М.А. Осадчук, М.М. Осадчук, К.С. Солоденкова

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Городская поликлиника № 109 ДЗ г. Москвы

 

Осадчук Михаил Алексеевич ― доктор медицинских наук, профессор; заведующий кафедрой поликлинической терапии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, e-mail: osadchuk.mikhail.@yandex.ru

 

Проведен анализ опубликованных работ, посвященных патофизиологическим и клиническим особенностям антибиотикоассоциированной диареи. Опубликованные в литературе работы демонстрируют высокую частоту развития, вариабельность клинической картины и трудности ведения больных с данной патологией. Представлены современные клинические рекомендации, предложенные Американской коллегией гастроэнтерологов.

Ключевые слова: антибиотикоассоциированная диарея, сlostridium difficile, диагностика, лечение.

 

M.A. Osadchuk, M.M. Osadchuk, K.S. Solodenkova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

City policlinic № 109 DH, Moscow

 

Antibiotic-associated diarrhea as a clinical problem

 

The analysis of the published works devoted to pathophysiological and clinical features of Antibiotic-associated diarrhea is carried out. The works published in literature show the high frequency of development, variability of a clinical picture and difficulty of maintaining patients with this pathology. The modern clinical recommendations offered by the American College of Gastroenterology are submitted.

Key words: antibiotic-associated diarrhea, clostridium difficile, diagnosis, treatment.

 

Антибиотикоассоциированная диарея (ААД) на современном этапе знаний определяется как не связанная с другими причинами диарея (не менее трех эпизодов неоформленного стула в течение двух последовательных дней и более), развившаяся в связи с терапией антибактериальными препаратами.

 

Частота возникновения ААД колеблется в зависимости от фармакологической группы антимикробных средств, фармакокинетических особенностей отдельных препаратов и в меньшей степени ― от формы их введения. Так, по данным J.G. Bartlett лечение ампициллином сопровождается диареей в 5-10% случаев, амоксициллином-клавуланатом ― в 10-25% случаев, цефексимом ― до 15-20%, в то время как лечение другими цефалоспоринами, фторхинолонами, макролидами и тетрациклинами приводит к развитию диареи лишь в 2-5% случаев [2].

 

По данным опросов практикующих врачей и их пациентов, получавших антибиотики в ходе амбулаторного лечения, частота этой патологии в реальной клинической практике достигает 37%. Из этого следует, что в Германии, где частота назначения антибактериальной терапии составляет 42 миллиона случаев в год, ожидаемое количество эпизодов ААД оценивается в 13 миллионов в год [15]. Заниженные показатели распространенности ААД в общей популяции объясняются толерантным отношением врачей и пациентов к этому феномену, особенно в случае легкой или умеренной по тяжести диареи.

 

В таблице 1 представлены данные по влиянию различных противомикробных средств на частоту возникновения ААД [1, 15, 17].

 

Таблица 1.

Потенциальный риск развития ААД и ААК при использовании различных антибактериальных препаратов

Вид антибиотика	Риск развития ААД			Риск развития ААК
	умеренный	высокий	очень высокий	умеренный	высокий	очень высокий
Клиндамицин		●				●
Цефалоспорины			●		●
Аминопенициллины		●				●
Макролиды		●		●
Хинолоны		●			●
Тетрациклины	●			●
Пенициллины	●			●
Триметоприм/ сульфаметоксазол	●			●
Сульфаниламиды	●			●
Рифампицин	●			●
Метронидазол	●			●

 

 

Классификация. По МКБ-10 ААД относят к K91.8 ― «Другие нарушения органов пищеварения после медицинских процедур, не классифицированные в других рубриках (в том числе антибиотикоассоциированная диарея)». Что касается терминологических особенностей для обозначения клинических форм ААД, то в последние годы общепринятым стало разделение ААД на ААД без признаков колита, антибиотико-ассоциированный колит (ААК) и псевдомембранозный колит (ПМК). В свою очередь, ААД, вызванная Clostridium difficile, может быть разделена на диарею без колита, колит без псевдомембран, псевдомембранозный колит и фульминантный колит.

 

Классификация различных форм ААД представлена в таблице 2.

 

Таблица 2.

Классификация ААД

ААД не связанная с Clostridium difficile	Clostridium difficile-ассоциированная диарея
1.       ААД без признаков колита («Mild illness» - умеренное недомогание) 2.       Антибиотикоассоциированный колит (сегментарный геморрагический колит) 3.       Псевдомембранозный колит	1.       Диарея без колита 2.       Колит без псевдомембран 3.       Псевдомембранозный колит 4.       Фульминантный колит

 

 

 

 

 

Clostridium difficile является причиной развития ААД в 10-25% случаев и причиной ПМК в 95% случаев. За последнее десятилетие значительно возросла заболеваемость ААД, вызванной клостридиальной инфекцией, и участились случаи тяжелого течения болезни с летальным исходом. Эпидемиологические исследования, проведенные в США и Канаде, продемонстрировали, что заболеваемость этой патологией с 1996 по 2003 гг. возросла в 2 раза, а смертность от всех причин за 30-дневный период среди данной категории больных увеличилась почти в 3 раза (с 4,7 до 13,8%). Кроме того, отмечены вспышки внутригоспитальной инфекции, вызванной Clostridium difficile, в том числе, наиболее вирулентным штаммом BI/NAPI, с которым связывают более тяжелое течение колита.

 

В 1997 году были опубликованы клинические рекомендации по диагностике и лечению Clostridium difficile-ассоциированной диареи и колита, разработанные Американской коллегией гастроэнтерологов [9]. В последующем были предложены новые рекомендации и дополнения по предупреждению, наблюдению, диагностике и лечению Clostridium difficile-ассоциированной диареи и колита, вызванной новыми, более вирулентными штаммами этого микроба [13]. Аналогичные рекомендации предложены национальными сообществами Европейских стран. В 2009 году Европейское общество клинических микробиологов и инфекционистов опубликовало свои рекомендации по лечению инфекции Clostridium difficile, в которых в краткой форме представлены основные критерии диагноза инфекции Clostridium difficile, даны критерии оценки тяжести и прогнозирования течения заболевания, а также критерии оценки эффективности лечения. Наряду с этим, представлен анализ современных подходов к лечению инфекции Clostridium difficile с детализацией наиболее важных клинических аспектов фармако-терапии этой патологии [3, 4]. В 2010 году Американским обществом эпидемиологов совместно с Американским обществом инфекционистов разработаны и предложены свои практические рекомендации по тактике ведения пациентов с инфекцией Clostridium difficile [8].

 

Характеристика возбудителя Clostridium difficile-ассоциированной диареи и колита. Впервые описанная в 1935 году Hall I. и O`TooleE. [10] Clostridium difficile относится к облигатным анаэробам, является грамположительной спорообразующей бациллой с фекально-оральным путем передачи. Этот патоген продуцирует два цитотоксина: А и В, действие которых во многом определяет клиническую картину заболевания. Токсин А ослабляет связь между эпителиоцитами слизистой оболочки толстой кишки, что позволяет токсину В проникать между эпителиальными клетками и запускать каскад воспалительных реакций, включающих продукцию деструктивных агентов, приводящих к тяжелому тканевому повреждению. Этот возбудитель был идентифицирован как этиологический фактор антибиотикоассоциированного ПМК лишь в 1978 году. После воздействия антибиотиков, нарушающих нормальную кишечную флору, кислотоустойчивые споры Clostridium difficile, попавшие в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), не подавляются антагонистическими микроорганизмами, а прорастают в вегетативные формы, продуцирующие экзотоксины ― факторы А и В. При ахлоргидрии инфекция может передаваться при попадании вегетативных форм Clostridium difficile.

 

Недавно был описан новый штамм Clostridium difficile BI/NAPI, который продемонстрировал 16-23 кратное усиление продукции токсинов А и В по сравнению с прежними штаммами и при инфицировании которым отмечается более тяжелое течение болезни. Указанный штамм способен продуцировать бинарный токсин, патогенетическая роль которого пока остается неизученной. Особенностью этого штамма является его высокая резистентность к фторхинолонам, в связи с этим терапия фторхинолонами рассматривается как ведущий фактор риска при оценке вероятности развития ААД, вызванной Clostridium difficile BI/NAPI [7, 18].

 

Патоморфология пораженной Clostridium difficile ободочной кишки варьирует от небольшой гиперемии слизистой до множественных участков изъязвления и формирования диффузных псевдомембран. Микроскопическая картина при образовании псевдомембран характеризуется эрозивно-язвенным поражением слизистой с нейтрофильной инфильтрацией, прикрытым псевдомембранами.

 

Клиническая картина ААД может варьировать от легкой преходящей диареи до тяжелых фатальных форм колита. Течение ААД зависит от вида возбудителя, характера антибактериальной терапии, ее длительности, применения комбинированной противомикробной терапии, возраста пациента, наличия иммунокомпрометированного статуса, коморбидных состояний, хирургических операций на органах ЖКТ, применения антисекреторных и антиперистальтических средств, зондового питания.

 

Кардинальным проявлением заболевания является диарея, которая обычно развивается на фоне приема антибиотиков, но может появиться и значительно позже в течение 8 недель после их отмены. В большинстве случаев ААД манифестирует послаблением стула, минимальными признаками колита без общих симптомов. Частота стула не превышает 3-4 раз в день, отмечаются умеренные схваткообразные боли в животе, температура тела не повышается.

 

Пальпация живота может быть чувствительной, отмечается невыраженный метеоризм. Воспалительные изменения в крови не наблюдаются. При такой клинической картине, как правило, симптомы ААД полностью купируются после отмены антибиотиков и под влиянием антидиарейных средств, и пробиотиков. Как отмечалось ранее, диарея при данном клиническом варианте (ААД без колита) обусловлена нарушением состава и функции нормальной кишечной флоры без пролиферации патогенных микробов.

 

В противоположность этому типичная картина Clostridium difficile-ассоциирован-ной диареи и колита характеризуется профузной, с примесью слизи, зловонной диареей, сочетающейся со схваткообразными болями в животе и тенезмами. В редких случаях в кале присутствует кровь, чаще отмечается положительная проба на скрытую кровь и обнаруживаются лейкоциты в кале. Живот, как правило, мягкий, но имеется локальная чувствительность при пальпации ободочной кишки чаще в нисходящем отделе, усилены кишечные шумы. Общие проявления заболевания характерны для ААД, вызванной клостридиальной инфекцией, они включают в себя тошноту, рвоту, дегидратацию, умеренную лихорадку. Небольшой лейкоцитоз часто сопровождает клинические симптомы, даже в отсутствие диареи. Колит, ограниченный правой половиной толстой кишки, проявляется локальной абдоминальной болью, лейкоцитозом, лихорадкой при умеренной или даже минимальной диарее.

 

В тяжелых случаях токсический мегаколон может возникнуть на фоне урежения стула, что может быть ошибочно расценено как положительная динамика в течении диареи и колита. Нарастающие симптомы задержки газов, дистензии ободочной кишки, раздражения брюшины, лихорадки, наряду с появлением выпота в брюшной полости и в полости малого таза, гиповолемией, высоким лейкоцитозом, гипоальбуминемией являются типичными проявлениями этого состояния. При рентгенологическом исследовании выявляется резкое расширение ободочной кишки, пневматоз кишечника. Компьютерная томография демонстрирует утолщение стенки толстой кишки, облитерацию просвета, уплотнение окружающей кишку жировой ткани, асцит. Хирургическое лечение, показанное в этом случае, сопровождается тяжелыми осложнениями и высокой летальностью.

 

Регистрируемые в последние годы внутрибольничные вспышки инфекции Clostridium difficile, связаны с BI/NAPI–штаммом и характеризуются более тяжелым течением процесса. Симптомы обычно возникают на 5-10 день от начала лечения антибиотиками, хотя описаны случаи появления симптомов на второй день терапии, а также в поздние сроки ― до 10 недель после прекращения антибактериальной терапии.

 

Легкие формы Clostridium difficile–ассоциированной диареи, характеризующиеся умеренными абдоминальными болями и диареей до 4 раз в сутки без общих симптомов и лабораторных сдвигов, не требуют специфического лечения метронидазолом или ванкомицином. Как правило, диарея разрешается после отмены антибиотиков и проведения симптоматического лечения. При легком течении Clostridium difficile–ассоциированной диареи ее бывает трудно отличить от диареи, обусловленной прямыми побочными эффектами антибиотиков.

 

Более тяжелым вариантом является Clostridium difficile–ассоциированный колит, который может протекать в форме колита без псевдомембран либо ПМК. Clostridium difficile–ассоциированный колит без псевдомембран протекает по типу системного процесса с лихорадкой, интоксикацией, абдоминалгией, тошнотой, рвотой, с жидким водянистым стулом до 20 раз в сутки и признаками дегидратации. Псевдомембранозный колит манифестирует такими же симптомами, но при колоноскопии выявляются псевдомембраны. При копроскопии обнаруживаются лейкоциты, эритроциты, обычно реакция на скрытую кровь положительна, иногда имеет место гематохезия.

 

Наиболее тяжелая форма Clostridium difficile-ассоциированного колита ― фульми-нантный колит регистрируется в 2-3% случаев. Он ведет к таким серьезным осложнениям, как кишечная непроходимость, токсический мегаколон, перфорация ободочной кишки, перитонит, сепсис. При обследовании пациентов с фульминантным Clostridium difficile–ассоциированным колитом обращает на себя внимание выраженная абдоминальная боль, вздутие живота, обезвоживание, гипотония, высокая лихорадка, возбуждение либо угнетение сознания. Следует подчеркнуть, что токсин А обладает прямым токсическим эффектом на ЦНС, что определяет развитие тяжелой энцефалопатии у пациентов с псевдомембранозным колитом.

 

Симптомы раздражения брюшины и локальное напряжение мышц свидетельствуют о перфорации кишечника. Лабораторные сдвиги включают высокий лейкоцитоз (до 40 тысяч) и азотемию. Развитие токсического мегаколона и кишечной непроходимости сопровождается пародоксальным урежением стула. В редких случаях Clostridium difficile–ассоциированный колит протекает в форме острого абдоминального синдрома и токсического мегаколона без диареи.

 

В рекомендациях по диагностике и лечению Clostridium dificile-ассоциированной диареи/колита даны конкретные критерии для оценки тяжести этого состояния (табл. 3).

 

Таблица 3.

Критерии тяжести Clostridium dificile-ассоциированной диареи/колита

Легкое течение:	·         диарея до 5-7 раз в сутки, ·         умеренная боль в животе, ·         отсутствие лихорадки, ·         отсутствие лейкоцитоза
Средне-тяжелое течение:	·         диарея 10-15 раз в сутки, ·         боль в животе, ·         лихорадка <38,50С, ·         умеренная дегидратация, ·         умеренный лейкоцитоз
Тяжелое течение ААК или ПМК:	·         гектическая лихорадка ≥38,50С, ·         тяжелый интоксикационный синдром, ·         гемодинамические нарушения (включая признаки инфекционного шока), ·         признаки перитонита (включая ослабление кишечечных шумов, напряжение передней брюшной стенки), ·         признаки кишечной непроходимости (включая рвоту, отсутствие стула), ·         выраженный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, ·         повышение уровня сывороточного креатинина, ·         повышение уровня лактата, ·         наличие псевдомембран (эндоскопически), ·         признаки токсического мегаколона, ·         уолщение стенок кишечника, ·         гипоальбуминемия, ·         признаки асцита, ·         выраженная дегидратация, ·         электролитные нарушения

 

 

 

Нетипичные формы Clostridium difficile-ассоциированного колита включают: поражение тонкой кишки, энтеропатию с потерей белка, экстраинтестинальные проявления заболевания.

 

Диагностика. ААД, в том числе Clostridium difficile-ассоциированная диарея/колит, должны быть заподозрены у любого пациента с диареей, получавшего антибиотики в предшествующие 2 месяца. При анализе предполагаемого генеза ААД необходимо учитывать ведущие факторы риска Clostridium difficile-ассоциированного колита: вид и длительность противомикробной либо цитотоксической терапии, длительность госпитализации, возраст и иммунный статус пациента. Важным компонентом диагностики и дифференциальной диагностики является тщательная оценка особенностей клинической картины заболевания.

 

В дополнение к клиническим признакам должны быть оценены лабораторные тесты, подтверждающие клостридиальную инфекцию. Для Clostridium difficile-ассоцииро-ванной диареи/колита характерны лейкоцитоз до 15000-16000/мм³, наблюдаемый у половины пациентов и более 30000 ― у 25% пациентов, а также гипоальбуминемия и азотемия.

 

У пациентов с псевдомембранозным либо фульминантным колитом обнаруживаются изменения при рентгенологическом исследовании. Обзорная рентгенография брюшной полости может выявить признаки илеуса, перфорации кишки (свободный газ), пневматоз, признаки мегаколона. Компьютерная томография брюшной полости позволяет обнаружить изменения у 50% больных, наиболее частыми из которых являются сегментарное утолщение стенки кишки и асцит, реже обнаруживают облитерацию кишки либо ее перфорацию.

 

Важным диагностическим критерием Clostridium difficile–ассоциированного колита является обнаружение возбудителя в кале. Культуральное исследование кала рассматривается как наиболее точный метод идентификации возбудителя. Принцип этого метода заключается в том, что выявляется цитотоксическое действие В токсина на монослойной культуре клеток. Однако этот метод является затратным и трудоемким и редко используется в клинической практике. Наиболее применимым способом стало обнаружения возбудителя в кале путем идентификации токсина А иммуноферментным методом. Тест-системы для определения токсина А позволяют быстро и достаточно качественно провести диагностику Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита с показателями специфичности и чувствительности 75 и 85% соответственно. Кроме того, предложены тест-системы для одновременного определения токсинов А и В, преимуществом которых является более точная иммунологическая диагностика инфекции, так как от 0,2 до 48% штаммов является А-токсин-негативными, но В-токсин-позитивными

 

Эндоскопическая диагностика Clostridium difficile–ассоциированного колита представляет опасность из-за высокого риска перфорации кишки особенно при тяжелых формах поражения. Вместе с тем, при наличии псевдомембран, колоноскопия является методом верификации диагноза. Как правило, эндоскопия проводится при необходимости экстренного подтверждения диагноза, при илеусе, а также для исключения других жизнеугрожающих заболеваний кишечника. Обычно эндоскопическая картина Clostridium difficile–ассоциированного колита характеризуется неспецифическими признаками воспаления: отеком, гиперемией слизистой, потерей сосудистого рисунка.

 

Сравнительная характеристика различных методов диагностики Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита представлена в таблице 4.

 

Таблица 4.

Сравнительная характеристика различных методов диагностики Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита

Метод	Цель	Время, ч	Чувствительность, %	Специфичность, %	Достоинства	Недостатки
Цитопатогенный тест (ЦПТ) (на культуре клеток)   «Золотой стандарт»	Токсин В	28–48	67–100	85–100	•   Высокая чувствительность. •   Возможно полуколичественное определение путем титрования проб. •   Высокая чувствительность.	Рекомендует-ся использо-вать в соче-тании с бак-териологи-ческим ис-следованием
Реакция нейт-рализации токсина (на культуре фиброблас-тов)	Токсин В	28–48	–	–	Хорошие чувствитель-ность и спе-цифиность.	Рекомендует-ся использо-вать в соче-тании с ЦПТ
Латекс-агглютинация	Глутамат-дегидрогеназа	0,5	58–92	80–96	Быстрота получения результата исследования	Невысокие чувствитель-ность и спе-цифичность. Используется только для экспресс-диагностики
Иммуноферментный анализ (ИФА)	Токсин А или оба токсина А и В	2–4	63–99	75–100	Хорошие специфичность и чувствительность.	Может пот-ребоваться 2–3 кратное повторение исследования
Дот-иммуноблотинг	Токсин А	0,5	–	–	–	–
Полимеразная цепная реакция (ПЦР)	Ген,ко-дирую-щий токсин В, ген, коди-рующий токсин А, или оба гена	2–4	–	–	Хорошая чувствитель-ность,высокая специфичность	–
Kультура-льный метод	Микроорганизм и его токсигенность in vitro	24–72	89–100	84–99	Хорошая чувствитель-ность	Низкая спе-цифичность в связи с высо-кой частотой носительства у госпитали-зированных пациентов, особенно получающих антибиотики
Эндоскопия	Диагностика ПМK	–	51	≈100	–	–

 

 

Лечение. Современные клинические рекомендации, предложенные Американской коллегией гастроэнтерологов (АКГ), четко регламентируют тактику ведения больных с ААД и Clostridium difficile–ассоциированным колитом. У значительного числа пациентов ААД протекает в легкой, самостоятельно разрешающейся форме, в связи с чем она не требует специфического лечения и купируется после отмены антибиотиков и/или проведения симптоматического лечения, включающего восполнение жидкости и электролитов. В тех случаях, когда заболевание протекает с явными признаками колита, возникает необходимость в проведении антибактериальной терапии, активной в отношении Clostridium difficile [7].

 

Хотя диагноз Clostridium difficile–ассоциированного колита должен быть подтвержден до начала специфического лечения, современные рекомендации АКГ допускают эмпирическое применение антимикробных средств при тяжелом течении заболевания и высокой вероятности диагноза псевдомембранозного колита. При наличии бессимптомного носительства Clostridium difficile специфического лечения не требуется, рекомендуется прекратить прием антибиотиков и не применять антиперистальтические и антисекреторные средства, способствующие развитию Clostridium difficile–ассоциированного колита.

 

Препаратом первого ряда для лечения Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита легкой и средней тяжести является метронидазол. Метронидазол должен приниматься энтерально. Существует несколько схем назначения метронидазола: в дозе 500 мг 3 раза в день (суточная доза 1,5 г) или в дозе 250 мг 4 раза в день (суточная доза 1 г). Курс лечения составляет 10-14 дней. Эффективность лечения должна быть оценена через 3-5 суток.

 

Критерии эффективности проводимой терапии:уменьшение частоты стула, улучшение констистенции стула, улучшение общего состояния пациента, положительная динамика клинических и лабораторных показателей, отсутствие новых признаков прогрессирования болезни. В противном случае терапия рассматривается как неэффективная и должна корректироваться. Следует подчеркнуть, что после достижения клинического эффекта полная нормализация стула может потребовать нескольких недель и даже месяцев.

 

При плохой переносимости метронидазола, при беременности, тяжелом Clostridium difficile–ассоциированном колите препаратом выбора является ванкомицин.

 

Рандомизированные контролируемые исследования, проведенные 20-30 лет назад, демонстрировали сопоставимую эффективность метронидазола и ванкомицина в отношении Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита при несколько большем числе рецидивов (12 против 7%) при применении ванкомицина. Однако исследования последних лет свидетельствуют о том, что терапия метронидазолом не так эффективна, как это отмечалось ранее. Так, по данным ряда клиник США, 10-дневный курс метронидазола оказался неэффективным у 22% больных, а частота рецидивов в течение 90 дней составила 28%. Лишь 50% пациентов, получавших метронидазол, соответствовали критериям излечения и не имели возврата симптомов в течение 3 месяцев. Обращает на себя внимание тот факт, что в группе пациентов с рецидивирующим течением Clostridium difficile–ассоциированного колита смертность от разных причин оказалась выше, чем у пациентов с излечением [16].

 

Курсовая терапия ванкомицином проводится в среднем в течение 10 дней (от 7 до 14 дней) в разовой дозе 125-500 мг 4 раза в сутки. Многие авторы отмечают, что эффективность невысоких (500 мг/сут.) и высоких доз (2 г/сут.) ванкомицина сравнима и нет необходимости в использовании высоких доз для повышения эффекта [14]. Особенностью фармакокинетики этого препарата при энтеральном применении является его высокая концентрация в полости кишечника в связи с низкой абсорбцией и всасываемостью. С этим связана и сравнительно хорошая переносимость ванкомицина при энтеральном применении.

 

Предикторами плохого ответа на антибактериальную терапию, прежде всего, на метронидазол, являются: возраст старше 65 лет, тяжелое основное и сопутствующие заболевания, иммунокомпрометированный статус пациента, гипоальбуминемия ниже 2,5 г/л, пребывание в условиях палаты интенсивной терапии, продолжение лечения основного заболевания другими антибиотиками.

 

В последние годы достаточно активно изучалась эффективность других противомикробных средств и препаратов, связывающих токсин, в лечении Clostridium difficile–ассоциированной диареи. Было установлено, что бацитрацин обладает гораздо более низкой эффективностью по сравнению с общепринятыми средствами и рассматривается как препарат резерва при невозможности применения метронидазола и ванкомицина. Терапевтический эффект тейкопланина сравним с таковым при использовании ванкомицина, поэтому тейкопланин рассматривается как вполне возможная альтернатива ванкомицину. В зарубежной литературе имеются немногочисленные сведения об эффективности фузидиевой кислоты, но опыт применения этого препарата недостаточен, и он не включен в рекомендации по лечению клостридиальной инфекции. Антипаразитарное средство нитазоксанид, которое нарушает метаболизм анаэробов и обеспечивает высокую концентрацию действующего вещества в ободочной кишке, продемонстрировал сходную с метронидазолом эффективность у пациентов с Clostridium difficile–ассоциированной диареей легкой и умеренной тяжести. В последние годы появилось достаточно много доказательств о том, что рифаксимин, производное рифамицина, обладает высокой активностью в отношении Clostridium difficile, включая токсигенные штаммы, вызывающие эпидемические вспышки. Этот препарат плохо всасывается в кишечнике, что обеспечивает его высокую концентрацию в зоне поражения и лимитирует побочные эффекты. Кроме того, в некоторых исследованиях не отмечено формирование резистентности возбудителя к этому препарату, что делает возможным применение рифаксимина для лечения рецидивов клостридиальной инфекции. Сравнительная характеристика различных схем этиотропной терапии представлена в таблице 5 [1].

 

 

 

Таблица 5.

Эффективность различных схем этиотропной терапии

Препарат	Режим назначения	Эффективность, %	Частота рецидивов, %
Метронидазол	250 мг 4 раза в сутки или 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней	94–95	5–16
Ванкомицин	125 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней или 500 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней	86–100	15–33
Бацитрацин	20 000–25 000 ЕД 4 раза в сутки в течение 7–10 дней	76–80	42
Тейкопланин	100–400 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней	96–98	8
Фузидиевая кислота	500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней	93	28

 

 

Наряду с противомикробными средствами предлагается использовать агенты, связывающие микробный токсин. К ним относятся ионообменные смолы ― холестирамин и колестипол, обладающие способностью адсорбировать токсин В. Однако применение этих средств лимитировано умеренной тяжестью процесса, поскольку при тяжелом колите, ионообменные смолы снижают эффективность ванкомицина за счет адсорбции и связывания. Особую сложность представляет лечение пациентов, у которых применение энтеральных средств невозможно из-за тяжести состояния или по другим причинам.  Современные рекомендации по лечению клостридиальной инфекции у этой категории больных предусматривают следующие мероприятия.

 

При нетяжелой Clostridium difficile–ассоциированной диарее/колите: в/в введение метронидазола 500 мг 3 раза в день в течение 10 дней. При тяжелом течении колита: метронидазол 500 мг 3 раза в день в/в + ванкомицин 500 мг 4 раза в день через назогастральный зонд, либо ванкомицин в виде лечебных клизм 500 мг в 100 мл физиологического раствора каждые 4-12 часов.

 

Хирургическое лечение

Показаниями к хирургическому лечению являются следующие осложнения Clostridium difficile–ассоциированного колита: перфорация ободочной кишки, прогрессирование системного воспаления с развитием токсического мегаколона и кишечной непроходимости, несмотря на адекватную антибактериальную терапию. В рекомендациях США 2010 года [9] не оговорены сроки, в которые надо выполнить колэктомию, но одним из критериев тяжести состояния пациента и возможности проведения оперативного лечения является уровень лактата в крови, который в предоперационный период не должен превышать 5,0 ммоль/л [9].

 

Ведение пациентов с рецидивирующим течением Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита представляет собой очень трудную и пока нерешенную клиническую задачу. Рецидивы инфекции вполне ожидаемы, поскольку применяемые антибактериальные средства эффективны только в отношении вегетативных форм, в то время как споры Clostridium difficile после прекращения антибактериальной терапии прорастают в вегетативные формы, которые вновь продуцируют экзотоксины, повреждающие слизистую ободочной кишки. В этом случае речь идет о персистенции одного токсигенного штамма. Кроме того, возможно повторное заражение (реинфекция) пациента другими штаммами Clostridium difficile. Рецидивы обычно регистрируются через 2-8 недель после прекращения этиотропной терапии. При этом количество рецидивов может достигать 6 и более, с описанным в литературе рекордом ― 20 рецидивов. К счастью, по мере развития рецидивов тяжесть заболевания не нарастает, а, напротив, несколько ослабевает.

 

Различные терапевтические подходы были апробированы с целью уменьшения вероятности развития рецидивов Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита. Однако на настоящий момент нет такого метода, который может обеспечить полную эрадикацию возбудителя и предупредить возврат диареи. Частота рецидивов колеблется по разным данным от 15 до 55%, составляя в среднем 30%. Для уменьшения вероятности рецидива предложен метод  постепенной отмены ванкомицина со снижением суточной дозы на 125-750 мг в зависимости от стартовой дозы этого препарата. Другой способ предусматривает пульс-терапию ванкомицином в дозе 125-500 мг через день либо через 2 дня (каждый 2-й или 3-й день) в течение 3-4 недель.

 

При ретроспективном анализе разных режимов было установлено, что наилучшие результаты в плане предупреждения повторных рецидивов получены при использовании режима пульс-терапии ванкомицином (частота рецидивов ― 14%), несколько худшими оказались результаты лечения с постепенным снижением дозы ванкомицина (31%), а при стандартном режиме лечения частота рецидивов достигала 54% [19].

 

Применение пробиотиков в комплексной терапии ААД многими авторами считается вполне оправданным, т.к. эти агенты способствуют восстановлению нормальной кишечной флоры и тем самым препятствуют прогрессированию клостридиальной инфекции [16]. Более того, имеются доказательства, что некоторые из них, в частности, Saccharomyces boulardii способствуют элиминации Clostridium difficile. Лечение пробиотиками без применения антибиотиков рекомендовано в легких случаях ААД, протекающей без признаков колита. При умеренной и тяжелой формах ААД, в том числе вызванной клостридией, пробиотики рассматриваются как дополнение к стандартной терапии Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита.

 

Хорошие результаты в плане профилактики повторных рецидивов Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита были получены при использовании препаратов Saccharomyces boulardii. Указанный пробиотик в дозе 500 мг 2 раза в день назначали пациентам за 4 дня до предполагаемой отмены метронидазола либо ванкомицина, курс лечения составлял 4 недели. При такой схеме лечения частота повторных рецидивов снизилась на 50% по сравнению с группой больных, получавших плацебо. Механизм терапевтического эффекта Saccharomyces boulardii может быть связан не только с антаго-нистическим действием этой культуры на клостридии, но и с тем, что продуцируемые Saccharomyces boulardii протеазы способны предупреждать связывание клостридиаьных токсинов со слизистой кишечника [5, 11]. Тем не менее, современные стандарты ведения больных с Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита не рассматривают про-биотики как основной метод лечения и не включают их в рекомендованные схемы лечения этой патологии.

 

Важными регламентирующими условиями выбора тактики лечения и вида антибиотика в каждом конкретном случае являются тяжесть колита, невозможность применения энтеральных средств, развитие фатальных осложнений. Рекомендации по тактике ведения пациентов с различными формами Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита представлены в табл.6.

 

Таблица 6.

Рекомендации по тактике ведения пациентов с различными формами Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита (Bauer et al., 2009)
1.       Следует избегать назначения антиперистальтических препаратов, опиатов.
2.       Необходимо стремиться использовать антибиотики, спектр действия которых не шире необходимого, а после  получения результатов культурального исследования и тестов на чувствительность ― своевременно заменять на антибиотики более узкого спектра действия.
3.       У пациентов с легким течением заболевания (частотой стула < 4 раза в день; отсутствием признаков тяжелого колита), когда очевидна связь появления диареи с приемом антибиотиков, достаточно отмены антибактериального препарата с последующим тщательным наблюдением и своевременным выявлением признаков клинического ухудшения.
4.       Своевременная колэктомия в случае: •          перфорации  кишки, •          появления признаков системного воспаления, •          ухудшения клинического состояния на фоне проводимой терапии с развитием токсического мегаколона и кишечной непроходимости.
5.       Предпочтительно выполнение операции до развития признаков тяжелого колита (уровень сывороточного лактата менее 5,0 ммоль/л).
Терапия первого эпизода и первого рецидива Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита	Если пероральная терапия возможна:
	легкое и средне-тяжелое течение:	тяжелое течение:
	•     метронидазол в дозе 500 мг 3 раза/сут. (1,5 г/сут.) внутрь в течение 10 дней	•     ванкомицин в дозе 125 мг 4 раза/сут. внутрь в течение 10 дней
	Если пероральная терапия невозможна:
	легкое и средне-тяжелое течение:	тяжелое течение:
	•     метронидазол в дозе 500 мг 3 раза/сут. внутривенно в течение 10 дней	•     метронидазол в дозе 500 мг 3 раза/сут. внутривенно в течение 10 дней + ванкомицин в виде лечебных клизм 500 мг в 100 мл физиологического раствора каждые 4-12 часов и/или ванкомицин 500 мг 4 раза в день через назогастральный зонд.
Терапия повторных рецидивов Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита	Если пероральная терапия возможна:
	•     ванкомицин 125 мг 4 раза/сут. не менее 10 дней, •     снижение суточной дозы ванкомицина на 125 мг каждые 3 дня либо пульс-терапия ванкомицином в дозе 125 мг каждые 3 дня в течение 3 недель
	Если пероральная терапия невозможна:
	•     метронидазол в дозе 500 мг 3 раза/сут. внутривенно в течение 10-14 дней на фоне продолжения клизм с ванкомицином 500 мг в 100 мл физиологического раствора каждые 4-12 ч. и/или ванкомицина в дозе 500 мг 4 раза/сут. по зонду
* Во всех вышеуказанных случаях, пероральный прием ванкомицина  может быть заменен на тейкопланин в дозе 100 мг 2 раза/сут.

 

 

 

Профилактика ААД. Поскольку воздействие антибиотиков является основным фактором риска ААД, рациональное применение противомикробных средств рассматривается как наиболее важный аспект профилактики ААД, в том числе, Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита. Установлено, что ограничение использования цефалоспоринов и клиндамицина приводило к уменьшению внутрибольничных вспышек инфекции, вызванной Clostridium difficile. Растущий объем литературы демонстрирует снижение риска развития инфекции при использовании статинов. Статины, обладая плейотропными свойствами, могут обеспечивать защиту от Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита [6].

 

Не менее важным методом в профилактике Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита является предупреждение распространения этого возбудителя в условиях стационара. С этой целью необходимо тщательное соблюдение санитарно-гигиенических мер со стороны медицинского персонала, изоляция пациентов с диареей, своевременная диагностика Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита и адекватное лечение инфицированных пациентов. Что касается методов личной профилактики, то наиболее эффективным способом является обычное мытье рук с мылом для удаления спор с поверхности кожи, в то время как обработка рук спиртом не обеспечивает удаление спор.

 

Прогноз зависит от степени тяжести Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита, характера течения, наличия осложнений. При легком и средне-тяжелом течении ― прогноз благоприятный. Лихорадка обычно исчезает в течение 1-2 сут., а диарея купируется через 5-7 дней от начала этиотропной терапии. При отсутствии серьезных осложнений (перфорация кишки, кишечная непроходимость, токсический мегаколон), практически все пациенты отвечают на проводимое лечение. К неблагоприятным прогностическим факторам относятся: кишечная непроходимость, псевдомембранозный колит, почечная недостаточность.

 

Таким образом, ААД и, прежде всего, Clostridium difficile–ассоциированная диарея, остается важной проблемой современного здравоохранения. Появление новых, более вирулентных и резистентных к антибиотикам штаммов Clostridium difficile делают данную проблему еще актуальней, т.к. эта инфекция ответственна за фатальные фульми-нантные формы антибиотикоассоциированного колита, главным образом, у пожилых больных. Стандартная терапия метронидазолом и ванкомицином является основным методом лечения Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита, хотя не гаранти-рует исключения рецидивов, которые в среднем имеют место у 30% пациентов. Рациональная антибиотикотерапия, исключающая неоправданное применение анти-биотиков широкого спектра действия, активных в отношении анаэробной флоры, а также комбинаций противомикробных средств наряду с профилактикой распространения внутрибольничной инфекции Clostridium difficile остаются основными методами профилактики ААД.

 

Литература

1. Малов В.А. Антибиотикоассоциированные диареи / В.А. Малов // Клин. микробиол. ― 2002. ― Т. 4, № 1. ― С. 185–197.

2. Bartlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea / J.G. Bartlett / N Engl J Med. ― 2002. ― Vol. 346. ― P. 334-339.

3. Bauer T.M. Derivation and validation of guidelines for stool cultures for enteropathogenic bacteria other than Clostridium difficile in hospita­lized adults / T.M. Bauer, A. Lalvani, J. Fehrenbach // JAMA. — 2001. — 285. — P. 313-319.

4. Bauer M. Clinical and microbiological characteristics of community-onset Clostridium difficile infection in The Netherlands / M. Bauer // Clin. Microbiol. Infect. ― 2009. ― Vol. 15. ― P. 1087-1092.

5. Calder P. Understanding gut-immune interactions in management of acute infectious diarrhea / P. Calder, V. Hall // Nurs Older People. ― 2012. ― Vol. 24 (9). ― P. 29-37.

6. Christine Anne Motzkus-Feagans   Statin use and the risk of Clostridium difficile in academic medical centres / Christine Anne Motzkus-Feagans, Amy Pakyz, Ronald Polk, Giovanni Gambassi, Kate L Lapane // Gut. ― 2012. ― Vol. 61. ― P. 1538-1542.

7. Clifford L. An Epidemic, Toxin Gene–Variant Strain of Clostridium difficile / L. Clifford, J. McDonald // N Engl J Med. ― 2005. ― Vol. 353. ― P. 2442-2449.

8. Cohen S.H. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults: 2010 Update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA) / S.H. Cohen // Infect Control Hosp Epidemiol. ― 2010. ― Vol. 3 (5). ― P. 300-310.

9. Fekety R. Guidelines for the diagnosis and management of Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis. American College of Gastroenterology. Practice Parameters Committee / R. Fekety // Am J Gastroenterol. ― 1997. ― Vol. 92. ― P. 739-750.

10. Hall I. Intestinal flora in newborn infants with a description of a new pathogenic anaerobe, Bacillus difficilis / I. Hall, E. O´Toole // Am J Dis Child. ― 1935. ― Vol. 49. ― P. 390-396.

11. Hell M. Probiotics in Clostridium difficile infection: reviewing the need for a multistrain probiotic / M. Hell, C. Bernhofer, P. Stalzer, J.M. Kern, E. Claassen // Benef Microbes. ― 2013. ― Vol. 4 (1). ― P. 39-51.

12. Hickson M. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomized double blind placebo controlled trial / M. Hickson, A.L. D’Souza, N. Muthu // BMJ. ― 2007. ― Vol. 335. ― P. 80-88.

13. Hookman P. Clostridium difficile associated infection, diarrhea and colitis / P. Hookman, J.S. Barkin // World J Gastroenterol. ― 2009. ― Vol. 15. ― P. 1554-1580.

14. Lamontagne F. Impact of emergency colectomy on survival of patients with fulminant Clostridium difficile colitis during an epidemic caused by a hypervirulent strain / F. Lamontagne, A.C. Labbe, O. Haeck // Ann Surg. ― 2007. ― Vol. 245. ― P. 267–272.

15. Lembcke E.A. Antibiotic-Associated Diarrhea: Therapeutic Aspects and Practical Guidelines – an Interdisciplinary Approach to a Common Problem / E.A. Lembcke // Praxis. ― 2003. ― Vol. 92. ― P. 809–816.

16. McFarland L.V. Diarrhea acquired in the hospital / L.V. McFarland // Gastroenterol. Clin. North Am. ― 1993. ― Vol. 22. ― P. 563-577.

17. Pepin J. Clostridium difficile–associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity / J. Pepin, L. Valiquette, M.E. Alary, P. Villemure et al. // CM. ― 2004. ― Vol. 71. ― P. 466–472.

18. Vivian G. A Predominantly Clonal Multi-Institutional Outbreak of Clostridium difficile–Associated Diarrhea with High Morbidity and Mortality / G. Vivian, E.A. Loo // N Engl J Med. ― 2005. ― Vol. 353. ― P. 2433-2441.

 

19. Wistrom J. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study / J. Wistrom, S.R. Norrby, E.B. Myhre // J Antimicrob Chemother. ― 2001. ― Vol. 47. ― P. 43-50.