УДК: 616.379-008.64: 616.441-002: 612.017.1
Болотская Л.А., Тарлюн А.А.
Кафедра патофизиологии и общей патологии БУ ВО Сургутский государственный университет, медицинский институт. 628412, Ханты-Мансийский автономный округ-Югра, г. Сургут, пр. Ленина, 1.

Патогенетическая роль В-клеточного и гуморального иммунитета в формировании и развитии аутоиммунных заболеваний эндокринных желез

Резюме. Актуальность проблемы. Одна из центральных ролей в патогенезе аутоиммунных заболеваний принадлежит В-лимфоцитам, которые превращаются в плазмоциты и синтезируют аутоантитела
(аутоАТ).

Ключевые слова: сахарный диабет тип 1, аутоиммунный тиреоидит, аутоантитела, клеточный иммунитет, гуморальный иммунитет.

Контактное лицо:

Болотская Лариса Алексеевна
доктор медицинских наук, профессор кафедры патофизиологии и общей патологии медицинского института, БУ ВО Сургутский государственный университет. 628412, Ханты-Мансийский автономный округ-Югра,
г. Сургут, пр. Ленина, 1.; 89226556412, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Bolotskaya L.A., Tarlyun А. А.
Department of Pathophysiology and General Pathology BU VO Surgut State University, Medical Institute. Russian Federation, Khanty-Mansyisk autonomus district, Surgut, 1. Lenin av., 628412.

Pathogenetic role of B-cell and humoral immunity in the formation and development of autoimmune diseases of the endocrine glands

Abstract. Background. One of the central roles in the pathogenesis of autoimmune diseases belongs to B-lymphocytes, which are converted into plasmocytes and synthesize autoantibodies (autoAAT).

Key words: type 1 diabetes mellitus, autoimmune thyroiditis, autoantibodies, cellular immunity, humoral immunity.

Contact person:

Bolotskaya Larisa Alexeevna
Doctor of Sciences (Medicine), Professor, Department of Pathophysiology and General Pathology, Medical Institute, Surgut State University. Russian Federation, Khanty-Mansyisk autonomus district, Surgut, 1; Lenin av., 628412.
Phone: 89226556412, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Актуальность работы. В соответствии с теорией Volpe R., 1999 [10], разработанной на основе клонально-селекционной теории Бернета (1959), аутоиммунное заболевание обусловлено частичным дефектом иммунологического надзора. Выживший запрещенный клон органоспецифических Т-лимфоцитов не только запускает локализованный процесс по типу гиперчувствительности замедленного типа, но и воздействует на В-лимфоциты, которые превращаются в плазмоциты и образуют аутоантитела (аутоАТ). Циркулирующие АТ, кооперируясь на поверхности клеток фолликулярного эпителия с Т-лимфоцитами-киллерами, оказывают цитотоксическое действие на гормонально-активные клетки эндокринных желез: щитовидной
железы (ЩЖ), поджелудочной железы, вызывая их деструкцию, постепенное уменьшение их массы и снижение функции.
Одну из основных ролей в патогенезе аутоиммунного тиреоидита (АИТ) отводят аутоАТ к тиреоидной пероксидазе (ТПО), тиреоглобули-ну (ТГ), к рецептору тиреотропного гормона тиреоцитов (рТТГ). При этом, специфичность каждого из показателей, сопутствующих аутоиммунному процессу, проявляется различным функциональным состоянием ЩЖ и влиянием на состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы [4].

При аутоиммунном сахарном диабете (АИСД) дефицит инсулина, или нарушение его функции обусловлены развитием аутоиммунных реакций к аутоантигенам островковых клеток, прежде всего β-клеток, или к тканевым рецепторам инсулина. Определение АИСД включает в себя такие клинические формы, как сахарный диабет (СД) тип 1 (инсулинзависимый СД), проявляющийся феноменом инсулита, и специфическими серологическими реакциями к антигенам островковых клеток, варианты диабета с образованием АТ к рецепторам инсулина и инсулинаутоиммунный синдром [5].

Наличие комбинации аутоиммунных заболеваний двух и более эндокринных желез приводит к недостаточности их функционирования. Аутоиммунный полигландулярный синдром 3-го типа представляет собой комбинацию аутоиммунных заболеваний ЩЖ с одними или несколькими другими аутоиммунными как эндокринными, так и неэндокринными заболеваниями. Встречаемость аутоАТ к ткани ЩЖ у таких пациентов гораздо выше, чем у лиц с АИТ и возрастает при увеличении продолжительности СД 1 типа [8]. Таким образом, доказано участие аутоАТ к антигенам ткани ЩЖ, β-клеток поджелудочной железы в их деструкции, что может реализовываться посредством антителозависимых цитотоксических механизмов (реакции гиперчувствительности II типа) [7]. Исследование состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета у лиц с впервые выявленным АИТ на фоне СД 1 типа, проживающих в условиях Среднего Приобья, выявило
вовлечение в аутоиммунный процесс В-клеточной популяции лимфоцитов на фоне многократного увеличения сывороточного IgA при наличии аутоАТ к целому спектру антигенов [1]. Длительное (пятилетнее) проспективное наблюдение за этими пациентами позволило проследить патогенетическую динамику состояния адаптивного иммунитета.

Цель исследования. Выявить патогенетические динамические особенности состояния В-клеточного и гуморального иммунитета при аутоиммунных заболеваниях эндокринной системы - АИТ и СД 1 типа.
Материалы и методы. После получения информированного согласия на участие в исследовании было обследовано 25 женщин в возрасте от 20 до 43 лет, имеющих сочетанную патологию: АИТ и СД 1 тип в состоянии гипо- (n=12) и эутиреоза (n=13). Данные пациенты составили исследуемую группу больных с диагнозом АИТ, который устанавливался на основании «больших симптомов» заболевания согласно «Клиническим рекомендациям Российской Ассоциации Эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита взрослых» (2002 г.) [2]. Диагностика и оказание медицинской помощи больным сахарным диабетом оказывалась согласно «Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (2017г) [3, 9].

Гормональное исследование сыворотки крови у пациентов проводилось натощак на анализаторе Sample Report Access 2 Immunoassay System S/N 506414 (США). Определение ауто-АТ к ТГ, к ТПО, к инсулину, к рТТГ, к собственным компонентам поджелудочной железы проводили с использованием иммуноферментного анализа (ИФА) на стандартных плашках по методике «БиоХимМак» (Россия). Оптическую плотность определяли на спектрофотометре «Reader Pasteur LP-400» (Франция),
длина волны 450 нм, по результатам которой строили калибровочную кривую. УЗИ ЩЖ проводили на ультразвуковом сканере ACUSON X300 (Германия).
Популяционный состав лимфоцитов периферической крови исследовали методом флюоресцентной микроскопии с использованием моноклональных АТ к поверхностным рецепторам CD19/20 («Сорбент», Россия) по стандартной методике на проточном цитометре Epics Culter XL. Концентрация общих иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) сыворотки крови определяли турбодиметрическим методом с помощью стандартных антииммуноглобулиновых сывороток («МедБиоСпектр», Россия).
Статистический анализ полученных данных проводили при помощи пакетов статистических программ (MICROSOFT ACCESS, EXCEL for Windows; STATISTICA 6) с использованием методов непараметрического анализа. Исследованные количественные показатели представлены в виде Ме (L-H), где Ме – медиана, L – нижний квартиль, H – верхний квартиль. Статистическую значимость различий между двумя независимыми количественными переменными оценивали, используя непараметрический критерий Манна-Уитни. Для исследования связи признаков использовали регрессионный анализ. Для выявления взаимосвязи переменных проводили расчет коэффициента ранговой корреляции по Спирмену. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты и обсуждение. При первичном обследовании определялось наличие аутоАТ к ТГ, ТПО, к собственным компонентам поджелудочной железы, к инсулину, однако достоверно (р<0,001) аномально высокие титры аутоАТ к ТПО 790 МЕ/мл (4,2-6,7 МЕ/мл) регистрировались у лиц вне зависимости от функционального состояния ЩЖ в сравнении с контрольной группой и, оставались таковыми к окончанию наблюдения 810 МЕ/мл (р<0,005). Исходно достоверное повышение содержание
IgA 6,2 г/л (1,8-2,2 г/л) (р<0,005) определялось на фоне умеренного увеличения IgG 19 г/л (9-12 г/л) у лиц как в эу-, так и в гипотиреоидном состоянии (р<0,02, р<0,005), соответственно (таб. 1, таб. 2).

При повторном исследовании установлен прирост содержания иммуноглобулинов всех классов в сыворотке исследуемой группы больных, достоверное превышение отмечено в сравнении с донорами для IgA 6,6 г/л (1,8-2,2 г/л) (р<0,005), IgG 24 г/л (9-12 г/л) (р<0,02). При первичном исследовании клеточного звена иммунной системы регистрировалось незначительное повышение относительного 19,5% (10-15%) и абсолютного 396 кл/мкл (220-380 кл/мкл) количества СD19/20+-клеток. Пятилетнее наблюдение выявило достоверный 23% (10-15%) и 480 кл/мкл (220-380 кл/мкл) (р<0,005, р<0,02, соответственно) прирост содержания этих клеток в сравнении с донорами.

При исследовании зависимости показателей клеточного звена иммунной системы от функционального состояния ЩЖ установлено, что относительное содержание СD19/20+-клеток к окончанию исследования остается достоверно (р<0,05) повышенным вне зависимости от функции ЩЖ. Тогда как достоверный (р<0,005) прирост абсолютного содержания клеток характерен для пациентов в гипотиреоидном состоянии (таб. 3, таб. 4).

Выводы. Полученные нами данные, характеризующие адаптивный иммунный ответ у лиц с АИТ в сочетании с СД 1 типа, проживающих в условиях Среднего Приобья, свидетельствуют о напряжении как клеточных, так и гуморальных механизмов иммунного ответа. При этом, спустя пятилетний срок наблюдения, наблюдается усугубление антителообразования на фоне умеренного прироста содержания В-клеток вне зависимости от функционального содержания ЩЖ.
Выявленные нами изменения в основном совпадают с результатами некоторых исследований, проведенных в условиях Севера [7, 6]. Особенности повышения содержания IgA на фоне гиперIgGемии в сыворотке в наших пациентов объяснимы не только с региональными особенностями, но и с фактом дебюта заболевания (клинического и субклинического).

Литература
1. Болотская Л.A. Иммунопатофизиологические особенности адаптивного иммунитета при аутоиммунной патологии эндокринных желез (аутоиммунном тиреоидите, сахарном диабете 1 типа). / Болотская Л.A., Тарлюн А.А. // Вестник Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого. – 2016. - №6(97). - С. 77-80.
2. Дедов И.И. Клинические рекомендации Российской Ассоциации Эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых. / Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Герасимов Г.А., Фадеев В.В., Трошина Е.А. // Проблемы эндокринологии. – 2003. - №6(49). - С. 50-54.
3. Дедов И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. / Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. // Сахарный диабет. – 2017. - №20(1S). - С. 1-112.
4. Ляшенко Е.А. Современные представления об аутоиммунной патологии щитовидной железы (обзор литературы). / Ляшенко Е.А. // Актуальные проблемы транспортной медицины. – 2013. - №4(34). - С. 37-46.
5. Один В.И. Иммунопафизиологические особенности и лабораторная диагностика сахарного диабета тип 1. / Один В.И., Цыган В.Н. // Клинико-лабораторный консилиум. – 2009. - №4. - С. 45-53.
6. Чуркина Т.С. Антитела к тиреоидной пероксидазе и их взаимосвязь с гормонами щитовидной железы и иммунологическими показателями крови у жителей г. Архангельска. / Чуркина Т.С., Лютфалиева Г.Т. // Вестник Уральской медицинской кадемической науки. – 2011. - №2(2). - С. 104-105.
7. Шагарова С.Г. К проблеме иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. / Шагарова С.Г. // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). – 2011. - №1(100). - С. 42-45.
8. Шпаков А.О. Заболевания щитовидной железы у больных сахарным диабетом. / Шпаков А.О., Карпова П.А., Баллюзек М.Ф. // Трансляционная медицина. – 2013. - №6(23). - С. 34-41.
9. Jonklaas J. Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement./ Jonklaas J., Bianco A.C., Bauer A.J. et al. // Thyroid. – 2014. – Vol. 24 (12). – P. 1670–1751.
10. Volpe R. The immunomodulatory effects of anti-thyroid drugs are mediated via actions on thyroid cells, affecting thyrocyte-immunocyte signaling. / Volpe R. // Curr.Pharmaceut. Design. – 2001. - Vol. 7. – Р. 451-60.