УДК 615. 384:616. 136. 7
ГРИШИНА Г.В., АЛЕКСЕЕВА Н.Н., ГЕРБУТ К.А., ИВАНОВ А.Ю.
ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», г. Санкт-Петербург
Влияние растворов гидроксиэтилкрахмала на функциональное состояние почек при острой почечной недостаточности в эксперименте
Резюме Показано, что введение гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) крысам с острой почечной недостаточностью оказывает такое же действие на почки, как и инфузии гелофузина и изотонического раствора натрия хлорида. В ответ на введение ГЭК углубления нарушений ренальной функции не выявлено. Установлено, что включение фумарата натрия в состав инфузионного раствора, созданного на основе 6% гидроксиэтилкрахмала, повышает его лечебную эффективность. Получены данные о более выраженном влиянии фумаратсодержащего раствора (Фумагэк-130®) на восстановление показателей гемодинамики при лечении геморрагического шока, отягощенного острой почечной недостаточностью.
Ключевые слова: острая почечная недостаточность, геморрагический шок, инфузионная терапия, гелофузин, фумагэк, гидроксиэтилкрахмал, антигипоксант.
Контактное лицо:
Гришина Галина Викторовна
к.б.н., ст.н.с., группы экспериментальной трансфузиологии отдела кровезаменителей и компонентов крови Российского НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России. 191024, г.Санкт-Петербург, 2-я Советская ул., д.16, Тел.: 7(812)717-74-73, å-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Актуальность
Плазмозамещающие растворы 6% гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК) применяют как средства инфузионной терапии более 20 лет. Cо времени создания первых образцов кровезаменителей на основе ГЭК (1970 г.) было разработано и внедрено в клиническую практику несколько генераций препарата. Их успешно использовали для лечения гиповолемии у взрослых и детей в хирургии, травматологии, комбустиологии и интенсив- ной терапии [2, 8, 10]. Основным профилактическим и лечебным эффектом инфузий растворов ГЭК является быстрое и стойкое восстановление объема циркулирующей крови и нормализация гемодинамики [1, 3, 22].
Коллоидный кровезаменитель ГЭК 130/0,4 является инфузионным раствором последнего поколения, и из всех препаратов этого класса он оказывает наилучшее влияние на гемодинамику, реологию крови и оксигенацию тканей [4, 6, 21]. По данным клиницистов, растворы ГЭК с более низкой молярной массой (130/0,4) являются наиболее безопасными в сравнении с ГЭК пре- дыдущих поколений, и в отличие от них не вызывают каких-либо побочных эффектов в отношении функции почек [21,22]. Однако в последние годы появились сведения зарубежных авторов о том, что инфузии растворов гидроксиэтилированных крахмалов пациентам с тяжелым сепсисом сопряжено с более высоким риском развития острой по- чечной недостаточности (ОПН) по сравнению с применением солевых растворов [14, 19,20]. С учетом этих данных Европейский Фармаконадзорный комитет (HRAC) рекомендовал отказаться от использования препаратов ГЭК (независимо от концентрации, молекулярной массы и степени замещения) у хирургических больных высокого риска (шок, ожоги и сепсис) [7]. В связи с запретом на применение растворов ГЭК клиницисты вместо гидроксиэтилированных крахмалов стали более широко использовать коллоидные кровезаменители на основе желатина, в частности гелофузин.
В настоящем исследовании проведено сравнительное изучение влияния инфузионного раствора 6% ГЭК 130/0,4 на функциональное состояние почек. Предпринята попытка улучшить лечебные свойства ГЭК 130/0,4 путем включения в его состав антигипоксанта фумарата натрия (Фумагэк-130®), способного поддерживать энергетический потенциал клеток в условиях гипоксии. Состав инфузионного раствора Фумагэк-130® запатентован [9]. Работа по созданию раствора Фумагэк-130® проводилась сотрудниками ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России совместно со специалистами ОАО «Фирма Медполимер», на производственной базе которого были наработаны опытные серии испытуемых препаратов ГЭК.
Цель исследования – оценить влияние 6% ГЭК 130/0,4 на функциональное состояние почек в сравнении с действием гелофузина и 0,9% раствора хлорида натрия на модели ОПН у крыс и изучить возможность повышения лечебной эффективности раствора ГЭК путем включения в его состав антигипоксанта – фумарата натрия (Фумагэк-130®).
Материалы и методы. Исследования проводили на беспородных крысах – самках весом 263 ± 8,7 г, опыты согласованы с этическим комитетом ФГБУ РосНИ- ИГТ ФМБА России. Модель ОПН у животных воспроизводили путем внутримышечного введения 50% раствора глицерола в дозе 10 мл на кг массы по методу G. Greven (1 серия). Через 5 суток крысам, наркотизированным тиопенталом натрия (0,5% внутрибрюшинно, 0,1 мл на 100 г массы) проводилась лапаротомия и из нижней полой вены на уровне впадения почечных вен тонкой иглой брали кровь. С помощью автоматического анализатора SappHire - 400 (Япония) в сыворотке крови определяли содержание конечных продуктов азотистого обмена: мочевая кислота, мочевина, креатинин.
Функцию почек у животных с развившейся ОПН исследовали при инфузии 6% ГЭК 130/0,4 (2 серия), гелофузина (3 серия) и 0,9% раствор натрия хлорида (4 серия). В этих сериях опытов у животных, наркотизированных тиопенталом натрия в дозе 35 мг/кг, под местной анестезией (1% раствором новокаина) производили кожные разрезы в области шеи и катетеризировали сонную артерию и яремную вену для взятия проб крови. Исследуемые растворы вводили внутривенно плеторически в объеме 5 мл (~ 30% ОЦК). Пробы крови брали на 5 сутки после введения глицерина до начала введения исследуемых растворов и через 60 мин после завершения инфузии.
В сыворотке крови определяли содержание конечных продуктов азотистого обмена, а также кислотно-основное состояние (КОС) и электролиты. Исследование выполняли на газоанализаторе ABL-800 (Radiometer, Дания).
Поставлены еще 2 серии опытов, в которых животных с развившейся ОПН подвергали дробной кровопотере со снижением АД до 50-60 мм рт.ст. Через 20 минут гипотензии начинали инфузию кровезаменителей: 6% раствора ГЭК (5 серия) или Фумагэк–130® (6 серия). Кровезаменители вводили в объеме, равном объему кровопотери, составляющей 2,17 ±0,05 на 100 г массы жи- вотного, со скоростью 0,5 - 0,7 мл в минуту в течение 20 минут.
Тяжесть геморрагического шока и эффективность его лечения оценивали по параметрам системной гемодинамики. Измеряли АД, минутный объем кровообращения (МОК, методом термодилюции [5]), частоту сердечных сокращений (ЧСС, по электрокардиограмме). Рассчитывали ударный объем сердца (УО), рабочий индекс левого желудочка (РИЛЖ), общее периферическое сопротивление кровотоку (ОПС). Изучали кислотно-основное состояние крови (на газоанализаторе ABL-800 “Radiometer”, Дания). В сыворотке крови определяли со- держание конечных продуктов азотистого обмена.
Показатели регистрировали до кровопотери, перед инфузией, сразу и через 60 мин по окончанию лечения.
Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при р≤0,05. Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики в программе Statistica 7.0
Результаты и обсуждение. Как показали исследования, на 5 сутки после введения глицерола в сыворотке крови определялась выраженная азотемия, концентрация мочевины у животных опытной серии возрастала почти в 3 раза, что свидетельствовало о развитии уре- мической интоксикации (табл. №1). О степени ренальной дисфункции позволяла судить гиперкреатинемия (концентрация креатина в крови более чем в 5 раз превышала уровень нормы). Таким образом, введение глицерола вызывало выраженные нарушения функционального состояния почек с развитием у животных ОПН.
Плеторическое внутривенное введение раствора 6% ГЭК, как и инфузии препаратов сравнения (0,9% раствор натрия хлорида и гелофузин) животным с развившей- ся ОПН, не оказывали значимого влияния на азотовыделительную функцию почек (табл. №2). Величины исследуемых показателей через 60 мин после окончания инфузии сохраняли значения, зарегистрированные до введения растворов. Важно отметить, что раствор 6% ГЭК получали животные, у которых в ответ на введение глицерина отклонение показателей от уровня нор- мы оказалось несколько большим. Значение креатинина у них составляло 0,49 ± 0,18 ммоль/л против 0,35 ± 0,12 и 0,40 ± 0,11 ммоль/л у животных сравниваемых серий. Наибольшей была и степень ацидемии – рН 7,20 ± 0,07 при 7,32 ± 0,04 и 7,30 ± 0,03 у животных, получавших гелофузин и солевой раствор, соответственно. Как следствие неполно- ценности функционирования почек следует рассматривать некоторое нарастание содержания ионов калия в плазме крови после инфузий растворов. Увеличение концентрации калия наблюдалось во всех се- риях опытов, однако наибольшее возрастание было зарегистрировано у животных, получавших 0,9% раствор натрия хлорида.
Судя по результатам исследования, введение ГЭК при ОПН оказывает такое же действие на почки, как и препараты сравнения. Важно отметить, что в ответ на введение ГЭК углубления нарушений ренальной функции не выявлено.
Полученные результаты согласуются с данными литературы об использовании ГЭК 130/0,4 в клинической практике. Отмечено что, исследования препаратов ГЭК 130/0,4 не выявили каких-либо побочных эффектов в отношении функции почек, даже когда раствор ГЭК применялся у пациентов с исходно сниженной функцией почек [12, 18]. Другие авторы высказывали суждение о том, что 6% ГЭК 130/0,4 также безопасен как и раствор желатина у пациентов с предшествующей ренальной дисфункцией [11,13,15]. Есть сведения о сравнительных клинических исследованиях, посвященных оценке влияния ГЭК 130/0.4 и кристаллоидных растворов на функцию почек, в которых не выявлено каких-либо различий вводимых препаратов [16,17].
Введение коллоидных кровезаменителей используется для восполнения объема циркулирующей жидкости и поддержания гемодинамики при гиповолемии. В связи с этим представляло интерес оценить лечебное действие внутривенного введения 6% ГЭК при гиповолемии, воспроизведенной на фоне развившейся ОПН, и изучить возможность повышения эффективности инфузионной терапии путем включения в состав 6% ГЭК фумарата натрия.
В процессе кровопотери у всех животных АД снижалось в среднем до 55 - 60 мм рт.ст., падали минутный и ударный объем сердца (табл. №3). Рабочий индекс левого желудочка – показатель, характеризующий сократительную способность миокарда, не превышал 40% от исходного.
Массивная кровопотеря в комбинации с ОПН вызывала выра- женные гемодинамические нарушения, которые сопровождались изменением показателей КОС. В крови снижалось содержание стандартного бикарбоната, нарастал дефицит буферных оснований крови (ВЕ), развивался метаболический ацидоз со снижением рН до 7,28±0,04 - 7,23±0,04 в 4 и 5 сериях, соответственно (табл. №4).
У всех животных перед лечением наблюдались нарушения функции почек. Так, содержание остаточно- го азота в сыворотке крови более чем в 1,5 раза превышало уровень нормы (табл. №5). При этом степень снижения азотовыделительной функции почек у животных сравниваемых серий была практически одинаковой.
Инфузии раствора 6% ГЭК в объеме, равном объему кровопотери (5 серия), способствовали быстрому восстановлению АД (табл. №3). К моменту окончания введения препарата МОК и УО сердца достигали исходных значений. Однако производительность сердца по показателям РИЛЖ не превышала 80% от величины, зарегистрированной до кровопотери. В ответ на введение кровезаменителя про- исходило улучшение КОС. Через 60 мин после окончания инфузии показатели буферной емкости крови и значения рН крови достигали физиологического уровня нормы.
В опытах 5-й серии при использовании Фумагэк–130® выявлено более эффективное восстановление сердечной деятельности. К концу инфузий препарата МОК превышал исходный на 25% и стойко удерживался в течение 60 мин (табл. №3). Увеличение сердечного выброса происходило за счет улучшения сократимости миокарда. У животных показатель РИЛЖ, сниженный к концу кровопотери до 40% от исходного, через 1 час по окончании Фумагэк–130® достигал нормальных величин (табл. №3). Через 60 мин после лечения к исходным величинам вернулись показатели сНСО3, ВЕ и рН крови. Стоит отметить, что скорость восстановления рН у животных этой серии опытов оказалась несколько выше, чем у крыс, леченных раствором ГЭК. В течение часа значения рН при введении ГЭК с фумаратом натрия увеличились на 0,14 единиц (с 7,23± 0,04 до 7,37± 0,02), в то время как при использовании ГЭК доля прироста рН составила 0,06 ед. (с 7,28± 0,04 до 7,34± 0,04).
Важно отметить, что введение растворов ГЭК животным с исходно сниженной функцией почек не вызывало их декомпенсацию. При использовании препарата Фумагэк–130® была выявлена тенденция к снижению содержания азотистых продуктов обмена в сыворотке крови.
Таким образом, применение Фумагэк–130® в лечении массивной кровопотери, воспроизведенной на фоне ослабленной функции почек, не приводило к углублению ОПН и оказывало положительное влияние на восстановление сердечной деятельности. Коррекция КОС наступала в более ранние сроки наблюдения Фумагэк–130®.
Выводы
Действие растворов ГЭК на азотовыделительную функцию по- чек в условиях развившейся ОПН в ближайшие сроки после введения не вызывает углубления ренальных расстройств и не отличается от действия коллоидного кровезаменителя гелофузин и кристаллоидного раствора 0,9% хлорида натрия. Использование Фумагэк–130® для лечения геморрагического шока, отягощенного ОПН, более благо- приятно влияет на восстановление сердечной деятельности в сравнении с раствором ГЭК без антигипоксанта. Инфузия Фумагэк–130® позволяет повысить скорость нормализации показателей КОС.
Список литературы
1. Алексеева Н.Н. Применение коллоидного раствора гидроксиэтилкрахмала, содержащего фумарат натрия, при лечении геморрагического шока в эксперименте / Алексеева Н.Н., Чечеткин А.В., Гришина Г.В. и др. // Трансфузиология – 2018. – Т.19, № 1. – С. 83-90.
2. Андреева А.А., Пиковский В.Ю., Лукин М.С. Опыт использования 6% ГЭК 130/0,4 Волювена в практике скорой медицинской помощи // Вестник интенсивной терапии. – 2007. – № 3. – С. 21-26.
3. Гришина Г.В. Современные кровезаменители при кровопотере и шоке/ Гришина Г.В. // Вестник службы крови России.
4. Гербут К.А. Влияние плазмозаменителя на основе гидроксиэтилкрахмала на систему гемостаза в эксперименте/ Гербут К.А, Гришина Г.В., Шме- лева В.М., Ремизова М.И. // Вестник гематологии. – 2018. – №.1(14) – С. 41-42 .
5. Гуревич М.И. Определение сердечного выброса методом терморазведения / Гуревич М.И., Берштейн С.А., Голов Д. А. и др. // Физиол. журнал СССР. – 1967. – Т. 53. – С. 50-54.
6. Дмитриев Д.В. «Старые» и «новые» гидроксиэтилкрахмалы: исследование эффективности и безопасности / Дмитриев Д.В. //Медицина неот- ложных состояний. -Информационное письмо МЗ РФ № 20-2/10/2-4729 от 26.06.2014 г.
7. Мирошниченко А.Г. Новые возможности в инфузионной терапии тяжелого травматического шока на догоспитальном этапе / В.Е. Марусанов, В.А. Семкичев, А.А. Бойков и др. // РМЖ. –2008. –№ 8. – С. 7.
8. Патент № 2582219 Российская Федерация, МПК А61К31/718 Плазмоза- мещающий раствор [текст] / Чечеткин А.В., Свинцова О.В., Иванов А.Ю.; заявитель и патентообладатель ОАО «Фирма Медполимер» (RU).
9. Саввина И.А. Влияние коллоидного раствора Волювена 6% 130/0,4 на качество послеоперационного восстановления у нейрохирургических больных детского возраста // Интенсивная терапия. –2008. –№ 2. – С.16-19.
10. Халикова Е.Ю. Безопасность и эффективность использования препа- ратов гидроксиэтилкрахмала в программах инфузионной терапии // Трудный пациент. – 2012. – т.10. – №5. – с.22-26.
11. Boldt J., et al. Influence of volume therapy with a modern hydroxyethylstarch preparation on kidney function in cardiac surgery patients with compromised renal function: A comparison with human albumin. // Crit Care Med. – 2007; – 35– P.2740-6.
12. Boldt, J. et al. Comparison of the effects of gelatin and a modern hydroxyethyl starch solution on renal function and inflammatory response in elderly cardiac surgery patients. // J Anaesth. –2008. – 100. – P. 467-64.
13. Brunkhorst, F.M. et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis.// N Engl J Med.– 2008.– 358(2). – P.125-139.
14. Fenger-Eriksen, C. et al. Renal effects of hypotensive anaesthesia in combination with acute nor-movolaemic haemodilution with hydroxyethyl starch 130/0,4 or isotonic saline. //Acta Anaesthesiol Scand. –2005. – 49. – P.969-74.
15. Godet J. et al. Safety of HES 130/0.4 (Voluven) in patients with preoperative renal dysfunction undergong abdominal aortic surgery: A prospective, randomized, controlled, parallel-group multicentre trial. // Eur J Anaesthesiol. – 2008. – 25. – P. 986-94.
16. Jacob L. et al. Hydroxyethyl starch and renal dysfunction // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. – 2007. – 9(3). – P. 180-188.
17. Jungheinrich, C. et al. The pharmacokinetics and tolerability of an intravenous infusion of the new hydroxyethyl starch 130/0,4 (6% 500 ml) in mild-to-severe renal impairment // Anesth. Analg. –2002. – 95. – P. 544-551.
18. Myburgh, J.A. et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. //N Engl J Med – 2012. – 367(20). – 1901-1911.
19. Perner, A. et al. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer's acetate in severe sepsis. //N Engl J Med.– 2012.– 367(2). – P. 124-134.
20. Yuruk K. Hydroxyethyl starch solutions and their effect on the microcirculation and tissue oxygenation/ Yuruk K. et al. // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. – 2007. – 9. (3). – P. 164 - 172.
21. Van der Linden Ph. Editorial: the hydroxyethyl starches story- more than 30 years of research in the field of volume replacement/ Van der Linden Ph. // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. – 2007. – 9(3). – P. 150 - 151.
