44. — Р. 1232-1238.
13. Kappes A. Influences of ionomycin, dibutyryl-cycloAMP and tumor necrosis factor- on intracellular amount and secretion of apM1 in differentiating primary human preadipocytes / A. Kappes, G. Loffler // Horm. Metab. Res. — 2000. — Vol. 32. —Р. 548-554.
14. Kissebah A.H. Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome / A.H. Kissebah, G.E. Sonneberg, J. Myklebust, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2000. — Vol. 97. —Р. 14478-14483.
15. Klein S. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease / S. Klein, L. Fontana, V.L. Young et al. // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 350. — Р. 2549-2557.
16. Maeda K. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (AdiPose Most abundant gene transcript 1) / K. Maeda, K. Okubo, I. Shimimura, et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1996. — Vol. 221. — P. 286-289.
17. Mamedov M. Metabolic syndrome prevalence in Russia: Prelimonary results of across-sectional population study / M. Mamedov, N. Suslonova, I. Lisenkova et al. // Diab. Vase Dis. res. — 2007. — № 4. —Р. 6-7.
18. Mancia G. Metabolic syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) study: daily life bloodpressure, cardiac damage, and prognosis // Hypertension. — 2007. — Vol. 49. — Р. 40-47.
19. Musso G. Emerging molecular targets for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. — 2010. — Jun. — Р. 430-445.
20. Nakano Y. Isolation and characterization of GBP28, a novel gelatin-binding protein / Y. Nakano, T. Tobe, N.H. Choi-Miura et al. // J. Biochem. — 1996. — Vol. 120. — P. 803-812.
21. Page S.T. Testosteron administration suppresses adiponectin levels in men / S.T. Page, K.L. Herbst, J.K. Amory et al. // J. Androl. — 2005. — Vol. 23. — Р. 26, 85-92.
22. Schmidt M.I. Identifying individuals at high risk for diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities study // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28. — Р. 2013-2018.
23. Sopasakis V.R. High local concentrations and effects on differentiation implicate interleukin-6 as a paracrine regulator / V.R. Sopasakis, M. Sandqvist, B. Gustafson et al. // Obes. Res. — 2004. — 12. — Р. 454-460.
24. Staiger H. Human serum adiponectin levels are not under shot-term negative control by free fatty acids in vivo / H. Staiger, O. Tschritter, C. Kausch // Horm. Metab. Res. — 2002. — Vol. 34. —Р. 601-603.
25. Vasan R.S. Lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men.The Framingham Heart Stady / R.S. Vasan et al. // JAMA. — 2002. — Vol. 3. — Р. 1003-1010.
26. Xu A. Chronic treatment with growth hormone stimulates adiponectin gene expression in 3T3-L1 adipocytes / A. Xu, L.C. Wong, Y., Wang et al. // FEBS. — 2004. — Vol. 527. — P. 129-134.
27. Yamauchi T. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic effects / T. Yamauchi, J. Kamon, Y. Ito et al. // Nature. — 2003. — Vol. 423. — P. 762-769.
28. Yamauchi T. Adiponectin stimulates glucose utilisation and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase / T. Yamauchi, J. Kamon, Y. Minokoshi et al. // Nat. Med. — 2002. — Vol. 8. — Р. 1-8.
29. Yamauchi T. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity / T. Yamauchi, J. Kamon, H. Waki, et al. // Nat. Med. — 2001. — Vol. 7. — Р. 941-946.
30. Ziramet P. Type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view / P. Ziramet, J. Shaw et al. // Diabetic medicine. — 2003. — Vol. 20, № 9. — Р. 693-702.
