УДК 616.153.915:616.3

Григорьева И.Н., Рагино Ю.И., Шахтшнейдер Е.В.,

 

Рябиков А.Н., Веревкин Е.Г., Воевода М.И.

ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН. 630089, Россия, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова 175/1.

Новосибирский государственный университет. 630090, Новосибирская область, г. Новосибирск, ул. Пирогова, д. 2.

ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский универитет Минздрава России. 630091, Россия, Сибирский федеральный округ, Новосибирская область, г. Новосибирск, красный проспект, 52.

ФГБУ «Институт молекулярной биологии и биофизики» СО РАМН, 630090, Новосибирск, Тимакова, 2/12.

Институт цитологии и генетики СО РАН. 630090, Новосибирск, Россия, проспект им. академика Лаврентьева, 10

 

Желчнокаменная болезнь: результаты собственных 20-летних исследований (часть1: Эпидемиология, липиды крови и желчи, Полиморфизм, аполипопротеина Е)

Резюме. Цель: представить результаты собственных 20-летних исследований желчнокаменной болезни (ЖКБ).

Ключевые слова: желчнокаменная болезнь, липидыкрови, липопротеид(а),полиморфизмгенаAPOE,литогенностьжелчи.

 

Контактное лицо:

Григорьева Ирина Николаевна

Д.М.Н., профессор кафедры терапии ФПК и ППВ НГМУ, ведущий научный сотрудник лаборатории гастроэнтерологии ФГБУ НИИ терапии СО РАМН, руководитель группы биохимических исследований в гастроэнтерологии ФГБУ НИИ терапии СО РАМН. 630089, Новосибирск, Б. Богаткова, 175/1. Тел.: (383) 264-25-16, Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Grigor’eva I.N., Ragino Yu.I., Schakhtschneider E.V.,

 Ryabikov A.N., Verevkin E.G., Voevoda M.I..

 

FSBE«InstituteofInternalMedicineandPreventiveMedicine» SiberianBranchoftheRussianAcademyofScience.630089, 175/1 Borisa Bogatkova street, Novosibirsk,Russia.

State University, 630090, 2 Pirogova street, Novosibirsk, Russia.

Medical State University. 630091, 52 Krasnij prospect, Novosibirsk, Russia.

FSBE «Institute of Molecular Biology and Biophisics» Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences. 630090, 2/12 Timakova street, Novosibirsk, Russia.

Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

630090, 10 akademika Lavrentijev prospekt, Novosibirsk, Russia.

 

Gallstone disease: results of our 20-year studies (part 1: epidemiology, lipidsofbloodserumandbile, apolipoprotein E polymorphism)

 

 

Abstract. Aim: to present the results of  own  20-year  study of gallstone disease (GSD).

Keywords: gallstone disease, blood lipids, lipoprotein(a), gene APOE polymorphism, bile lithogenicity.

 

Contact person:

 Grigor’eva Irina Nikolaevna.

 DM, professor of the chair of therapy of Novosibirsk Medical State University. 630091, 52 Krasnij prospect; leading researcher of laboratory of gastroenterology of FSBE «Institute of Internal Medicine and Preventive Medicine» Siberian Branch of the Russian Academy of Science. 630089, 175/1 Borisa Bogatkova street, Novosibirsk, Russia. Phone.: (383) 264-25-16. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

В течение последних 20 лет мы изучаем различные аспекты ЖКБ и ассоциированные с ней заболевания. Наше внимание привлекают традиционные (распространенность заболевания в Сибири, региональные  уровни  конвенционных  и неконвенционных факторов риска, клинические характеристики)  и инновационные (молекулярные, пептидные) аспекты исследования ЖКБ.

 Цель: представить результаты собственных 20-летних исследований желчнокаменной болезни (ЖКБ).

 Материалы и методы. В 1994- 1995 годах сотрудниками Института терапии Сибирского отделения РАМН было проведено эпидемиологическое исследование неорганизованной популяции Октябрьского района г. Новосибирска в рамках программы ВОЗ «MONICA» (“Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска, их определяющих”), выполняемой в 38 центрах по всему миру (директор про- граммы  в  НИИ  терапии  СО  РАМН – академик РАМН Ю.П.Никитин, ответственный исполнитель – проф. С.К.Малютина) [8].

    Результаты и обсуждение. В ходе работы нами было установлено, что распространенность ЖКБ, по данным УЗИ печени и желчевыводящих путей, среди неорганизованной мужской и женской популяции в возрасте 35-54 лет составляет 4,7% и 8,3%, в женской  популяции в возрасте 25-64 лет 10,5% [8]. При этом частота ЖКБ увеличивалась с возрастом и среди мужчин (3,5% и 5,3%,   соответственно  возрастным группам 35-44 и 45-54 лет), и среди женщин (6,0%, 7,9%, 8,5% и   18,6%, соответственно четырем возрастным декадам от 25 до 64 лет). Однако только у женщин различия по частоте ЖКБ между возрастными группами были статистически значимыми (критерий Фишера F равен 17,9, p<0,001). Таким образом, возраст для жителей Сибири является таким же основным фактором риска ЖКБ, как и в Европе и в Америке.

    По данным УЗИ желчевыводящих путей, распространенность ЖКБ в разных странах составляет,  в среднем, 3-20% [5], в Европе - 10- 15% [41]. Но, в целом, в мире отмечена тенденция к увеличению распространенности ЖКБ. Так, в Австралии, за последние 50 лет, распространенность ЖКБ выросла в  2,5  раза:  с  13,5%  до  29-31% [1].

При анализе заболеваемости ЖКБ  с 1956 по 1985 гг. на территории СССР среди женщин и мужчин выявлено ее увеличение в среднем на 5% каждые 5 лет. При статистическом исследовании в Москве, проведенном в 1991-1993 г.г., выявлен рост заболеваемости с 109 388 случаев в 1991 г. до 144 614 в 1993 г. [8]. По данным О.В.Рыжковой и Р.Г. Сайфутдинова распространенность желчнокаменной болезни, среди работников нефтегазодобывающей отрасли юго-востока Татарстана, составила 23,6% (среди женщин - 36,6%, мужчин - 13,3%. [18; 19;  20].

«Рекордсменами» по частоте ЖКБ (до 75%) остаются индейцы Северной Америки, наиболее низкий по- казатель (менее 1%) отмечен у коренного населения Африки [8].

Другим общепризнанным фактором риска ЖКБ является ИМТ. В нашем исследовании он незначительно  различался  среди обследованных мужчин с ЖКБ и без ЖКБ (26,7±1,0 и 25,6±0,2 кг/м2, p>0,05) и не был ассоциирован с ЖКБ (r=0,05, p>0,1). У женщин с ЖКБ ИМТ значимо (p<0,05) превышал таковой у женщин без ЖКБ как в возрастной группе 25-64 лет (соответственно, 31,2±0,6 и 27,4±0,2 кг/м2), так и в возрасте 35-54 лет (соответственно, 31,7±0,7  и  28,7±0,3  кг/м2).  У  женщин в возрасте 25-64 лет выявлена прямая корреляция между ИМТ и частотой ЖКБ (r=0,18, р<0,001) и, кроме того, ИМТ являлся независимым фактором риска ЖКБ: при многофакторном анализе OR=1,09 (95% CI 1,06-1,14, p<0,001) [6].

     В указанном эпидемиологическом исследовании с использованием стандартной методики оценки физической активности по опроснику «MOSPA» (1991) было установлено, что низкий уровень общей физической активности (менее 800 МЕТ-мин/нед) является еще одним фактором риска ЖКБ у женщин в возрасте 45-64 года [3].

     В начале ХХ века были предложены основные теории патогенеза ЖКБ - наунинская («воспалительная», с акцентом на локальное воспаление в желчных  путях)  [46] и шафаровская («обменная») [28]. Несколько больше исследований посвящено второй теории [9]. При исследовании липидов сыворотки крови у больных ЖКБ одни авторы никаких особенностей не находят [25, 53, 61], другие - обнаруживают прямую связь между гиперлипидемией и риском развития ЖКБ [37, 55, 50]. Э.В. Трифоновой и Р.Г. Сайфутдиновым показано, что у женщин с ЖКБ, по сравнению с мужчинами, уровень общего хо- лестерина и холестерина ЛПНП ниже, а уровень триглицеридов и холестерина   ЛПВП   выше  [22-24].

Гипертриглицеридемия оказалась связанной с повышенным риском развития ЖКБ в Италии, Индии, Швеции, США и Великобритании [31]. Кроме того липиды сыворотки могут иметь влияние на более высокую заболеваемость ЖКБ среди женщин [52], среди пожилых лиц,  и могут быть связаны с химическим составом желчных камней [42]. Поскольку одним из основных факторов риска ЖКБ является избыточная масса тела, возможно, гипертриглицеридемия у больных ЖКБ связана с этим обстоятельством. Однако большинство исследователей признают гипертриглицеридемию самостоятельным фактором риска ЖКБ [9, 31, 36, 54, 62].    Гипоальфахолестеринемия также ассоциирована с ЖКБ [6, 9, 31], однако не все авторы признают роль гиперхоле- стеринемии в патогенезе ЖКБ [61, 43, 13].

    По нашим данным, в репрезентативной выборке женщин 25-64 лет, проживающих в г. Новосибирске, среди женщин с и без ЖКБ, существенных различий в стандартизованных по возрасту средних показателях содержания общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов  не  обнаружено  [6].  Однако,   у женщин частота ЖКБ во 2, 3 и 4 квартилях распределения концентрации общего холестерина в сыворотке крови значительно превышала таковую в 1 квартиле (6,1 против 11,4,  11,9  и  12,1%, соответственно 1, 2, 3 и 4 квартилям, р<0,05). При этом у женщин с ЖКБ отмечена умеренная значимая прямая корреляция между возрастом и показателями ОХС (r=0,4, p<0,001) и ХС   ЛНП (r=0,36, p<0,03) сыворотки крови. Таким образом, по нашим данным ЖКБ встречается значительно чаще среди мужчин и женщин с нарушениями липидного обмена [6].

В ряду наших фундаментальных исследований особое место занимает тема оценки биохимических (уровни липидов сыворотки крови и желчи) и функционально- генетических (сократительная функция желчного пузыря и сфинктера Одди и полиморфизм гена АРОЕ) параметров у лиц с наследственной отягощенностью по ЖКБ [15]. В результате обследования группы из 165 человек, из них 71 человек с наследственной отягощенностью по ЖКБ по материнской линии (средний возраст 28,4±0,6 лет) и 94 человека без наследственной отягощенности по ЖКБ по материнской линии (средний возраст 26,5±0,6 лет) было установлено, что среди лиц с наследственной отягощенностью по  ЖКБ  уровни  общего холестерина, триглицеридов сыворотки крови, холестерина и билирубина желчи выше, а содержание холестерина липопротеидов высокой плотности и холато-холестериновый коэффициент – ниже, чем у лиц без наследственной отягощенности по ЖКБ (р<0,05). У лиц с наследственной отягощенностью по ЖКБ с гипертриглицеридемией чаще встречалась литогенная желчь (67%), чем у лиц  с наследственной отягощенностью по ЖКБ с нормотриглицеридемией (39%, р<0,05). У лиц с наследственной отягощенностью по ЖКБ чаще встречалась гипофункция желчного пузыря (60%) и гипертонус сфинктера Одди (79,2%), чем у лиц без наследственной отягощенности (13% и 52,4%, соответственно, р<0,05). Причем у лиц с наследственной отягощенностью по ЖКБ наличие гипофункции желчного пузыря и гипертонуса сфинктера Одди было значимо ассоциировано с более высокими показателями общего холестерина, триглицеридов крови и с понижением холато-холестеринового коэффициента [15].

    Мы продолжили углубленные исследования особенностей липидного обмена у больных ЖКБ. Впервые в мире мы оценили при ЖКБ [2] уровень липопротеида(а) (Лп(а)) в сыворотке крови, как независимого генетического маркера атеросклероза (1999) и показали, что у мужчин и у женщин с ЖКБ высокий уровень концентрации Лп(а) (>30 мг/дл) встречаются значительно чаще, а низкий (0-5 мг/ дл) - реже, чем у лиц без ЖКБ, при- чем повышенный уровень Лп(а) у обследованных мужчин и женщин ассоциирован с ЖКБ независимо от основных факторов риска ЖКБ [2]. Лп(а) является апоВ-содержащим липопротеидом, в его состав входит комплекс  аполипопротеина  В100 и аполипопротеина(а) ((апо(а)), низкомолекулярные изоформы последнего (B, S1, S2) наиболее часто ассоциированы с атеросклерозом. В нашем эпидемиологическом исследовании было подтверждено, что наиболее «атерогенные» изоформы гена аполипопротеина(а) В и S2 встречаются значительно чаще у лиц с ЖКБ, чем у лиц без ЖКБ [11]. Позднее Р.А. Иванченкова (2006) также сообщила, что у больных ЖКБ концентрация Лп(а) сыворотки крови была достоверно выше соответствующего значения в контрольной группе; кроме того, по данным автора больные с уровнем Лп(а)>14 мг/дл отличались рецидивирующим течением ЖКБ, приведшим к холецистэктомии [16]. Генетический полиморфизм APOВ-100, входящего  в  состав  Лп(а),  ассоциируется с дислипопротеинемиями,      являющимися, по мнению T.Q. Hanи соавт. (2000), факторами риска ЖКБ: в доказательство этому авторы приводят данные о более высокой частоте X+/- генотипа и X+ аллеля APOВ-100 (при наличии которых отмечается повышенный уровень ОХС и ХС ЛНП сыворотки крови) у больных ЖКБ по сравнению с лицами контрольной группы без ЖКБ [34]. Однако в особых географических регионах, например, в  Мексике, где распространенность ЖКБ выше 14%, частота Х+аллеля ApoB-100 не различалась между больными ЖКБ и лицами контрольной группы [49]. Детализация этого направления (Лп(а) и ЖКБ) в клиническом исследовании по типу «серия случаев», включавшем 113 женщин, перенесших холецистэктомию по поводу ЖКБ с возможностью верификации состава желчных  камней и анализа пузырной желчи [12], позволила установить, что уровень Лп(а) сыворотки  крови  у  женщин с холестериновой ЖКБ (хЖКБ) положительно коррелировал с кон- центрацией холестерина   желчи (r=+0,34,   p<0,05),   и отрицательно – с холато-холестериновым коэффициентом (r=-0,40, p<0,01). Т.е. у женщин с хЖКБ литогенность желчи возрастала при увеличении уровня Лп(а) в сыворотке крови. При этом  у женщин с хЖКБ, при наличии изоформ апо(а) B и S1, желчь являлась более литогенной, чем при наличии изоформ апо(а) S4 и 0. При этом среди женщин с хЖКБ уровень общего холестерина сыворотки крови был прямо ассоциирован с концентрацией холестерина желчи (r=+0,53, p<0,01) и общих желчных кислот (r=+0,45, p<0,01). У женщин с пигментной ЖКБ ассоциаций между концентрацией Лп(а) в крови и показателями желчи не было выявлено [12].

 Поскольку Лп(а) наследуется как генетический количественный признак [57], в свою очередь, мы оценили «поведение» Лп(а) у лиц с и без наследственной отягощенности по ЖКБ, в вышеописанном исследовании. Оказалось, что средние показатели Лп(а) в сыворотке крови не различались между двумя группами [21]. При исследовании литогенности желчи из порции «В» мы разделили каждую из двух обследованных групп (лиц с и без наследственной отягощенности по ЖКБ) на две подгруппы - с повышенной и нормальной литогенностью желчи. При повышенной литогенности желчи у лиц с наследственной отягощенностью по ЖКБ средний уровень Лп(а) был выше и составил 17,3±5,0 мг/ дл, у лиц без наследственной отягощенности – 10,6±3,0 мг/дл, р<0,05. У всех 165 обследованных лиц выявлена прямая ассоциация между уровнями Лп(а) сыворотки крови с концентрацией холестерина желчи (r=0,33, р=0,011) и отрицательная – с холато-холестериновым коэффициентом (r=-0,3, р=0,02). Связь Лп(а) с ЖКБ в этих группах подтвердилась и с позиции изоформ апо(а). У лиц  с наследственной отягощенностью по ЖКБ достоверно чаще встречались изоформы апо(а) B, S1 и S2, чем среди лиц без наследственной отягощенности по ЖКБ. Среди лиц  с наследственной отягощенностью по ЖКБ, при наличии изоформ апо(а) B и S1, желчь является более литогенной, чем при наличии изоформ апо(а) S4 и 0.

    Лп(а) является независимым генетическим маркером ИБС и, повышение его уровня при ЖКБ может свидетельствовать в пользу возможной общности некоторых аспектов патогенеза ЖКБ и ИБС [57]. Подтверждением этому может служить тот факт, что среди женщин с ИБС, ЖКБ встречается в 17,7% случаев (в популяции эта цифра составляет 10,5%) и наоборот, 22% женщин с ЖКБ, страдают также и ИБС, тогда как среди женщин без ЖКБ распространенность ИБС составляет 11,9%, а в женской популяции в возрасте 25-64 лет - 13% [6].

    Учитывая данные о том, что высококалорийное питание, повышенное употребление жиров и углеводов при дефиците пищевых волокон повышает риск образования желчных камней [40, 29] мы, в вышеописанном эпидемиологическом исследовании, оценили фактическое питание методом «суточного воспроизведения», адаптированное Н.Г. Халтаевым и Б. Деннис (1976). Оказалось, что среди женщин с низким (менее 6,3 г/сут) потреблением пищевых волокон ЖКБ встречалась в 2,3 раза чаще, чем при умеренном их потреблении (p<0,05). При этом у женщин с ЖКБ оно сопровождалось существенным ухудшением показателей липидного обмена: повышением уровней общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. В то же время у женщин нами не выявлено зависимости между долей жиров в рационе и наличием ЖКБ [4].

В последние годы все больше внимания уделяется молекулярно- генетическим исследованиям процессов формирования желчных камней, поскольку наследственная предрасположенность является общепризнанным  фактором  риска в развитии ЖКБ [48, 26, 30]. Y. Cui    с соавт. (2012) показали, что ЖКБ отмечена у 38,2% родственников первого поколения больных ЖКБ в семье [30].

    Аполипопротеин Е (АРОЕ) – один из многофункциональных апобелков плазмы крови. Он является генетическим фактором, регулирующим общий гомеостаз ХС, воздействуя на процессы доставки ХС  к тканям. Были идентифицированы 3 основные аллеля АРОЕ (Е2, Е3 и Е4). Соответственно существуют  три основные изоформы белка — апоЕ2, апоЕ3 и апоЕ4, различные по степени сродства к липопротеиновым рецепторам. Способность апо- В,Е-рецепторов печени захватывать липопротеины уменьшается в последовательности Е4>Е3>Е2.

    Гипотеза о возможной связи генетического полиморфизма  АРОЕ  с ЖКБ основывается на нескольких фактах [7]. 1) у лиц с аллелем АРОЕ4 усилена абсорбция холестерина в кишечнике, повышено содержание  холестерина   в   гепатоцитах,   а также происходит гиперсекреция холестерина в желчь на фоне уменьшения синтеза первичных и вторичных желчных  солей  [59].  2) у лиц с аллелем АРОЕ4 отмечается несколько более высокая частота семейной     предрасположенности к ЖКБ [51]. 3) при наличии аллеля АРОЕ4 повышается риск развития ИБС     [56],     дислипопротеинемии [60], сахарного диабета [58], т.е. за- болеваний, которые сами являются факторами риска ЖКБ.

В нескольких исследованиях, проведенных в Европе (Испания, Германия, Финляндия, Голландия), показано, что генотип гена APOE, содержащий аллель Е4 ассоциирован с повышенной частотой ХЖК. Наличие же аллеля Е2 в генотипе, наоборот, «защищает» от образо- вания ХЖК, возможно, путем повышения синтеза желчных солей [59, 38, 27, 33, 47]. В Западном Китае, напротив, наличие в генотипе гена АРОЕ аллеля Е2 является промотирующим фактором литогенеза в желчном пузыре у обследованных больных ЖКБ [44]. В японской и индийской популяции не обнаружено разницы в частоте аллеля APOE4 у больных ЖКБ по сравнению с контрольной группой лиц без ЖКБ [35, 32]. При обследовании чилийской популяции, при математической стандартизации данных по полу, возрасту, ИМТ и др., наличие в генотипе аллеля APOE4 даже являлось протективным фактором для ЖКБ [45]. В США наличие аллеля АРОЕ4 также связано со снижением риска ЖКБ [39]. Эти   результаты демонстрируют необходимость обследования каждой конкретной популяции для выявления возможной ассоциации между полиморфизмом гена APOEи ЖКБ.

    В рамках вышеописанного эпидемиологического     исследования в Новосибирске нами было установлено, что среди женщин без ЖКБ и с ЖКБ в возрасте 25-64 лет частоты аллелей и генотипов полиморфизма кодирующей части гена АРОЕ практически не различались. Например, частота аллеля АРОЕ4 у них составляла 0,130 и 0,102, соответственно, (p>0,05) [6]. В другом российском исследовании также  не получено разницы в частоте аллелей АРОЕ между больными ЖКБ и холестерозом желчного пузыря, а также степенью нарушений липидного обмена у этих больных при наличии аллелей АРОЕ2 и АРОЕ4 [17].

    АРОЕ был обнаружен в человеческой пузырной желчи [38], где он может действовать как локальный промотор образования камней в желчном пузыре. Хотя, возможно, он действует совместно с другими промотирующими и ингибирующими протеинами, контролирующими как нуклеацию кристаллов  ХС из перенасыщенной желчи, так и их рост и агрегацию в микролиты [59]. В нашем клиническом исследовании женщин с верифицированными холестериновыми желчными конкрементами наличие генотипов Е3/Е4 и Е2/Е4 гена APOEсопровождалось значительно более высокой концентрацией ХС в желчи, чем при генотипе Е2/ Е3:  8,0±0,5  г/л  против  6,9±0,6  г/л, p<0,05 [10].

    «Пролитогенная» роль  АРОЕ была продемонстрирована нами и у лиц с наследственной отягощенностью по ЖКБ. У них чаще встречался генотип Е4/Е4 гена АРОЕ (5,8%), чем в неорганизованной популяции г. Новосибирска (1,8%, р<0,05). Среди лиц с наследственной отягощенностью по ЖКБ, имеющих  в генотипе аллель Е4 гена АРОЕ, выявлены более низкие показатели ХХК (6,4±0,7 ед), чем у лиц с другими аллелями АРОЕ (12,9±0,2 ед, р<0,05). Т.е. среди лиц с наследственной отя- гощенностью по ЖКБ желчь является более литогенной при наличии аллеля Е4 гена АРОЕ [14].

     Заключение. Кроме нарушения липидного обмена в генезе ЖКБ играет определенную роль наследственная предрасположенность. Авторы выражают глубокую признательность  коллегам, принимавшим активное участие в проведении скрининга в рамках программы ВОЗ «МОНИКА», клинических исследований и анализе их результатов – академику РАН, проф. Никитину Ю.П., проф. Малютиной С.К.,  проф.  Максимову  В.Н., д.м.н. Тихонову А.В., к.м.н. Слободчиковой М.А. и к.м.н. Никитенко Т.М., к.м.н. Шахматову С.Г., к.м.н. Богатыреву С.Н., к.б.н. Веревкину Е.Г., Ивановой М.И.

Настоящим передаем право на публикацию  и  подтверждаем,  что данный материал не был опубликован в других изданиях и не содержит сведений, не подлежащих опубликованию. Авторы подтверждают, что нет конфликта интересов в отношении публикации этой статьи.

Литература

1.  Ветшев, П.С. Желчнокаменная болезнь / Ветшев П.С., Шкроб О.С., Бельцевич Д.Г. // М., 1998. – 159с.

2.  Григорьева, И.Н. Уровни Лп(а) сыворотки крови при ЖКБ / Григорьева И.Н., Никитин Ю.П., Тихонов А.В. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.  – 1999. – № 5. – С.109.

3.  Григорьева,И.Н.Исследованиефизическойактивностикакфакторариска желчнокаменной болезни в неорганизованной женской популяции г. Новосибирска / Григорьева И.Н., Никитин Ю.П., Богатырев С.Н., Шахматов С.Г. и др.// Профилактиказаболеванийиукреплениездоровья.–1999.-№5.–C.16-18.

4.   Григорьева, И.Н. Фактическое питание у женщин с желчнокаменной болезнью (эпидемиологическое исследование) / ГригорьеваИ.Н., Мамлеева Ф.Р., Брагина О.М., Малютина С.К. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.   – 2000. – № 5. – С.108.

5.    Григорьева, И.Н. Желчнокаменная болезнь  (патогенез,  диагностика, клиника, лечение) / Григорьева И. Н. // Новосибирск, «Мегаграфикс», 2004. – 80 с.

6.  Григорьева, И.Н. Липидный обмен и желчнокаменная болезнь / Григорьева И.Н., Никитин Ю.П. // Новосибирск, “Мегаграфикс”, 2005. – 176с.

7.  Григорьева,И.Н.ПолиморфизмгенааполипопротеинаЕ,желчнокаменная болезнь и панкреатит / Григорьева И.Н., Никитенко Т.М., Романова Т.И., Осипенко М.Ф., с соавт. // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - №4. - С.80-87.

8.   Григорьева, И.Н. Распространенность желчнокаменной болезни в различныхрегионах/ГригорьеваИ.Н.,НикитинЮ.П.//Клиническаямедицина.- 2007. - №9. -С.27-30.

9.  Григорьева, И.Н. Основные факторы риска желчнокаменной болезни / ГригорьеваИ.Н.//Российскийжурналгастроэнтерологии,гепатологии,колопроктологии. - 2007. - № 6. -С.17-21.

10.   Григорьева, И.Н. Полиморфизм гена APOE и литогенность желчи у женщин с желчнокаменной болезнью / Григорьева И.Н., Никитенко Т.М., Шахтшнейдер Е.В., Куликов И.В. и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - № 8. – С.56-60.

11.   Григорьева, И.Н. Липопротеид (а) – новый независимый фактор риска развития желчнокаменной болезни? / Григорьева И.Н., Тихонов А.В., Ни- китенко Т.М., Рябиков А.Н. и др.// Терапевтический архив. – 2009. – №2. –  С.54-57.

12.  Григорьева,И.Н.Литогенностьжелчиилипопротеид(а)кровиприхоле- стериновой желчнокаменной болезни / Григорьева И.Н., Никитенко Т.М.,Ти- хонов А.В. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2009.–

№3. - С. 4 – 8.

13.  Григорьева,И.Н.Рольгиперлипидемииприжелчнокаменнойболезни/ Григорьева И.Н., Малютина С.К., Воевода М.И. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.  − 2010. − № 4. − С.64-68.

14.   Григорьева, И.Н. Полиморфизм кодирующей части гена АРОЕ и литогенностьжелчиулицснаследственнойотягощенностьюпожелчнокаменной болезни/ГригорьеваИ.Н.,СлободчиковаМ.А.,МаксимовВ.Н.,ДенисоваД.В. и др. // Вестник НГУ. - 2011. - № 9. – С.93-98.

15.    Григорьева, И.Н. Сравнительная оценка сократительной функции желчного пузыря у лиц с и без наследственной отягощенности по желчнокаменной болезни / Григорьева И.Н., Слободчикова М.А. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2012. – №5 (прил. 40). – С.108.

16.   Иванченкова Р.А. Хронические заболевания желчевыводящих путей. – М., “Атмосфера”, 2006. – 415с.

17.   Иванченкова, Р.А. Нарушения липидного обмена у больных с желчнокаменной болезнью и холестерозом желчного пузыря зависимости от генотипа аполипопротеина Е / Иванченкова Р.А., Гаценко В.П., Атькова Е.Р., Меш- ков А.Н. // Клин. Медицина. – 2010. – № 4. – C.43-48.

18.   Рыжкова О.В. ЖКБ: клинико-эпидемиологическое исследование работников ОАО «Татнефть» / Рыжкова О.В., Сайфутдинов Р.Г. // Общественное здоровье и здравоохранение, Казань. – 2004. - № 1-2. - стр.175-176.

19.  РыжковаО.В.Желчнокаменнаяболезнь.Проблемарегиона/Рыжкова О.В. Гилязова Н.Г., Сайфутдинов Р.Г. // Паллиативная медицина и реабилита- ция. – 2005. - № 2. - С.28-29.

20.  РыжковаО.В.Клинико-патогенетическиеособенности,распространенность и лечение желчнокаменной болезни у работников нефтяной промышленности Татарстана с позиции системного подхода, Казань, автореф. дис. … д-ра мед. наук / Рыжкова О.В., Казань, 2007. - 46с.

21.   Слободчикова, М.А. Уровни липопротеида (а) в сыворотке крови и содержаниелипидоввжелчиулицснаследственнойотягощенностьюпожелчнокаменной болезни / Слободчикова М.А., Григорьева И.Н., Тихонов А.В. // Бюллетень СО РАМН. – 2011. – № 5. – С. 59 –63.

22.ТрифоноваЭ.В.,СайфутдиновР.Г.ЛипидыкровиприЖКБ/ТрифоноваЭ.В., Сайфутдинов Р.Г. Липиды крови при ЖКБ // Гастроэнтерология Санкт- Петербурга. – 2013. - № 1. - С. 28-29.

23.Трифонова Э.В. Желчекаменная болезнь и липидный спектр крови / Трифонова Э.В. // Дневник Казанской медицинской школы. – 2013. - № 1. – С.33-36.

24.Трифонова Э.В. Липидный спектр крови у больных желчнокаменной болезнью / Трифонова Э.В., Сайфутдинов Р.Г. // Забайкальский медицинский вестник. – 2014. - № 2. – С.21-25.

25.Attili,A.F.EpidemiologyofgallstonediseaseinItaly:prevalencedataofthe Multicenter Italian Study on Cholelithiasis (M.I.COL.) / Attili A.F., Carulli N., Roda E., Barbara B., et al. // Am. J. Epidemiol. – 1995. - V.141, No. 2 - P. 158 -165.

26.Attili, A.F. Prevalence of gallstone disease in first-degree relatives of pa- tients with cholelithiasis / Attili A.F.,De Santis A., Attili F., Roda E. et al. // WorldJ. Gastroent. – 2005. – Vol. 11, No. 41. – P. 6508 –6511.

27.Bertomeu,A.ApolipoproteinEpolymorphismandgallstones/BertomeuA., Ros E., Zambon D., Vela M. et al.// Gastroenterology. – 1996. – Vol. 111. –           P. 1603 –1610.

28.Chauffard,A.Lecoussurlalithiasebiliare/ChauffardA.//Paris,1922.

29.Cuevas,A.Dietasariskfactorforcholesterolgallstonedisease/CuevasA., Miquel J.F., Reyes M.S. // J. Am. Coll. Nutr. – 2004. – Vol. 23, No. 3. – P.187-196.

30.Cui Y. Risk factors in patients with hereditary gallstones in Chinese pedi- grees / Cui Y., Li Z., Zhao E., Cui N. // Med Princ Pract. 2012. -21(5). – Р.467-471.

31.Diehl,A.K.EpidemiologyandNaturalHistoryofGallstoneDisease/DiehlA.K.

// Gastroent. Clin. North Am. – 1991. – Vol. 20, No. 1. – P. 1–19.

32.Dixit, M. Association of APOE-C1 gene cluster polymorphisms with gall- stone disease / Dixit M., Choudhuri G., Mittal B. // Dig Liver Dis. – 2006. – Vol.38, No. 6. – P.397-403.

33.Dolu M.H. Apolipoprotein E4 genotype is associated with increased litho- genic factors in gallbladder bile of patients with gallstones / Dolu M.H., Eckhardt E.R.M., Dallinga-Thie G.M., et al. // Gastroenterology. – 1998. – V. 114. – N. 4 (Suppl.). – P.A520.

34.Han,T.ApolipoproteinB-100geneXbaIpolymorphismandcholesterolgall- stone disease / Han T., Jiang Z., Suo G., S.Zhang // Clin. Genet. – 2000. – Vol. 57, No. 4. – P.304-308.

35.Hasegawa,K.EffectofapolipoproteinEpolymorphismonbilelipidcomposi- tionandtheformationofcholesterolgallstone/HasegawaK.,TeradaS.,KubotaK.// Am. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98, No. 7. – P.1605-1609.

36.Jonkers,I.J.Gallbladderdysmotility:ariskfactorforgallstoneformationin hypertriglyceridaemiaandreversalontriglycerideloweringtherapybybezafibrate and fish oil / Jonkers I.J., Smelt A.H., Ledeboer M., Hollum M.E., et al. // Gut. – 2003. – Vol. 52. – P.109–115

37.Jørgensen, T. Gallstones and plasma lipids in a Danish population / Jør- gensen T. // Scand. J. Gastroenterol. – 1989. – Vol. 24. – P.916–922.

38.Juvonen, T. Gallstone cholesterol content is related to apolipoprotein E polymorphism / Juvonen T., Kervinen K., Kairaluoma M.I. // Gastroenterology. – 1993. – Vol. 104. – P. 1806 –1813.

39.Kato, I. APOE and FABP2 Polymorphisms and History of Myocardial Infarc- tion, Stroke, Diabetes, and Gallbladder Disease /I. Kato, S. Land, J. Barnholtz- Sloan, R.K. Severson // Cholesterol. – 2011. – Vol. 2011. – P.896.

40.Kratzer, W. Prevalence of cholecystolithiasis in Southwestern Germany –  a sonographic survey of 2,498 persons in a rural population / Kratzer W., Kron M., Hay B., Pfeiffer M.M. et al.// Z. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 37, No. 12. -        P. 1157-1162.

41.Krawczyk,M.Geneticsofbiliarylithiasisfromanethnicperspective/Kraw- czykM.,MiquelJ.F., StokesC.S.,LammertF.//Clin.Res.Hepatol.Gastroenterol.– 2013. – Vol. 37, No. 2. – P.119-125.

42.Kurtin,W.E.Age-relatedchangesinthechemicalcompositionofgallstones/ Kurtin W.E., Schwesinger W.H., Diehl A.K. //  Int.  J.  Surg.  Investig.  –  2000.  – Vol. 2. – P.299–307.

43.Lin, I.C. The association of metabolic syndrome and its factors with gallstone disease / Lin I.C., Yang  Y.W.,  Wu  M.F.  // BMC Fam Pract. – 2014. –    Vol. 15. – P.138.

44.Lin, Q.Y. Effect of apolipoprotein E gene Hha I restricting fragment length polymorphism on serum lipids in cholecystolithiasis / Lin Q.Y., Du J.P., Zhang   M.Y.

// World J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 5, No. 3. – P. 228-230.

45.Mella, J.G. Genetic evidence that apolipoprotein E4 is not a relevant susceptibility factor for cholelithiasis in two high-risk populations / Mella J.G., Schirin-Sokhan R., Rigotti A., Pimentel F., et al. // J. Lipid Res. – 2007. – Vol. 48, No. 6. – P. 1378-1385.

46.Naunyn, B. Origin and structure of gallstones / Naunyn B. // Med. Chir. – 1921. – Vol. 33. – P.2-11.

47.Niemi,M.TheroleofapolipoproteinEandglucoseintoleranceingallstone diseaseinmiddleagedsubjects/NiemiM.,KervinenK.,RantalaA.,KaumaH.,etal.// Gut. – 1999. – Vol. 44, No. 4. – P.557-562.

48.Paigen B., Carey M.C. Gallstones. – IN: The genetic basis of common dis- eases, 2nd Edition Oxford University Press, 2002. – P. 298 –335.

49.Sánchez-Cuén, J. ApoB-100, ApoE and CYP7A1 gene polymorphisms in Mexican patients with cholesterol gallstone disease / Sánchez-Cuén J., Aguilar- Medina M., Arámbula-Meraz E. // World J. Gastroenterol. – 2010. – Vol. 16,     No. 37. – P. 4685–4690.

50.Saraya, A. Plasma lipid profile in gallstone patients from North India / Sa- rayaA.,IrshadM.,GandhiB.M.//TandonTrop.Gastroenterol.–1995.–Vol.16.– P. 16–21.

51.Sarin, S.K. High familial prevalence of gallstones in the first-degree rela- tives of gallstone patients / Sarin S.K., Negi V.S., Dewan R., Sasan S., et al. // Hepatology. – 1995. - Vol. 22, No. 1. - P. 138 -141.

52.Shaffer, EA. Epidemiology and risk factors for gallstone disease: has the paradigmchangedinthe21stcentury?/ShafferE.A.//Curr.Gastroenterol.Rep.

– 2005. – Vol. 7. – P. 132–140.

53.Shinchi, K. Serum lipids and gallstone disease. A study of self-defense of- ficials in Japan / Shinchi K., Kono S., Honjo S., Imanishi K. et al.// AnnEpidemiol.

– 1993. – Vol. 3. – P. 614–618.

54.Smelt,AH.Triglyceridesandgallstoneformation/SmeltA.H.//Clin.Chim. Acta. – 2010. – Vol. 411. – P. 1625–1631.

55.Thijs, C. Serum lipids and gallstones: a case–control study / Thijs C., Knip- schild P., Brombacher P. // Gastroenterology. – 1990. – Vol. 99. – P.843–849.

56.Tiret, L. On behalf of the EARS Group. Apo E polymorphism and predis- position to coronary heart disease in youths of different European populations. TheEARSStudy/TiretL.,deKniff P., MenzelH-J.//Arterioscler.Tromb.–1994.– Vol. 14. – P. 1617 –1624.

   57.Utermann,G.GeneticsoftheLp(a).–In:ScanuA.(Eds.)Lipoprotein(a):25 years of progress. New-York: Academic Press Inc.; 1990. – P. 75 –85.

58.Valdez, R. Apolipoprotein E polymorphism and insulin levels in a biethnic population / Valdez R., Howard B.V., Stern M.P., Haffner S.M. // Diabetes Care. – 1995. – Vol. 18. – P. 992 –1000.

59.van Erpecum, K.J. Biliary pronucleating proteins and apolipoprotein E in cholesterol and pigment stone patients / van Erpecum K.J., Portincasa P., Dohlu M.H., van Berge-Henegouwen G.P.,  Jungst D. // J. Hepatol. – 2003. – Vol. 39,  No. 1. – P.7-11.

60.Walden, С.С. Apolipoprotein E and hyperlipidemia / Walden С.С., Hegele R.A. // Ann. Intern. Med. – 1994. – Vol. 120. – P. 1026 –1036.

61.Weerakoon, H.T. Serum lipid concentrations in patients with cholesterol andpigmentgallstones/WeerakoonH.T.,RanasingheS.,NavaratneA.,Sivakane- san R. et al. // BMC Res. Notes. – 2014. – Vol. 19, No. 7. – P.548.

 

62.Zhu, L. Prevalence of and risk factors for gallstones in Uighur and Han Chinese / Zhu L., Aili A., Zhang C., Saiding A., Abudureyimu K. // World J. Gastro- enterol. – 2014. – Vol. 20, No. 40. – P.14942-14949.