УДК: 616.37-008.6:616.4

Значимость кишечной микробиоты и функции поджелудочной железы у больных острыми лейкозами

Голубева О.В., Хлынова О.В.

ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Россия, 614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26

Резюме. Одним из ключевых факторов эффективности терапии больных острыми гемобластозамиявляется адекватная сопроводительная терапия. Состояние тотальной иммуносупрессии у данной группы больных создает значительную угрозу для инфекционных осложнений, основным средством профилактики и лечения которых является адекватная антибактериальная терапия.Однако в ряде случаев она не позволяет достичь желаемого эффекта, что зачастую ставит клиницистов в тупик. Это в свою очередь побуждает к поиску новых средств и изменению тактики ведения таких пациентов.

В статье проводится анализ данных литературы о роли и значимости происходящих изменений у больных с острыми лейкозами в состоянии кишечной микробиоты и функционировании поджелудочной железы, что может быть основой для развития тяжелых инфекционных процессов у данной категории пациентов.

Ключевые слова:острый лейкоз, полихимиотерапия, кишечная микробиота, поджелудочная железа

Контактное лицо: Хлынова Ольга Витальевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО ПГМУ им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России, 614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26. Контактныйтелефон 89024783482, e-mail: olgakhlynova@mail.ru

Significance of the intestinal microbiotes and pancreas functional status in patients with acute leukemia

Golubeva O.V., Khlynova O.V.

Wagner Perm State Medical University.26 Petropavlovckaya St., 614990Perm, Russian Federation

Abstract.One of key factors of the effectiveness of therapy in patients with acute hematological malignancies is an adequate supporting therapy. Total state of immunosuppression in this group of patients poses a significant threat to infectious complications, the primary means of prevention and treatment of which is an adequate antibiotic therapy. However, in some cases, it does not achieve the desired effect, which often puts clinicians in a deadlock. This in turn motivates to search for new drugs and changing management tactics such patients. The article analyzes the literature on the role and significance of the changes in patients with acute leukemia in the intestinal microbiotes and the functioning of the pancreas, which can be the basis for the development of severe infectious processes in these patients.

Key words: acute leukemia, chemotherapy, intestinal microbiotes, pancreas

Contact person:Khlynova Olga, professor, PhD, SM.D.,The Chair of Therapy, Wagner Perm State Medical University, 26 Petropavlovckaya St., Perm, Russian Federation, 614990, tel. 89024783482, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Эффективность химиотерапии острых лейкозов (ОЛ) зависит от двух ключевых факторов – специфичности цитостатического воздействия на опухолевую массу и адекватности сопроводительного лечения [18].Состояние тотальной иммуносупрессии, индуцированной полихимиотерапией (ПХТ), создает угрозу развития инфекционных осложнений, максимальная частота которых составляет 80% и более [12].Подавляющее большинство инфекций, встречающихся у данной группы больных, вызваны возбудителями эндогенной флоры, основным резервуаром которых является кишечный биотоп.

На сегодняшний день основным средством профилактики и лечения инфекционных осложнений у больных с гемобластозамиявляется адекватная антибактериальная терапия (АБТ). Однако в ряде случаев она не позволяет достичь желаемого эффекта, что побуждает к поиску новых средств и изменению тактики ведения таких пациентов. Наиболее актуальной остается задача создания неинвазивного и более эффективного способа сопроводительного лечения ОЛ, позволяющего повысить эффективность терапиииндуцированныхцитостатиками вторичных иммунодефицитов, снизить побочное токсическое и дисбиотическое действие ПХТ на организм.

Многие осложнения, связанные с активизацией факультативной микрофлоры и, нередко транслокацией через кишечную стенку, являются результатом влияния ряда патогенетических факторов [7, 31, 37]. Основными из них являются следующие: повреждение слизистой оболочки цитоcтатиками и глюкокортикоидами; местное иммунодепрессивное действие; прямое повреждающее действие антибиотиков на кишечную микрофлору;нейтропения; нарушение местной микроциркуляции; лейкемическая инфильтрация лимфоидных структур кишечника, в результате которой происходит продукция эндотоксинов с развитием некроза, кровотечения, бактериемии [31, 37]. Подтверждением комплексного происхождения кишечных осложнений у больных острыми гемобластозами являются данные ряда авторов о возможном их развитии у данной категории больных и без проведения цитостатической терапии [7, 20, 35]. Важно отметить, что мукозная микрофлора, колонизирующая пристеночную зону слизистой оболочки кишечника, находится в тесной взаимосвязи с подлежащими структурами, с которыми осуществляется функциональная и органическая взаимосвязь, что позволяет объединить их в единый микробно-тканевой комплекс [17]. В то же время иммунитет слизистой оболочки базируется на выработке плазматическими клетками в слизистой желудочно-кишечного тракта(ЖКТ) иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, соотношение которых равно соответственно 20:3:1 [13].

Патогенез поражения кишечника, обусловленного проводимой цитостатической терапией,имеет фазовый характер [7]. Первая фаза соответствует повреждению большого количества клеток с высвобождением цитокинов, что приводит к поражению эндотелия, местному вазоспазму, отеку и воспалению поврежденных тканей. На данном этапе клетки эпителиального слоя сохраняют способность к пролиферации, а также герметичность за счет наличия между собой плотных контактов (zonulaoccludens) [14]. Характерным клиническим проявлением данной фазы является секреторная диарея. Диарейный синдром, который часто воспринимается клиницистами как единственное клинически значимое проявление мукозита, нередко развивается в случае нарушения клеточного метаболизма, в то время как барьерная функция страдает незначительно. Секреторный тип диареи, имеющей четкую взаимосвязь с приемом пищи, наиболее характерен для пациентов, получающих антрациклины (даунорубицин, митоксантрон), являющиеся неотъемлемым компонентом стандартных индукционных схем ПХТ острых лейкозов [7, 20].

В следующую – эпителиальную фазу происходит остановка деления и ускоренная гибель стволовых клеток, результатом которой является атрофия и нарушение структуры эпителиальной выстилки. На третьем этапе, соответствующей язвенно-некротической фазе – крайней степени цитостатического поражения кишечника, формируются дефекты слизистых с возможным присоединением вторичной инфекции. При гистологическом исследовании выявляются изъязвления, кровоизлияния и некрозы в кишечной стенке, а также большое количество микроорганизмов, пенетрирующих стенку кишки [7, 20]. Деэпителизированная кишечная стенка, в виду отсутствия способности оказывать сопротивление микроорганизмам, может являться единственным источником инфекции. Одним из наиболее ярких примеров клинического проявления данного этапа поражения кишечника у больных ОЛ являетсянекротизирующий энтероколит (НЭ), встречающегося в литературе под названием «нейтропенический энтероколит» или «некротизирующаяэнтеропатия» [20].

Наблюдаемая при НЭ системная инфекция часто отличается молниеносным течением, так как обусловлена высокопатогенными грамотрицательными микроорганизмами и их токсинами, в большом количестве попадающими из просвета кишечника в кровь [7, 20, 36]. К примеру, благодаря способности проникать в ткани и тканевые жидкости, представители семейства Enterobacteriaceae составляют до 80% от всех клинических изолятов грамотрицательных бактерий, являясь этиологическим фактором 50% случаев септицемии [17].

На современном этапе как патогенез НЭ, так и его истинная частота не известны [27]. Также не существует четких общепринятых критериев диагностики данного синдрома. Авторами предлагаются различные сочетания клинических и лабораторно- инструментальных признаков с целью ранней диагностики данного состояния.К симптомам, позволяющим заподозрить развитие НЭ, относят лихорадку, боль и напряженность живота, чаще в проекции слепой кишки, хотя данное осложнение может поражать как терминальные отделы подвздошной, так и всю толстую кишку [20]. Нередко возникает диарея с примесью крови. Возможно также развитие динамической кишечной непроходимости [7]. При появлении вышеперечисленных признаков для подтверждения данного осложнения рекомендовано проведение компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ)или ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости. Основнымпрогностически значимым признаком, позволяющим диагностировать развитие НЭ, по мнению ряда авторов, является наличие утолщения стенки кишки [7, 25]. В качестве характерных проявлений НЭ также предлагаются наличие воспалительного конгломерата в правом нижнем квадранте живота, отек стенки кишки и окружающих тканей [6]. Определенная информативность данных методик не вызывает сомнения. Все же нельзя не учитывать достоверные данные ряда исследователей о недостаточной их специфичности. Например, утолщение кишечной стенки (более 4 мм) характерно как для НЭ, так и для клостридиального колита, с большей специфичностью в отношении последнего [31].

На современном этапе, в результате проведенного мультицентрового исследования на базе семи онко-гематологических центров сформировано новое понятие – «кишечный синдром, ассоциированный с химиотерапией» (CABS) как достоверный фактор риска ургентных состояний и смертельного исхода заболевания [40].Опираясь на данные современной литературы,MariaJ.G.T. Vehreschild и соавт.[40] указывают на сохраняющуюся проблему лечебно-профилактической тактики в отношении одних из наиболее часто возникающих осложнений на фоне нейтропении: диареи и нейтропенического энтероколита. Особенно это касается случаев, когда не все признанные ранее критериинейтропенического энтероколитаприсутствуют в клинике кишечного осложнения. Так, в рамках понятия CABS авторы обосновываютнаибольшую эффективность признака снижения двигательной активности кишечника в течение 72 часов и более вместо признака утолщения кишечной стенки в случае решения вопроса об интенсификациисуппортивной терапии.

Лечение НЭ в основном консервативное и включает применение антибиотиков широкого спектра действия с обязательной активностью в отношении грамотрицательных палочек и анаэробов.В отношении показаний к оперативному лечению,в литературе прошлых лет, мнения различных авторов кардинально различались: часть из них рекомендовала раннее оперативное вмешательство, другая – максимально длительное использование консервативного подхода [38]. В настоящее время проведение эффективной АБТ позволяет считать хирургическое вмешательство оправданным в случае таких осложнений, как продолжающеесякишечное кровотечение, перфорация полого органа, разлитой (реже ограниченный) перитонит [24, 39]. Необходимо отметить, что использование современных инструментальных методов диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) не исключает как гипердиагностику и, как следствие, необоснованное выполнение операции, так и запоздалое принятие решение в отношении оперативного вмешательства. Отсутствие прогрессивного ухудшения состояния может стать единственным признаком, позволившим принять правильное решение [11].

Известно, что клинические проявления инфекционного процесса у больных острыми лейкозами крайне скудные, а фебрильная лихорадка в 50 – 70% случаев является его единственным проявлением. Это оправдывает эмпирический подход и активное применение антибиотиков широкого спектра у данной категории больных [12]. Это в свою очередь относит их к группе риска по развитию псевдомембранозного колита (ПМК). В большинстве случаев ПМК происходит выделение Clostridiumdifficile в фекалиях [7, 20]. Колонизация кишечника данным патогеном, проявляющим природную устойчивость практически ко всем антимикробным препаратам (АМП), характерна для пациентов длительно пребывающих в стационаре [19, 34]. Современные данные свидетельствуют о том, что повышенная частота, тяжесть проявлений, риск рецидива, составляющий в целом 20-60%, а также рефрактерность к стандартной терапии связана со штаммом NAP1[26].

Клиническая картина ПМК варьирует от бессимптомного носительства до фульминантного течения, а симптомы могут дебютировать в процессе АБТ или даже через 2 – 3 недели после ее окончания. Классическим клиническим признаком является колитический синдром, характеризующийся частым необильным стулом, тенезмами перед актом дефекации, болезненностью по ходу сигмовидной кишки. Обзорная рентгенография и УЗИ брюшной полости выявляют расширенную газом толстую кишку, утолщение стенки кишечника. Основными методами диагностики являются выявление C. difficileв кале или проведение теста на токсин данного патогена [7, 12]. С учетом частоты возникновения и реальной угрозы данного осложнения для жизни больного без специфической терапии, оправдано его первоочередное присутствие в дифференциально-диагностическом ряду у пациентов с диареей, получающих АБТ. В случае явных признаков и тяжелого течения допустима эмпирическая терапия [20].

Терапия клостридиального колита традиционно проводится пероральными формами метронидазола и ванкомицина [20]. Представителем относительно новой группы антибиотиков – макроциклинов, является препаратФидаксомицин (Fidaxomicin) – единственный в своем классе антибиотик, проявивший первичную активность противC. difficile, не оказывающий при этом влияние на нормальную микрофлору кишечника. В рандомизированных исследованиях доказано, что активность его более выражена по сравнению сметронидазолом и ванкомицином[28].

Известно, что методов, которые позволили бы напрямую уменьшать степень цитостатического повреждения кишечной стенки, не существует. Обнадеживающие данные ранее полученные в отношении интерлейкина и других биологических модификаторов, не нашли применения у больных ОЛ в связи с рядом побочных эффектов [7, 8, 38]. Таким образом, актуальность вопроса лечебно-профилактических мероприятий осложнений, в частности со стороны ЖКТ, возникающих на фоне нейтропении не вызывает сомнения. Основными аспектами данной проблемы являются: рациональная АБТ и синдромальнаясуппортивная терапия.

Профилактическаядеконтаминация кишечника, достаточно длительное время рекомендуемая в протоколах по химиотерапии больных ОЛ, в настоящий момент утратила свое значение.Резистентность энтеробактерий к бисептолу и фторхинолонамдостигает 40%, что приводит к достоверному увеличению частоты инфекций и  необходимости назначения карбапенемов [12]. 

Более того, традиционная АБТ, оказывающаяселективное давление на возбудителей заболевания, не всегда способна решить ряд проблем, связанных с инфекционным процессом в связи с глобальным ростом антибиотикорезистентности [2, 21].

Так, наиболее распространенными типами приобретенной резистентности являются: 1) ферментативная инактивация антибиотика; 2) модификация мишени (например, эволюция белков – бета-лактамаз СТХ-М, ТЕМ- и SHV-типов за счет накопления точечных мутаций); 3) активный эфлюкс АМП; 4) снижение проникающей способности клеточной стенки; 5) формирование «метаболического шунта» (обходного пути синтеза определенных биологических веществ) [21].

Еще более негативным является т.н. феномен «параллельного ущерба», сутью которого является не только селекция среди штаммов возбудителей, но и среди этиологическинезначимыхмикроорганизмов или даже изначально не входивших в спектр активности препарата. В свете данной концепции наибольший интерес представляют продуценты БЛРС,характеризующиеся наиболее высоким профилем устойчивости практически ко всем АМП; метициллинорезистентныйS. aureus(MRSA);ванкомицинорезистентные энтерококки (VRE);неферментирующие продуценты метало-бета-лактамаз (МБЛ);С. difficile и стабильно дерепрессированные штаммы энтеробактерий [21].

Согласно данным исследований, использование антибиотиков класса цефалоспоринов и фторхинолонов сопровождается наиболее выраженным параллельным ущербом и колонизацией БЛРС-продуцирующими штаммами энтеробактерий, которые нередко являются причиной лихорадки в период нейтропении [12]. На сегодняшний день в России единственной группой АМП, к которым практически отсутствует резистентность энтеробактерий, являются карбапенемы [21].

Актуальнымсегодня является понятие биопленки – комплекса микроорганизмов и биохимической смеси полисахаридов, гликопептидов, нуклеиновых кислот и липидов, для существования которой в кишечной среде имеются все условия [2].Биопленочные бактерии демонстрируют основные формы антибиотикорезистентности и способны выживать при воздействиях антибиотиков в таких концентрациях, которые не могут быть достигнуты в организме человека при стандартных терапевтических дозировках. Кроме того, характерная множественная резистентность может быть связана с существованием в биопленках персистирующих форм бактерий (персистеров), характеризующихся сильно заторможенным метаболизмом. Следующими механизмами являются фильтрующая способность матрикса, а также индивидуальные механизмы разных популяций биопленки [2]. Например, способность экзоцитировать везикулы с высоким содержанием бета-лактамаз, защищающих других микроорганизмов (бета-лактамазо-дефицитных) на расстоянии. Наиболее сложные сочетания генов резистентности имеют место в полимикробных биопленках, в которых реализуется механизм межвидовой передачи генов. Так, была показана возможность передачи генов устойчивости к ванкомицину (vanA) от E. faeciumк метициллинорезистентнымS. aureus [2].

На сегодняшний день решение проблемы лечения в стационаре инфекций, вызванных полирезистентными бактериями, связано в основном не с рождением новых АМП, а с разработкой и внедрением адекватных мер по сдерживанию антибиотикорезистентности. Важнейшим является вопрос назначения АБТ как таковой. В данном аспекте перспективными являются: стратификация пациентов по факторам риска наличия (поли-) резистентных штаммов (предшествующая АБТ, тяжелое общесоматическое состояние), соблюдение и оправданное сокращение сроков АБТ. Выбор стартового режима должен осуществляется с учетом вероятного спектра возбудителей их устойчивости согласно данным регулярного локального микробиологического мониторинга антибиотикорезистентности конкретного стационара [21].

Современная литература по вопросам антимикробной терапии онкогематологических больных отмечает эмпирический подход в выборе антибактериальных препаратов лишь относительным, поскольку определяется ретроспективным анализом верифицированных возбудителей. В настоящий момент достаточно подробно представлены данные о возбудителях сепсиса и их антибиотикочувствительности у пациентов в период нейтропении. Так, основными возбудителями сепсиса по данным исследования, проведенного в 7 гематологических отделениях 5 городов России в период с 2003 по 2008 г. являются следующие:Escherihiacoli (17,8%), коагулазонегативные стафилококки (17,4%), Enterococcusspp. (10,3%), Pseudomonasaeruginosa (7,6%), Klebsiellapneumonia (8,2%) [12].

Вместе с тем микробиологическое исследование кишечной микрофлоры, несмотря на ее существенную роль в развитии инфекционных осложнений у онкогематологических больных, рекомендуется проводить в случае наличия диарейного синдрома при условии отрицательного теста на токсин Clostridiumdifficile. Подобная тактика объясняется трудоемкостью исследования и недостаточной информативностью. Более того, исследование на дисбиоз кишечника принято лишь в России, что, очевидно, является причиной отсутствия материалов по данному вопросу в зарубежной литературе. Что касается данных отечественной литературы, представлены результаты единичных исследований, в основном с целью обоснования назначения в рамках суппортивной терапии определенного пробиотика [12, 19].

Сегодня известно, что многие антимикробные препараты широкого спектра действия обладают способностью усугублять индуцированные цитостатикамииммунодефицитные состояния и дисбиотические нарушения [29]. Их применение не позволяет восстановить подавленные цитостатиками клеточные и гуморальные механизмы обеспечения противоинфекционной резистентности организма, снизить токсические эффекты цитостатиков в отношении иммунной, кроветворной и других систем жизнеобеспечения организма.Таким образом, очевидным является тот факт, что в основе развития кишечных осложнений у онкогематологических больных лежат дисбиотические процессы различной степени выраженности, характеризующиеся подавлением нормальной микрофлоры и активизацией «оппортунистических» микроорганизмов (стафилококки, энтерококки, синегнойная и кишечная палочка, клебсиеллы, грибы рода Candida), учащением вирусных инфекций (ротавирусы, аденовирусы)и высоким риском эндогенного инфицирования [7, 12].

Кроме того, условно-патогенная микрофлора (УПМ) способна инициировать нарушения всасывания углеводов, жирных кислот, витаминов, успешно конкурировать за усвоение и утилизацию питательных веществ. Продукты метаболизма и токсины УПМ снижают дезинтоксикационную функцию печени, нарушают проницаемость кишечной стенки, а также регенерацию ее слизистого слоя, тормозят перистальтику и приводят к развитию диспепсического синдрома. Нарушение осмотического давления, в свою очередь, в просвете кишечника в результате повреждения кишечной стенки и снижения усвоения углеводов приводит к диарейному синдрому [7, 20].

На современном этапе происходит обобщение и дополнение сведений об этиологии, патогенезе, системных механизмах, клинических особенностях, алгоритмах диагностики и принципах терапии дисбиоза кишечника (ДБК).

Термин ДБК предложен А. Nissle в 1916 г. Согласно МКБ – 10 самостоятельный диагноз ДБК отсутствует и рассматривается как симптомокомплекс. Согласно положению отраслевого стандарта Министерства Здравоохранения РФ №231 от 09.06.2003 ДБК – это клинико-лабораторный синдром, который характеризуется изменением качественного и/ или количественного состава нормофлоры определенного биотопа, а также транслокацией различных ее представителей в несвойственные биотопы, сопровождающиеся у части пациентов клиническими симптомами, метаболическими и иммунными нарушениями [10]. Cледствиемчего является размножение микробов и распространение их в верхние отделы кишечника. Данный процесс сопровождается повреждением кишечного эпителия, повышенным всасыванием токсинов, разрушением пищеварительных ферментов в результате действия бактериальных токсинов.

Клиническая картина ДБК достаточно разнообразна и специфических его признаков не существует. Более того, зачастую отсутствует параллель между клиническими проявлениями и выраженностью микробиологических изменений. Это связано со свойствами микрофлоры и индивидуальными анатомо-физиологическими особенностями хозяина [1].

До сих пор классическим методом диагностики ДБК остается микробиологическое исследование кала, позволяющее оценить качественный и количественный состав микрофлоры толстой кишки. Определение ферментативной активности микрофлоры кишечного биотопа проводят методом газожидкостной хроматографии. Количественныйанализ бактериального состава возможен с помощью флюоресцентной гибридизации ДНК insitu (FISH).

Достаточно актуальной, на наш взгляд, в рамках проблемы оптимизации суппортивной терапии, является вопрос патогенетической взаимосвязи между дисфункцией поджелудочной железы и нарушением микробиоты кишечника у больных острыми лейкозами [4].Химиотерапия всовременнойонкогематологии является ключевым компонентом лечения. В связи с этим как длительность терапии, так и большой риск различных осложнений, в том числе в отношении функционального состояния поджелудочной железы,создают актуальность проблемы профилактики и лечения панкреатотоксических реакций у больных острыми гемобластозами.

Известно, что наиболее чувствительными к действию цитостатических препаратов являются молодые, быстро делящиеся ткани. К их числу относят эпителий желудочно-кишечного тракта и экзокринных желез. Частота встречаемости гастроинтестинальной токсичности достигает 90%. Несвоевременная и неадекватная коррекция сопроводительной терапии может усугубить тяжесть осложнений, а в некоторых ситуациях прекратить или изменить схему ПХТ и, как следствие, ухудшить ближайший и отдаленные прогнозы [9].Изучение данного вопроса оправдано применениемпанкреатотоксических цитостатических препаратов впрограммной ПХТ данной группы пациентов, а также прямое и/ или опосредованное участие pancreas в поддержании кишечного гомеостаза[3]. При этом сведения, объясняющие коморбидность панкреатита с нарушениями кишечноймикробиоты,неоднозначны и укладываются большинством авторов в понятие острого лекарственного панкреатита (ЛП)[5]. При этом в литературе преимущественно освещаются случаи наблюдения острой панкреатотоксичности описательного характера, на основании которых совершаются попытки классифицировать лекарственные средства (ЛС) по их потенциальной способности вызывать острый ЛП.

Так, перваяклассификация разработана в начале 1980-х годов A. Mallory и F. KernJr.[33]. Позже, C.D. Trivedi и C.S. Pitchumoni предложена новая классификация с учетом накопленных с 1966 по 2004 гг. сообщений в литературе. В 2007 г. предложена еще одна классификация (Badalov N. и соавт.), которая учитывает возможность рецидиваЛП после возобновления приема ЛС, возможность латентного периода действия препарата [23].

Однозначного мнения о патогенезе развития острого медикаментозного панкреатита не существует. Выдвинуты предположения о его развития в результате иммуносупрессивного, осмотического, метаболического,прессорного и тромботического действий ЛС, а также прямого токсического воздействия (глюкокортикостероиды, цитарабин), идиосинкразии (6-меркаптопурин) [32].

Вместе с тем остается открытым вопрос о нарушении внешнесекреторной функции поджелудочной железы у больных гемобластозами и его значения в патогенезе нарушения кишечной микробиоты[3]. Единственное масштабное исследование, посвященное проблеме острой и отсроченной токсичности на фоне цитостатической терапии, установило частоту острой панкреатотоксичности в 9,1%, развитие хронического панкреатита (в период от 12 мес. до 5 лет) – в 20,6%случаев [9].

Несомненно, признаки внешнесекреторной недостаточности pancreas и, как следствие синдрома мальдигестии, могут носить как первичный, так и вторичный характер. В этом случае необходимо учитывать данные анамнеза о хроническом панкреатите [4].Вторичная ферментативная недостаточность развивается на фоне инактивации и разведении ферментов, например, в результате избыточного бактериального роста в тонкой кишке [16]. Причина может также крыться в быстром транзите кишечного содержимого, нарушении смешивания ферментов с химусом, неадекватной активизацией ферментов, в частности, липазы поджелудочной железы. В любом случае, вне зависимости от ведущего механизма развития, та или иная степень ферментной недостаточности, требует адекватной коррекции, в том числе и с помощью ферментной терапии [7, 35].

Что касается непосредственной коррекции ДБК в настоящее время наиболее изученным и в определенной степени практически реализованным направлением является применение биологических бактерийных препаратов на основе микроорганизмов – представителей нормальной микрофлоры человека, так называемых пробиотиков [1, 17].

Основными критериями эффективности данной группы препаратов являются доказанный пробиотический эффект и антагонистическая активность против широкого спектра патогенных и условно-патогенных бактерий. Этим свойством в наибольшей мере обладают лактобактерии, способные в процессе нормального метаболизма образовывать молочную кислоту, перекись водорода, лизоцим и вещества с антибиотической активностью: реутерин, лактолин, плантарицин, лактоцидин [17].

Наибольший интерес сегодня представляют препараты бифидобактерий (Bifidobacteriumbreve, Bifidobacteriumlongum), лактобацилл (Lactobacillusbulgaricus, Lactobacillusplantarum), сахаромицетов (Saccharomycesboulardii), а также Bacillussubtilis[22].

Продукты метаболизма представителей эндогенной микрофлоры – непредельные жирные кислоты – активизируют моторику кишечника, создают условия для элиминации условно-патогенных и энтеропатогенных микроорганизмов, связывания аммиака и выведения других токсических продуктов их метаболизма, обладают антиканцерогенным, местным иммуномодулирующим (за счет продукции секреторного иммуноглобулина А), цитопротективным, трофическим и противовоспалительным действием (за счет снижения выработки провоспалительных цитокинов) [30].Существуют также сведения о прямом антимикробном действии некоторыхпробиотических штаммов против широкого спектра возбудителей, в частности С. difficile[19]. Прямое антитоксическое действие представляется синтезом протеаз, расщепляющих токсиныА и В С. difficile, а также фосфатаз, дефосфорилирующих эндотоксины E. coli [15].

Известно, что выбор оптимального пробиотика для профилактики и коррекции ДБК должен производиться индивидуально на основании результатов микробиологического исследования. Однако существуют сведения о потенциальной возможности молочнокислых бактерий и бифидобактерийвызывать дисбиотические нарушения, стимулировать воспалительный ответ, а также выступать в качестве оппортунистических патогенов, способных проникать через поврежденную стенку кишечника в кровоток [17]. В то же время, большинство проведенных клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что бифидобактерии способствуют формированию иммунной толерантности, стимулируя T-хелперные лимфоциты, cнижению синтеза IgE и усиленному синтезу IgA [30].Эти данные, на наш взгляд, диктуют необходимость предварительное исследования биосовместимостиinvitroпробиотических микроорганизмов с эндогенными штаммами лактобацилл, а также исключения применения препаратов живых бактерий у онкогематологических больных в период агранулоцитоза.

Одной из современных тенденций является предпочтительное применение препаратов немикробного происхождения – пребиотиков, к группе которых относятся препараты различных фармакотерапевтических групп (лактулоза, протеины, аминокислоты, витамины, растворимые и нерастворимые волокна, инулин) [15, 17, 22].Их общим свойством является селективная стимуляция роста и метаболической активности собственной эндогенной микрофлоры кишечника, а также частичное решение проблемы генетической конкурентной несовместимости.

Таким образом, с учетом накопленных экспериментальных и клинических данных, сохраняется актуальным вопрос рациональной коррекции микробиоты кишечника в рамках поддержания общего гомеостаза и профилактики инфекционных осложнений у больных ОЛ. При этом одним из основных условий является комплексный подход к данной проблеме. Так, в современной литературе широко освещены вопросы об эффективности применения пре-,пробиотиков, гепатопротекторов.Однако, на наш взгляд, с учетом коморбидности функциональной недостаточности pancreas и нарушений микробиоты, а также применения химиопрепаратов с панкреотоксическими свойствами у данной категории больных, необходимой является диагностика и адекватная коррекция панкреатопатий на любом этапе специфической терапии.

Список литературы

1.        Булгаков C.А. Дисбактериоз кишечника как следствие антибиотикотерапии и его коррекция пробиотиками / Булгаков С.А. // Фарматека. – 2013. –№2. – С.36-40.

2.        Голуб А.В. Бактериальные биопленки – новая цель терапии? / Голуб А.В. // Клин.микробиол. и антимикробная химиотерапия. – 2012. – №14 (1). – С.23-9.

3.        Голубева О.В. Функциональные нарушения поджелудочной железы на фоне проведения полихимиотерапии у больных острымигемобластозами/ Голубева О.В., Хлынова О.В. //Фундаментальные исследования. –2014.–№10. –С.1089-1093.

4.        Голубева О.В. Функциональное состояние поджелудочной железы у больных острымигемобластозами / Голубева О.В., Хлынова О.В. //Дневник Казанской медицинской школы. – 2013. –№1. –С.90.

5.        Гриднев А.Е. Лекарственный панкреатит / Гриднев  А.Е., БогунЛ.В. // Лiки Украины, proGASTRO. –2011. –№ 7. –С. 56-60.

6.        Eрмолин А.Э. Дифференциальная диагностика и лечение острых и хронических лейкозов / ЕрмолинА.Э. –М.: БИНОМ, 2008. –231с.

7.        Жуков Н.В. Диарея у пациентов, получающих цитостатическую терапию. Обзор литературы / Жуков Н.В. // Сопроводительная терапия в онкологии. –2005.  –№ 3. –С. 2-10.

8.        Кадагидзе З.Г. Современные методы иммунотерапии в онкологии. Модификаторы биологических реакций.Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Кадагидзе.З.Г. –М.: Практическая медицина, 2011.–С.49-54.

9.        Казюлин А.Н. Ранняя и поздняя панкреатоксичность при неоадъювантной и адъювантной химиотерапии Her-негативного рака молочной железы: ретроспективное мультицентровое исследование / Казюлин А.Н.,Бяхов М.Ю., Королева И.А., Козлов С.В., Кучерявый Ю.А. //Клинич перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.–2008. –№1.–С.11-16.

10.     Калинина А.В. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение: Руководство для врачей / КалининаА.В., ХазановаА.И. –М.: Миклош, 2007.

11.     Карагюлян С.Р. Синдром острого живота при заболеваниях системы крови / КарагюлянС.Р., ШутовС.А., ГржимоловскийА.В., ШавлоховВ.С., ЛукинаЕ.А., ЗвонковЕ.Е. //Современная онкология. 2011. –№ 13 (4). –С.46-52.

12.     КлясоваГ.А. Антимикробная терапия. В кн.: Савченко В.Г., ред. Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови / КлясоваГ.А.– М.: Практика, 2012. –С.829-53.

13.     Копанев Ю.А. Взаимосвязь функции местного иммунитета и микробиоценоза кишечника, возможности иммунокоррекции дисбактериоза / КопаневЮ.А. // Лечащий врач. –2009.  –№9.  –С.66–9.

14.     Кучумова С.Ю. Физиологическое значение кишечной микрофлоры / КучумоваС.Ю., ПолуэктоваЕ.А., ШептулинА.А., ИвашкинВ.Т.  //  Consiliummedicum. –2011.  –№2. –С.75-7.

15.     Маев И.В. Применение Saccharomycesboulardii в современной практике / МаевИ.В., ДичеваД.Т.,  Андреев Д.Н. // Consiliummedicum –2013. –№ 15 (8). –С. 35-8.

16.     МаевИ.В. Дифференцированная ферментная терапия синдрома диспепсии /МаевИ.В., СамсоновА.А., КочетовС.А., ПавлееваЕ.Е. // ФАРМАТЕКА. –2013. –№ 2. –С.28-35.

17.     Мехтиев С.Н. Дисбактериоз кишечника. Вопросы и ответы. Учебно-методическое пособие / МехтиевС.Н., ГриневичВ.Б., ЗахаренкоС.М. –М.: ГОУ ВУНМЦ МЗиСР РФ, 2006. –121с.

18.     Паровичникова Е.Н. Клинический протокол ОМЛ-01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. В кн.: Савченко В.Г., ред. Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови./ ПаровичниковаЕ.Н., КлясоваГ.А., СоколовА.Н., КуликовС.М., СавченкоВ.Г. –М.: Практика, 2012. –С.155-206.

19.     Осадчук М.А. Антибиотикоассоциированная диарея как клиническая проблема/Осадчук М.А., Осадчук М.М., Солоденкова К.С. // Дневник казанской медицинской школы. – 2013. –№2. –С.102-111.

20.     Птушкин В.В. Инфекционные осложнения у больных гемобластозами. В кн.: Волкова М.А., ред. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. 2-е изд. / ПтушкинВ.В.  –М.: Медицина, 2007. –С.1001-24.

21.     Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России: Российские национальные рекомендации. Ред. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В. – М.: ООО «Компания БОРГЕС», 2012. – 92 с.

22.     Успенский Ю.П. Мировые тенденции к расширению сферы использования пробиотиков: актуальность применения средств на основе Bacillussubtilis / УспенскийЮ.П., Барышникова Н.В. // Consiliummedicum. – 2012.  – №1. – С.75-9.

23.     Badalov N. Drug-indused acute pancreatitis: an avidense-based review / BadalovN., BaradarianR., IswaraL.J., SleinbergW., TennerS. // Сlin. Gastroenterol. Hepatol. – 2007. – Vol.5. – Р. 648-61.

24.     Bradley S.J. Surgical management of pseudomembranous colitis / BradleyS.J., WeaverD.W., MaxwellN.P., BouwmanD.L. // Am. Surg. –1988.  –Vol.54. –P.329-32.

25.     CartoniC. Neutropenicenterocolitis in patients with acute leukemia: prognostic significance of bowel wall thickening detected by ultrasonography / CartoniС.,DragoniF. et al. // J. Clin. Onol. – 2001. –Vol.19. –P.756-61.

26.     Cohen S.H. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA) / CohenS.H., GerdingD.N., JohnsonS., KellyC.P., LooV.G., Mc DonaldL.C. et al. //Infect. Control. Hosp. Epidemiol. – 2010. –Vol. 31 (5).–P.431-55.

27.     Davila M.L. Neutropenicenterocolitis / DavilaM.L. // Curr. Opin. Gastroenterol. –2006. –Vol.22. –P.44-7.

28.     Duggan S.T. Fidaxomicin in Clostridium difficile infection / Duggan S.T. // Drugs. –2011. –Vol.71 (18). –P.2445-56.

29.     Ellis M.Recombinant human interleukin 11 and bacterial infection in patients with haemological malignant disease undergoing chemotherapy: a double-blind placebo-controlled randomized trial / EllisM., ZwaanF., HedstromU.et al. //Lancet. –2003. –Vol. 361. –P.275-80.

30.     Gill H. Probiotics, immunomodulation and health benefits / GillH., Prasad J.// Adv. Exp. Med. Biol. –2008. –Vol. 606. –P.423-54.

31.     Kirkpatrick L.D.C. Gastrointestinal complications in the neutropenic patient: characterization and differentiation with abdominal CT / KirkpatrickL.D.C., Greenberg H.M. //Radiology. –2003. –Vol. 226.  –P.668-74.

32.     Lankisch P.G. Drug-induced pancreatitis: incidence and severity / LankischP.G., DrogeM., GotteslebenF. //  Gut. –1995. –Vol. 3. –P. 565-7.

33.     MalloryА. Drug-induced pancreatitis: a critical revie / MalloryА., KernF.Jr.  // Gastroenterology. –1980. –Vol.78 (4). –P. 813-20.

34.     McFarland L.V. Nosocomial acquisition of Clostridium difficile infection /McFarlandL.V., MulliganM.E., KwokR.Y., StammW.E. // N. Engl. J. Med. –1989.  –Vol. 320.  –P.204-10.

35.     Paulino A.F. Typhlitis in a patient with acute lymphoblastic leukemia before the administration of chemotherapy / PaulinoA.F., KenneyR., FormanE.N., Medeiros L.J. // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. –1994. –Vol.16. –P. 348.

36.     Roghmann M.C. Clostridium difficile infection is a risk factor for bacteremia due to vancomycin-resistant enterococci (VRE) in VRE-colonized patients with acute leukemia / RoghmannM.C., McCarterR.J.Jr., BrewrinkJ., CrossA.S., MorrisJ.G.Jr.  //Clin. Infect. Dis. – 1997. – Vol. 25 (5).– P.1056-9.

37.     Rotterdam H. Gastrointestinal disease in the immunocompromised patient / RotterdamН., TsangР. // Hum. Pathol. –1994.  –Vol.25.  –P.1123-40.

38.     Shaked A.Neutropenictyphlitis. A plea for conservatism / ShakedА., ShinarЕ., FreundН. // Dis. Colon. Rectum. –1983. –Vol.26. –P. 351-2.

39.     ShambergerR.C. The medical and surgical management of typhlitis in children with acute nonlymphocytic (myelogenous) leukemia / ShambergerR.C., WeinsteinH.J., DeloreyM.J., LeveyR.H. // Cancer. –1986. –Vol.57. –P. 603-9.

40.     Vehreschild M.J.G.T. Clinically defined chemotherapy- associated bowel syndrome predicts severe complications and death in cancer patients / VehreschildM.J.G.T., MeibnerA.M.K., CornelyO.A., MaschmeyerG., NeumannS., Lilienfeld-ToalM. et  al. // Haematologica. –2011. –Vol. 96 (12). –P.1855-60.