А.В. Герасименко, Е.Ю. Еремина, И.В. Герасименко, О.В. Чернова

Мордовский республиканский перинатальный клинический центр, г. Саранск

Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева, г. Саранск

Еремина Елена Юрьевна – доктор медицинских наук профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней Мордовского государственного университет им. Н.П. Огарева, главный гастроэнтеролог Минздрава Республики Мордовия, заслуженный врач РМ.

430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68, тел. (834)247-68-85, e-mail: eeu61@mail.ru

В статье приведены современные данные по проблеме лекарственных поражений печени (ЛПП) и ряд клинических наблюдений авторов. Указаны факторы риска ЛПП, основные механизмы и клинические варианты поражения печени, а также принципы диагностики и лечения ЛПП у беременных.

Ключевые слова: лекарственные поражения печени, беременность, механизмы, клинические варианты, принципы диагностики, лечение.

A.V. Gerasimenko, E.Yu. Eremina, I.V. Gerasimenko, O.V. Chernova

Mordovian Center of Perinatology, Saransk

Ogaryov Mordovian State University, Saransk

Characteristics of the drugs-induced liver injury in pregnancy

The article is devoted to the up-to-date data of the drug-induced liver diseases (DILD) problem and series of the clinical monitoring accomplished by the authors. It contains the DILD risk factors, the main mechanisms and the clinical variants of the liver injuries and the main DILD diagnostics and treatment principles in pregnancy.

Key words: drug-induced liver injury, pregnancy, mechanisms, clinical variants, diagnostics principles, treatment.

Лекарственные поражения печени (ЛПП) – это комплекс клинико-морфологических изменений печени, которые возникают в ответ на действие различных лекарственных средств (ЛС).Печень является одним из основных звеньев биотрансформации лекарств в организме человека, поэтому ЛПП встречаются, по-видимому, даже более часто, чем о том свидетельствует официальная медицинская статистика. Настоящее обстоятельство связано с несколькими факторами, среди которых: возможность латентного течения ЛПП, неадекватная трактовка клинической симптоматики и клинико-лабораторных показателей, недостаточно внимательное изучение анамнеза и высокая распространенность коморбидности. ЛПП сопровождаются напряженностью функционирования ферментных систем печени, осуществляющих биотрансформацию ЛС и в ряде случаев – ее компенсаторной гиперплазией [10, 11]. Однако печень человека не способна постоянно компенсировать свои функции в условиях воздействия отрицательных гепатотропных факторов. В особенности это касается функционального состояния печени во время беременности.

Беременность – особое состояние женщины, требующее напряженной работы всех систем организма. Отдельным вопросом встает необходимость переосмысления границ нормы и патологии в клинико-лабораторных данных при обследовании беременных. В частности, до сих пор не до конца решены многие проблемы связанные с внутрипеченочным холестазом у беременных, который может быть фоном для развития ЛПП или же их проявлением.

Высокий уровень развития современной медицины, в частности перинатологии, позволяет сохранять беременность в самых сложных ситуациях. Это стало возможно благодаря совершенствованию методов диагностики и медикаментозной терапии беременных. Однако это же в определенной степени обострило проблему ЛПП у беременных. А, учитывая свободный доступ к медицинской информации и ЛС, активную рекламную деятельность представителей фармбизнеса в сочетании с полипрагмазией, затронувшей в полной мере и беременных, актуальность данной проблемы будет неуклонно возрастать.

Факторы, которые могут изменить функционирование печени во время беременности, могут быть подразделены на две основные группы [3, 6]:

1. Эндогенные, обусловленные:

а) изменением гормонального баланса в период беременности

б) повышением нагрузки на печень, связанным с необходимостью обезвреживания продуктов метаболизма плода

в) стероид-модифицированным изменением нервной регуляции функций печени

г) повышением внутрибрюшного давления и, как следствие, изменением гемо- и лимфоциркуляции в печени

д) генетической предрасположенностью к ЛПП, опосредованной особенностями ферментных систем печени

е) эффектом разведения крови вследствие повышения ОЦК 

ж) высокой распространенностью иммунологических расстройств и аутоиммунных заболеваний.

2. Экзогенные:

а) биологические (вирусные, бактериальные, протозойные инфекции)

б) химические (ЛС, химикаты)

в) алиментарные (несбалансированное питание, недостаток или избыток витаминов, микронутриентов, липотропных факторов).

Для обозначения потенциального риска ЛС для плода за рубежом применяют классификации категорий риска при беременности. Первая из них была введена в Швеции в 1978 г. (FASS), следующей была классификация FDA (1979), получившая наиболее широкое распространение в мире. На их основе в 1989 г. была разработана австралийская классификация ADEC. На основании рекомендаций FDA [12] выделяют следующие категории ЛС в зависимости от тератогенности: • категория A: ЛС, входящие в эту группу, безвредны для плода на протяжении всей беременности; • категория B: экспериментальные исследования не выявили тератогенного действия, либо наблюдаемые у животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали ЛС, входящие в эту группу; • категория C: на животных выявлено тератогенное или эмбриотоксическое действие ЛС, контролируемых испытаний не проводилось, либо действие препарата не изучено; • категория D: применение ЛС сопряжено с определенным риском для плода, однако польза от их применения превосходит возможное побочное действие; • категория X: доказано тератогенное действие препаратов этой группы, их прием противопоказан до и во время беременности.

В медицинской практике обычно используют упрощенную трактовку классификации FDA: А - отсутствие риска; В («best» - лучшие) - нет доказательств риска; С («caution» - осторожность) - риск не исключен; D («dangerous» - опасные) - риск доказан; Х - противопоказаны при беременности. Если следом за названием препарата указано две буквы, то это свидетельствует о разном повреждающем эффекте лекарства на разных сроках беременности. Начиная с 1997 г., FDA разрабатывает новые регламентации по улучшению системы определения риска при беременности. Буквенные обозначения категорий риска в инструкции по медицинскому применению ЛС заменяются более подробной текстовой информацией об их безопасности в период гестации и кормления грудью. На основании этой информации в инструкциях представлены клинические рекомендации по применению ЛС и их дозированию у беременных [5].

Не оспаривая необходимость назначения ЛС беременным по показаниям [3], хотели бы остановиться на необходимости более строгого мониторинга побочных эффектов медикаментозной терапии у данной категории пациентов и, прежде всего, в плане развития ЛПП. По данным Мордовского республиканского  клинического перинатального центра, число ЛПП у беременных растет год от года. За 2012 год, из числа госпитализированных в перинатальный центр, лекарственный гепатит был выявлен у 17 женщин на сроках беременности от 28 до 35 недель. Оценивая клиническую картину у данных пациенток можно утверждать, что в большинстве случаев ЛПП протекало бессимптомно. Только у двух женщин наблюдался кожный зуд и у 3 пациенток - желтуха. Других симптомов, характерных для поражения печени выявлено не было. Диагноз выставлялся на основе анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований. Обследуемые пациентки находились в возрастной категории от 19 до 35 лет. У двух женщин беременность наступила путем экстракорпорального оплодотворения. У четырех женщин в анамнезе уже были беременности, но только у одной пациентки беременность закончилась родами. Заболеваний печени, приема или контакта с какими-либо гепатотоксичными веществами до наступления беременности выявлено не было. Только у двух женщин в анамнезе был хронический бескаменный холецистит и у одной пациентки диагностировано носительство цитомегаловируса и вируса простого герпеса. Все женщины на протяжении беременности принимали ЛС, перечень которых приведен в таблице 1.

Таблица 1.

Перечень лекарственных препаратов и значения лабораторных показателей у обследуемых беременных с лекарственным поражением печени

По нашим наблюдениям, выраженность ЛПП находилась в прямой пропорциональной зависимости от количества ЛС принимаемых беременными, а также от длительности их применения. Возникшие случаи ЛПП были зарегистрированы на последних неделях гестации, что могло быть связано с увеличением к концу беременности метаболитов эстрогенов, которые ингибируют выход желчных кислот из гепатоцитов, а также с внутрипеченочным холестазом, свойственным последнему триместру беременности. Застой желчи во внутрипеченочных протоках нарушает целостность мембран гепатоцита, действуя подобно детергенту. То же явление происходит с внутриклеточными мембранными органеллами. Очевидно, что определенное значение имеют и генетические особенности. В случае генетических мутаций белков-транспортеров солей желчных кислот на гепатоцитах [11], а также при наличии дефекта гепатоцеллюлярного транспортного белка MDR3, который контролирует секрецию фосфатидилхолина в желчь [10], резко повышается вероятность самоповреждения печеночных клеток и их чувствительность к ксеногенам.

Выделяют 4 основных патогенетических варианта развития ЛПП [4]: прямое токсическое действие ЛС на гепатоциты, токсическое действие метаболитов ЛС, иммуноаллергическое поражение печени и идиосинкразия. Как правило, лекарства, допущенные к применению при беременности, чаще вызывают прямое токсическое действие. В настоящее время разработаны удобные для практического использования биохимические критерии разграничения вариантов прямых гепатотоксичных эффектов [7]. Цитолитический вариант характеризуется следующими критериями: АЛТ ≥ 5 норм, АЛТ/ЩФ ≥ 5, повышение ЛДГ, ферритина, сывороточного железа, прямой фракции билирубина. Холестатический вариант: ЩФ ≥ 2 норм, АЛТ/ЩФ < 2, повышение ГГТП, холестерина, прямой фракции билирубина, желчные кислоты в крови. Смешанный вариант: АЛТ ≥ 2 норм, ЩФ ≥ 2 норм, 5≥ АЛТ/ЩФ≥ 2, повышение ГГТП, холестерина, прямой фракции билирубина, СОЭ, СРБ.

Согласно данным критериям, у 11 из наблюдаемых нами пациенток был диагностирован цитолитический вариант лекарственного гепатита (64,7%), у 3-х – холестатический (17,6 %) и у 3-х – смешанный вариант (17,6 %). Особенно высокими показатели цитолиза оказались у пациенток, в схемы лечения которых входили одновременно или последовательно назначаемые гормональные препараты (дюфастон, утрожестан) и поливитаминно-минеральные комплексы (элевит пронаталь, витрум пренатал).

Лечение беременных с диагностированным лекарственным гепатитом включало в себя отмену всех ЛС и назначение препарата урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) (урсосана 12-13 мг/кг/сут в 1 или 2 приема) в сочетании с адеметионином (гептрал 800 мг/сут в/в капельно 10 дней, затем peros 1600 мг/сут до 1 мес). При уровне сывороточных трансаминаз выше 5 норм назначали преднизолон в/в 60–90 мг/сут или peros до 20 мг/сут во II триместре и до 30 мг/сут в III триместре. Проводимая терапия позволяла предотвратить прогрессирование патологического процесса в печени и развитие таких грозных осложнений как острый жировой гепатоз и фульминантная печеночная недостаточность, пролонгировать сроки гестации, проводить профилактику респираторного дистресс-синдрома у новорожденного. Учитывая высокий риск развития кровотечения вследствие коагулопатии, родоразрешение проводилось путем кесарева сечения под перидуральной анестезией. Нормализация показателей активности сывороточных трансаминаз в послеродовом периоде происходила постепенно и требовала пролонгирования гепатопротекторной терапии УДХК и пероральной формой адеметионина на весь период до нормализации «печеночных проб». У трети пациенток в послеродовом периоде отмечался кратковременный (3–5 дней) подъем активности сывороточных трансаминаз, не потребовавший усиления медикаментозной терапии. Среди детей, рожденных от наблюдаемых нами женщин, значительных отклонений в состоянии здоровья выявлено не было. Семь новорожденных получили оценку по шкале Апгар – 7/7, четверо – 8/8, шесть – 8/9.

Приведенные данные свидетельствуют о важности продолжения углубленных исследований влияния ЛС на организм беременных, прежде всего, на состояние печени, в том числе тех ЛС, которые не являются строго противопоказанными, а иногда, как поливитаминно-минеральные комплексы для беременных, показанными для применения у беременных. В этой связи следует еще раз отметить, что печень при беременности становится особо уязвимой не только по отношению к ЛС, но и к витаминам, минеральным элементам, растительным средствам, БАДам и особенно к поликомпонентным препаратам и схемам. У наблюдаемых нами беременных в перечне принимаемых ЛС, «ответственных» за развитие ЛПП превалировали высокодозовые витаминно-минеральные комплексы (элевит пронаталь, витрум пренатал форте).

Единственным способом избежать увеличения частоты случаев ЛПП является снижение лекарственной нагрузки на организм беременной и, прежде всего, за счет ЛС, не являющихся абсолютно показанными в каждой конкретной ситуации. В случаях, когда это невозможно, любое медикаментозное лечение следует проводить под динамическим контролем биохимического анализа крови (АЛТ, АСТ, билирубин, γ-глютамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза и ее плацентарная фракция).

Одной из первоочередных задач стоит организация правильного питания беременных, получающих медикаментозную терапию. Выполняя синтетическую и дезинтоксикационную функцию, печень постоянно нуждается в сбалансированном поступлении эссенциальных микронутриентов, достаточном количестве белков, жиров и углеводов. Стратегия питания «за двоих» при беременности является ошибочной. Избыточная калорийность пищи приводит к увеличению в гепатоцитах прекурсоров синтеза жирных кислот, триглицеридов и холестерина, что может способствовать возникновению стеатоза печени. Свыше 20 миллионов химических реакций в печени за одну минуту требуют постоянного восполнения субстратов реакции и ферментов для них, а для этого необходимо регулярное и рациональное питание.

Наблюдаемое в настоящее время чрезмерно широкое и далеко не всегда оправданное использование высокодозовых поливитаминно-минеральных препаратов может быть рекомендовано беременным только на фоне полноценного питания и только ограниченными курсами (обычно по 2 недели). При назначении витаминно-минеральных комплексов, а также отдельных минералов или витаминов для достижения максимальной эффективности следует обязательно учитывать их совместимость. Так, часто назначаемые препараты кальция и железа (в т.ч. в составе поликомпонентных ЛС) при беременности следует принимать лишь последовательными курсами. Это связано с антагонистическими отношениями микроэлементов кальция и железа [2]. Обычно в витаминно-минеральных комплексах 10–30 % витамина В₁₂ под действием железа, меди, аскорбиновой кислоты и тиамина превращаются в неактивные метаболиты [8]. Поэтому надежда только на таблетированный витамин может усугубить анемию, а органические молекулы неактивного кобаламина непредсказуемым образом подействовать на структуры гепатоцита. Учитывая случаи ЛПП у беременных при приеме препаратов кальция с Д₃, их назначение представляется нам также не всегда однозначно оправданным. Витамин Д способен синтезироваться в коже из холестерина под воздействием УФ-излучения, поэтому в летне-весеннее время более целесообразно назначение органической соли кальция совместно с длительными ежедневными прогулками под открытым небом. К тому же, наиболее высокой биодоступностью обладает кальция лактат и кальция глюконат [1].

Следует учитывать, что поликомпонентные высокодозовые витаминно-минеральные комплексы вовсе не так безопасны, как об этом утверждается в рекламе и часто не обладают тем набором свойств, которые она обещает. Так, например, результаты Британского исследования применения высоких доз витамина С и Е беременными для профилактики преэклампсии показали, что витамины не только не защищали беременных от данного осложнения, но, напротив, способствовали его развитию. У женщин, получавших высокие дозы витаминов С и Е, преэкламсия возникала на неделю раньше, чем у женщин принимающих плацебо. Кроме того, у женщин, принимавших витамины, дети с низкой массой тела рождались на 15% чаще, чем у женщин из контрольной группы [9]. Установлена связь между некоторыми врожденными дефектами у детей и высоким потреблением витамина А во время беременности, особенно на ее ранних сроках [9].

К сожалению, беременные слабо информированы об опасностях медикаментозной терапии, что в условиях доступности приводит к неоправданно широкому и бесконтрольному употреблению высокодозовых витаминно-минеральных комплексов, растительных средств, БАДов. Особой опасности подвергаются женщины, длительно использующие дорогостоящие высокодозовые витаминные комплексы, обеспечивающие 100% усваиваемость. Любой витаминный комплекс, из какого бы сырья он не производился, состоит, прежде всего, из синтетически синтезированных витаминов. Часть витаминов действительно имеют природное происхождение, но для того, чтобы их можно было применять как ЛС, их из этого природного сырья извлекают, очищают и модифицируют. В процессе извлечения и очистки используются методы перекристаллизации, которые не влияют на химический состав молекулы, однако разрушают её биофизическую структуру, в частности, те сложные биокомплексы, которые образуют эти вещества с водой [9]. Таким образом, получая химически то же самое вещество, с точки зрения биофизики, получают качественно другой продукт, с иными биологическими свойствами. Поэтому все витаминные комплексы, признанные ЛС, являются биологически чуждыми организму веществами, к употреблению которых он генетически не готов. Именно поэтому в простых поливитаминных комплексах дозы витаминов обычно сильно превышены т.к. непосредственно из таблетки может быть усвоена лишь их небольшая часть. Для того, чтобы бороться с этим явлением были созданы высокодозовые витамины нового поколения - это как раз те дорогие витамины, которые мы видим сегодня на прилавках аптек. Их отличие состоит в том, что витаминам стали придавать легкоусвояемую организмом форму [9]. Чаще всего таблетки содержат не сам витамин, а искусственно созданный биокомплекс, который сразу и почти на 100 % усваивается организмом, а это далеко не всегда безопасно.

Проблема заключается еще и в том, что организм перестает вырабатывать вещества, необходимые для получения этих витаминов и микроэлементов из пищи и таким образом никак не контролирует их потребление. Сколько витамина принято - столько и усвоилось, вне зависимости от того количества, которое действительно необходимо для организма. А это как раз опасно. Последствиями чрезмерного и длительного употребления витаминов могут быть многочисленные отравления, опасные проявления гипервитаминозов, гормональные нарушения. Препараты, содержащие десятки активных компонентов, приводят к активации иммунной системы, не безопасной для беременных, изменению функционирования ферментных систем печени, почек, надпочечников и, в целом, - гормональной системы. Таким образом, мы приходим к выводу, что предполагаемые эффекты от применения витаминов и минералов не учитывают всего многообразия функционирования человеческого организма. Поэтому даже при их аргументированном назначении следует осуществлять индивидуальный подход, учитывая совместимость компонентов, особенности течения беременности и сроки гестации, состояние печени и других систем организма беременной. Физиологическая потребность  в тех или  иных витаминах и микроэлементах меняется в зависимости от периода беременности и даже от сезона года. Существенное значение в обеспечении организма беременной витаминами играет нормализация кишечной микрофлоры, ибо хорошо известно, что здоровье печени тесно связано с состоянием кишечника. Изменение кишечного барьера в условиях дисбиоза имеет существенное значение в развитии или прогрессировании патологии печени, т.к. продукты жизнедеятельности кишечной микробиоты обезвреживаются микросомальными ферментами гепатоцитов. Нормально функционирующая микрофлора кишечника способна в полной мере обеспечить потребность организма в витамине К, витаминах группы В, пантотеновой и фолиевой кислоты, а также других необходимых веществах. Она способствует сохранению активной перистальтики кишечника и всасыванию кальция. Поэтому питание беременной должно содержать пищевые волокна и олигосахариды, т.к. эти компоненты являются питательными субстратами для кишечных микроорганизмов.

В заключение хотелось бы выделить некоторые особенности течения наблюдаемых нами случаев ЛПП у беременных [3]:

1. Длительная малосимптомность или асимптомность клиники ЛПП с манифестацией лишь на стадии выраженных нарушений функций печени. В большинстве случаев повышение активности сывороточных трансаминаз выявлялось случайно при плановом обследовании.

2. Превалирование цитолитического биохимического синдрома с тенденцией к прогрессированию по мере увеличения срока беременности и постепенному снижению после родоразрешения.

3. Сложность дифференциальной диагностики из-за атипичности клиники, частой коморбидности, невозможности проведения высокоинформативных методов исследования (КТ, МРТ, ЭРПХГ, биопсия печени и др.).

4. Необходимость динамического многокомпонентного мониторинга показателей функций печени и гемостаза у пациенток с ЛПП, т.к. при отсутствии должного контроля и лечения заболевание прогрессирует и имеется риск развития острой жировой печени беременных и фульминантной печеночной недостаточности.

5. Предпочтительным способом родоразрешения беременных с ЛПП является кесарево сечение (с учетом высокого риска кровотечения вследствие коагулопатии) под перидуральной анестезией (с учетом гепатотоксичности анестетиков, применяемых для общей анестезии).

6. С учетом длительной нормализации активности сывороточных трансаминаз после родоразрешения, лечение ЛПП должно быть продолжено у женщины и в послеродовом периоде – в родовспомогательном учреждении, а затем в амбулаторных условиях у гастроэнтеролога или терапевта. При этом следует учитывать, что в раннем послеродовом периоде в течение нескольких дней может отмечаться продолжающийся рост активности показателей печеночного цитолиза.

7. Каждое ЛС является потенциальным гепатотоксином, поэтому медикаментозная терапия при беременности должна производиться только строго по индивидуальным медицинским показаниям, в безопасных дозировках и минимальной продолжительностью, а ее ожидаемая польза должна превалировать над возможным риском для здоровья женщины и плода.

Литература

1. Громова О.А. Органические соли кальция: перспективы использования в клинической практике / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, И.В. Гоголева и др.  // РМЖ. ― 2012. ― № 28 (12). ― С. 46-49.

2. Дроздов В.Н. Эффективность всасывания железа при раздельном и одновременном приеме с кальцием / В.Н. Дроздов, К.К. Носкова, А.В. Петраков // Терапевт. ― 2007. ― № 9. ― С. 47-51.

3. Еремина Е. Ю. Лекарственный гепатит у беременных // Проблемы женского здоровья. ― 2011. ― № 4 (6). ― С. 46-51.

4. Ковтун А.В. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение / А.В. Ковтун, А.В. Яковенко // Лечащий врач. ― 2011. ― № 2. ― С. 11-15.

5. Хубиева М.Ю. Актуальные проблемы мониторинга эффективности и безопасности медицинской продукции в РФ / М.Ю. Хубиева, А.М. Власов, С.В. Глаголев и др. // Вестник Росздравнадзора. ― 2010. ― № 2. ― С. 29-41.

6. Beninchoi C. Criteria of drug-inductd liver disorder. Report of an international concensus meeting // J. Hepatol. ― 1990. ― 19. ― P. 272-6.

7. Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy // J. Rare Dis. ― 2006. ― 2. ― 26.

8. Herbert V. Multivitamin/mineral food supplements containing vitamin B12 may also contain analogues of vitamin B12. / V. Herbert, G. Drivas, R. Foscjbli et al. // Engl J Med. ― 1982. ― Vol. 307 (4). ― P. 255-256.

9. http://www.mirwomne.ru/beremennost/articles/vitamini-i-badi-vo-vremya-eremennosti

10. Jacquemin E. Heterozigous njn-sense mutation of the MDR3 gene in familial intrahepatic cholestasis of pregnancy / E. Jacquemin, D. Cresteil, S. Manouvrier et al. // Lancet. ― 2009. ― Vol. 353 (9148). ― P. 210-211.

11. Lammert F. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular patogenesis, diagnosis and management / F. Lammert, H.U. Marschall A. Glantz, S. Mattern // J. Hepatol. ― 2010. ― Vol. 33 (6). ― P. 1012-1021.

12. U.S. Food and Drug Administration. Pregnancy labeling // FDA Drug Bull. ― 1979. ― Vol. 9. ― P. 23-24.