УДК: 616.36–002–003.826–004.4

Алкогольная болезнь печени

Еремина Е.Ю.

ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» 430005, Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Реферат. В статье представлены современные данные о механизмах развития, основных клинических формах алкогольной болезни печени (АБП) и их лечении. Отмечены причины прогрессирования и основные факторы риска развития заболевания.

Ключевые слова: алкогольный стеатоз, гепатит, цирроз, патогенез, клиника, диагностика, лечение.

Контактное лицо: Еремина Елена Юрьевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВПО «Мордовский госуниверситет им. Н.П. Огарева». 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68. Тел.: 8 (834) 247-68-85, e-mail: eeu61@mail.ru

The alcoholic liver disease

Eremina E.Yu.

Ogarev Mordovia State University. 68 Bolshevistskaya street, 430005 Saransk, Russia

Abstract. The article represents contemporary data on the illness development mechanisms, the main disease manifestation forms and the treatment methods of the alcoholic liver disease. It also covers the disease progression reasons and the main risk factors.

Key words: alcoholic steatosis, hepatitis, cirrhosis, pathogeny, clinical picture, diagnostics, treatment.

Contact person: Eremina Elena, d.m.s, professor, Head of the Chair of Propaedevtic Internal Disease of Ogarev Mordovia State University, 68 Bolshevistskaya street, Saransk, Russia, 430005  tel. 8 (834) 247-68-85, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Злоупотребление алкоголем оказывает комплексное отрицательное действие на организм человека, особенно на печень. Алкогольная болезнь печени (АБП) проявляется алкогольным стеатозом, острым и хроническим алкогольным гепатитом, а также алкогольным циррозом печени [3, 5)]. Следует отметить, что абсолютного соответствия между количеством употребляемого алкоголя и тяжестью заболевания нет [2]. Скорость прогрессирования АБП до цирроза печени в значительной степени зависит от генетических особенностей ферментных систем печени, пола, возраста, этнической принадлежности пациента, исходного состояния печени и ряда других факторов.

Основным фактором риска развития АБП считается многолетнее ежедневное употреблении алкоголя в дозах, превышающих 40 - 60 г этанола для мужчин и 20 г для женщин. Гепатотоксический эффект алкоголя существенно не зависит от вида принимаемых напитков, а определяется количеством в них этанола. Установлено, что 10 г этанола эквивалентны 25 мл водки, 100 мл вина и 200 мл пива. Степень опасности различных доз этанола приведена в табл. 1.

Вместе с тем, восприимчивость к алкогольному поражению печени генетически детерминирована. Именно от генетического полиморфизма ферментных систем, участвующих в метаболизме этанола, зависит степень элиминации алкоголя, которая у разных людей различается, по меньшей мере, в 3 раза [7, 12]. Кроме того, активность желудочной алкогольдегидрогеназы, ограничивающей попадание этанола в печень через портальную систему, у женщин значительно ниже, чем у мужчин, чтообъясняет их более высокую чувствительность к токсическому влиянию этанола, более быстрое и тяжелое повреждение печени даже при сравнительно меньших дозах потребляемого алкоголя. Дефицит алкогольдегидрогеназы обнаруживается и у значительной части населения азиатского континента расы, что объясняет плохую переносимость ими этанола.

Темп развития детерминируемых алкоголем изменений в печени может изменяться под влиянием метаболизируемых в печени лекарств, некоторые из которых (аспирин, антагонисты H2-гистаминовых рецепторов) дополнительно снижают активность желудочной алкогольдегидрогеназы. Развитию АБП способствуют также избыточная масса тела и ожирение, инфицирование гепатотропными вирусами и иммунные факторы [8, 9, 11, 12].

Клинические формы АБП (стеатоз, гепатит, цирроз печени) могут встречаться как изолировано, так и в сочетании друг с другом (Рис.1).

Алкогольный стеатоз (АС) – наиболее распространенная форма АБП, встречающаяся у 50 - 90% больных, злоупотребляющих алкоголем. Морфологически проявляется диффузным внутри- и внеклеточным отложением жировых капель. Может формироваться за короткий период (около 3–4 недель), подвергаться регрессу в течение нескольких недель или месяцев, либо трансформироваться в гепатит, фиброз и алкогольный цирроз печени (в 30 – 50% случаев). Клиника неспецифична (слабость, утомляемость, снижение аппетита, тяжесть в правом подреберье и эпигастрии, диспепсии), в ряде случаев отсутствует. У 10 – 30% больных удается обнаружить умеренную гепатомегалию, телеангиоэктазии, пальмарную эритему, желтуху и увеличение селезенки. Возможно умеренное транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, γ-глютамилтранспептидазы, конъюгированного билирубина и липидов. При ультразвуковом исследовании наблюдается характерная для стеатоза картина гиперэхогенной «яркой печени» с ослаблением визуализации сосудистого рисунка.

Морфологическую основу алкогольного гепатита (АГ)составляют баллонная дистрофия гепатоцитов, очаговые некрозы с нейтрофильной инфильтрацией портальной стромы, периваскулярный фиброз, стеатоз, отложения алкогольного гиалина в цитоплазме гепатоцитов. Поздняя фаза заболевания определяется лимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов и паренхимы [1]. Клиника АГ широко варьирует от бессимптомной гепатомегалии до печеночной недостаточности. Более тяжелое течение отмечается при остром АГ, которыйразвивается после запоя и предшествующего длительного употребления алкоголя [4] и характеризуется острым токсическим некрозом печени.

Течение и прогноз АГ зависят от тяжести нарушения функции печени (легкое, тяжелое).Для легкого течения характерны общая слабость, анорексия, умеренная гепатомегалия, повышение активности трансаминаз с преобладанием активности аспарагиновой трансаминазы. Тяжелый АГ протекает с лихорадкой, выраженным астеническим синдромом, полинейропатией, значительным увеличением размеров печени, признаками печеночной недостаточности, энцефалопатии, асцитом, похуданием больного. Характерны макроцитарная анемия, лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом лейкоцитарной формулы, ускорение СОЭ, тромбоцитоз или тромбоцитопения, гипоальбуминемия, увеличение протромбинового времени, повышение активности γ-глютамилтранспепти-дазы, щелочной фосфатазы, трансаминаз (преимущественно аспарагиновой), уровня билирубина (за счет обеих фракций или с преобладанием прямого билирубина), γ-гло-булинов.Развитие острого АГ у пациента со сформировавшимся циррозом печени приводит к декомпенсации цирроза, развитию или прогрессированию его осложнений.

Различают бессимптомный (латентный), желтушный, холестатический и фульминантный варианты АГ. Латентный вариант АГ не дает отчетливой клиники и диагностируется на основании увеличения активности сывороточных трансаминаз и маркеров холестаза у больного, злоупотребляющего алкоголем. Наиболее неблагоприятное течение отмечается при холестатическом варианте АГ, который характеризуется выраженной желтухой, кожным зудом, лихорадкой, снижением массы тела, обесцвечиванием кала, потемнением мочи, а также биохимическими признаками холестаза. Прогностически неблагоприятными при данном варианте считаются развитие печеночной энцефалопатии, гепаторенального синдрома и удлинение протромбинового времени. Субъективная картина при желтушной форме АГ неспецифична (тошнота, анорексия, рвота, метеоризм, тяжесть в правом подреберье, диарея). У половины больных наблюдается ремиттирующая или постоянная лихорадка, достигающая фебрильных цифр. Кожный зуд не характерен. Больные могут быть возбуждены или заторможены, отмечается нарушение сна, поведения, тремор рук, век, языка, полинейропатия и другие признаки длительного потребления алкоголя. Часто регистрируются сопутствующие инфекции – пневмония, пиелонефрит, туберкулез и др. Возможно развитие перитонита, септицемии и абсцесса легких. Фульминантная форма АГ, основу которой представляет острый массивный некроз гепатоцитов, развивается у 10 – 15% больных АБП и проявляется нарастающей желтухой, анорексией, высокой лихорадкой, спутанностью сознания, появлением геморрагического и отечно-асцитического синдромов, энцефалопатии, почечной недостаточности, инфекционных осложнений, отека мозга и печеночной комы.

Диагностика хронического АГ возможна у пациентов с умеренно выраженным цитолитическим, холестатическим и иммуновоспалительным «печеночным» синдромом при отсутствии признаков цирротической трансформации печени и портальной гипертензии. По течению хронический АГ может быть персистирующим и активным (с минимальной, умеренной или выраженной активностью). Персистирующий гепатит сопровождается умеренными болями в животе, метеоризмом, анорексией, неустойчивым стулом, отрыжкой, изжогой. Печень увеличена незначительно, уплотнена. Умеренно повышается активность γ-глютамилтранспептидазы и трансаминаз. Клиника хронического активного АГ более яркая, с желтухой и гепатоспленомегалией. Значительно повышается уровень билирубина, γ-глютамилтранспептидазы и трансаминаз. Заболевание обычно быстро прогрессирует в цирроз печени, а при повторных эпизодах острого гепатита ведут к гибели больных от печеночно-клеточной недостаточности.

В развитии алкогольного цирроза печени (АЦП) важным патогенетическим фактором, наряду с воспалительно-некротическими изменениями, является перицеллюлярный и перисинусоидальный фиброз. Формирование узлов происходит относительно медленно вследствие ингибирующего действия алкоголя на регенерацию печени. Признаки активного воспаления могут отсутствовать. Характерен гемосидероз печени, раннее развитие портальной гипертензии со спленомегалией, асцитом, варикозным расширением вен пищевода и кровотечением из них.

Клиническая симптоматика АЦП вариабельна и зависит от степени нарушения функций печени, выраженности внутрипеченочного холестаза, портальной гипертензии, активности и стадии цирроза. В начальной стадии больных беспокоят метеоризм, чувство тяжести в верхней половине живота, астенизация, потеря массы тела, общая слабость, анорексия, желтуха.Для развернутой стадии характерен habitus polatoris − расширение сосудистой сети на коже носа и склер, увеличение околоушных желез, атрофия мышц плечевого пояса, множественные сосудистые звездочкибольшого размера, располагающиеся полями, гинекомастия, контрактура Дюпюитрена, атрофия яичек, выраженная гепатомегалия.Возможны повышение температуры тела, ознобы, носовые и пищеводно-желудочные кровотечения, снижение диуреза, анемия. Гепаталгия для алкогольного цирроза печени не характерна. Ее появление может быть обусловлено развитием острого АГ, билиарной патологией или панкреатитом. Стойкий болевой синдром в области печени требует исключения цирроза-рака.

Ранними признаками АЦП являются портальная гипертензия, отечно-асцитический синдром и энцефалопатия вплоть до развития печеночной комы. Кровотечение резко ухудшает течение алкогольного цирроза печени. Часто именно после кровотечения развивается асцит, прогрессирует печеночная недостаточность и энцефалопатия. Из лабораторных данных для АЦП характерны макроцитарная анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитопения, гипер-γ-глобулинемия, гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, γ-глютамилтранспептидазы, трансаминаз (преимущественно аспарагиновой), признаки нарушения синтетической функции печени в виде удлинения протромбинового времени и гипоальбуминемии. При декомпенсации цирроза, развитии отечно-асцитического синдрома выявляют электролитные нарушения – гипокалиемический алкалоз, у 33% больных – метаболический алкалоз, гипонатриемия, повышение содержания аммиака в крови. При УЗИ печени выявляют гепатоспленомегалию, характерные для цирроза изменения эхо-структуры печени, расширение воротной и селезеночной вен, асцит; при ЭГДС – расширение вен пищевода и желудка.

Лечение больных АБП должно быть комплексным, включающим в себя исключение алкоголя, диету и медикаментозную терапию [6].

Отказ от приема алкоголя является обязательным условием лечения больных АБП, но только на стадии АС его выполнение может приводить к регрессу патологических изменений в печени. Тем не менее, всем пациентам с АБП, даже на стадии цирроза печени, необходимо отказаться от употребления алкоголя. Прекращение токсического влияния на печень положительно сказывается на репаративных процессах в органе, улучшая показатели выживаемости даже при АЦП и портальной гипертензии.

Обязательным условием лечения больных АБП является полноценная, калорийная (> 2000 ккал/сут) диета, с повышенным содержанием витаминов группы В, Е, фолиевой кислоты и микроэлементов (цинка, магния, селена). В случае тяжелой анорексии применяется энтеральное зондовое или парентеральное питание.

Патогенетически направленная медикаментозная терапия АБП должна способствовать нормализации метаболизма гепатоцитов при АС, а при АГ – ограничению токсического поражения печеночных структур, внутрипеченочного холестаза, иммуно-воспалительной реакции печени, восстановлению целостности клеточных мембран, снижению активности процессов перекисного окисления липидов и регенерации гепатоцитов. Лечение должно быть также направлено на сдерживание фибротических процессов в печени, а при развившимся АЦП – на профилактику и лечение осложнений. Широкий арсенал медикаментозной терапии АБП включает в себя различные группы ЛС, относящихся к категории гепатопротекторов. Это урсодезоксихолевая кислота (УДХК), адеметионин, эссенциальные фосфолипиды, метадоксил, L-орнитин L-аспартат, растительные препараты (расторопши пятнистой, содержащей силибинин, солянки холмовой, дымянки аптечной, артишока) и др. В лечении АБП применяются витамины (тиамин, пиридоксин, никотиновая кислота, кобаламин, фолиевая кислота, аскорбиновая кислота, витамины А, Е и К), препараты α-липоевой (тиоктовой) кислоты, глюкокортикоиды, а также средства дезинтоксикационной терапии, антибиотики и лактулоза, препятствующие транслокации эндотоксинов через кишечную стенку. По показаниям используются панкреатические ферменты, энтеросорбенты, диуретики, про-, пре-, сим- и синбиотики, гипоаммониемические средства. Активно изучается возможность использования при алкогольном гепатите препаратов с антицитокиновой активностью: анти-TНФ-антител и антагонистов TНФ-α-рецепторов, а также препаратов с антиоксидантной активностью, например, предшественников глютатиона.

В ряде случаев терапия АБП сочетается с использованием препаратов, применяемых для лечения абстиненции, алкогольной зависимости, психических и поведенческих расстройств, вызванных употреблением алкоголя, сердечно-сосудистых, антибактериальных и других препаратов, многие из которых обладают гепатотоксичностью. Поэтому принципиально важным для лечения пациента с АБП является назначение гепатопротекторной терапии, которая должна производиться с учетом превалирующих патогенетических механизмов поражения печени, особенностей клинической симптоматики, на основе доказанных позитивных эффектов препаратов и их возможных побочных реакций. Основными факторами, влияющими на выбор гепатопротектора при АБП, являются наличие холестаза, степень активности патологического процесса, включение в патогенез некроза гепатоцитов аутоиммунных реакций, необходимость проведения длительной антифибротической терапии и сопутствующие заболевания.

Так, например, эссенциальные фосфолипиды могут использоваться для лечения неактивных (малоактивных) форм АБП и при отсутствии у больных признаков холестаза. Их применение основано на свойствах восстанавливать метаболизм гепатоцитов за счет нормализации структурно-функциональной целостности их мембран, а также активации мембранных ферментов, увеличивающих детоксикационный и экскреторный потенциал гепатоцитов. Под влиянием эссенциальных фосфолипидов у больных АБП снижается интенсивность эндогенной интоксикации и увеличивается пул полиненасыщенных жирных кислот.

Широким спектром действия на разнообразные патогенетические механизмы формирования АБП обладают препараты УДХК, применяемые при всех вариантах течения АБП, за исключением декомпенсированного цирроза печени. К доказанным эффектам УДХК (степень доказательности А-В) относятся антицитолитический (цитопротективный), антихолестатический, антифибротический, иммуномодулирующий, литолитический, гипохолестеринемический и антиоксидантный, а также способность регуляции апоптоза. Накоплен обширный фактический материал, свидетельствующий об эффективности УДХК в лечении и профилактике АБП. Наиболее существенным, патогенетически значимым аспектом лечебного действия УДХК при АБП является сочетание антихолестатического и гепатопротекторного эффектов с иммуномодулирующим и антифибротическим. Механизм антихолестатического эффекта препарата заключается в стимуляции выведения токсичных желчных кислот из гепатоцитов ферментативным путем за счет активации Са⁺⁺-зависимой α-протеинкиназы и стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах [10]. Способность УДХК вытеснять токсичные вещества позволяет рассматривать ее применение как перспективное направление в лечении АГ. УДХК ингибирует всасывание токсичных желчных кислот в подвздошной кишке, уменьшая, тем самым, их количество в общей энтеро-гепатической циркуляции, регулирует каналикулярный транспорт желчных кислот, что приводит к снижению их концентрации в ткани печени, а также стимулирует холерез, способствуя разрешению внутрипеченочного холестаза. Оптимальная доза УДХК при АБП составляет 10 − 15 мг/кг в сутки в 1 – 3 приема и определяется выраженностью биохимических признаков холестаза. Курс лечения продолжается от 3 до 6 месяцев, при необходимости – до 2 лет и более. Прием УДХК можно сочетать с другими гепатопротекторами и глюкокортикоидами.

Сочетание гепатопротекторных, антидепрессивных, антиоксидантных, антихолестатических и нейропротективных свойств адеметионина определяет применение препарата при всех формах АБП. Результаты разностороннего действия адеметионина явились основанием для его использования в гепатологии для профилактики и лечения внутрипеченочного холестаза, защиты печени от гепатотоксических веществ, алкоголя, наркотиков, медикаментов, инфекционных агентов. Основной эффект адеметионина заключается в повышении синтеза глутатиона, при достаточном количестве которого гепатоцит наименее подвержен токсическому действию этанола и его метаболитов. В начале терапии всех форм АБП рекомендуется парентеральное применение адеметионина по 800 мг/сут 10 − 14 дней, с последующим переходом на пероральный прием (1600 мг/сутки в 2 приема до 1 мес и более по показаниям).

Применение глюкокортикоидов целесообразно у больных с тяжелым острым АГ, протекающем с симптомами энцефалопатии, при отсутствии сопутствующей инфекции, сахарного диабета, желудочно-кишечного кровотечения, а также при высокоактивном хроническом гепатите и циррозе печени с преобладанием печеночной недостаточности, а не портальной гипертензии. Оптимальным считается 3−4-недельный курс преднизолона 30 – 40 мг/сут или метилпреднизолона 24 − 32 мг/сут с последующим снижением дозы в течение 4 − 6 недель до полной отмены препарата. При высокой активности процесса, когда уровень трансаминаз превышает норму в 10 и более раз, отмечается выраженная гипербилирубинемия, лечение начинается с внутривенного введения преднизолона в течение 3 дней. Затем переходят на его пероральный прием с дозы 30 − 40 мг/сут.

Патогенетически обоснованным считается использование при АГ и циррозе печениингибитора ТНФ-αпентоксифиллина (1200 мг/сут perosв течение 4 недель). Его применение способствует снижению показателя смертности больных за счет противовоспалительного действия и уменьшения риска развития гепаторенального синдрома [7]. При декомпенсации цирроза проводится терапия, направленная на лечение осложнений − портальной гипертензии, отечно-асцитического и гепаторенального синдромов, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и энцефалопатии.

При назначении лекарственных препаратов больным АБП следует учитывать возможность их взаимодействия с алкоголем, который может как уменьшать скорость метаболизма некоторых лекарственных веществ, так и повышать их эффект. Ряд лекарств и БАДов могут усиливать действие алкоголя. Некоторые лекарственные вещества (метронидазол, хлорамфеникол) вмешиваются в метаболизм алкоголя и оказывают антабусное действие. Основными критериями эффективности лечения больных АБП являются уменьшение клинических проявлений и нормализация биохимических показателей функции печени. При сформировавшемся АЦП к ним относят отсутствие признаков печеночной энцефалопатии, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, уменьшение или отсутствие отечно-асцитического синдрома.

Список литературы

1.                   Абдурахманов Д.Т. Алкогольный гепатит // Клиническая гепатология. – 2008. - № 4(2). – С. 3–10.

2.                   Буеверов А.О. Алкогольная болезнь печени: возможно ли улучшение прогноза? / Буеверов А.О., Павлов А.И., Ивашкин В.Т. // Клинические перспективыгастроэнтерологии и гепатологии. – 2011.- № 2. – С. 3-10.

3.                   Венцак Е.В. Алкогольная болезнь печени и генетика, какая связь? / Венцак Е.В., Козлова Н.М., Тирикова О.В. // Дневник Казанской медицинской школы. - 2015 № 10. – С. 39-44.

4.                   Майер К.-П. Гепатиты и последствия гепатита. М., Гэотар. – 2004.- 720 с.

5.                   Abittan C. Alcoholic liver disease. / Abittan C., Lieber C. // Clin. Perspect. in Gastroenterol. – 1999. – V. 2. – Р. 57 - 63.

6.                   Achord J.L. Review and treatment of alcoholic hepatitis: a metaanalysis adjusting for confounding variables. //Gut. -  1995. – V. 37. – P. 1138.

7.                   Akriviadis E. Pentoxifylline improves short–term survival in severe acute alcoholic hepatitis: A double–blind, placebo–controlled trial. / Akriviadis E., Bolta R., Briggs W. //Gastroenterology. – 2000. – V. 119. – Р. 1637.

8.                   Bosron W.F. Genetic factors in alcohol metabolism and alcoholism. / Bosron W.F., Ehrig T., Li T.K. //Sem Liver Dis. – 1993. – V.13. – Р. 26-38.

9.                   Kono H. NADPH oxidase–derived free radicals are key oxidants in alcohol–induced liver disease. / Kono H., Rusyn I., Yin M. //J Clin Invest. – 2000. – V. 106. – Р.867.

10.                Plevris J.N. Ursodeoxycholic acid in the treatment of alcoholic liver disease. / Plevris J.N., Hayes P.C., Bouchier I.A.D. //Eur J Gastroenterol Hepatol. – 1991. – V. 3. – Р.65-36.

11.                Wheeler M. Ethanol and HCV–induced cytotoxicity: the perfect storm. //Gastroenterology. – 2005. – V.128. – Р. 232-234.

12.                O’Shea R.S. Alcoholic liver disease. / O’Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. //Hepatology. – 2010. – V.51. – Р. 307–328.

Таблица №1

Степени гепатотоксичности 96% этанола / водки (мл) для мужчин (у женщин дозы составляют 2/3 от мужских).

 Рис. 1. Эволюция алкогольной болезни печени (KuntzE., KuntzH-D., 2002)