УДК 616.37:616-006

И.Н. ГРИГОРЬЕВА¹, О.В. ЕФИМОВА²

¹НИИ терапии и профилактической медицины СО РАМН, г. Новосибирск

²Городская клиническая больница № 7, г. Новосибирск

Вклад фенотипа в канцерогенез поджелудочной железы

Цель обзора — проанализировать основные данные о роли ожирения в патогенезе рака поджелудочной железы (РПЖ) и о современных механизмах этой ассоциации.

Последние данные литературы. В странах Европейского Союза и в России рак поджелудочной железы (РПЖ) занимает 10 место среди онкологических болезней.Ожирение является фактором риска развития РПЖ независимо от наличия сахарного диабета. В мета-анализе риск РПЖ у лиц с ожирением повышается на 47%, при этом лица с центральным ожирением имеют больший риск развития РПЖ по сравнению с лицами с  периферическим типом ожирения (относительный риск=1.45, 95% ДИ: 1.02-2.07), однако в Японии связь между ожирением и РПЖ иная, чем в других странах, иногда даже обратнопропорциональная. Показана роль факторов стиля жизни (курение, потребление насыщенных жиров и т.д.) в повышении риска РПЖ. Связь между ожирением и раком объясняется снижением чувствительности к инсулину и гиперинсулинемией: доказана прямая зависимость между уровнем циркулирующего С-пептида и РПЖ, низкие уровни адипонектина и лептина в сыворотке крови увеличивают риск РПЖ. Существуют также генетические факторы риска РПЖ: обнаружены статистически значимые взаимодействия IVS1–27777C> и IVS1–23525A> T генотипов гена FTO с ожирением и с риском РПЖ: при генотипе АА у лиц с ИМТ <25 кг/м² наблюдалось снижение риска РПЖ на 22%–28% (p<0,0001), а ИМТ ≥25 кг/м² был связан с 54%–60% увеличением риска РПЖ (p<0,0015).

Ключевые слова: рак поджелудочной железы, ожирение, образ жизни, эндокринные расстройства, генетическая предрасположенность.

I.N. GRIGORIEVA¹, O.V. EFIMOVA²

¹Institute of Internal Medicine and Preventive Medicine SB RAMS, Novosibirsk

²City Clinical Hospital № 7, Novosibirsk

Phenotype contribution to carcinogenesis of a pancreas

The purpose of the review — analyze the basic data on the role of obesity in the pathogenesis of pancreatic cancer (PC) and the modern mechanisms of this association.

Recent literature data. In the European Union and in Russia pancreatic cancer (PC) ranks 10th among cancer diseases. Obesity is a risk factor for PC independently of diabetes. In a meta-analysis the PC risk in obese increased by 47%, while the person with a central obesity have a higher PC risk compared to those with a peripheral type of obesity (odds ratio=1,45, 95% CI: 1,02–2,07), but association between BMI and PC risk in this Japanese population may be different from that in Western populations, sometimes inversely. Lifestyle factors (smoking , consumption of saturated fats, etc. ) increase the PC risk. The link between obesity and PC is explained by insulin resistance and hyperinsulinemia: was proved a direct correlation between the level of circulating C-peptide and PC, low levels of serum adiponektin and leptin increase the PC risk. There are also genetic risk factors for PC: a statistically significant interaction between IVS1-27777C> and IVS1-23525A>T genotypes of the FTO gene with obesity and the PC risk: AA genotype in patients with BMI <25 kg/m² reduced PC risk by 22%-28% (p<0,0001), and with BMI ≥ 25 kg/m² was associated with 54%-60% increased PC risk (p<0,0015).

Key words: pancreatic cancer, obesity, lifestyle, endocrine disruptors, genetic susceptibility.

Контактное лицо:

Григорьева Ирина Николаевна

доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории гастроэнтерологии ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАН, руководитель группы биохимических исследований в гастроэнтерологии

630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, д. 175/1, тел. (383) 264-25-16, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Contact:

GrigorievaIrina N.

D. Med. Sc., Professor, Leading Researcher of the Laboratoryof Gastroenterology of Institute of Internal Medicine and Preventive Medicine SB RAMS, Team Leader of biochemical research in gastroenterology

175/1 B. Bogatkov St., Novosibirsk, Russian Federation, 630089, tel. (383) 264-25-16, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Рак поджелудочной железы (РПЖ) —злокачественное заболевание, исходящее из эпителия железистой ткани или протоков ПЖ; более 80% опухолей являются инвазивными аденокарциномами [1]. Обычно опухоль поражает головку ПЖ (50-60% случаев), тело (10%), хвост (5-8% случаев). Также в 20-35% случаев наблюдается полное поражение ПЖ. РПЖ занимает шестое место по распространённости среди  онкологических заболеваний среди взрослого населения, является четвертой по значимости причиной смерти от рака в США, где РПЖ имеет частоту 9 случаев на 100 000 в год [1], однако в США в 2009 году более 35 000 человек умерли от этого заболевания [2].

В странах Европейского Союза РПЖ занимает 10 место среди онкологических болезней, на его долю приходится приблизительно 2,6% от всех злокачественных новообразований.Весть о том, что Лучано Паваротти, известный оперный певец, болен РПЖ, огорчила миллионы его поклонников во всем мире. В России РПЖ среди причин смерти у мужчин находится на пятом месте после рака легкого, желудка, колоректального и рака предстательной железы и составляет 4,2% [3]. Средние показатели заболеваемости и смертности при РПЖ среди мужчин и женщин составляют 7.3-8.7/100 тыс. и 4.5-5.7/100 тыс. населения в год, соответственно. Одной из основных причин плохого прогноза является резистентность клеток РПЖ к химиотерапии и к лучевой терапии [4]. Заболеваемость прогрессивно увеличивается с возрастом до 55 случаев на 100 тыс. населения в год в возрастной группе старше 65 лет. Риск развития РПЖ повышается в 18 раз, если в семье есть случаи заболевания РПЖ у родственников первой линии [5]. РПЖ является одним из немногих злокачественных опухолей с почти 100%-ной смертностью.  Бессимптомное течение на ранних стадиях и отсутствие эффективных скрининговых тестов для РПЖ приводит к диагностике аденокарциномы ПЖ на поздних стадиях, пятилетняя выживаемость при РПЖ составляет менее 5%, а при наличии метастазов медиана продолжительности жизни при РПЖ составляет всего 4-6 месяцев [6].В России в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями доля РПЖ составила 3,1% у мужчин (12 ранговое место) и 2,7% у женщин (10 ранговое место) [7].

Наиболее частыми симптомами РПЖ были боли и вздутие в животе, отрыжка, изжога, изменение характера стула, симптомы обструкции желчных путей (желтуха, обесцвеченный стул и зуд), а также общие симптомы (утомляемость, инсомния и потеря веса) [4]. Однако за исключением желтухи, специфичность этих симптомов для РПЖ остается проблематичной. В таблице 1 представлена стратификация пациентов с высоким риском развития спорадического РПЖ с учетом факторов риска этого заболевания. 

Таблица 1.

Факторы риска, на которых основана стратификация пациентов с высоким риском развития спорадического РПЖ [4]

Таким образом, доказано, что образ жизни человека может существенно влиять на риск развития РПЖ. В частности, прием НПВС в течение 2 лет до выявления РПЖ был связан со значительным снижением риска РПЖ (OR=0,75, 95% ДИ: 0,62-0,97) [8].

К факторам риска развития РПЖ относятся злоупотребление спиртными напитками, курение, ожирение, сахарный диабет, цирроз печени, отягощенный семейный анамнез РПЖ, мужской пол и возраст старше 65 лет [3], а также заболевание ассоциировано с несколькими генетическими синдромами, включающими наследственный панкреатит, наследственный неполипозный рак толстой кишки, наследственный BRCA2-зависимый рак молочной железы и яичников и синдром Peutz — Jeghers [9]. 

Ожирение и высокий индекс массы тела (ИМТ) в настоящее время рассматриваются как факторы риска развития РПЖ [10]. Данные, опубликованные в течение последних 25 лет, подтверждают, что ожирение является причиной около 20% случаев смерти от рака у женщин, в то время как этот показатель составляет примерно 14% у мужчин [11]. Jaggers и соавт. (2009) на основании своих исследований увеличили эту цифру смертности от рака при ожирении до 24% [12]. Более высокая смертность от рака у ожиревших лиц также объясняет снижение выживаемости, что может быть связано с повышением воздействия ожирения на прогрессирование злокачественного роста. В большинстве эпидемиологических исследований обнаружено, что высокий ИМТ связан с повышенным риском РПЖ независимо от наличия сахарного диабета [13-16].  Результаты мета-анализа, проведенного Larsson с соавт. (2007) на основе 21 независимого проспективного исследования, подтверждают положительную связь между ИМТ и риском РПЖ у мужчин и женщин: увеличение ИМТ на 5 кг/м² повышает риск РПЖ на 16% у мужчин, на 10% у женщин, и на 12% у обоих полов вместе [13]. Согласно результатам объединенного анализа 7 когортных исследований риск РПЖ при увеличении ИМТ на 5 кг/м² составил 1,06 для мужчин и 1,12 для женщин [14].В объединенном анализе 14 когортных исследований также получена связь между ожирением и риском РПЖ: так у лиц с ожирением риск РПЖ повышается на 47% [15].

В мета-анализе [16], включавшем 14 исследований (6 исследований «случай-контроль» и 8 когортных исследований) европейских или Северо-американских лиц обнаружено, что риск РПЖ был достоверно (но не выраженно) ассоциирован с ИМТ (относительный риск увеличивался на 1,02 на единицу увеличения ИМТ (95% ДИ: 1,01-1,03). Тем не менее, относительные риски увеличились с 1,02 до 1,03 с поправкой на курение (р=0,04). Кроме того, поправка на наличие  сахарного диабета незначительно изменяет риск и при этом не было разницы в риске между мужчинами (1,03) и женщинами (1,02). Тем не менее, тучные люди (с ИМТ ≥ 30 кг/м²) имели более высокий относительный риск (ор=1,19) развития РПЖ по сравнению с лицами с нормальным весом (ИМТ<25 кг/м²) (сходные результаты получили PatelA.V. (2005) [17] и AndersonL.N. (2009) [18]. Мужчины и женщины с центральным ожирением имеют больший риск развития РПЖ по сравнению с лицами с  периферическим типом ожирения (относительный риск=1,45, 95% ДИ: 1.02-2.07) [24], что было подтверждено и в исследовании ArslanA.A. (2010) [19].

Тем не менее, несколько исследований не подтвердили значимую роль ИМТ при РПЖ или обнаружили, что роль ИМТ варьирует в зависимости от других факторов риска: курения или пола. Так, например, в исследовании в Японии было доказано, что ИМТ обратно пропорционально связан с риском РПЖ [20], а в исследовании Lin Y. с соавт. (2007) — влияние ожирения на риск развития РПЖ зависит от возраста и пола [21].

Механизм повышенного риска РПЖ при ожирении плохо изучен. Самая популярная гипотеза, объясняющая связь между ожирением и раком — снижение чувствительности к инсулину и гиперинсулинемия [10]. Повышенные уровни инсулина сыворотки способствуют быстрому росту и увеличению агрессивности РПЖ [22]. Несколько эпидемиологических когортных исследованиях показали прямую зависимость между уровнем циркулирующего С-пептида и РПЖ [23, 24].

В настоящее время жировая ткань рассматривается как эндо- и паракринный орган, который способен влиять на другие органы и системы, в ней продуцируется ряд биологически активных молекул-адипокинов, которые играют большую роль в регуляции чувствительности к инсулину, углеводного, липидного обмена, иммунного ответа и ангиогенеза [10]. При ожирении происходит не только пролиферация и гипертрофия адипоцитов, но и их инфильтрация макрофагами с последующим развитием воспалительных реакций, вследствие чего изменяется метаболическая активность жировой ткани, а также нарушается баланс адипокинов: повышается выработка провоспалительных адипокинов и угнетается выработка противовоспалительных [25].

Адипонектин — белок, синтезируемый жировой тканью, относится к противовоспалительным цитокинам, при нормальных физиологических условиях циркулирует в плазме крови в высоких концентрациях. Адипонектин выполняет ряд протективных функций: противовоспалительную, противодиабетическую, ангио- и кардиопротективную. Уровень адипонектина в плазме отрицательно коррелирует с ИМТ, уровнем глюкозы натощак, инсулина, триглицеридов, лептина, ФНО-альфа [26].

В ряде исследований показана связь гипоадипонектинемиии с риском рака толстой кишки, молочной железы и с РПЖ [27, 28]. Повышение уровней адипонектина снижает риск РПЖ, в то время как низкие уровни увеличивает риск РПЖ [28]. Хотя молекулярный механизм действия адипонектина против развития опухолей не ясен, его потенциальная роль в развитии рака может быть объяснена несколькими механизмами: адипонектин повышает чувствительность к инсулину и уменьшает резистентность к инсулину путем фосфорилирования тирозина инсулиновых рецепторов в мышечной ткани, что приводит к снижению регуляции инсулин/IGF-1 сигнализации. Адипонектин является противовоспалительным цитокином, он подавляет экспрессию воспалительных цитокинов, таких как ФНО-α и ИЛ-6 и ингибируют NF-активацию; адипонектин влияет на развитие рака непосредственно через активацию AMPK (АМФ-зависимой протеинкиназы) — участвует в регуляции энергетического баланса и делении клеток, в ингибировании ангиогенеза путем активации PPAR-γ и запуска каскада каспаз [29].

Лептин, один из первых идентифицированных и наиболее изученных адипокинов, является многофункциональным гормоном, секретируемый преимущественно адипоцитами белой жировой ткани, участвует в регуляции энергетического обмена и массы тела, влияет на процессы ангиогенеза, термогенеза, фиброгенеза, на иммунные реакции. Рецепторы лептина (Ob-R) принадлежат к I классу суперсемейства цитокиновых рецепторов. Связывание лептина с длинным цитоплазматическим доменом ObRb приводит к активации Jak (киназы Януса) и белков-активаторов транскрипции STAT (signal transducers and activators of transcription) [30]. 

Лептин обладает антиапоптозной и проангиогенной активностью опосредованной активацией фактора роста эндотелия сосудов — мощного стимулятора образования новых сосудов и возможно играет роль в развитии РПЖ [29]. Патологическое ожирение является хроническим системным воспалительным процессом. К местным воспалительным реакциям относится инфильтрация макрофагами, к системным воспалительным реакциям — увеличение производства ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, СРБ, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), фибриногена [10]. Снижение массы тела приводит к снижению уровней маркеров воспаления, в то время как увеличение веса приводит к увеличению этих маркеров, что свидетельствует о том, что контроль массы тела может уменьшить хроническое воспаление, и таким образом снизить риск развития РПЖ [31]. РПЖ характеризуется снижением концентрации лептина в сыворотке крови [32].

При ожирении повышается уровень матриксных металлопротеиназ, которые являются ключевыми медиаторами инвазии раковых клеток и метастазирования и коррелируют с высоким риском рака, включая РПЖ [29, 33].

Несмотря на то, что в большинстве случаев РПЖ имеет спорадический характер, около 5-10% больных РПЖ сообщают о семейной истории заболевания [34]. Генетические факторы, которые могут предрасполагать к развитию РПЖ при ожирении еще не были идентифицированы. Одним из наиболее изученных генов, ассоциированных с накоплением избыточного веса, является ген FTO (fat mass and obesity associated), который картирован в 16 хромосоме (16q12.2) и кодирует один из регуляторов липолиза, участвует в контроле дифференцировки адипоцитов, энергетического гомеостаза, лептин-независимом контроле аппетита. Продукция в жировой и мышечной ткани снижается с возрастом. Аллель А гена FTO ассоциирован со сниженным липолизом, с нарушением контроля аппетита, отсутствием чувства насыщения после адекватного приема пищи. Фенотипическое проявление А–аллеля — избыточный вес/ожирение. Однонуклеотидный полиморфизм Т/А (rs9939609) гена FTO ассоциирован с предрасположенностью к диабету 2 типа [35]. В исследовании Tang H. и соавт. (2011) обнаружены статистически значимые взаимодействия IVS1–27777C> и IVS1–23525A> T генотипов FTO с ожирением и с риском РПЖ: при генотипе АА у лиц с ИМТ <25 кг/м² наблюдалось снижение риска РПЖ на 22%–28% (p<0,0001), а ИМТ ≥ 25 кг/м² был связан с 54%–60% увеличением риска РПЖ (p<0,0015) [36]. Существуют также немодифицируемые или генетические факторы риска РПЖ: мутации в генах BRCA2, FAMMM и CDKN2A/p16, KRAS, микроRNA [37].

Существует необходимость определить некоторые «индикаторы», которые могут предупредить лечащего врача о возможности злокачественных новообразований ПЖ. В подозрительных случаях больным выполняют КТ или эндоУЗИ с тонкоигольной биопсией, в отдельных случаях рекомендуется проведение ЭРХПГ. 

Выявление модифицируемых факторов риска развития РПЖ, может помочь уменьшить заболеваемость и смертность от этой весьма опасной болезни, которая имеет несколько известных потенциально модифицируемых факторов риска, включая ожирение. Пути и механизмы связи риска развития РПЖ при ожирении плохо изучены и вероятно включают эффекты жировой ткани на развитие инсулинорезистентности, нарушение баланса адипокинов, цитокинов и хемокинов и дополняются воздействием мутагенов и канцерогенов содержащихся в табачном дыме и в продуктах питания.

Литература

1. Shi C. Familial pancreatic cancer / C. Shi, R.H. Hruban, A.P. Klein // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2009. — Vol. 133. — P. 365-374.

2. American Cancer Society. Cancer figures and facts, 2008. Atlanta: AmericanCancerSociety; 2008.

3. Костюкевич О.И. Ранняя диагностика злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта / О.И. Костюкевич, Ю.Я. Карагодина // РМЖ. — 2011. — Т. 319. — С. 1213-1218.

4. Chakraborty S. Current status of molecular markers for early detection of sporadic pancreatic cancer / S. Chakraborty, M.J. Baine,A.R. Sasson,S.K. Batra // Biochim Biophys Acta.—2011. — Vol. 1815 (1). — P. 44-64.

5. CascinuS. Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при раке поджелудочной железы / S. Cascinu, M. Falconi, V. Valentini, S. Jelic // Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ЕSМО) Редакторы русского перевода: проф. С.А. Тюляндин, Д.А. Носов; Н.И. Переводчикова. — М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. БлохинаРАМН. — 2010. — Vol. 87. — P. 923.

6. Jemal A. Cancer statistics, 2009 / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward // CA Cancer J. Clin. — 2009. — Vol. 59. — P. 225-249.

7. Аксель Е.М. IV Российская онкологическая конференция. статистика рака поджелудочной железы / Е.М. Аксель, Т.И. Ушакова // Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва. http://www.rosoncoweb.ru/library/congress/ru/04/08.php

8. Bradley M.C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and pancreatic cancer risk: a nested case-control study / M.C. Bradley, C.M. Hughes, M.M. Cantwell, G. Napolitano, L.J. Murray // Br. J. Cancer. — 2010. — Vol. 102. — P. 1415-1421.

9. Raimondi S. Epidemiology of pancreatic cancer: an overview / S. Raimondi, P. Maisonneuve, A. Lowenfels // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2009. — Vol. 6. — P. 699-708.

10. Pergola G. Obesity as a Major Risk Factor for Cancer / G. Pergola, F. Silvestris // J. Obes. — 2013. — Vol. 2013. — P. 291546.

11. Calle E.E. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults / E.E. Calle, C. Rodriguez, K. Walker-Thurmond, M.J. Thun // The New England Journal of Medicine. — 2003. — Vol. 348 (17). — P. 1625-1638. 

12. Jaggers J.R. Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men / J.R. Jaggers, X. Sui, S.P. Hooker et al. // European Journal of Cancer. — 2009. — Vol. 45 (10). — P. 1831-1838.

13. Larsson S.C. Body mass index and pancreatic cancer risk: A meta-analysis of prospective studies / S.C. Larsson, N. Orsini, A. Wolk // Int. J. Cancer. — 2007. — Vol. 120 (9). — P. 1993-8.

14. Jiao L. Body mass index, effect modifiers, and risk of pancreatic cancer: a pooled study of seven prospective cohorts / L. Jiao, A. Berrington de Gonzalez, R.Z. Stolzenberg-Solomon // Cancer Causes Control. — 2010. — Vol. 21 (8). — P. 1305-1314.

15. Genkinger J.M. A poolsis of 14 cohort studies of anthropometric factors and pancreatic cancer risk / J.M. Genkinger, D. Spiegelman, S.A. Smith-Warner // Int. J. Cancer. — 2011. — Vol. 129 (7). — P. 1708-1717.

16. Berrington de G.A. A meta-analysis of obesity and the risk of pancreatic cancer / de G.A. Berrington, S. Sweetland, E. Spencer // Br. J. Cancer. —2003. —Vol. 89. — P. 519-523.

17. Patel A.V. Obesity, recreational physical activity, and risk of pancreatic cancer in a large U.S. / A.V. Patel, C. Rodriguez, L. Bernstein еt al. // Cohort. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2005. — Vol. 14. — P. 459-466.

18. Anderson L.N. Lifestyle, dietary, and medical history factors associated with pancreatic cancer risk. Ontario, Canada / L.N. Anderson, M. Cotterchio, S. Gallinger // Cancer Causes Control. — 2009. — Vol. 20 (6). — P. 825-834.

19. Arslan A.A. Anthropometry, physical activity, and the risk of pancreatic cancer in the European prospective investigation into cancer and nutrition / A.A. Arslan, K.J. Helzlsouer, C. Kooperberg et al. // JAMA Internal Medicine. —2010. —Vol. 170 (9). — P. 791-802.

20. Luo J. Body mass index, physical activity and the risk of pancreatic cancer in relation to smoking status and history of diabetes: a large-scale population-based cohort study in Japan-the JPHC study / J. Luo, M. Iwasaki, M. Inoue еt al. // Cancer Causes Control. — 2007. — Vol. 18 (6). — P. 603-12.

21. Lin Y. Obesity, physical activity and the risk of pancreatic cancer in a large Japanese cohort. / Y. Lin, S. Kikuchi, A. Tamakoshi еt al. // Int. J. Cancer. — 2007. — Vol. 120 (12). — P. 2665-71

22.Tsugane S. Insulin resistance and cancer: epidemiological evidence / S. Tsugane, M. Inoue // Cancer Science.—2010. — Vol. 101 (5). — P. 1073-1079. 

23. Imayama I. Effects of a caloric restriction weight loss diet and exercise on inflammatory biomarkers in overweight/obese postmenopausal women: a randomized controlled trial / I. Imayama, C.M. Ulrich, C.M. Alfano et al. // Cancer Research. — 2012. — Vol. 72 (9). — P. 2314-2326.

24. Becker S. Obesity related hyperinsulinaemia and hyperglycaemia and cancer development / S. Becker, L. Dossus, R. Kaaks // Archives of Physiology and Biochemistry. — 2009. — Vol. 115 (2). — P. 86-96.

25. Ouchi N. Adipokines in inflammation and metabolic disease / N. Ouchi, J.L. Parker, J.J. Lugus, K. Walsh // Nat. Rev. Immunol. — 2011. — Vol. 11 (2). — P. 85-97.

26. Krysiak R. The role of adipokines in connective tissue diseases / R. Krysiak, G. Handzlik-Orlik, B. Okopien // Eur. J. Nutr. — 2012. — Vol. 51 (5). — P. 513-528.

27. Zhang J. Plasmaadiponectin: a possible link between fat metabolism and pancreatic cancer risk / J. Zhang, S.N. Hochwald // J. Natl. CancerInst. — 2013. — Vol. 105 (2). — P. 79-80.

28. Bao Y. A prospective study of plasma adiponectin and pancreatic cancer risk in five US cohorts / Y. Bao, E.L. Giovannucci, P. Kraft // J. Natl. CancerInst. — 2013. — Vol. 105 (2). — P. 95-103.

29. Bao B. The complexities of obesity, diabetes, and the development and progression of pancreatic cancer / B. Bao, Z. Wang., Y. Li еt al. // Biochim Biophys Acta. — 2011. — Vol. 1815 (2). — P. 135-146.

30. Myers M.G. Defining Clinical Leptin Resistance — Challenges and Opportunities / M.G. Myers, S.B. Heymsfield // Cell Metab. — 2012. — Vol. 15 (2). — P. 150-156.

31. Fogarty A.W. A prospective study of weight change and systemic inflammation over 9 y. / A.W. Fogarty, C. Glancy, S. Jones еt al. // Am. J. Clin. Nutr. — 2008. — Vol. 87. — P. 30-35.

32. Krechler T. Leptinand adiponectin in pancreatic cancer: connection with diabetes mellitus / T. Krechler,M. Zeman,M. Vecka,J. Macasek, M. Jachymova,T. Zima,A. Zak // Neoplasma.—2011. — Vol. 58 (1). — P. 58-64.

33. Григорьева И.Н. Матриксные металлопротеиназы и их роль в патогенезе панкреатитов // ConsiliumMedicum. — 2010. — № 1. — C. 21-24.

34. Efthimiou E. Inherited predisposition to pancreatic cancer / E. Efthimiou, T. Crnogorac-Jurcevic, N.R. Lemoine, T.A. Brentnall // Gut. —2001. —Vol. 48. — P. 143-147. 

35. Guo J. Fat Mass and Obesity Associated Gene (FTO) Expression Is Regulated Negatively by the Transcription Factor Foxa2 / J. Guo, W. Ren, Y. Ding, A. Li еt аl. // PLoS One. — 2012. — Vol. 7 (12). — e51082.

36. Tang H. Body Mass Index and Obesity- and Diabetes-Associated Genotypes and Risk for Pancreatic Cancer / H. Tang, X. Dong, М. Hassan, J.L Abbruzzese, D Li. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. — 2011. — Vol. 20 (5). — P. 779-792.

37. Xue Y. MicroRNAs as diagnostic markers for pancreatic ductal adenocarcinoma and its precursor, pancreatic intraepithelial neoplasm / Y. Xue, A.N. Abou Tayoun, K.M. Abo et al. // CancerGenet. — 2013. — Vol. 206 (6). — P. 217-221.