УДК:616.61

1Дунаева А.Р., 2Плечев В.В., 1Хафизов Т.Н.,

1Загидуллин Ш.З., 1,3Загидуллин Н.Ш.

1ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России. г. Уфа, ул. Ленина 3, 450008

2Республиканский Кардиологический Диспансер. г.Уфа,ул.СтепанаКувыкина,96,450000

3ФГБОУ ВО Уфимский государственный авиационныйтехническийуниверситет.ул.Карла Маркса,12,Уфа,450077

Возможности ишемического прекондиционирования в профилактике контрастиндуцированной нефропатии при ангиографии

Цельюисследованияявилосьизучениенефропротективныхэффектовишемического прекондиционирования (ИП) у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) при плановой КАГ с умеренным снижением СКФ.

Ключевые слова: контраст-индуцированная нефропатия, ишемическое прекондиционирование, цистатин С, липокалин-2.

Контактное лицо:

Загидуллин Науфаль Шамилевич

доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО БГМУ. г.Уфа, 450008, ул. Ленина 3, 450008, тел. +7(347)2720990, факс: +73472265467, Email: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1Alina Dunaeva, 1Vladimir Plechev, 2Timur Khafizov,

1Shamil Zagidullin, 1,3Naufal Zagidullin

1Bashkirstatemedicaluniversity.450008,leninstr.3,ufa, russia

2republican cardiological center. 450000 stepana Kyvikina str. 96, ufa, Russia

3ufa state aviation technical university. 450077, Karl marks str. 12, ufa, Russia

ischemic preconditioning to prevent contrast- inducednephropathyin coronary angiography

The aim of the study was to investigate the nephroprotective effects of remote ischemic preconditioning (IP) in coronary heart disease (CHD) patients with lower-average GFR decrease, who underwent planned CAG.

Keywords: Contrast-induced nephropathy, coronaroangi- ography, nephroprotection, biomarker, lipokalin-2, cystatin C.

Naufal Zagidullin

Prof.,    MD,   PhD,   Department  of Internal  Diseases,  Bashkir State Medical  University,   Lenin  Str. 3, 45000,  Ufa,Russian  Federation.Tel.:+7(347)2720990, Fax: +73472265467; Email:  Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Актуальность проблемы. Под контраст-индуцированной нефропатией (КИН) понимают уменьшение скорости клубочковой фильтрации (сКФ) после введения йодированного контрастного вещества. После внутрисосудистого введения контрастного вещества может наблюдаться повреждение почечной паренхимы, но явные клинические проявления в большинстве случаев отсутствуют [1, 12]. До 8% пациентов, с развившейся КИН, переводятся на гемодиализ, и до 35% умирают [9]. Риск развития данного состояния выше у больных, у которых отмечен повышенный уровень низкомолекулярных азотистых веществ и снижение скорости клубочковой фильтрации. в исследовании Cardiac Angiography in Renally Impaired Patients study [15] на большой выборке пациентов со сниженной сКФ было показано, что у тех больных, у которых развивается КИН, частота неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений удваивается.

КИН после введения йодсодержащего контрастного вещества определяется как относительное (≥25%) и/или абсолютное (≥44 мкмоль/л) повышение уровня креатинина по сравнению с исходным [14]. Функционально КИН считается острым повреждением почек, которое может сопровождаться определёнными осложнениями, вплоть до смертельного исхода [13], так что профилактика и ран- нее выявление КИН имеют большую клиническую значимость. в последнее время для этого используются как достаточно чувствительные методы оценки исходного функционального состояния почек, так и плазменные маркеры, обладающие лучшим прогностическим потенциалом в отношении развития хронической почечной недостаточности (ХПН) и перевода на гемодиализ в долгосрочном периоде, такие, как цистатин с или липокалин-2 (neutrophil gelatinase- associated lipokalin-2, NGAL). Изначально сниженная сКФ и повышенный уровень креатинина являются наиболее значимыми факторами, определяющими возможность развития КИН [9].

Разрабатываются различные методы профилактики КИН, в частности, гидратация пациентов перед вмешательством, введение некоторых вазоактивных препаратов, ацетилцистеина [5,17]. в последнее время интенсивно исследуются возможности отдалённого ишемического прекондиционирования (ИП) – повторяющихся эпизодов искусственно вызванной локальной ишемии, которые через каскад адаптивных реакций (рефлексов) защищают миокард от последующих периодов длительной ишемии [2, 3]. Отдалённое ИП проводится, например, путём использования прерывистых циклов окклюзии артерий предплечья с помощью манжетки [4].

Цель. Исследовать возможности нефропротективных эффектов отдалённого ишемического прекондиционирования для предотвращения развития контраст- индуцированной нефропатии у пациентов с умеренно сниженным уровнем клубочковой фильтрации при плановой коронароангиографии.

Материалы и методы. Дизайн исследования слепой, проспективный, рандомизированный с активным контролем (имитацией прекондиционирования). в исследование были включены пациенты с ИБс, направленные на КАГ в плановом порядке. У них выявлено заболевание почек и/или хроническая почечная недостаточность с пограничным, либо значительным снижением экскреторной функции почек или с сКФ менее 80 мл/ мин/1,73м2 (80 – 120 мл/мин). При этом у 90% пациентов сКФ была в пределах 45-70мл/мин/1,73м2, что соответствует стадиям ХПН с2-с3а.

Больные до начала проведения ИП подписывали информированное согласие на проведение исследования. во всех случаях использовалось контрастное вещество «Омнипак».

У всех больных за 1-2 дня до проведения КАГ и через 3 дня после процедуры проводилось определение уровня креатинина, мочевины и высокочувствительных показателей поражения почек – цистатина с и NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipokalin, липокалин-2) в плазме крови. Первичной конечной точкой было развитие КИН, согласно принятым критериям, изменения уровня креатинина и рост/снижение концентрации других биомаркеров, в том числе в сравнении между группами.

 Ишемическое прекондиционирование проводилось не позже, чем за 1 час до КАГ в виде 3-5-минутных циклов, путём пережатия предплечья манжеткой и 2-5-минутных циклов отдыха между  ними (рис. 1).

При рандомизации методом случайных чисел (метод конвертов) определялся порядок ИП или имитации ИП (иИП). При ИП давление в манжете тонометра поддерживалось на уровне +50 мм рт.ст. к систолическому (сАД), при иИП оно соответствовало диастолическому (ДАД) для «заслепления»пациента. в исследовании участвовал 51 больной. Основные параметры исследуемой  группы  представлены в таблице 1. У 22 пациентов ХПН ранее не определялась (43%), у 29 больных она уже имелась в анамнезе (57%). в таблице также приведены данные о сопутствующих заболеваниях. Причиной поражения почек были гломерулонефрит, пиелонефрит, диабетическая нефропатия, единственная почка, поликистоз почек, аневризма аорты и почечных артерий, системные проявления подагры и ревматоидного артрита.

При КАГ в большинстве случаев выявлялось поражение правой коронарной артерии (ПКА),  реже в бассейне левой коронарной артерии (лКА), причём более чем в половине случаев определялось поражение 2 и более артерий. стентирование было выполнено у 25 пациентов (49% случаев).

статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ STATISTICA v.7, Microsoft Exсel v.2000. в случае нормального распределения количественные переменные представляли в виде средней арифметической и среднеквадратичного отклонения (M±m). Достоверность различий средних величин в двух группах оценивали по t-критерию стьюдента для независимых выборок и парному t- критерию стьюдента для независимых выборок. Отличия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты. Путем рандомизации пациенты были распределены в группу ИП (26 пациентов) и иИП (25 пациентов). в таблице 2 представлены характеристики обеих групп; достоверных различий между ними ни по одному из представленных параметров отмечено не было. в группе ИП базовый уровень креатинина был несколько выше, чем в группе иИП (124,8±11,0 против 106,9±10,0ммоль/л,  p=0,064 при норме 0,044-0,106 ммоль/л), однако сКФ оказалась выше в груп- пе иИП (62,2±5,3 против 71,9±6,1  мл/мин/1,73 м2, p=0,061), что можно объяснить большим средним возрастом пациентов  в  группе  иИП (63,0±1,7 против 60,5±1,9 лет, p=0,078). в группе ИП чаще определялось поражение лКА и ПКА, а   в группе иИП – ПКА. среднее значение объёма вводимого контраста в группе ИП было несколько выше, чем в группе иИП (155,8±16,9 против 148,3±16,7 мл, p=0,071). также группы были сравнимы по частоте курения, сахарного диабета и инфаркта миокарда в анамнезе. Общепринят расчёт риска развития КИН по Mehran, основанный на наличии следующих факторов: гипотензия, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, возраст >75 лет, объём вводимого контрастного вещества, баллонная контрапульсация и клиренс креатинина. У большинства пациентов, участвовавших в настоящем исследовании, по шкале риск был невысоким, они были сравнимы по количеству баллов, однако пациентов с риском ≤5 баллов было больше в группе иИП, чем в ИП (16 против 11, соответственно), а с умеренным риском (6-10 баллов) - больше в группе ИП (10 против 4).

У пациентов после проведения КАГ через 3 дня проводился биохимический анализ крови с определением содержания креатинина, мочевины, липокалина-2 и цистатина с (таблица 4). После проце- дуры ИП 1 или 2 из критерия КИН (возрастание уровня креатинина  на 44ммоль/л или рост на 25% от первоначального значения) был отмечен в одном случае (3,8 %), после иИП – в 7 случаях (28%), при чём в 4 случаях креатинин возрастал более чем на 44 ммоль/л, в 6 слу- чаях – более чем на 25%, а в одном случае креатинин вырос почти в 10 раз (29 - 285 ммоль/л). в среднем уровень креатинина у пациентов в группе ИП снизился со 124,8±11,5 до 121,3±9,7ммоль/л (p=0,089), а при имитации ИП - показал значительный рост (со 106,9±10,0 до 129,4±11,5, p=0,047). Разница из- менений концентрации креатинина до и после КАГ между группами также была достоверной (p=0,038). Уровень мочевины (в норме 2,5 – 8,3 ммоль/л) в группе ИП недосто- верно снизился (с 9,6±1,2 до 8,3±1,0 ммоль/л, p=0,087), при имитации ИП был отмечен недостоверный рост (с 7,4±0,6 до 8,5±0,8ммоль/л, p=0,093), а разница изменений между группами была высоко достоверной (p=0,007).

Как известно, липокалин-2 и цистатин с являются более чув- ствительными биомаркерами, чем креатинин и мочевина [6,11]. в 19 из 25 случаев (76%) в группе ИП по- сле КАГ отмечался рост цистатина  с (0,54-1,55 мг/л) и в 12 – липокалина-2 (48%, таблица 4), причем цистатин с превысил первоначальное значение на 25% в 3 случаях (11,5%), липокалин-2 – в 7 (27%). в одном случае (4%) уровень циста- тина с не изменился, а в 5 (20%) – вырос.

в некоторых исследованиях превышение цистатина с на 10% уже расценивается как КИН. если оценивать результаты таким образом, то в группе ИП КИН развился в 3 случаях (11,5%), при иИП – в 9 слу- чаях (36%). в группе иИП снижение уровня цистатина с произошло в 14   случаях   (53,8%)   и липокалина – в 16 случаях из 26 (61,5%). Кон- центрация цистатина с в группе ИП достоверно снизилась (с 4,2±0,5 до 3,2±0,3 мг/мл, p=0,041), а в группе иИП – имела тенденцию к повыше- нию (с 3,2±0,32 до 3,83±0,51 мг/мл, p=0,073). Более того, сравнение изменений в маркерах между группа- ми показало достоверную разницу (p=0,018). Аналогичной была динамика содержания липокалина-2, несмотря на то, что достоверной разницы данного биомаркера до и после КАГ в группах ИП и иИП от- мечено не было (p=0,078 и p=0,057, соответственно), при  сравнении  их изменений между собой различия оказались достоверными (p=0,0024).

 Обсуждение. Контраст-индуцированная нефропатия является весьма серьёзным осложнением КАГ, которое увеличивает общий риск смерти, инфаркта миокарда, инсульта, способствует развитию хронической почечной недостаточности и переводу на гемодиализ в отдалённом периоде [8,9].

Ишемическое прекондиционирование показало себя эффективным методом профилактики кардиоваскулярных осложнений при остром коронарном синдроме, кардиоваскулярных операциях, трансплантации органов и т.п. У пациентов с ИБс, которым проводится КАГ, может развиваться острое ишемическое повреждение почек, что делает ИП потенциально важной процедурой для предотвращения развития почечных осложнений у таких больных [16]. в слепом контролируемом рандомизированном исследовании изучен нефропротективный эффект ИП по сравнению с имитацией у пациентов ИБс с умеренным снижением сКФ. в результате у 26 пациентов было проведено ИП, а у 25 – его имитация (иИП). в нашем исследовании при иИП КИН развивалась в 28% случаев, а при проведении ИП – всего в 3,8%. Результаты в целом соответствуют данным в исследовании Er F. et al. [7], в котором после ИП отмечалось 28% урежение частоты развития КИН, даже с учётом того, что в вышеуказанном исследовании базовый порог сКФ для включения в исследование был выше – ≤60 мл/мин/1,73м2, в отличие от настоящего (≤80 мл/ мин/1,73м2). в недавнем исследовании Menting T.P. et al. [10] эффект ИП в отношении частоты развития КИН отсутствовал в общей группе больных с умеренным риском КИН, однако присутствовал в группе с очень высоким риском (≥11 баллов по шкале Mehran). цистатин с (при повышении концентрации на 10%) также проявил себя как маркер КИН с чувствительностью 100% и специфичностью 39% [11]. в нашем исследовании в группе ИП отмечена тенденция к снижению всех 4 биомаркеров, при иИП – к их повышению, причём для креатинина и мочевины различия были достоверны. сравнение изменения показателей «до/после КАГ» между группами иИП/ИП показало досто- верность различий.

следует отметить, что методика ИП доступна, легка в применении и практически не имеет осложнений или побочных эффектов. Более того, в последнее время разрабатываются устройства для автоматического выполнения процедуры на предплечье.

 Выводы. У пациентов с умеренным снижением скорости клубочковой фильтрации и высоким риском развития контраст-индуцированной нефропатии, ишемическое прекондиционирование оказывало нефропротективный эффект и в значительной степени предотвращало развитие повреждения почек. Представленное исследование было выполнено при поддержке гранта Президента РФ для молодых докторов наук 2016-2017 (загидуллин Н.ш.) и Российского гуманитарного научного фонда (15-36-01255) «создание модели оценки риска неблагоприятных исходов у пациентов с заболеваниями сердечно- сосудистой системы».

Литература

1.      Дунаева А.Р. Контраст-индуцированная нефропатия при ко- ронарографии / Дунаева А.Р., Щербакова А.с., Хафизов т.Н.,  загидуллин Н.ш. // Практическая медицина. – 2014. – №3. – с. 39 – 44.

2.      сайфутдинов Р.Г. влияние дистанционного ишемического артери- ального прекондиционирования на эКГ и некоторые клинические показатели у больных со стабильной  стенокардией  /  сайфутдинов  Р.Г., Галямов Н.в. // Паллиативная медицина и реабилитация. – 2005. –№ 2. – с. 37-39.

3. сайфутдинов Р.Г. Новые ишемические синдромы: ишемическое прекондиционирование, станнинг и гибернация / сайфутдинов Р.Г., Мухаметшина Г.А., Галямов Н.в. // Практическая медицина. – 2006. –№2. – с. 12-14.

4.      Щербакова   е.с.   Ишемическое   прекондиционирование   в    клини- ке внутренних болезней и сосудистой хирургии / Щербакова е.с., Дунаева А.Р., загидуллин Н.ш. // Мед. вест. Башк. – 2014. – т.9, №1. – с.118 – 123.

5.      Brar S.S. Sodium bicarbonate vs sodium chloride for the prevention of contrast medium-induced nephropathy in patients undergoing coronary angiography: a randomized trial / Brar S.S., Shen A.Y., Jorgensen M.B., et al./ JAMA. - 2008. - 300(9). - 1038–46.

6.      Dent C.L. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin predicts acute kidney injury, morbidity and mortality after pediatric cardiac surgery: a prospective uncontrolled cohort study / Dent C.L., Ma Q., Dastrala S., et al.// Crit Care. — 2007. – 11. - R127.

7.      Er F. Randomized Pilot RenPro Trial (Renal Protection Trial). Ischemic Preconditioning for Prevention of Contrast Medium-Induced Nephropathy/ Er F., Nia A.M., Dopp H., et al. // Circulation. – 2012. – 126. – p. 296 – 303.

8.      Harjai K.J. A comparison of contemporary definitions of contrast nephropathy in patients undergoing percutaneous coronary intervention and a proposal for a novel nephropathy grading system / Harjai K.J., Raizada A., Shenoy C., et al. // Am J Cardiol. 2008. – 101. – 812 – 819.

9.      McCullough P.A. Radiocontrast-induced acute kidney injury. Nephron Physiol 2008. —109. – p. 61 – 72.

10.      Menting T.P. Remote ischemic preconditioning to reduce contrast-induced Nephropathy: a randomized controlled trial / Menting T.P., Sterenborg T.B., de Waal Y. et al. // Eur J VascEndovasc Surg. — 2015. - 50(4). – p.527 – 532.

11.      Newman D.J. Serum  cystatin  C  measured  by  automated  immunoassay: A more sensitive marker of changes in GFR than serum creatinine / Newman D.J, Thakkar H., Edwards R.G., et al. // Kidney Int. — 1995. –      47. – 312 – 318.

12.      Pickard J.M.J. Remote ischemic conditioning: from experimental observation to clinical application: report from the 8th Biennial Hatter Cardiovascular Institute Workshop / Pickard J.M.J., Boetker H.E., Crimi G. et al. // Basic Res Cardiol. — 2015. – 110. – p. 453.

13.      Radovanovic D. Outcome of patients  with  acute  coronary  syndrome in hospitals of different sizes. A report from the AMIS Plus Registry / Radovanovic D., Urban P., Simon R., et al. // Swiss Med Wkly. – 2010. – 140(21–22). – 314 – 322.

14.      Sandler   C.M.   Contrast-agent-induced   acute   renal   dysfunction   –   is iodixanol the answer? / Sandler C.M. // N Engl J Med. – 2003. – 348(6). – p. 551 – 553.

15.      Solomon R.J. Cardiac Angiography in Renally Impaired Patients (CARE) study: a randomized double-blind trial of contrast-induced nephropathy in patients with chronic kidney disease / Solomon R.J., Natarajan M.K., Doucet S., et al. // Circulation. — 2007. – 115. – p. 3189 – 3196.

16.      Tehrani S. (2013) Contrast induced acute kidney injury following PCI. / Tehrani S., Laing C., Yellon D.M., Hausenloy D.J. // Eur J Clin Invest. — 2013. – 43. – 483 – 490.

17. Thiele H. Impact of high-dose N-acetylcysteine  versus  placebo  on  contrast induced nephropathy and myocardial reperfusion injury in unselected patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. The LIPSIA-N- ACC (Prospective, Single-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Leipzig Immediate PercutaneouS Coronary Intervention Acute Myocardial Infarction N-ACC) Trial / Thiele H., Hildebrand L., Schirdewahn C., et al. // J Am Coll Cardiol. – 2010. – 55(20). – 2201–2209.