УДК: 616.379-008.64-085:615.252.349.7:616.1-08-06
Пашенцева А.В., Вербовой А.Ф., Долгих Ю.А., Косарева О.В., Шаронова Л.А., Вербовая Н.И., Галкин Р.А.
ФГБОУ ВО Самарский государственный медицинский университет Минздрава России. 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, 89.
Кардиоваскулярная безопасность сахароснижающей терапии
Резюме. Сахарный диабет – хроническое заболевание, приводящее к развитию сосудистых осложнений. Безопасность проводимой сахароснижающей терапии влияет на риск развития макрососудистых осложнений. В обзоре анализируются результаты некоторых масштабных исследований, изучавших влияние проводимой сахароснижающей терапии на риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
Ключевые слова. Сахарный диабет 2 типа, гипогликемизирующая терапия, сердечно-сосудистая безопасность, клинические исследования.
Контактное лицо:
Пашенцева Анна Владимировна
к.м.н., ассистент кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России. 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, 89. Тел.: 8(846)2621868. e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
PASHENTSEVA A.V., VERBOVOY A.F., DOLGIKH U.A., KOSAREVA O.V., SHARONOVA L.A., VERBOVAYA N.I., GALKIN R.A.
Samara State Medical University. 89 Chapaevskaya str, 443099, Samara, Russia.
Cardiovascular safety of hypoglycemic therapy
Abstract. Diabetes mellitus is chronical disease, lead to vascular complications. The safety of hypoglycemic therapy influences on risk of cardiovascular complications. In this review results of some large-scale researches studying influence of the carried-out hypoglycemic therapy on risk of development of cardiovascular complications are analyzed.
Keywords: Diabetes mellitus type 2, hypoglycemic therapy, cardiovascular safety, clinical trials.
Contact person:
Pashentseva Anna
k.m.s., assiatant at the chair of endocrinology, Samara State Medical University. 89 Chapaevskaya str, 443099, Samara, Russia. Tel. 8(846)2621868. e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Сахарный диабет (СД) в последние десятилетия приобрел эпидемический характер распространения в популяции. По последним данным, численность больных СД в мире, за последние 10 лет, увеличилась более чем в 2 раза, и к концу 2015 года достигла 415 млн. чело- век. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации к 2040 году СД будет страдать 642 млн. человек [1]. Большую часть пациентов с этим заболеванием составляют больные с СД 2 типа. По данным федерального регистра СД в РФ на окончание 2016 г. состояло на диспансерном учете 4.35 млн. человек (3,0% населения), из них: 92% (4 млн.) - СД 2 типа. Однако эти данные недооценивают реальное количество пациентов, поскольку учитывают только выявленные и зарегистрированные случаи заболевания.
Данная патология характеризуется развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений и занимает третье место среди причин смертности после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Основной причиной смерти больных СД 2 типа являются сосудистые осложнения. Согласно данным проспективного исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) и японского исследования Kumamoto Study достижение и поддержание целевых пока- зателей гликемии и артериального давления снижает риск развития любого осложнения или смерти, связанных с СД [24, 26].
Независимым фактором роста показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с СД считают колебания уровня гликемии не только в сторону высоких, но и в направлении бо- лее низких значений. Гликемия менее 4 ммоль/л и более 12 ммоль/л, а также высокая вариабельность гликемии (средняя амплитуда колебаний гликемии более 5 ммоль/л) увеличивают риск удлинения интервала QT и возникновения опасных желудочковых нарушений ритма. У пациентов с сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца при таких показателях глюкозы крови повышен риск внезапной сердечной смерти аритмогенного генеза [4,5].
В этом плане большое значение имеет сердечно-сосудистая безопасность проводимой сахароснижающей терапии. С 2008 года Управление по контролю за пище- выми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) приняло решение регистрировать новые препараты для лечения СД только после оценки их влияния на сердечно-сосудистый риск [15].
В открытое рандомизированное исследование Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) были включены 1791 пациент старше 41 года, ветераны войн, у которых до начала исследования не была до- стигнута компенсация заболевания. Первичной конечной точкой испытания было развитие первого сердечно-сосудистого события (инфаркт миокарда; инсульт; смерть от сердечно-сосудистой причины; развитие новой или ухудшение сердечной недостаточности; хирургическое вмешательство по поводу сердечной, цереброваскулярной или периферической сосудистой патологии; неоперабельная коронарная болезнь сердца; ампутация конечности в связи с ее ишемией). Для контроля гликемии участникам назначалась комбинация двух сахароснижающих препаратов: в группе интенсивного контроля – в максимальных дозах, в группе стандартного контроля – в половинных от максимальных. В группе интенсивного лечения целью было достижение уровня HbA1с ниже 6,0%, в контрольной группе - от 8,0 до 9,0%. Спустя 6 лет были достигнуты 6,9% и 8,4%, соответственно. Большинство больных получало от одного до трех таблетированных препаратов и инсулин. Чаще других препаратов использовались росиглитазон, метформин, глимепирид. Инсулин в начале исследования применяли у 50% больных, спустя 6,5 лет у 90% больных группы интенсивного лечения и 74% стандартного лечения. По данным VADT определено, что выраженные гипогликемические реакции при СД 2 типа являются одним из основных предикторов ин- фаркта миокарда, инсульта и смерти от всех причин [20].
Масштабное исследование ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) проводилось в США и включало около 10 тысяч пациентов с диабетом и повышенным риском ССЗ (наличие одного из макрососудистых осложнений в анамнезе: состояние после инфаркта миокарда, ишемического инсульта, реваскуляризации, двух из следующих факторов риска: микроальбуминурия, гипертрофия левого желудочка, сужение коронарных или периферических артерий на 50% или более, а также двух из таких факторов, как повышенный уровень липопротеидов низкой плотности, пониженный – липопротеидов высокой плотности, артериальная гипертония, курение, индекс массы тела более 32). Кроме того, условиями для включения в исследование были исходный уровень гликированного гемоглобина выше 7.5% (в среднем он составлял 8,4%), возраст до 80 лет (составлял 62 года в среднем). Первичной конечной точкой исследования было развитие инфаркта миокарда, ишемического инсульта или смерть вследствие ССЗ. Половина участников были рандомизированы в группу стандартного лечения с целевым уровнем гликированного гемоглобина от 7,0% до 7,9%, а вторая поло- вина – в группу жесткого контроля гликемии с целевым уровнем менее 6%. Для достижения этих целей применялись все разрешенные для применения медикаменты: инсулин, пероральные сахароснижающие средства, эксенатид, причем в любых сочетаниях (в группе интенсивного лечения 62% больных получали инсулин и от трех до пяти таблетированных препаратов).
Исследование ACCORD было прекращено досрочно, спустя всего три года после старта, по причине повышения риска внезапной смерти у пациентов в группе интенсивного контроля. По результатам исследования, с достижением уровня гликированного гемоглобина <6% в группе интенсивного лечения по сравнению с группой с целевым значением <7,9% отмечалось увеличение смертности от ССЗ на 22% (р=0,04) [16]. Основной причиной увеличения смертности на фоне интенсивной терапии в настоящее время считают повышение частоты гипогликемий. При анализе общего показателя смертности отмечено, что в общей группе пациентов с СД 2 типа у больных без гипогликемических эпизодов он составил 1,2% в год, а при наличии гипогликемий – 3,3% в год.
Производные сульфанилмочевины (ПСМ) являются наиболее часто назначаемыми препаратами для лечения СД 2 типа [3]. Еще в 1970 году в исследовании UGDP было отмечено повышение смертности от инфаркта миокарда при лечении тобутамидом – препаратом сульфанилмочевины первого поколения. В настоящее время в клинической практике используются ПСМ второй генерации: гликлазид, глимепирид, глипизид, глибенкламид. Наиболее частым нежелательным эффектом на фоне приема ПСМ является раз- витие гипогликемии. По данным мета-анализа M. Monami и соавторов, включившего данные 115 исследований, при использовании препаратов сульфанилмочевины относительный риск смерти от всех причин увеличивается в 1,22 раза в сравнении с другими сахароснижающими препаратами [22].
В исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation trial) участвовали 215 центров из 20 стран. В исследование включались лица с уже диагностированными макро- или микроангиопатиями или же они имели факторы риска развития этих осложнений. Первичной конечной точкой служили: не-фатальный инфаркт миокарда, не- фатальный ишемический инсульт, смерть вследствие ССЗ, нефропатия, ретинопатия. В группе интенсивного лечения величина гликированного гемоглобина должна была быть ниже 6,5%, при стандартном лечении этот показатель не должен был превышать 7,5%. В качестве сахароснижающего средства назначался гликлазид МВ, к которому в дальнейшем добавлялись метформин, тиазолидиндионы, ингибиторы альфа-глюкозидаз и инсулин. В отличие от исследования АССОRD использовали меньше различных сахароснижающих средств [13]. Также пациенты получали гипотензивную терапию периндоприлом и индапамидом. В исследовании ADVANCE ежегодная частота макро- сосудистых событий (2,2%) была ниже, чем ожидаемый показатель 3,0%, основанный на предыдущих исследованиях СД 2 типа, возможно, вследствие более широкого применения статинов, антигипертензивных и антитромботических препаратов [28].
В исследовании ADVANCE практически достигался такой же уро- вень гликированного гемоглобина как и в ACCORD. Повышение смертности, однако, не наблюдалось. Примечательно, что в исследовании ADVANCE при интенсивном лечении частота тяжелых гипогликемий была ниже, чем в исследовании ACCORD при стандартном лечении (1,0% в год).
В настоящее время в качестве стартовой терапии сахарного диабета 2 типа, при отсутствии специфических противопоказаний, реко- мендован метформин. В наиболее крупном клиническом исследовании по профилактике осложнений сахарного диабета UKPDS изучалось влияние метформина и ПСМ на риск развития микро– и макро- сосудистых осложнений. Было отмечено, что риск микрососудистых осложнений эффективно снижался на фоне коррекции уровня гликемии. Однако только в группе терапии метформином было продемонстрировано благоприятное влияние терапии на сердечно–сосудистые исходы. По результатам 10–летнего наблюдения после завершения исследования UKPDS в группе терапии метформином было отмечено снижение риска инфаркта миокарда на 39% (р=0,01) и общей смертности на 36% (р=0,01) [19].
Согласно современным алгоритмам терапии сахарного диабета возможно использовать для лечения этого заболевания агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), являющиеся стимуляторами β-клеток поджелудочной железы. Рецепторы к ГПП-1, связанные с G-белком, обнаружены также в нервной системе, сердце, эндотелиальных клетках, макрофагах [2]. Установлено, что воздействие глюкагоноподобного пептида-1 на эти рецепторы оказывает благоприятный эффект на сердечно-сосудистую систему [14]. В частности, in vitro агонисты ГПП-1 стимулировали пролиферацию эндотелиальных клеток в коронарных сосудах. H.Goto с соавторами (2011) выяви- ли, что продолжительная инфузия агониста ГПП-1 уменьшала новообразования интимы после 4 недель без прибавки в весе или изменения метаболических показателей [17].
Фермент дипептидилпептидаза 4 (ДПП-4) расщепляет нативный ГПП- 1, а ингибиторы этого фермента увеличивают продолжительность действия ГПП-1. В связи с этим ингибиторы ДПП-4 перспективны как кардиопротекторы. В последние годы ингибиторы ДПП-4 наряду с метформином рассматриваются как препараты первой линии в терапии СД [1].
В настоящее время завершены три крупных исследования по оценке влияния ингибиторов ДПП-4 на сердечно-сосудистые исходы: SAVOR-TIMI (саксаглиптин), EXAMINE (алоглиптин) и TECOS (ситаглиптин).
В исследовании SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) приняли участие 16492 пациента из 26 стран на 5 континентах. Исследование длилось 2,5 года. Все пациенты были старше 40 лет, имели подтвержденный диагноз диабета 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (около 80% всех участников исследования), либо множественные факторы сердечно-сосудистого риска. Пациенты были рандомизированы в две группы: группа, в ко- торой к базовой терапии добавлялось плацебо, либо группа, которая получала 5 мг саксаглиптина в сутки в дополнение к стандартной терапии. Первичные конечные точки исследования: смерть от сердечно- сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, ишемический инсульт.
Вторичные конечные точки: госпитализация по причине сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии, либо госпитализация для проведения коронарной реваскуляризации. Риск смерти от сер- дечно-сосудистых заболеваний составил 7,3% в группе саксаглиптина и 7,2% в группе плацебо; риск всех нефатальных сердечно-сосудистых событий - 12,8% в группе саксаглиптина и 12,4%. – в группе плацебо. При раздельном анализе для каждой конечной точки значимой разницы с плацебо также не выявлено, за исключением процента госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, риск которой был значимо выше в группе саксаглиптина (3.5% за два года) по сравнению с плацебо (2.8% за 2 года, p = 0.007), что требует дальнейшего изучения [23].
В 2013 году было завершено исследование EXAMINE (Examination of CArdiovascula OutcoMes: AlogliptIN vs. Standard of CarEin Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome), изучавшее влияние алоглиптина на сердечно-сосудистые исходы у больных СД 2 типа, перенесших острый коронарный синдром (инфаркт миокарда или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии) в течение 90 дней до рандомизации. В исследовании приняли участие 5380 человек, длительность наблюдения достигала 40 месяцев. К стандартной сахароснижающей и сердечно-сосудистой терапии добавлялся алоглиптин или плацебо. Первичная конечная точка исследования: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт. Результаты EXAMINE показали кардиоваскулярную безопасность препарата: частота развития событий первичной конечной точки в группе алоглиптина составила 305 эпизодов (11,3%) и была сопоставима с группой плацебо – 316 эпизодов (11,8%) [27].
Исследование TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) было завершено в декабре 2014 года. Его результаты были представлены на конференции ADA в июле 2015 года. В ис- следование было включено 14724 пациента с СД 2 типа и сердечно-сосудистой патологией, длительность наблюдения составила 3 года. В качестве первичной конечной точки рассматривались сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации. Результаты исследования TECOS показали, что добавление ситаглиптина к сахароснижающей терапии оказалось безопасным в отношении риска развития сердечно-сосудистой патологии: частота событий первичной конечной точки в группе пациентов, принимавших ситаглиптин, была не выше, чем в группе плацебо [18].
В 2014 году S.Wu с соавторами был опубликован мета-анализ 50 рандомизированных клинических исследований с участием 55 141 больного сахарным диабетом, це- лью которого была оценка кардиоваскулярной безопасности ингибиторов ДПП-4. При применении данной группы препаратов в сравнении с плацебо относительный риск общей смертности был одинаков, а при сравнении с другими сахароснижающими препаратами у 20182 больных отмечена тенденция к его снижению [29].
В ряде исследований было изучено влияние ингибиторов SGLT2 на сердечно-сосудистый риск. Препарат этого класса – эмпаглифлозин – показал положительное влияние на уровень артериального давления [12]. Безопасность эмпаглифлозина изучалась в исследовании EMPA-REG, в котором показано благоприятное влияние этого ингибитора SGLT2 на сердечно-сосудистую систему. Было продемонстрировано снижение сердечно-сосудистой смертности без значительного снижения нефатального инфаркта миокарда или инсульта [30]. Применение эмпаглифлозина также привело к снижению госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 35% (не включая госпитализации по поводу нестабильной стенокардии). Авторы предполагают, что гемодинамические эффекты данного препарата, в частности снижения артериального давления и снижение объема внеклеточной жидкости, оказывают влияние на сокращение сердечно-сосудистой смертности и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности [10].
СД 2 типа является прогрессирующим заболеванием с неуклонным снижением функции β-клетки, что, в конечном счете, определяет неизбежность инсулинотерапии. Современные руководства рекомендуют раннюю инсулинотерапию с подбором адекватной и эффективной дозы инсулина с последующей своевременной интенсификацией [6].
В то же время экспериментально установлено, что гиперинсулинемия на фоне инсулинорезистентности может отрицательно влиять на эндотелиальную функцию, что в дальнейшем ведет к ремоделированию сердечно-сосудистой системы, приводя к потере эластичности сосудистой стенки, нарушению микроциркуляции, прогрессированию атеросклероза [11].
Тем не менее, современные аналоги инсулина показали свою эффективность и безопасность у больных СД 2 типа. Исследование L2T3 (Lantus versus Levemir Treat-To- Target Study) – «лечение до цели» аналогами инсулина гларгин и детемир – международное, рандомизированное, открытое, сравнительное исследование в параллельных группах проводилось в 122 центрах из 20 стран в период с 2006 по 2008 год. В исследование было включено 1230 пациентов, из них 973 рандомизировано. Была продемонстрирована равная эффективность препаратов, в том числе по первичной конечной точке – количеству пациентов, достигших целевого уровня HbA1c <7% при отсутствии подтвержденных гипогликемий. Достоверных различий по количеству любых и серьезных нежелательных явлений, суммарной частоте и количеству тяжелых и ночных гипогликемий между группами гларгина и детемира выявлено не было [7]. Открытая наблюдательная программа LAURUS 2 продемонстрировала большую эффективность и безопасность применения инсулина гларгин по сравнению с инсулином НПХ у больных с СД 2 типа в повседневной клинической практике. Отмечалось статистически значимое снижение частоты гипогликемий у пациентов, получающих инсулин гларгин, чем у пациентов, получающих инсулин НПХ [9].
Крупнейшие проспективные клинические исследования последних двух десятилетий, оценивающие влияние различных схем интенсификации сахароснижающей терапии на эффективность лечения больных СД 2 типа, не показали отрицательного влияния инсулинотерапии на возникновение и прогрессирование ССЗ у этой категории пациентов.
Исследование ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) было предназначено для оценки эффектов терапии инсулином гларгин на макро- и микро- васкулярные события и сердечно- сосудистую смертность у пациентов с ранним СД2 и предиабетом, а также на риск прогрессирования предиабета в СД2 по сравнению со стандартной терапией. В исследовании приняло участие 12537 пациентов с впервые выявленным СД и нарушенной толерантностью к глюкозе. У всех пациентов был вы- сокий риск развития ССЗ. Средняя длительность наблюдения составила 6,2 лет. Первичная конечная точка включала сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпиталиизацию вследствие сердечной недостаточности и реваскуляризацию. 6264 участника были рандомизированы в группу, получающую инсулин гларгин, остальные – в группу стандартной терапии. Оценка прогноза по первичным конечным точками не отличалась в группе гларгина от группы стандартной терапии. Данный факт с наиболее высоким уровнем доказательности продемонстрировал безопасность применения инсулина гларгин у пациентов с СД 2 типа, большинство из которых являются лицами высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска [25].
В феврале 2015 года FDA и EMA одобрили новую форму препарата гларгина Gla-300 (Toujeo). Он обладает более последовательным и пролонгированным высвобождением инсулина, благодаря образованию меньшего подкожного депо. Клиническая эффективность Gla- 300 была показана в шести многоцентровых рандомизированных открытых 6-месячных клинических исследованиях EDITION с участием более 3500 пациентов с неконтролируемым СД. В исследованиях EDITION 1-3, включающих лиц с СД 2 типа, было отмечено, что при сопоставимом влиянии на гликемию и частоту подтвержденных или тяжелых случаев гипогликемии Gla- 300 реже вызывал развитие ночных гипогликемий в сравнении с Gla- 100.
За 12 недель терапии Gla-300 риск ночных гипогликемий у пациентов с СД 2 типа достоверно снижался на 37% по сравнению с Gla-100. Toujeo продемонстрировал во всех исследованиях и нейтральность в отношении массы тела, что особенно важно у пациентов с СД 2 типа, часто имеющих избыточный вес.
Действующим веществом Gla- 300 является гларгин, кардиоваскулярная безопасность которого была доказана в исследовании ORIGIN. В настоящее время продолжается ис- следование DEVOTE по сравнению частоты кардиоваскулярных событий у лиц с СД 2 типа с высоким сер- дечно-сосудистым риском на фоне инсулинотерапии деглудеком и Gla- 100 [8].
В мета-анализе D.Kansagara и соавт., включившем оценку результатов 21 исследования с совокупным количеством стационарных пациентов, превышающим 14 700 человек, получавших инсулинотерапию на фоне таких острых состояний, как инфаркт миокарда, инсульт, травмы головного мозга, или в период выполнения оперативных вмешательств, показано, что терапия инсулином при краткосрочном наблюдении не сопровождалась снижением числа сердечно-сосудистых событий, но и не приводила к увеличению общей и кардиоваскулярной смертности [21].
Таким образом, для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, у пациентов с СД 2 типа в качестве сахароснижающей терапии необходимо применять препараты, которые доказали свою сердечно-сосудистую безопасность в клинических исследованиях. Продолжается активное изучение новых стратегий лечения больных, которое позволит выбрать максимально эффективную и безопасную терапию.
Литература
1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 8-й выпуск. // Сахарный диабет. – 2017; 20(1S): 1-112.
2. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения / Аметов А.С // Учеб. пос. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. – 1032 с.: ил.
3. Вербовой А.Ф. Фармакоэпидемиологический анализ терапии сахарного диабета 2-го типа в амбулаторной практике / Вербовой А.Ф., Барабано- ва Н.А. // Проблемы эндокринологии. – 2009.– №4.– С.3-6.
4. Гарипова А.Ф. Интервал QT как предиктор внезапной сердечной смерти у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа / Гарипова А.Ф., Вагапова Г.Р., Сайфутдинов Р.Г. // Практическая медицина. – 2014. - №6 (82). – С. 109- 114.
5. Гарипова А.Ф. Желудочковые нарушения ритма, ассоциированные с удлиненным интервалом QT, как предиктор внезапной смерти у пациентов с ИБС и СД 2 типа / Гарипова А.Ф., Сайфутдинов Р.Г., Вагапова Г.Р. // Казанский медицинский журнал. – 2016. - № 6. – С. 854-859.
6. Дедов И.И. Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа / Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С., и др. // Сахарный диабет. – 2011. –№4. –С.6-17.
7. Залевская А.Г. Базальная инсулинотерапия у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с неудовлетворительным контролем гликемии на пероральной сахароснижающей терапии: результаты прямого сравнительного исследования аналогов инсулина Лантус и Левемир / Залевская А.Г., Вербовая Н.И., Родионова Т.И. и др. // Сахарный диабет. – 2010.– №2.– С.106–112.
8. Полторак В.В. Инсулин Тожео – новый базальный инсулин длительного действия / Полторак В.В., Кравчун Н.А., Горшунская М.Ю. // Междуна- родный эндокринологический журнал. – 2015.–№7 (71).– С. 22-60.
9. Скудаев С. А. Эффективность применения инсулина гларгин в условиях реальной клинической практики: результаты наблюдательной програм- мы LAURUS-2 / Скудаев С. А., Вербовая Н. И. // Проблемы эндокриноло- гии.– 2011. –№ 6. –С.15–20.
10. Abdul-Ghani M. SGLT2 Inhibitors and Cardiovascular Risk: Lesson Learned From the EMPA-REG OUTCOME Study / Abdul-Ghani M., Del Prato S., Chilton R. et al. // Diabetes Care. – 2016. – Vol.39 (5). – P. 717-725.
11. Cleland S.J. Insulin as a vascular hormone: implications for the pathophysiology of cardiovascular disease / Cleland S.J., Petrie J.R., Ueda S. et al. // Clin Exp Pharmacol Physiol. – 1998. – Vol.25(3-4) – Р.175–184.
12. Dixit D. Empagliflozin: a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor for treatment of type 2 diabetes / Dixit D., Yoon Y., Volino L.R. et al. // Am J Health Syst Pharm. – 2015. – Vol.72 (22). –P.1943-1954.
13. Dluhi R.G. Intensive Glycemic Control in the АССОRD and ADVANCE Trials / Dluhi R.G, McMahonn G.T. // N Eng J Med. – 2008. – Vol.358. – Р.2630–2633.
14. Fadini G.P. Cardiovascular effects of DPP-4 inhibition: Beyond GLP-1 / Fadini G.P., Avogaro A. // Vascul Pharmacol. – 2011. – Vol. 55 (1–3). – P. 10–16.
15. FDA Guidance for Industry. Diabetes mellitus – evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Available from: www. fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatorylnformation/ Guidances/ucm071627.pdf
16. Gerstein H.C. Effects оf intensive glucose lowering in type 2 diabetes / Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P. et al. // N Engl J Med. – 2008. – Vol.358. – Р.2545–2559.
17. Goto H. Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, reduces intimal thickening after vascular injury / Goto H., Nomiyama T., Mita T. et al.
//Biochem Biophys Res Commun. – 2011. – Vol. 405. – P. 79–84.
18. Green J.B. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes / Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W. et al. // N Engl J Med. – 2015. – 373(3). – 232-42.
19. Holman R.R. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes // Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. // N Engl J Med. – 2008. – Vol.359. – P.1577–1589.
20. Ismail-Beigi F. Glycemia management and cardiovascular risk in type 2 diabetes: an evolving perspective / Ismail-Beigi F., Moghissi E.S. // Endocr Pract. – 2008. – Vol.14. – P.639–643.
21. Kansagara D. Intensive insulin therapy in hospitalized patients: a systematic review / Kansagara D., Fu R., Freeman M. et al. // Ann Intern Med. – 2011. – Vol.154. – Р.268–282.
22. Monami M. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials / Monami M., Genovese S., Mannucci E. // Diabetes ObesMetab. – 2013. – Vol. 15 (10). – P. 938–953.
23. Scirica B.M. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus / Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. et al. // N Engl J Med.– 2013. – Vol.369(14). – P.1317–1326.
24. Shichiri M. Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients / Shichiri M., Kishikawa H, Ohkubo Y, Wake N. // Diabetes Care. – 2000. – Vol.23 (2). – P.21–29.
25. The ORIGIN Trial Investigators. Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia / The ORIGIN Trial Investigators // N Engl J Med.– 2012. – Vol. 367. – Р. 319–328.
26. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 / UK Prospective Diabetes Study Group. // Br Med J. – 1998. – Vol.317. – P.703–713.
27. White W. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes / White W., Cannon C.P., Heller S.R. et al. // N Engl J Med. – 2013. – Vol.369. – P.1327-1335.
28. Woodward M. Does glycemic control offer similar benefits among patients with diabetes in different regions of the world? Results from the ADVANCE trial / Woodward M., Patel A., Zoungas S. et al. // Diabetes Care. – 2011. – Vol. 34(12). – P.2491–2495.
29. Wu S. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular outcomes: meta- analysis of randomized clinical trials with 55,141 participants / Wu S., Hopper I., Skiba M., Krum H. //CardiovascTher. – 2014. – Vol. 32 (4). – P.147–158.
30. Zinman B. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes / Zinman B., Wanner C., Lachin J.M. et al. // N. Engl. J. Med. – 2015. – Vol. 373. – P. 2117-28.
