УДК: 618.2/.3:616.36-002

Еремина Е.Ю.

Национальный исследовательский Мордовский государ- ственный университет. 430005 г. Саранск, ул. Большевистская, 68.

Аутоиммунный гепатит и беременность

Резюме. Представлены современные данные об аутоиммунном гепатите, вариантах его клинической симптоматики и течения. Особое внимание уделено течению заболевания во время беременности и в послеродовом периоде. Представлены современные российские и международные рекомендации по ведению беременных с аутоиммунным гепатитом, возможности базовой и альтернативной медикаментозной терапии заболевания во время беременности. Приведены собственные клинические наблюдения автора за течением беременности у пациенток с аутоиммунным гепатитом.

 Ключевые слова: печень, беременность, аутоиммунный гепатит, диагностика, лечение.

Контактное лицо:

Еремина Елена Юрьевна

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней Национального исследовательского Мордовского государственного университета.

430005 г. Саранск, ул. Большевистская, 68. Тел.: (834) 2 476885, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Eremina E.Yu.

 national research mordovia state university. 68, Bolshevistskaya st., saransk, russian Federation, 430005

autoimmune hepatitis and pregnancy

Contact person:

Eremina Elena Yr.

 

doctor of medical sciences, professor, head of chair of propaedeutic of internal diseases, National research Mordovia state university. 68, Bolshevistskaya st., Saransk, Russian Federation, 430005. Phone (834) 2 476885, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Аутоиммунный гепатит (АИГ), несмотря на более чем 65-летний период исследований, до настоящего времени остается одной из самых сложных проблем гепатологии. Этиология АИГ по-прежнему остается неизвестной, а течение заболеванием является хроническим, волнообразным, с высоким риском исхода в цирроз печени. На сегодняшний день установлено, что в развитии АИГ участвуют генетические, гормональные и иммунологические факторы, которые в сочетании с неблагоприятными внешними воздействиями определяют не только предрасположенность к развитию заболевания, но и особенности его клинических проявлений, характер течения и эффективность лечения [1]. Установлено, что ген C4A связан с развитием АИГ у более молодых пациентов, HLA DR3-положительные пациенты более подвержены раннему и агрессивному течению заболевания с меньшей чувствительностью к медикаментозной терапии, HLA DR4-положительные пациенты более склонны к внепеченочным проявлениям болезни [2]. В эксперименте показано, что эстроген-индуцированная иммунная реакция, развивающаяся под воздействием гаптенов, приводит к повышению уровня интерлейкина-6, а это, в свою очередь, снижает активность регуляторных Т-клеток, контролирующих иммунные воспалительные процессы [3]. В работе М.Р. Manns и соавт. (2015) продемонстрирована роль патологического иммунного ответа  на  экзогенные  факторы у пациентов с генетической предрасположенностью к АИГ, выражающегося в перекрестной реакции со структурно похожими аутоантигенами печени [1]. Инициировать иммунопатологические процессы в печени способны многие факторы, но чаще всего вирусы гепатитов А, В и С, корь, неблагоприятные факторы окружающей среды, избыточная инсоляция (в т.ч. солярии), лекарственные средства (чаще всего гормональные контрацептивы, диклофенак, кетоконазол, интерфероны и даже препараты, трактуемые как гепатопротекторы, и др.) [2,4,5].

 Внедрение в рутинную практику неинвазивных методов выявления широкого спектра сывороточных аутоантител также способствовало увеличению зарегистрированных случаев АИГ, хотя точная статистика распространенности данного забо- левания в России отсутствует. Согласно данным Европейской ассоциации по изучению печени (EASL, 2015), распространенность АИГ в Европе составляет 15–25 случаев на 100 000 населения [6,7]. Заболевание встречается преимущественно (в 70–80% случаев) у женщин молодого возраста [2]. Распространенность АИГ среди женщин – 35 на 100 000 [6,7]. Отмечается рост заболеваемости АИГ, причем в любых популяциях, возрастных и гендерных группах [6]. Заболеваемость АИГ на 100 000 населения составляет от 2,2 до 17 случаев в год [2]. Генетическая предрасположенность к АИГ проявляется в его более высокой частоте встречаемости у кровных родственников первой степени [6]. В качестве иллюстрации приводим клиническое наблюдение за больной К., 1965 г.р., которая наблюдается в течение 8 лет с диагнозом (на 2016 год): Цирроз печени (кл. В по Чайлду-Пью) в исходе АИГ с умеренной активностью. Портальная гипертензия 2 ст. Асцит. Печеночная энцефалопатия  2 ст. Аутоиммунный тиреоидит. Синдром Шегрена. Бронхиальная астма. При первичном обращении предъявляла жалобы на слабость, периодические ноющие неинтенсивные боли в правом подреберье, связанные с погрешностями питания, физической нагрузкой, вздутие живота. В последнее время присоединились симптомы нарушения концентрации внимания, снижение памяти, сонливость в дневное время, заторможенность. Первые симптомы заболевания (зуд кожи, слабость) появились во время 1-й беременности, в 1991 году. В по- следующем периодически отмечала немотивированную прогрессирующую слабость, артралгии, субфебрилитет. Диагноз АИГ 1 типа умеренной активности в сочетании с синдромом Шегрена был выставлен лишь в 1997 году по результатам комплексного обследования, включающего в себя спектр сывороточных аутоантител и биопсию печени. С этого же времени начата иммуносупрессивная терапия преднизолоном, а в последующем - комбинацией преднизолона с азатиоприном. Однако терапия проводилась нерегулярно. В  2014  г диагностирован цирроз печени с портальной гипертензией, печеночно-клеточной недостаточностью и печеночной энцефалопатией, а также остеопороз. В начале 2016 года была консультирована трансплантологом и рекомендовано проведение ортотопической трансплантации печени. При детальном обследовании дочери 23 лет (считающей себя здоровой), давшей согласие на донорство части органа, было выявлено прогрессирующее витилиго, периодически возникающие слабость, вечерний субфебрилитет, мышечные и суставные боли по ночам. Данные симптомы появились у дочери пациентки около года на- зад после посещений солярия и на фоне приема пероральных контрацептивов. Проведено углубленное обследование, по результатам которого был диагностирован АИГ 1-го типа с минимальной активностью. В настоящее время пациентка находится в листе ожидания на трансплантацию печени. Дочь пациентки взята под наблюдение. От проведения иммуносупрессивной терапии временно отказывается, планирует беременность.

 Нельзя исключить вероятность наследственных гепатозов в ка- честве предрасполагающих к раз- витию АИГ заболеваний. Под нашим наблюдением находятся 6 пациентов (5 мужчин и 1 женщина в возрасте 17-39 лет), у которых АИГ диагностирован на фоне синдрома Жильбера. Во всех случаях заболевание было выявлено случайно при детальном обследовании пациентов, включающем, помимо стандартного набора гепатологических исследований, определение сывороточных аутоантител.

 

Аутоиммунный гепатит представляет собой хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся значительной гетерогенностью клинических, лабораторных и гистологических про- явлений, из которых наиболее значимыми для рутинной практики являются гипергаммаглобулинемия и появление в сыворотке крови аутоантител. К серологическим мар- керам АИГ относятся аутоантитела к клеточным и субклеточным структурам, из которых наиболее часто используются в клинической практике антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладким мышечным клеткам (SMA), антитела к микро- сомам печени или почек 1 и 3 типа (LKM1, LKM3), антитела к растворимому печеночному антигену (SLA) и антитела к печеночно-панкреатическому антигену (LP).

 Учитывая неспецифичность кли-нико-биохимических   проявлений и частую сочетаемость АИГ с другими заболеваниями печени, Европейская ассоциация по изучению печени (EASL, 2015), рекомендует включать АИГ в дифференциально- диагностический ряд при обследовании любого пациента с острым или хроническим поражением печени, особенно при наличии гипергаммаглобулинемии [6]. По данным японских исследователей [8], АИГ встречается у 11–23% пациентов с хроническими заболеваниями печени и является причиной, как минимум, 2% всех случаев цирроза печени.

Пациенты с подозрением на АИГ нуждаются в многоэтапной дифференциальной диагностике с вирусными гепатитами, метаболической патологией печени (алкогольным или неалкогольным стеатозом, стеатогепатитом), поражениями печени при глистных инвазиях (описторхоз и др.), наследственными гепатозами (болезнью Вильсона– Коновалова, гемохроматозом, дефицитом α1-антитрипсина), раком печени и холангиокарциномой, а также с лекарственными поражениями печени. Этим объясняется значительный объем диагностических исследований, назначаемый подобным пациентам. Он включает в себя, помимо общеклинических, определение сывороточного билирубина и его фракций, протеинограммы, трансаминаз, γ-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, иммуноглобулинов A, M, G, циркулирующих иммунных комплексов, С-реактивного белка, коагулограммы, ревматоидного фактора, LE-клеток, серомаркеров вирусных гепатитов В, С, Д,  Е,  G, TT, цитомегаловирусной инфекции, вируса Эпштейна-Барр, простого герпеса 1 и 2 типов, а также содержания мочевой кислоты, сывороточного железа и общей железосвязывающей способности крови, ферритина и трансферрина, церулоплазмина и меди в крови и в суточной моче, сывороточных онкомаркеров (α-фетопротеин, СА 19- 9, раковоэмбриональный антиген) и серологических маркеров АИГ (ANA, SMA, анти-LKM1, анти-SLA/LP, анти-LC1, анти-LKM3).

Детальный скрининг на АИГ должен проводиться при наличии впервые выявленного поражения печени, особенно если оно сочетается с цитопенией, гипер-γ-глобулинемией, наличием других аутоиммунных заболеваний, наследственностью по аутоиммунной патологии; при немотивированном повышении трансаминаз и билирубина независимо от выраженности изменений; при сочетании гепатоспленомегалии с лабильностью размеров печени и селезенки; наличии артралгий, кожного зуда, гиперпигментации кожи, синдрома Шегрена и других ассоциированных с АИГ состояний.

Дебют АИГ обычно расценивается как острый гепатит не уточненной природы или обострение ранее не диагностированного/неправильно диагностированного заболевания [9]. Диагностика острого дебюта АИГ может представлять трудности из-за того, что аутоантитела в начале заболевания отсутствуют, появляясь лишь спустя некоторое время (иногда несколько месяцев) от начала заболевания. По этой же причине уровень иммуноглобулина G в дебюте болезни также может быть нормальным [10]. Сложности диагностики АИГ могут быть обусловлены его одновременным или последовательным сочетанием с другими заболеваниями печени - первичным билиарным циррозом печени, первичным склерозирующим холангитом, лекарственным поражением печени, алкогольным и неалкогольным стеатогепатитом, а также с вирусными гепатитами. Последовательное развитие пере- численных заболеваний у пациента с диагностированным АИГ и наоборот в настоящее время трактуется как «наслаивающиеся синдромы» [6]. Подобные сочетания представляют собой не только диагностическую, но и серьезную лечебную проблему, поскольку иммуносупрессивная терапия АИГ способна вызвать обострение и прогрессирование конкурентной патологии, прежде всего, вирусного гепатита и заболеваний печени, протекающих с синдромом холестаза [11].

Выделяют 2 типа АИГ. Для АИГ 1-го типа характерен высокий титр ANA и SMА, для АИГ 2-го типа – антител LKM-l. Для АИГ 2-го типа характерно острое начало, более частое развитие в детском возрасте, быстрое прогрессирование до стадии цирроза печени и множество внепеченочных проявлений [12]. У взрослых АИГ нередко диагностируется случайно или же дебютирует астеническим симптомокомплексом − слабостью, утомляемостью, анорексией, снижением работоспособности. В развернутую стадию болезни могут появляться лихорадка, желтуха, гепатоспленомегалия, артралгии, миалгии, тяжесть в правом подреберье, геморрагическая сыпь, эритема, очаговые проявления склеродермии, «сосудистые звездочки» и др. Высока частота тревожно-депрессивных расстройств [12].

Течение заболевание характеризуется чередованием периодов обострения и ремиссии гепатита или же постепенным прогрессированием до стадии цирроза печени. В зависимости от характера и выраженности клинической симптоматики различают 3 варианта АИГ [2,13]: 1) малосимптомный  или бессимптомный, при котором повышение уровня аланиновой и аспарагиновой трансаминаз (АЛТ и АСТ) выявляется случайно, 2) острое начало болезни с тяжелым течением вплоть до фульминантной печеночной недостаточности, 3) АИГ с доминированием внепеченочных проявлений (артралгии, лихорадки, лимфаденопатии, миокардита, гломерулонефрита, гемолитической анемии, тромбоцитопении, васкулита, аутоиммунного тиреоидита и др.) или под «маской» системной красной волчанки.

При анализе имеющейся, у паци- ента с АИГ, клиники следует принимать во внимание разнообразные внепеченочные проявления заболевания, а также симптомы ассоциированных аутоиммунных заболеваний широкого спектра, которые в ряде случаев могут длительно маскировать заболевание печени. С АИГ нередко  сочетают- ся такие заболевания как аутоиммунный тиреоидит, тиреотоксикоз, синдром Шегрена, синовит, поли- миозит, увеит, целиакия, язвенный колит и болезнь Крона, сахарный диабет I типа, витилиго, псориаз, мононеврит, пигментная крапивница, а также ревматоидный артрит, системная красная волчанка, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитическая анемия [6, 14-16].

Разнообразие вариантов течения и клинических комбинаций АИГ заставляет рассматривать их в контексте особых категорий пациентов. Поскольку АИГ чаще всего наблюдается у молодых женщин, отдельно стоит необходимость рассмотрения проблемы АИГ и беременности. Опубликовано немного работ с наблюдениями о развитии и течении беременности при АИГ. Ранее не без основания считалось, что беременность при АИГ развивается редко из-за часто наблюдаемой у таких пациенток аменореи. В современных условиях диагностика АИГ стала возможной на более ранних стадиях заболевания, при которых адекватная иммуносупрессивная терапия преднизолоном, азатиоприном или их комбинацией способна восстановить нарушенную репродуктивную функцию у таких пациенток, что предполагает возможность наступления и благополучного завершения беременности [5,6,17,18]. На сегодняшний день можно сказать, что  беременность у пациенток с АИГ, особенно при невысокой активности процесса, встречается не редко. Эффективная терапия способствует значительному увеличению выживаемости больных АИГ даже на стадии цирроза печени, поэтому пациентки способны иметь беременность и роды (нередко повторные) на протяжении всего заболевания, в т.ч. на стадии цирроза печени и даже после перенесенной трансплантации печени [5,19,20]. Наш личный опыт включает наблюдение за беременностью у 6 пациенток с АИГ, 3 пациентками с циррозом печени и 2 пациентками, перенесшими трансплантацию печени.

Актуализация проблемы АИГ и беременности остро ставит вопрос стратификации риска для беременной с АИГ, для течения беременности, состояния плода, а также грудного вскармливания женщинами, принимающими иммуносупрессивную терапию. К сожалению, однозначной позиции по этим вопросам пока не существует в связи с ограниченностью наблюдений. Приведем несколько наиболее значимых исследований, в т.ч. из числа тех, что легли в основу раздела рекомендаций EASL по лечению аутоиммунного гепатита (2015), касающегося АИГ у беременных. Так, М.А. Heneghan и соавт. описывают 18 пациенток с АИГ, у которых было зарегистрировано 35 беременностей. В 31 случае беременность закончилась рождением живых младенцев, обострение АИГ во время беременности отмечалось в 4 случаях и еще в 4 -  в течение 3 месяцев после родов [21]. R.H. Westbrook и соавт. наблюдали 81 беременность у 53 женщин с АИГ, в т.ч. с исходом в цирроз печени [22]. На момент зачатия 75% женщин принимали терапию по поводу АИГ: монотерапию преднизолоном (2,5–40 мг/сут), монотерапию азатиоприном (1–2 мг/кг/сут), комбинированную терапию азатиоприном (диапазон 1–2  мг/кг/сут) и преднизолоном (2,5–20 мг/сут) и одна пациентка получала такролимус (2 мг/сут) в сочетании с преднизолоном. Доля живорождений составила 73%, но в 20% случаев роды состоялись преждевременно. Общая частота осложнений беременности в анализируемой группе составила  38%,  а  обострение  АИГ -   в 33% случаев. В исследованиях С. Schramm и соавт. и М. Werner установлено, что потери плода у бе- ременных с АИГ встречаются чаще, чем у здоровых женщин, но не бо- лее чем у женщин с другими хроническими заболеваниями [23,24]. Однако при развитии цирроза печени в исходе АИГ частота живорождений снижается, а нуждаемость новорожденных     в    интенсивном лечении - повышается [22]. Цирроз печени класса В и С по Чайлд-Пью ассоциируется с высоким риском осложнений беременности. Особую опасность во время беременности, в родах и в послеродовом периоде у таких женщин представляют кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода,  наблюдаемые в 25% случаев [14,25] и в половине случаев приводящие к летальному исходу [26]. Вероятность кровотечения особенно высока во II и начале III триместра беременности из-за роста давления в портальной системе на фоне возрастающего объема циркулирующей крови и сдавления нижней полой вены [27]. В этой связи пациенток с циррозом печени в исходе АИГ, особенно класса В и С по Чайлд-Пью, следует рассматривать как группу высокого риска осложнений в период беременности, заблаговременно информировать их о возможных неблагоприятных явлениях в связи с беременностью и рекомендовать эффективную и безопасную контрацепцию [25]. При развитии беременности таким пациенткам должно быть предложено ее прерывание на ранних сроках (до 12 недель). Беременность может быть сохранена при настойчивом желании женщины, если цирроз печени не сопровождается признаками декомпенсации и выраженной пoртальной гипертензией. Однако и в этом случае имеется риск серьезных осложнений. По- этому отношение к развитию и со- хранению беременности у женщин с циррозом печени в исходе АИГ не всегда решается однозначно.

Не без основания считается, что во время беременности активность АИГ должна снижаться вследствие естественной иммуносупрессии, поэтому у пациенток с ранее диагностированным АИГ и адекватно проводимой иммуносупрессией до развития беременности возможны улучшение или даже спонтанная ремиссия заболевания. Тем не ме- нее, вероятность обострения АИГ во время беременности все-таки существует, особенно в I триместре, а также в раннем послеродовом периоде на фоне восстановления измененных во время беременности функций иммунной системы [6, 22, 28-31]. По данным R.H. Westbrook  и соавт. (2016), обострение ауто- иммунного гепатита во время беременности отмечается в 7–12% случаев, а в послеродовом периоде в 11–81% [32]. Однако нет полной ясности в вопросе о причинах обострения АИГ при развитии беременности. Наши собственные наблюдения свидетельствуют о том, что обострение АИГ (в виде активации биохимических критериев цитолиза) более вероятно в послеродовом периоде и может развиться даже после искусственного прерывания беременности. Не исключено, что обострению АИГ во время беременности способствуют рвота бе- ременных, гестоз, многоплодная беременность и поликомпонентная медикаментозная терапия, в т.ч. высокодозовые поливитаминно- минеральные комплексы, применяемые излишне широко и не всегда обоснованно. Не изучено влияние медикаментозного сопровождения вспомогательных репродуктивных технологий. Несомненно, что при- чины обострения АИГ во время беременности, значение перечисленных и других факторов риска должны быть детально изучены.

Дебют АИГ во время беременности диагностируется крайне редко [6,29,33]. Тем не менее, АИГ следует рассматривать как возможный диагноз при дифференциальной диагностике любой, особенно не- вирусной патологии печени, впер- вые выявленной во время беремен- ности, прежде всего при сочетании повышенных уровней сывороточ- ных трансаминаз с гипергаммагло- булинемией. Подозрение на АИГ у беременной, лекарственный гепатит, развившийся во время беременности, равно как и гепатит с неуточненной этиологией, являются основанием для активного и динамичного наблюдения за женщиной в послеродовом периоде.

Следует особо отметить учащение случаев обнаружения бессимптомного повышения активности сывороточных трансаминаз у беременных, не связанных с вирусными гепатитами, наследственными гепатозами и осложнениями беременности. В условиях предшествующей медикаментозной терапии, часто длительной и поликомпонентной, такое состояние расценивается как лекарственный гепатит у беремен- ной [34]. Замечено, что независимо от динамики трансаминаз в течение беременности, в т.ч. под влиянием кратких курсов глюкокортикостероидов (преднизолон, метилпреднизолон), в раннем послеродовом периоде у таких женщин отмечается рост их активности, с макси- мумом на 2-3 день после родов. В течение месяца данные показатели постепенно нормализуются даже при отсутствии лечения. Механизм данных изменений пока до конца не ясен, однако несомненно, что для данной категории пациенток необходима настороженность в от- ношении АИГ [5,34]. К сожалению, отдаленные наблюдения за пациентками, перенесшими во время беременности лекарственный гепатит, пока отсутствуют, а отмечаемые особенности гепатита во время беременности, трактуемого как «лекарственный» не могут не настораживать в отношении возможности его трансформации в АИГ в последующем [5,34,35].

 

Между лекарственным и аутоиммунным поражением печени существует определенная связь [5,34,35]. Лекарственные препараты с сильным иммуноаллергическим компонентом могут имитировать АИГ, например, в виде аутоиммунного варианта лекарственного гепатита. АИГ может манифестировать или дебютировать под «маской» лекарственного гепатита, особенно если пациентка в течение предшествующих последних дней или не- дель получала медикаментозную терапию, после отмены которой зарегистрирована положительная клинико-биохимическая динамика. Возможен вариант коморбидной патологии, когда у пациентки с уже диагностированным АИГ развивается лекарственное поражение печени в виде конкурентной самостоятельной нозологии. Наконец, дебют или клиническая манифеста- ция АИГ может быть спровоцирована медикаментозной терапией.

 В качестве примера приводим более чем 10-летнюю (с 2006 года по настоящее время) историю наблюдения за пациенткой С., 1980 г.р. с аутоиммуным гепатитом 1-го типа с умеренной активностью процесса. Первые симптомы заболевания (слабость, субфебрилитет, тяжесть в правом подреберье, умеренная гепатомегалия, субиктеричность склер, повышение  уровня  трансаминаз в пределах 5N, умеренная гипергаммаглобулинемия, отсутствие АИГ-специфичных антител в крови) у нее появились в 2006 году на фоне приема пероральных гормональных контрацептивов. Заболевание было расценено как лекарственный гепатит. Вирусная природа гепатита была исключена. Больная лечилась стационарно, затем амбулаторно без заметного результата. С 3-го месяца отмечено появление антинуклеарных антител (ANA) в сыворотке крови в диагностически значимом титре, заподозрен аутоиммунный гепатит, в связи с чем было назначено лечение преднизолоном 30 мг/сут. Уровень трансаминаз нормализовался через 2 недели терапии, после чего доза преднизолона постепенно уменьшалась до поддерживающей 10 мг/сут. Полная отмена преднизолона произошла через 6 месяцев, однако активность трансаминаз через некоторое время вновь возросла до 1,5-кратной нормы. С целью уточнения диагноза пациентке была проведена пункционная биопсия печени, подтвердившая диагноз аутоиммунного гепатита. От повторного назначения преднизолона пациентка категорически отказалась в связи с планируемой беременностью. Через 6  месяцев у пациентки развилась желаемая беременность, но на сроке 12 не- дель развился острый гангренозный аппендицит, по поводу которого она была прооперирована лапароскопически и назначалась антибактериальная терапия. С конца I триместра появились при- знаки обострения аутоиммунного гепатита (гепатомегалия +2 см, астенизация, повышение трансаминаз до 3N). Назначена терапия преднизолоном (с 20 мг в сутки), которая продолжалась до окончания беременности (начиная с III триместра − 10 мг/сут.). На фоне лечения активность трансами- наз снизилась и сохранялась стабильно нормальной в течение всей беременности. Родоразрешение произошло на 3 недели раньше планируемого срока, естественным путем. Родился здоровый ребенок. Послеродовый период протекал без осложнений, но с кратковременным повышением активности АЛТ до 2N. В течение 2 недель продолжалась терапия преднизолоном в дозе 10, затем 5 мг/сут. Че- рез месяц пациентка прекратила прием преднизолона и начала кормить ребенка грудью (до 4 мес).

Однако спустя 4 месяца вновь зарегистрирована тенденция к повышению активности АЛТ и АСТ, в связи с чем кормление грудью было прекращено и возобновился прием преднизолона с 30 мг/сут. Попытки отказаться от приема поддерживающей преднизолона приводили к возрастанию активности сывороточных аминотрансфераз до 2-4N. В этой связи последние годы пациентка получает постоянную поддерживающую терапию преднизолоном в дозе 5-10 мг/сут, систематически наблюдается, контролируя показатели сывороточных АЛТ, АСТ, щелочной фосфа- тазы,γ-глютамилтранспептидазы, билирубина, протромбина и протеинограммы.

По-видимому, в описанном случае имел место индуцированный пероральными контрацептивами дебют АИГ (по сути – острая форма заболевания), т.к. аутоантитела в крови (ANA) отсутствовали в дебюте заболевания, появившись позднее. Сложность разграничения лекарственного и аутоиммунного поражения печени в значительной степени обусловлена похожими клинико-биохимическими, иммунологическими и гистологически- ми проявлениями, т.к. и иммуноаллергический тип лекарственного поражения печени, и АИГ опосредованы однотипными иммунными реакциями на аутоантигены гепатоцитов. Поэтому только динамическое наблюдение на фоне пробного краткосрочного лечения преднизолоном и его отмены позволяет дифференцировать АИГ и аутоиммунный вариант лекарственного поражения печени [6]. Лекарственный гепатит после отмены преднизолона и в отсутствии повторного назначения «виновного» лекарства не рецидивирует. Наоборот, АИГ рецидивирует практически  всегда в течение несколько месяцев. Принципиальное значение дифференциальной диагностики медикаментозно-индуцированного АИГ и аутоиммунного варианта лекарственного гепатита  заключается  и в тактике ведения пациента. Иммуносупрессивная терапия аутоиммунного варианта лекарственного гепатита ограничена по времени и спектру используемых препаратов (преднизолон, метилпреднизолон). Воспаление и повреждение печени при аутоиммунном варианте лекарственного гепатита могут регрессировать и самостоятельно после от- мены «виновного» лекарства, без необходимости проведения дли- тельной иммуносупрессивной терапии [36]. Тем не менее, после завершения терапии кортикостероидом у пациента с аутоиммунным вариантом лекарственного гепатита целесообразно провести контрольное определение основных «печеночных показателей» и свойственных АИГ аутоантител через 3-6 месяцев [36]. Лечение больных с АИГ изначально должно быть ориентировано на длительный период, с учетом того, что биохимическая ремиссия не является достоверным критерием ликвидации гистологической активности иммунно-воспалительного процесса в печени. При этом, наряду с монотерапией кортикостероидом, может быть использован азатиоприн в монотерапии или в комбинации с кортикостероидом.

Единого мнения по длительности иммуносупрессивной терапии пациентов с АИГ нет. Клинические рекомендации, разработанные российской гастроэнтерологической ассоциацией, предусматривают возможность отмены иммуносупрессоров у пациента с АИГ не ранее чем через 6 месяцев после достижения полной клинической, биохимической и иммунологической ремиссии [37]. Последующее динамическое наблюдение за пациентом с исследованием биохимических показателей (АЛТ, АСТ) проводится не реже чем 1 раз в 3 месяца, иммунологических показателей (γ-глобулинов, иммуноглобулина G) - 1 раз в 6 месяцев [37]. В отдельных случаях перед отменой медикаментозной терапии целесообразно выполнение биопсии печени для констатации отсутствия некровоспалительных изменений [37]. Согласно рекомендациям EASL (2015), иммуносупрессивная терапия при АИГ назначается на 3 года или, по меньшей мере, 2 года после полной нормализации лабораторных показателей [6]. Лечение может быть и пожизненным, поскольку сложно быть уверенным в безмедикаментозном сохранении ремиссии.

Учитывая, что АИГ чаще всего встречается у женщин репродук- тивного возраста, а лечение забо- левания длительное,  приводящее к восстановлению нарушенной репродуктивной функции, особую актуальность приобретает проблема АИГ при беременности. Оптимальной считается ситуация, когда беременность развивается у  женщины с купированной гистологической активностью АИГ. В этом случае риск обострения заболевания во время беременности небольшой. Что касается пациенток, у которых беременность развилась на фоне иммуносупрессивной терапии, то в каждом конкретном случае врачу предстоит решить несколько вопросов: возможность пролонгирования беременности, целесообразность продолжения     иммуносупрессии и ее объем, режим контрольных исследований, а в послеродовом периоде – возможность грудного вскармливания, кратность биохимических исследований крови и необходимость коррекции лечения.

Большинство исследователей считают, что  иммуносупрессивная терапия, начатая до развития беременности, должна быть продолжена во время беременности, поскольку имеется вероятность обострения АИГ во время беременности [22], которое в отдельных случаях может приводить к декомпенсации функций печени, тяжелой печеночной недостаточности, гибели женщины и/или плода [22, 23]. Развитие осложнений беременности при АИГ имеет множество причин. В исследованиях L. Candia и соавт. (2005) и С. Schramm и соавт. (2006) установлена их генетическая предрасположенность. Данные ав- торы установили, что осложнения беременности при АИГ ассоциируется с материнскими антителами SLA/LP и экстрагируемыми ядерными антигенами Ro/SSA [23, 38]. Обострения АИГ во время беременности у таких женщин наблюдались в 21% случаев, а в течение 6 месяцев после родов - в 52% [27].

Окончательно не решен вопрос о необходимости коррекции доз используемых препаратов. Поскольку надежных клинико-биохимических и иммунологических критериев купирования активности гепатита в настоящее время не существует, а гистологическое исследование во время беременности невозможно, целью лечения является максимальное снижение биохимических показателей  активности  гепатита и минимизация риска побочных эффектов. Поскольку активность АИГ может снизиться во время беременности, в ряде случаев возможно снижение интенсивности иммуносупрессии [28]. Однако к этому следует подходить чрезвычайно осторожно, после консультации со специалистом, имеющим соответствующий опыт. По данным Е. Buchel и соавт. (2002), основанным на анализе течения АИГ у 14 пациенток, которым во время беременности была ослаблена иммуносупрессия, у большинства (12 женщин) наступило обострение заболевания [28]. Обострение АИГ во время беременности ассоциируется с различными неблагоприятными исходами в  26%  случаев,  с перинатальной смертностью – в 4%, с материнской смертностью  – в 3% случаев [24,38]. В этой связи рекомендуется продолжать иммуносупрессию при наступлении беременности и после родов в ранее принимаемых дозах [39]. Облегчают принятие решение по пролонгированию лечения пациенток с АИГ в ранее назначенных дозах данные о том, что базовая терапия преднизолоном или/и азатиоприном не оказывает статистически значимого влияния на частоту живорождений, срок родоразрешения, невынашивание или продолжительность гестационного периода [22].

Результаты наблюдений, посвященных иммуносупрессивной терапии АИГ у беременных, обобщены в рекомендациях EASL 2015 года [6], согласно которым во время беременности иммуносупрессию почти всегда необходимо поддерживать, что обычно позволяет обеспечить благополучное завершение беременности. При этом терапия должна быть индивидуально скорригирована в зависимости от   наблюдаемой   эффективности и переносимости. Окончательное решение модифицировать иммуносупрессию либо до наступления беременности, либо во время нее должно быть основано на оценке риска для пациентки и ее беременности. Данные крупных исследований подтверждают стратегию минимальной коррекции стандартной иммуносупрессии (преднизолон или преднизолон+азатиоприн) во время беременности так, чтобы риск обострения был минимальным и во  время  беременности,  и в послеродовой период. При этом коррекция доз иммуносупрессоров в сторону уменьшения не должна рассматриваться, как минимум, в двух случаях: у пациенток, не получавших адекватную терапию до наступления беременности, а так- же имевших обострение в течение года перед наступлением беременности [6].

 

Принципы лечения АИГ у беременных такие же, как и в популяции. Преднизолон и азатиоприн в монотерапии или в комбинации считаются безопасным для лечения АИГ во время беременности. Имен- но эти препараты должны быть использованы в качестве базисной терапии у женщин репродуктивного возраста. Монотерапия преднизолоном и комбинация преднизолон + азатиоприн считаются одинаково эффективными [40]. Вопрос о лечении пациенток, не соответствующих полностью современным критериям АИГ, с умеренной активностью заболевания и слабо прогрессирующим течением должен решаться индивидуально в зависимости от клинической картины [6,37,41]. Особенно это касается пациенток с сахарным диабетом, метаболическим синдромом, сопутствующим вирусным гепатитом, артериальной гипертензией и эрозивно-язвенным поражением желудочно-кишечного тракта, а также с признака- ми остеопороза на момент начала заболевания. Побочные эффекты монотерапии преднизолоном отмечаются почти у  50%  пациентов, в т.ч. сахарный диабет - у 15–20% [42,43], повышается риск перелома [44]. Тяжелые осложнения кортикостероидной терапии ред- ки, но если они возникают, то как правило, после монотерапии, продолжающейся свыше 18  месяцев  в дозе 20 мг/сут и более [45]. При отсутствии необходимости использовать высокодозовый режим для контроля активности АИГ во время беременности чаще всего используется монотерапия преднизолоном [46]. Комбинация «преднизолон + азатиоприн» позволяет существен- но уменьшить риск стероид-ассоциированных осложнений [42,43], поэтому ей отдается предпочтение у пациенток с эмоциональной не- стабильностью, остеопорозом, сахарным диабетом, артериальной гипертензией и ожирением. При необходимости длительной высокодозовой терапии преднизолоном следует   своевременно  оценивать комплаентность молодых женщин, которые могут самостоятельно из- менять режим терапии из-за озабоченности по поводу увеличения массы тела и появления косметических дефектов.

 

Хотя азатиоприн относится к препаратам категории D по классификации FDA, у пациенток с воспалительными заболеваниями кишечника продемонстрирована его относительная безопасность для беременности. Среди детей, рожденных от получавших азатиоприн матерей, из побочных эффектов отмечались лимфопения, гипогаммаглобулинемия и гипоплазия тимуса, однако после рождения все они регрессировали без отдаленных по- следствий [47-49]. R.H.  Westbrook и соавт. (2016) считают, что во избежание обострения АИГ во время беременности ранее начатая иммуносупрессия азатиоприном может быть продолжена без уменьшения дозы на протяжении всей беременности [32]. Однако разумная осторожность должна присутствовать. Так, американская ассоциация по изучению болезней печени (ASLD, 2010) рекомендует информировать пациенток о неопределенном риске азатиоприна во время беременности, и, если это возможно, прекратить прием азатиоприна до наступления беременности [14]. Аналогичная сдержанность звучит и в рекомендациях EASL по АИГ (2015), согласно которым азатиоприн у беременных рекомендуется применять осмотрительно, индивидуально оценивая соотношение риска и пользы [6].

 В плане снижения риска стероид-опосредованных побочных эффектов рядом исследователей рассматривается возможность за- мены преднизолона будесонидом, однако результаты относительно частоты достижения ремиссии АИГ при использовании  будесонида  не однозначны [50,51], а долго- срочные данные по  безопасности и эффективности будесонида при АИГ отсутствуют. В клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по АИГ (2013) отмечено, что основное преимущество будесонида перед преднизолоном, помимо меньшей частоты побочных эффектов, заключается в возможности длительной поддерживающей терапии у больных на доцирротической стадии с рано проявляющимся побочным действием системных стероидов [37]. Согласно рекомендациям  EASL (2015), у пациентов с АИГ без цирроза в качестве индукционной терапии допустимо использовать будесонид (9 мг/день) в сочетании с азатиоприном у ранее не- леченных пациентов на ранних стадиях заболевания, у которых ожидаются побочные эффекты от преднизолона. Эта же комбинация рекомендуется пациентам с сопутствующими заболеваниями, которые могут обостриться на фоне лечения преднизолоном [6]. Ограничение применения будесонида при циррозе печени обусловлено, во-первых, риском тромбозов в портальной системе, а, во-вторых, повышением концентрации препарата в системном кровотоке при свойственном портальной гипертензии открытии портокавальных шунтов [52,53].

Необходимость назначения альтернативных иммуносупрессоров, к которым при АИГ относятся 6-меркаптопурин, циклоспорин, такролимус и микофенолата мофетил, во время беременности маловероятна. Однако возможно наступление беременности у пациентки с АИГ, уже получающей альтернативные иммуносупрессоры, например, при рефрактерном к базисной терапии АИГ, стероид-зависимых побочных эффектах и непереносимости аза- тиоприна или после трансплантации. Микофенолата мофетил имеет большой риск тератогенности, поэтому противопоказан при беременности и должен быть отменен перед планируемой беременностью [6]. В этой связи у пациенток фертильного возраста к назначению микофенолата мофетила в качестве резервного иммуносупрессанта следует относиться с чрезвычайной осторожностью [6]. То же следует сказать и о небезопасности приме- нения во время беременности ингибиторов кальциневрина - циклоспорина или такролимуса. Данные, касающиеся безопасности применения данных препаратов беременными, приводятся лишь в работах, посвященных трансплантации [28,29,54]. Применение циклоспорина может вызвать побочные эффекты, прежде всего артериальную гипертензию и нефропатию. Одна- ко у пациенток, перенесших трансплантацию, во время беременности он не отменяется. В нашей практике имеются 2 клинических наблюдения (2 и 10 лет), включающих пери- од беременности и послеродовый период у пациенток, перенесших трансплантацию печени (по поводу фульминантной печеночной недостаточности на фоне АИГ и болезни Вильсона-Коновалова) и получающих циклоспорин. В обоих случаях коррекции иммуносупрессивной терапии во время беременности не проводилось. Беременность и послеродовый период протекали без осложнений. Грудное вскармливание не проводилось. Каких-либо аномалий в развитии детей до на- стоящего времени не отмечено.

Вероятность обострения АИГ существует после родов и искусственного прерывания беременно- сти [5,28,55], поэтому пациенткам должен проводиться мониторинг биохимических показателей (прежде всего активности сывороточных трансаминаз) еженедельно или каждые 2 недели не менее 3-х месяцев [14]. Вероятность обострения АИГ в послеродовом периоде, наблюдаемого в 12–86% случаев [28], обосновывает необходимость продолжения или даже временного усиления иммуносупрессии. Следу- ет отметить, что кратковременное повышение активности трансаминаз отмечается и у тех женщин, у которых во время беременности был диагностирован лекарственный гепатит, однако в течение 3 недель показатели нормализуются без дополнительного лечения [5].

Крайне непросто решается вопрос о грудном вскармливании детей, рожденных женщинами с АИГ получающими иммуносупрессивную терапию [56]. Данные относительно безопасности иммуносупрессивных препаратов, принимаемых матерью, для грудного вскармливания чрезвычайно скудные и касаются в основном пациенток с воспалительными заболеваниями кишечника и ревматологической патологией. Грудное вскармливание во время лечения базисными и альтернативными иммуносупрессорами обычно не рекомендуется, хотя считается, что преднизолон, азатиоприн и 6-меркаптопурин относительно безопасны для детей при грудном вскармливании, несмотря на то, что небольшие количества метаболитов могут попадать в грудное молоко [49,57].

В заключение следует отметить, что множественность и нередкая сочетанность клинических проявлений при АИГ, малая специфичность симптомов, необходимость в длительной иммуносупрессивной терапии делают чрезвычайно актуальной проблему своевременной диагностики АИГ, особенно у женщин репродуктивного возраста. Результат несвоевременной диагностики АИГ – позднее начало патогенетической терапии, использование противопоказанных лекарственных средств и, как следствие, исход в цирроз печени и низкая продолжительность жизни пациентов. Ранняя терапия АИГ позволяет предотвратить прогрессирование заболевания, улучшить качество, увеличить продолжительность и качество жизни пациентов. Эффективная терапия позволяет женщинам иметь беременность и роды (нередко повторные) на протяжении заболевания, в т.ч. после перенесенной трансплантации печени. Выполнению задачи повышения качества медицинской помощи подобным пациенткам будет способствовать систематизация накопленного на сегодняшний день клинического опыта и составление научно обоснованных и практически значимых рекомендаций по гендерным особенностям АИГ, лечению женщин репродуктивного возраста с АИГ, тактике ведения пациенток во время беременности и по грудному вскармливанию.

 Литература

 

1.              Manns M.P. Autoimmune hepatitis – Update 2015 / Manns M.P., Lohse A.W., Vergani D. // Journal of Hepatol.- 2015.-Vol. 62, No. 1, supplement.- Р.S100– S111.

 

2.              Wolf D.C. Autoimmune Hepatitis / Wolf D.C., Raghuraman U.V. - New York Medical College, St John Medical Center.- 2011.

 

3.              Sex Bias in Experimental  Immune-Mediated,  Drug-Induced  Liver  Injury  in BALB/c Mice: Suggested Roles for Tregs, Estrogen, and IL-6 - PLoS One, doi:10.1371/journal.pone.0061186, April 2013

 

4.              Vento S. Is there a role for viruses in triggering autoimmune hepatitis? / Vento S., Cainelli F. //Autoimmun Rev. Jan.- 2004.-Vol.3, No.1.- P.61-69.

 

5.              Еремина Е.Ю. Заболевания органов пищеварительной системы у бере- менных / Еремина Е.Ю., Машарова А.А. - Саранск, 2009.- 200 с.

 

6.              Рекомендации EASL по лечению аутоиммунного гепатита // J. Hepatol. - 2015.- Vol. 63.- P. 971-1004.

 

7.              Gronbæk L. Autoimmune hepatitis in Denmark: incidence, prevalence, prognosis, and causes of death. A nationwide registry-based cohort study / Gronbæk L., Vilstrup H., Jepsen P. // J Hepatol. -2014.- Vol. 60,- P. 612-617.

 

8.              Michitaka K. Etiology of liver cirrhosis in Japan: a nationwide survey / Michitaka K., Nishiguchi S., Aoyagi Y. et al. // J Gastroenterol.- 2009,- Vol.9, No.30.- P.1176-1179.

 

9.              Takahashi H. Acute presentation of autoimmune hepatitis: Does it exist?   A published work review / Takahashi H., Zeniya M. // Hepatol Res.- 2011.- Vol. 41.- P. 498-504.

 

10.          Zachou K. Review article: autoimmune hepatitis – Current management and challenges / Zachou K., Muratori P., Koukoulis G.K. et al. // Aliment Pharmacol Ther.- 2013.- Vol. 38- P.887-913.

 

11.          Czaja A.J. Drug choices in autoimmune hepatitis: part A-Steroids / Czaja A.J. // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. -2012.-Vol. 6.- P. 603-615.

 

12.          Longhi M.S. Aetiopathogenesis of autoimmune hepatitis /  Longhi  M.S., Ma Y., Mieli-Vergani G., Vergani D. // J Autoimmun.- 2009.- Vol. 17, No. 9.- P.186-189.

 

13.          Czaja A.J. Special clinical challenges in autoimmune hepatitis: the elderly, males, pregnancy, mild disease, fulminant onset, and nonwhite patients / Czaja A.J. // Semin Liver Dis.- 2009.- Vol. 29, No. 3.- P. 315-330.

 

14.          AASLD PRACTICE GUIDELINES Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis, 2010.

 

15.          Rigopoulou E.I. How common are connective tissue disorders in patients

with autoimmune hepatitis? / Rigopoulou E.I., Dalekos G., Bogdanos D.P. // Semin Arthritis Rheum. - 2007.- Vol. 36.- P.332.

 

16.         Teufel A. Concurrent autoimmune diseases in patients with autoimmune hepatitis / Teufel A., Weinmann A., Kahaly G.J. et al. // J Clin Gastroenterol.- 2010.- Vol. 44.- P. 208-213.

 

17.         McFarlane I.G., Heneghan M.A. Autoimmunity and the female liver / McFarlane I.G., Heneghan M.A. // Hepatol Res.- 2004.-Vol. 28, No.4.- P.171-176.

 

18.         Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный син- дром. / Лейшнер У. / Пер. с нем. А. Шептулин. М., 2005. 176 c.

 

19.         Tripathi D. Autoimmune hepatitis and liver transplantation: indications, results, and management of recurrent disease / Tripathi D., Neuberger J. // Semin Liver Dis.- 2009.- Vol.29, No.3.- P.286-96.

 

20.         Surti B. Pregnancy and liver transplantation / Surti B, Tan J, Saab S // Liver Int.- 2008.- Vol. 28, No.9.- P.1200-1206.

 

21.         Heneghan M.A. Management and outcome of pregnancy in autoimmune hepatitis / Heneghan M.A., Norris S.M., O’Grady J.G. et al. // Gut.- 2001.- Vol. 48.- P. 97-102.

 

22.         Westbrook R.H. Outcomes of pregnancy in women with autoimmune hepatitis /  Westbrook  R.H.,  Yeoman  A.D.,  Kriese  S.,  Heneghan  M.A.  // J Autoimmun.- 2012.- Vol. 38.- J239-244.

 

23.         Schramm C. Pregnancy in autoimmune hepatitis: outcome and risk factors

 

/ Schramm C., Herkel J., Beuers U. et al.  // Am J Gastroenterol.- 2006.-  Vol. 101.- P. 556-560.

 

24.         Werner M. Autoimmune hepatitis among fertile women: strategies during pregnancy and breastfeeding? / Werner M., Bjornsson E., Prytz H. et al. // Scand J Gastroenterol.- 2007.- Vol. 42.- P. 986-991.

 

25.         Varma R.R. Pregnancy in cirrhotic and noncirrhotic portal hypertension / Varma R.R., Michelsohn N.H., Borkowf H.I., Lewis J.D. // Obstetrics and Gynecology.- 1977.- Vol. 50, No. 2.- P.217-222.

 

26.         Schreyer P. Cirrhosis–pregnancy and delivery: a review  /  Schreyer  P.,  Caspi E., El-Hindi J.M., Eshchar J. // Obstet Gynecol Surv.- 1982.- Vol. 37.- P.304-312.

 

27.         Sandhu B.S. Pregnancy and liver disease / Sandhu B.S., Sanyal A.J. // Gastroenterol Clin North Am.- 2003.- Vol. 32.- P.407-436.

 

28.         Buchel E. Improvement of autoimmune hepatitis during pregnancy followed by flare-up after delivery / Buchel E., Van Steenbergen W., Nevens F., Fevery J. // Am J Gastroenterol.- 2002.- Vol. 97.- P. 3160-3165.

 

29.         Samuel D. Severe autoimmune hepatitis first presenting in the early post artum period / Samuel D., Riordan S., Strasser S. et al. // Clin Gastroenterol Hepatol.- 2004.- Vol. 2.- P. 622-624.

 

30.              3Muratori P. Spontaneous remission of autoimmune hepatitis during pregnancy / Muratori P., Loffreda S., Muratori L. et al. // Dig Liver Dis.- 2002.- Vol. 34.- P. 608-609.

 

31.              Terrabuio D.R. Follow-up of pregnant women with autoimmune hepatitis: the disease behavior along with maternal and fetal outcomes / Terrabuio D.R., Abrantes-Lemos C.P., Carrilho F.J., Cancado E.L. // J Clin Gastroenterol.- 2009.- Vol. 43.- P. 350-356.

 

32              Westbrook R.H. Болезни печени у беременных / Westbrook R.H., Dusheiko G., Williamson A. // Journal of Hepatology.- 2016.- Vol. 64.- P. 993-945 (Русское издание, Т. 2, № 3)/

 

33.              Adamowicz R. Subsequent pregnancy (twin) in woman with autoimmunological hepatitis / Adamowicz R., Trzeciak-Supel E., Smolarczyk R. et al. // Ginekol Pol.- 2005.- Vol. 76.- P.742-746.

 

34.              Еремина Е.Ю. Лекарственный гепатит у беременных / Еремина Е.Ю. // Врач.- 2015.- №8.- C.11-13.

 

35              Еремина Е.Ю. Аутоиммунные заболевания печени и беременность / Еремина Е.Ю. // Практическая медицина.- 2011.- № 6, Т. 54.- C. 12-18.

 

36.              Bjornsson E. Drug-induced autoimmune hepatitis: clinical characteristics and prognosis / Bjornsson E., Talwalkar J., Treeprasertsuk S. et al. // Hepatology.- 2010.- Vol.51.- P.2040-2048.

 

37.              Ивашкин В.Т. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита. / Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., Маевская М.В., Абдулганиева Д.И. - М.,- 2013.

 

38              Candia L. Autoimmune hepatitis and pregnancy: a rheumatologist’s dilemma / Candia L., Marquez J., Espinoza L.R. // Semin Arthritis Rheum.- 2005.-  Vol. 35, No. 1.- P.49-56.

 

39.          Ashima M. Autoimmune Hepatitis: A Review of Current Diagnosis and Treatment Hepatitis Research and Treatment. / Ashima M., Kymberly D., Vaidehi R. - 2011, Article ID 390916, 11 pages doi:10.1155/2011/390916

 

40.          Manns M.P. Diagnosis and management of autoimmune  hepatitis  /  Manns M.P., Czaja A.J., Gorham J.D. et al. // Hepatology.- 2010.- Vol. 51.- P.2193-2213.

 

41.          Czaja A.J. AASLD practice guidelines. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis / Czaja A.J.,  Freese  D.K.  //  Hepatology.-  2002.-  Vol. 36, No. 2.- P.479-497.

 

42.          Murray-Lyon I.M. Controlled trial of prednisone and azathioprine in active chronic hepatitis / Murray-Lyon I.M., Stern R.B., Williams R. // Lancet.- 1973.- Vol. 1.- P.735-737.

 

43.          Summerskill W.H. Prednisone for chronic active liver disease: dose titration, standard dose, and combination with azathioprine compared / Summerskill W.H.,  Korman  M.G.,  Ammon  H.V., Baggenstoss  A.H.  //  Gut.-  1975.-  Vol. 16.- P.876-883.

44.         De Vries F. Fracture risk with intermittent high-dose oral glucocorticoid therapy / De Vries F., Bracke M., Leufkens H.G. et al. // Arthritis Rheum.- 2007.- Vol. 56.- P.208-214.

 

45.         Czaja A.J. Safety issues in the management of autoimmune hepatitis / Czaja A.J. // Expert Opin Drug Safety.- 2008.- Vol. 7.- P.319-333.

 

46.         Chambers C.D. Human pregnancy safety for agents used to treat rheumatoid arthritis: adequacy of available information and strategies for developing post-marketing data / Chambers C.D., Tutuncu Z.N., Johnson D. et al. // Arthritis Res Ther.- 2006.- Vol. 8.- P.215.

 

47.         Francella A. The safety of 6-mercaptopurine for childbearing patients with inflammatory bowel disease: a retrospective cohort study / Francella A., Dyan A., Bodian C., et al. // Gastroenterology.- 2003.- Vol. 124.- P. 9-17.

 

48.         Casanova M.J. Safety of thiopurines and anti-TNF-alpha drugs during pregnancy in patients with inflammatory bowel disease / Casanova M.J., Chaparro M., Domenech E. et al. // Am J Gastroenterol.- 2013.- Vol. 108.-  P. 433-440.

 

49.         Angelberger S. Long-term follow-up of babies exposed to azathioprine in utero and via breastfeeding / Angelberger S., Reinisch W., Messerschmidt A. et al. // J Crohns Colitis.- 2011.- Vol. 5.- P. 95-100.

 

50.         Manns M.P. European AIH-BUC Study Group: budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis / Manns M.P., Woynarowski M., Kreisel W. et al. // Gastroenterol.- 2010.- Vol. 139, No. 4.- P.1198-1206.

 

51.         Woynarowski M. European AIH-BUC Study Group. Budesonide versus prednisone with azathioprine for the treatment of autoimmune hepatitis in children and adolescents / Woynarowski M., Nemeth A., Baruch Y. et al. // J. Pediatr.- 2013.- Vol. 163, No. 5.- P.1347-1353.

 

52.         Hempfling W. Pharmacokinetics and pharmacodynamic action of budesonide in early- and late-stage primary biliary cirrhosis / Hempfling W., Grunhage F., Dilger K. et al. // Hepatology.- 2003.- Vol. 38, No. 1.- P.196-202.

 

53.         Mederacke I. Budd-Chiari syndrome after treatment with budesonide in a cirrhotic patient with autoimmune hepatitis / Mederacke I., Helfritz F., Puls F. et al. // Ann Hepatol.- 2012.- Vol. 11, No. 1.- P. 143-144.

 

54.         Christopher V. Pregnancy outcome after liver transplantation: a single-center experience of 71 pregnancies in 45 recipients / Christopher V., Al-Chalabi T., Richardson P.D. et al. // Liver Transpl.- 2006.- Vol. 12.- P. 1138-1143.

 

55.         Еремина Е.Ю. Аутоиммунные заболевания печени и беременность: информация для практического врача / Еремина Е.Ю. // Медицинский альманах.- 2011.- №6, Т.19.- C. 82-87.

 

56.         Marten W. Autoimmune hepatitis among fertile women: strategies during pregnancy and breastfeeding? / Marten W., Einar B., Hanne P. et al. // Scand J Gastroenterol.- 2007.- Vol. 42, No. 8.- P. 986-991.

57.Christensen L.A. Azathioprine treatment during lactation / Christensen L.A., Dahlerup J.F., Nielsen M.J. et al. // Aliment Pharmacol Ther.- 2008.- Vol. 28.- P. 1209-1213