С.М. Котелевец
Медицинский институт Северо-Кавказской государственной гуманитарно-технологической академия, г. Черкесск
Котелевец Сергей Михайлович
доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней Медицинского института Северо-Кавказской государственной гуманитарно-технологической академии
369000, Карачаево-Черкесская Республика, г. Черкесск, пр. Ленина, д. 75, кв. 32, тел. (8782) 27-87-27, e-mail: smkotelevets@mail.ru
Однонуклеотидный полиморфизм (singlenucleotidepolymorphism) представляет собой причину большинства неинфекционных заболеваний. Очень важно участие условий для реализации причины при развитии болезни. Ранняя генетическая диагностика причины и устранение условий заболевания есть самая лучшая профилактика. Очень скоро самыми эффективными методами лечения станут методы генной терапии.
Ключевые слова: причины заболеваний, условия развития заболеваний, генетическая диагностика, профилактика, однонуклеотидный полиморфизм,
.
S.V. Kotelevets
Institute of Medicine of the North Caucasian State Academy of Humanities and Technology, Cherkessk
New paradigm in understanding of the cause of disease
Single nucleotide polymorphism is the cause of many not infectious diseases. Participation of the conditions of development of diseases for indication of the cause of disease is very mach. Early genetic diagnostics of the cause and elimination of the conditions of disease is the best prophylaxis. The most effective method of treatment is a genetic therapy.
Key words: the cause of diseases, the conditions of development of diseases, genetic diagnostics, prophylaxis, single nucleotide polymorphism.
Этиологией (aitia – причина, logos – учение) называют учение о причинах и условиях возникновения болезней.
Вскрытие причин и условий возникновения болезней необходимо для практической деятельности врача, для рациональной терапии, для профилактики болезней. Такая позиция особенно важна, так как предохранять здоровых людей от болезней наследственных или угрожающих, предписывая им соответствующий образ жизни, легче, чем их лечить. Профилактический подход очень характерен для отечественной медицины. Петров И.Р. и Кулагин В.К. дают следующее определение причин и условий: «…причина представляет собой то действие, которое вызывает данное явление (болезнь), определяя специфичные для неё проявления. Условия влияют на обусловливаемое лишь посредством причинной связи». По мнению авторов, только познав все причины заболеваний можно достичь значительного успеха в их лечении, так как этиологическая терапия невозможна в тех случаях, когда причина (этиология) не известна. Глубоко ошибочным является представление о том, что одной причины достаточно, чтобы вызвать заболевание. Такое понимание этиологии, по мнению авторов, является монокаузализмом и абсолютно неприемлемым механистическим в современной медицине. Глубочайшим заблуждением является противоположная позиция, при которой отрицается роль причины в возникновении заболеваний, при этом роль в возникновении заболеваний полностью отводится условиям. Такое течение получило название – кондиционализм [5]. Один из вариантов кондиционализма – это «Теория факторов», согласно которой болезни человека возникают вследствие сочетанного действия на него многих равнозначных факторов [1]. Очень близка к «Теории факторов» позиция Давыдовского И.В. с его взглядами на «полиэтиологичность» заболеваний [2]. И все же, по моему мнению, согласно новой научной методологии, утверждающей диалектическое понимание взаимодействия материального и духовного в живом организме – человеке позволяет более полно понять категорию причинности: «Причина – это то, без чего невозможно следствие, в медицине следствие – это патология. Всегда необходимо видеть определенную патологию, ее причину и условия по степени их значимости, не впадая в кондиционализм или монокаузализм. Только при этом можно эффективно бороться с конкретной патологией. На вопрос Ф.И. Комарова: «Что является причиной пожара, − спички, дрова или канистра с бензином?» − ответ один: это кислород, без которого горение, т.е. окисление, невозможно. А остальное – это условия, которые можно расположить по рангу и степени их значимости» [3]. И.В. Давыдовский в заключение своей монографии пишет: «Смысл всего изложенного выше прост: пора коренные вопросы теоретической медицины — а к ним в первую очередь относится проблема этиологии — вынести на суд научной общественности. Кончается период чистого накопления фактов и наблюдений, период морфологических, клинических и физиологических корреляций. Эмпиризм и экпериментализм охватил не только практическую, но и теоретическую медицину, физиологию, патологию, биохимию. В частном, детальном часто не чувствуется ни обобщающих идей, ни новых принципиальных решений. Коренные преобразования в природе и в обществе, роль Советского Союза в этих преобразованиях должны найти живой отклик у наших ученых и, прежде всего, в сфере самых принципиальных и общих вопросов, освещающих проблемы сущности живого, сущности здоровья человека и сущности его заболеваний. Нужно поднять и проблему этиологии как учения на уровень, отвечающий нашей эпохе» [2]. Надо сказать, что актуальность этих слов не утратила своего значения и сегодня. Тем более что, в настоящее время экспериментальная исследовательская база значительно дополнена результатами генетических исследований в рамках всемирного проекта «Геном человека».
Полногеномное секвенирование позволяет в настоящее время добиваться революционных успехов в современной медицине. Специалистам из Национального научно-исследовательского института человеческого генома (National Human Genome Research Institute) в США оно помогло справиться с госпитальной инфекцией. Методика секвенирования бактериального генома позволила успешно отследить вспышку госпитальной пневмонии. Грамотрицательные бактерии Klebsiella pneumoniae – основная причина госпитальных инфекций, прежде всего среди пациентов с ослабленным иммунитетом. Когда вспышка болезни подтверждается, начинается гонка на время, чтобы отследить источник инфекции и предотвратить ее распространение. Метод полного секвенирования бактериального генома позволил в течение нескольких дней отследить такую вспышку [14].
Используя новую методику, ученым удалось выявить ген, превращающий здоровые клетки в раковые. Группе исследователей из медицинской школы Западного резервного университете Кейза (Case Western Reserve University School of Medicine) при использовании нового метода подтверждаемого инсерционного мутагенеза удалось идентифицировать ген, чрезмерная экспрессия которого заставляет нормальные клетки вести себя подобно раковым. Результаты данной работы опубликованы в The Journal of Clinical Investigation. Открытие гена FAM83B было совершено с использованием модели клеток рака груди. Наблюдая за формированием опухоли, ученые смогли выделить ген, чрезмерная экспрессия которого превращала нормальные клетки в раковые, вызывая независимый рост клеток человеческого молочного эпителия. Открытие новых онкогенов предоставляет возможности для разработки новых лекарственных препаратов, направленных на ингибирование гена FAM83A у пациентов с агрессивными формами рака, сложно поддающимися традиционному лечению [7]. Кроме разработки новых лекарственных препаратов генетические методы позволяют повысить эффективность уже имеющихся препаратов. Так, например, определение генетических полиморфизмов гена IL28B позволит повысить эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С [4].
Сингапурские исследователи идентифицировали три новых генетических полиморфизма, ассоциированных с первичной закрытоугольной глаукомой. Ученые более тридцати исследовательских учреждений провели полногеномный анализ образцов ДНК из пяти баз данных, собранных на территории Азии (1854 пациентов с первичной закрытоугольной глаукомой и 9608 человек группы контроля). Результатом стало выявление трех неизвестных ранее локусов на хромосоме 8q, ассоциированных с высоким риском развития первичной закрытоугольной глаукомы: локуса rs11024102 в гене PLEKHA7, rs3753841 в гене COL11A1 и rs1015213, расположенного между генами PCMTD1 и ST18 [17].
Международная группа исследователей под руководством профессора Януша Янковского из Колледжа королевы Марии Лондонского университета в Великобритании (Professor Janusz Jankowski of the Blizard Institute of Cell and Molecular Science at Queen Mary, University of London) изучили геномные варианты 1852 британцев и других людей, страдающих пищеводом Барретта, и сравнили их с данными около 6000 человек без этого заболевания. В результате они нашли две генетических детерминанты, связанные с данной патологией. Два однонуклеотидных полиморфизма на участках хромосом 6р21 и 16q24 показали корреляцию с пищеводом Барретта. Основываясь на результатах этих исследований можно будет разработать систему генетического скрининга тех 30% населения Великобритании, которые жалуются на кислотный рефлюкс. И можно будет найти у каждого пятого из них предрасположенность к пищеводу Барретта и, возможно, предотвратить развитие рака пищевода [15].
Большой коллектив авторов из Великобритании провел масштабное полногеномное ассоциативное исследование (genome-wide association study, GWAS) в котором были ретроспективно и проспективно отобраны 7410 пациентов с тяжелой формой остеоартроза, а также 11009 лиц без остеоартроза, не являющихся их родственниками. Были реплицированы наиболее вероятные участки генетического материала в независимой выборке, включавшей 7473 пациентов с остеоартрозом и 42938 лиц без этого заболевания, полученного в ходе исследований, проведенных в Исландии, Эстонии, Нидерландах и Великобритании. Все пациенты с остеоартрозом и участники исследования без него были европейского происхождения. Наиболее сильная связь с остеоартрозом была выявлена для генного варианта rs6976 в хромосоме 3, находящегося в полном неравновесном сцеплении с вариантом rs11177. Данный однонуклеотидный полиморфизм (SNP) обуславливает миссенс-полиморфизм в гене GNL3, отвечающем за выработку нуклеостемина. Повышенный уровень нуклеостемина наблюдался в хондроцитах, взятых у пациентов с остеоартрозом в ходе функциональных исследований. Еще один из значимых участков находился в гене FTO, участвующем в регуляции массы тела, повышение которой является существенным фактором риска развития остеоартроза [19].
Был проведен метаанализ данных 15 когорт пациентов с ишемическим инсультом общей численностью 12389 человек и 62004 пациентов без этого заболевания, вошедших в контрольную группу (все участники исследования имели европейское происхождение). Для ассоциаций, соответствующих критерию полногеномной значимости по данным исследования METASTROKE, был проведен дополнительный анализ на основании основного однонуклеотидного полиморфизма в каждой из областей, связанных с заболеванием. Вновь выявленные участки генома, предположительно связанные с заболеванием, были реплицированы у 13347 пациентов с инсультом и 29083 участников исследования без этого заболевания. Были подтверждены обнаруженные ранее генетические ассоциации при кардиоэмболическом инсульте рядом с генами PITX2 (p=2,8×10−16) и ZFHX3 (p=2,28×10−8), а также ассоциации при инсульте, вызванном закупоркой крупных сосудов, в локусе 9p21 (p=3·32×10−5) и гене HDAC9 (p=2,03×10−12). Кроме того, было подтверждено, что все ассоциации являются характерными для конкретных подтипов инсульта. Условный анализ трех областей, в которых ассоциации соответствовали критерию полногеномной значимости (PITX2, ZFHX3 и HDAC9), показал, что все значимые участки в каждой из областей могли быть связаны с одним гаплотипом, повышающим риск заболеваемости. Также было выявлено 12 новых потенциально значимых локусов со значением p<5×10−6. Однако ни одну из этих новых ассоциаций не удалось реплицировать в когорте, где проводилась репликация генома. Полученные результаты свидетельствуют о том, что, несмотря на возможность выявления генных полиморфизмов, у пациентов с ишемическим инсультом по сравнению с представителями контрольной группы все ассоциации, которые удалось подтвердить, являются характерными для конкретных подтипов инсульта. Такой результат позволяет сделать два вывода. Во-первых, для максимального успеха генетических исследований ишемического инсульта требуется выделение подтипов инсульта. Во-вторых, различные подтипы инсульта, по-видимому, обусловлены различными генетическими патофизиологическими механизмами [16].
Цель исследования, проведенного участниками Консорциума психиатрической геномики, состояла в выявлении конкретных генных вариаций, лежащих в основе общих генетических механизмов для пяти заболеваний: расстройства аутического спектра, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, биполярного аффективного расстройства, большого депрессивного расстройства и шизофрении. Был проведен полногеномный анализ однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) у 33332 пациентов с этими пятью заболеваниями и у 27888 здоровых лиц, вошедших в контрольную группу (все участники исследования имели европейское происхождение). Для описания влияния отдельных аллелей на развитие каждого из заболеваний использовался метод мультиномиальной логистической регрессии с целью выявления модели, наилучшим образом отражающей взаимосвязь между генотипом и фенотипом. Изучалось влияние локусов, соответствующих критерию полногеномной значимости и ранее выявленных у пациентов с биполярным расстройством и шизофренией, на развитие исследуемых психических заболеваний; кроме того, проводился анализ риска развития полигенных заболеваний с целью изучения влияния на указанные психические заболевания более широкого набора распространенных генных полиморфизмов. Был проведен анализ сигнальных каскадов с целью выявления биологических связей, лежащих в основе общих генетических механизмов развития всех пяти заболеваний. Также в посмертных образцах ткани головного мозга был проведен анализ представленности экспрессивных локусов количественных признаков (eQTL) с целью выявления того, насколько широко среди ОНП, связанных с возникновением исследуемых психических расстройств, представлены ОНП регуляторных областей. В результате первичного анализа были выявлены ОНП в четырех локусах, превышающие уровень полногеномной значимости (p<5×10−8): на участках хромосом 3p21 и 10q24, а также в генах, кодирующих две субъединицы потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа (CACNA1C и CACNB2). Анализ отобранных моделей подтвердил влияние данных локусов на развитие нескольких заболеваний. Локусы, которые ранее считались связанными с биполярным расстройством или шизофренией, имели различную диагностическую специфичность. Были выявлены связи между оценками риска развития полигенных заболеваний и исследуемыми расстройствами, особенно возникающими во взрослом возрасте. Анализ сигнальных каскадов подтвердил, что гены, регулирующие работу кальциевых каналов, участвуют в развитии всех пяти заболеваний. Наконец, анализ посмертных образцов ткани головного мозга выявил, что среди ОНП, связанных с развитием исследуемых психических расстройств, были широко представлены маркеры eQTL. Результаты исследования свидетельствуют о наличии связей между отдельными ОНП и рядом психических заболеваний, возникающих во взрослом или детском возрасте. В частности, вариации генов, отвечающих за работу кальциевых каналов, по-видимому, оказывают плейотропное действие, обуславливающее возникновении разных психических расстройств. Полученные данные могут быть использованы для перехода от описательной системы психиатрических синдромов к созданию нозологической классификации психических заболеваний с учетом причины их возникновения. Кроме этого исследователи из Университета психиатрии имени Марка Планка в Мюнхене (Max Planck Institute of Psychiatry in Munich) установили, что психические травмы, перенесенные в детском возрасте, ведут к изменению регуляции процесса метилирования ДНК, нарушая, таким образом, механизм выработки гормонов стресса. Лица с травматическим опытом, полученным в детском возрасте, значительно более склонны к развитию депрессивных и тревожных расстройств в течение дальнейшей жизни. При анализе ДНК 2000 афроамериканцев, неоднократно переживавших серьезные травматические события в детстве и во взрослом возрасте, было отмечено, что развитие посттравматического стрессового расстройства среди данных пациентов было связано с наличием у них специфического подтипа гена FKBP5. Он обуславливает эффективность ответа организма на стрессовые раздражители и регулирует всю систему стрессовых гормонов. Сильное стрессовое событие, произошедшее в детском возрасте, приводит к эпигенетическому изменению структуры данного гена и искажению регуляции стрессовых гормонов. Однако, эпигенетическое изменение ДНК происходит не у всех перенесших серьезную детскую травму лиц, а только у тех, кто имеет особую генетическую предрасположенность к возникновению нарушений в гене FKBP5. Настоящее исследование способствует более полному пониманию механизмов возникновения психиатрических заболеваний, а также осознанию различий между врожденными и приобретенными факторами, приводящими к этой патологии. Предполагается, что результаты данного исследования помогут психиатрам правильно подбирать терапию для пациентов, переживших сильную стрессовую ситуацию в детском возрасте [10,13].
C. Reitz с соавт., проведя метаанализ данных полученных при обследовании афроамериканцев, установили, что болезнь Альцгеймера была значительно связана однонуклеотидными полиморфизмами в ABCA7 и в других генах, которые были ассоциированны с болезнью Альцгеймера у европейцев. E. Majounie с соавт. также в своих исследованиях подтвердил связь с генами такой неврологической патологии, как боковой амиотрофический склероз (БАС) [11, 12].
Удалось установить связь между мутациями генов, связанных с пролонгацией интервала QT и ранее необъясненными случаями внутриутробной гибели плода. Внутриутробная гибель плода встречается в каждой 160-й беременности. При этом 25-40% случаев внутриутробной гибели не могут быть объяснены такими факторами как хромосомные нарушения, инфекционное поражение плода, фетоплацентарная недостаточность или сопутствующие заболевания матери. Недавнее исследование, проведенное сотрудниками клиники Майо (Mayo Clinic), объяснило некоторые из внутриутробных смертей, ранее считавшихся идиопатическими, мутациями в генах ответственных за функцию ионных каналов клеток и связанных с пролонгацией интервала QT. Для оценки влияния мутаций генов связанных с синдромом пролонгации интервала QT на внутриутробную гибель плода исследователями был проведен анализ генетического материала полученного от 91 плода погибшего внутриутробно от неустановленных факторов. Средний гестационный возраст к моменту внутриутробной гибели плодов составлял 26,3 недели. Применение метода жидкостной хроматографии показало, что три специфических миссенс мутации генов KCNQ1 и KCNQ2, связанные с синдромом пролонгированного интервала QT присутствовали у трех исследуемых плодов. Таким образом, частота данных мутаций среди внутриутробно погибших плодов составила 3,3%. При этом частота гетерозиготности по данным мутациям в общей популяции составляет 0,05%. Кроме этого исследователями было обнаружено 5 редких мутаций гена SCN5A, предположительно вызывающих полиаритмические нарушения в работе сердца. Мутации, связанные с синдромом пролонгированного QT, также регистрируются у 10% скончавшихся от синдрома внезапной младенческой смерти детей. Столь значительная разница в частоте встречаемости синдрома пролонгированного интервала QT среди внутриутробно погибших плодов, детей с синдромом внезапной младенческой смерти и взрослой популяции указывает на необходимость скрининга беременных на наличие определенных мутаций [8].
Каждый человек является носителем примерно 400 генетических вариантов, представляющих собой потенциальную угрозу здоровью, и 2-х вариантов, непосредственно ассоциированных с заболеваниями. Исследователи университета Кардифа и института Санджера в Кембридже установили, что каждый здоровый человек является носителем примерно 400 нуклеотидных полиморфизмов, представляющих собой потенциальную угрозу здоровью, и 2 нуклеотидных полиморфизмов, непосредственно ассоциированных с заболеваниями. Они продемонстрировали, что у 1 из каждых 10 участников исследования, как результат носительства таких нуклеотидных полиморфизмов, может развиться генетическое заболевание. Уже не первое десятилетие специалистам известно, что геном каждого человека содержит патологичные варианты ДНК, практически не оказывающие влияния на состояние здоровья. Авторы впервые провели количественную оценку содержания таких вариантов в геномах здоровых людей. Для этого они сопоставили информацию, содержащуюся в двух базах данных: полногеномных последовательностях ДНК 179 участников пилотного проекта «1000 геномов», с малой степенью вероятности, имевших какие-либо явные проявления генетических болезней на момент забора образцов для анализа ДНК; и подробного каталога ассоциированных с болезнями мутаций человека, описанных в научной литературе. Скорее всего, цифра 400 будет увеличиваться по мере повышения эффективности методов изучения однонуклеотидных полиморфизмов. Проведение подобных работ поднимает этические вопросы, связанные с анонимностью участия в генетических исследованиях и случайных находок. Во многих случаях патологические или поврежденные гены представляли собой «рецессивные» генетические варианты, которые, в комбинации с нормальной копией гена, не оказывают никакого влияния на состояние здоровья их носителя. Губительные эффекты рецессивных генетических вариантов проявляются только при наличии двух патологических вариантов генов – по одному на каждой из пары хромосом. Однако, как оказалось, 1 из каждых 10 участников исследования являлся носителем двух рецессивных патологически измененных копий одного и того же гена, либо доминантного патологического генетического варианта (доминантными называют генетические варианты, способные вызывать симптомы заболевания при наличии в геноме даже одной копии). Клинические проявления генетических заболеваний у этих людей были либо слабовыраженными, либо полностью отсутствовали. Исследователи предположили, что в последнем случае клинические симптомы могут появляться на более поздних этапах жизни. По словам авторов, результаты их работы сделали очевидным тот факт, что даже в организмах нормальных здоровых людей многие белки могут быть представлены аномальными или даже полностью инактивированными формами, без какого-либо заметного ущерба для здоровья. Прогнозировать клинические последствия наличия того или иного нуклеотидного полиморфизма в каждом конкретном случае исключительно сложно. Единственным способом облегчения этой задачи является дальнейшее развитие баз данных, содержащих информацию об ассоциированных с различными заболеваниями генетических вариантах. Такие базы данных начали появляться в течение двух последних десятилетий, однако работа по их созданию еще далека от завершения. Патологические генетические варианты в целом встречаются достаточно редко и во многих популяциях их поиск до сих пор практически не проводился. Использованный в данном исследовании генетический материал был собран анонимно, поэтому участники не могут получить никакой информации о рисках развития у них определенных генетических патологий. Подобные ситуации вызывают у исследователей все большее беспокойство из-за своей этической неоднозначности [18].
В результате реализации проекта многонационального консорциума исследователей «1000 геномов» было определено стандартное распределение однонуклеотидных полиморфизмов. В рамках этой работы были секвенированы геномы 1092 представителей 14 различных популяций. Конечной целью этого пятилетнего исследования было предоставление биологам и практикующим врачам информации, которая поможет разобраться в нормальном спектре нуклеотидных полимормизмов, составляющих человеческий геном. Это, в свою очередь, позволит интерпретировать содержащуюся в геноме информацию в более широком контексте. Проанализированные популяции были выбраны на основе данных об их миграционной истории и генетической взаимосвязи друг с другом. В каждой популяции случайным образом выбирались здоровые доноры, не состоящие в родственных связях. Из собранных образцов крови были выделены клетки, из которых вырастили клеточные линии, пригодные для бесконечного хранения и размножения. ДНК выделенных клеток была секвенирована, а полученные данные внесены в общедоступные базы данных. После публикации в 2003 году последовательности первого секвенированного человеческого генома специалистам стало ясно, что, вопреки традиционным представлениям, 98,5% генетического материала человека не кодирует белки. В настоящее время ученым известны функции ряда некодирующих регионов генома, однако большая часть генетической последовательности до сих пор остается загадкой. Существуют основания предполагать, что, по крайней мере, часть генетического материала ответственна за вариабельность предрасположенности к заболеваниям и их распространенности. Нуклеотидные полиморфизмы, выявленные у представителей проанализированных популяций, разделили на категории в зависимости от частоты встречаемости. Варианты, выявляемые более чем в 5% образцов, считались распространенными, в 0,5-5% образцов – малораспространенными, а менее чем в 0,5% образцов – редкими. 14 проанализированных популяций поделили на 4 группы: европейского, африканского, восточноазиатского и американского происхождения. Как и ожидали исследователи, большая часть распространенных вариантов уже была идентифицирована в рамках более ранних работ, при этом частота их встречаемости мало варьировалась в зависимости от происхождения группы. Напротив, 58% малораспространенных и 87% редких вариантов было описано впервые. В некоторых случаях редкие варианты встречались в какой-то конкретной популяции в два раза чаще, чем в более обширной группе, включающей эту популяцию. В различных популяциях также выявлялись разные количества редких вариантов, самое большое разнообразие которых было характерно для испанской, финской и афроамериканской популяций. Совершенной неожиданность оказалось то, что в отношении редких вариантов, здоровые участники исследования являлись носителями от 130 до 400 вариантов, меняющих структуру белковых молекул; 10-20 вариантов, лишающих кодируемые ими белки способности выполнять присущие им функции; 2-5 вариантов, нарушающих функции белков; и 1-2 вариантов, ассоциированных со злокачественными опухолями. Это означает, что здоровые люди, независимо от этнического происхождения, являются носителями примерно одинакового количества редких опасных для здоровья генетических вариантов.
По словам одного из руководителей исследования, профессора Аравинда Чакраварти (Aravinda Chakravarti) из университета Джонса Хопкинса, существует целый ряд факторов, обеспечивающих выживание людей, несмотря на наличие в их геномах такого большого количества ошибок. Одним из механизмов является то, что, несмотря на наличие двух вариантов каждого гена, для нормальной жизнедеятельности организму достаточно одного нормального варианта гена. Еще одним фактором является наличие в других регионах генома «резервных» генов, способных в некоторых случаях компенсировать последствия нефункциональности того или иного белка. Первая фаза проекта «1000 геномов» завершилась в 2008 году. Она была запланирована как предварительное изучение части геномов, секвенированных для второй фазы проекта, и продемонстрировала целесообразность поиска генетических маркеров разных заболеваний. В рамках финальной фазы проекта планируется секвенировать геномы еще 1500 человек из 11 неохваченных ранее популяций. В проекте уже приняло участие более 100 ученых из 111 исследовательских учреждений всего мира [6].
В результате проведенной работы по исследованию генома человека и на основании полученных результатов закономерно следует вывод о том, что однонуклеотидные полиморфизмы (singlenucleotidepolymorphism) представляют собой причины подавляющего большинства неинфекционных заболеваний, а также заболеваний не связанных с травмами и отравлениями, то есть кроме тех заболеваний, где причина очевидна. Ну и, конечно же, становится очевидной роль условий, при профилактике (предупреждении) которых можно с оптимизмом утверждать, что заболевания можно избежать.
Такое заключение позволяет E.T. Juengst, M.A. Flatt, R.A. Settersten сделать следующий вывод о том, что генетическая медицина может заставить пациентов изменить образ жизни. Возможно, что пациенты станут более ответственно относиться к собственному здоровью. Внедрение генетической медицины может кардинально изменить общепринятый подход к лечению. Ее широкое распространение приведет к тому, что пациенты будут способны самостоятельно следить за собственным здоровьем. Генодиагностика позволяет оценить фармакогеномную информацию - реакцию организма пациента на ту или иную терапию, также генетическую восприимчивость, показывающую вероятность, с которой пациент подвержен заболеванию. Сторонники геномной медицины – от частных исследовательских центров до Национального института здравоохранения – заинтересованы в донесении этой информации до пациентов. Хотя вопрос о том, каким образом результаты генодиагностики могут повлиять на пациента и его отношение к собственному здоровью, остается открытым. Фармакогеномная информация может заставить людей более внимательно следовать указаниям врача, так как результаты молекулярного анализа могут сделать назначения более точными и авторитетными. Генетическая медицина позволяет выявить существенно большее количество рисков для пациента, что является ключевым при лечении заболеваний и общей оценке состояния здоровья. Сами же пациенты получают значительно меньше возможностей влиять на свое здоровье и способы лечения. Преимущества исследования генетической восприимчивости могут быть также истолкованы неверно. Сейчас с использованием геномных данных можно лишь рассчитать риск развития того или иного заболевания для группы людей. Нередко деление на группы происходит по этническому или расовому признаку, что не позволяет определить вероятность развития заболевания у конкретного пациента, входящего в группу риска. Также отметим, что развитие болезни нередко определяется образом жизни человека. Врач лишь указывает на возможные риски, в то время как большая часть ответственности за возникновение болезни лежит на пациенте. Таким образом, использование данных генотерапии в медицинской практике, ведет к «передаче полномочий» от врача пациенту. Эксперты отмечают, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, станут ли данные генодиагностики стимулом к тому, чтобы пациенты вели более здоровый образ жизни [9].
Заключение
Современные достижения генетики позволяют считать однонуклеотидные полиморфизмы причиной всех заболеваний, кроме инфекционных, а также кроме тех заболеваний, которые вызваны очевидными причинами (травмы, отравления и т.п.). Не ясным остается происхождение таких причин (singlenucleotidepolymorphism). То ли этот однонуклеотидный полиморфизм достался индивидууму от родителей, то есть. носит врожденный характер, то ли он появился в процессе жизни индивидуума, то есть. носит приобретенный характер. Для того чтобы это выяснить, необходимо провести исследования по выявлению определенного однонуклеотидного полиморфизма в геноме одновременно в больной и здоровой клетке пораженного органа человека при установленной патологии, например, при пищеводе Барретта или раке молочной железы. Если такие нуклеотидные полиморфизмы будут выявлены в патологических клетках и еще в нормальных клетках больного органа, а также в нормальных клетках других органов и тканей данного индивидуума, то ясно, что причина, т.е. нуклеотидный полиморфизм, передан по наследству (врождённый). Если нуклеотидный полиморфизм выявляется только в поражённых клетках больного органа и при этом в других клетках данного индивидуума не выявляется, то нуклеотидный полиморфизм носит приобретённый характер.
Литература
1. Адо А.Д. Общее учение о болезни в кн. Патологическая физиология. Под ред. А.Д. Адо и Л.М. Ишимовой. – М.: Медицина, 1973. – С. 19.
2. Давыдовский И.В. Проблема причинности в медицине (этиология). – М.: Госиздательство медицинской литературы, 1962. – С. 176.
3. Котелевец С.М. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Приложение №5. – 1998. – Т. 8, № 5. – С. 307.
4. Лапшин А.В. Влияние генетических полиморфизмов гена IL28B на эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С / А.В. Лапшин, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин с соавт. // Российский журнал гастроэнтерологии, гапатологии, колопроктологии. – 2013. – Т. 23, № 1. – С. 28-29.
5. Петров И.Р. и Кулагин В.К. Общая этиология и общий патогенез в кн. Руководство по патологической физиологии / под ред. Н.Н. Сиротинина. – М.: Медицина, 1966. – Т.1. – С. 52-60.
6. Abecasis G.R. (1000 Genomes Project Consortium). An integrated map of genetic variation from 1,092 human genomes / G.R. Abecasis, A. Auton, L.D. Broks, [et al.] // Nature. – 2012. – Vol. 491 (7422). – P. 56-65.
7. Cipriano R. FAM83B mediates EGFR- and RAS-driven oncogenic transformation / R.Cipriano, J. Graham, K.L. Miskimen [et al.] // J Clin Invest. – 2012. – Vol. 122, №9. – P. 3197-210.
8. Crotti L Long QT syndrome-associated mutations in intrauterine fetal death / L. Crotti, D.J. Tester, W.M. White [et al.] // JAMA. – 2013. – Vol. 309, №14. – P. 1473-82.
9. Juengst E.T. Personalized genomic medicine and the rhetoric of empowerment / E.T. Juengst, M.A. Flatt, R.A. Settersten [et al.] // Hastings Cent Rep. – 2012. – Vol. 42, №5. – P. 34-40.
10. Klengel T. Allele-specific FKBP5 DNA demethylation mediates gene-childhood trauma interactions / T. Klengel, D. Mehta, C. Anacker [et al.] // Nat Neurosci. – 2013. – Vol. 16, №1. – P. 33-41.
11. Majounie E. Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia: a cross-sectional study / E. Majounie, A.E. Renton, K. Mok [et al.] // Lancet Neurol. – 2012. – Vol. 11, №4. – P. 323-30.
12. Reitz C. Variants in the ATP-Binding Cassette Transporter (ABCA7), Apolipoprotein E ε4, and the Risk of Late-Onset Alzheimer Disease in African Americans / C. Reitz, G. Jun, A. Naj, R. Mayeux [et al.] // JAMA. – 2013. – Vol. 309, №14. – P. 1483-1492.
13. Smoller J.W. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Identification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a genome-wide analysis / J.W. Smoller, N. Craddok, K. Kendler [et al.] // The Lancet. – 2013. – Vol. 381 (9875). – P. 1371-9.
14. Snitkin E.S. Tracking a Hospital Outbreak of Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae with Whole-Genome Sequencing / E.S. Snitkin, A.M. Zelazny, P.J Thomas [et al.] // Sci. Transl. Med. – 2012. DOI: 10.1126/scitranslmed.3004129.
15. Su Z. Common variants at the MHC locus and at chromosome 16q24.1 predispose to Barrett's esophagus / Z. Su, L.J. Gay, A. Strange [et al.] // Nat Genet. – 2012. – Vol. 44, №10. – P. 1131-6.
16. Traylor M. Genetic risk factors for ischaemic stroke and its subtypes (the METASTROKE collaboration): a meta-analysis of genome-wide association studies / M. Traylor, M. Farrall, E.G. Holliday [et al.] // Lancet Neurol. – 2012. – Vol. 11, №11. – P. 951-62.
17. Vithana E.N. Genome-wide association analyses identify three susceptibility loci for primary angle closure glaucoma / E.N. Vithana, C.C. Khor, C. Qiao [et al.] // Nat Genet. – 2012. – Vol. 44, №10. – P. 1142-6.
18. Xue Y. Deleterious- and disease-allele prevalence in healthy individuals: insights from current predictions, mutation databases, and population-scale resequencing / Y. Xue, Y. Chen, Q. Ayub [et al.] // Am J Hum Genet. – 2012. – Vol. 91, №6. – P. 1022-32.
19. Zeggini E. et al. Identification of new susceptibility loci for osteoarthritis (arcOGEN): a genome-wide association study / E. Zeggini [et al.] // The Lancet. – 2012. – Vol. 380 (9844). – P. 815-23.
