Серебренникова К.Г., Арутюнян Н.А., Черная О.Ю.
Центральная Клиническая Больница Российской Академии Наук, Москва

Эффективность применения лигнана 7-гидроксиматаирезинола (7-HMR) у женщин с метаболическим синдромом в перименопаузальном возрасте

В исследовании было оценено влияние лигнана 7-гидроксиматаирезинола (7-HMR) на метаболические процессы в сравнении с плацебо у пациенток с метаболическим синдромом в перименопаузальном возрасте (n=40). Результаты исследования показали, что лигнан 7-гидроксиматаирезинол (7-HMR) оказывает положительное воздействие на метаболический синдром - уменьшается уровень общего содержания липидов, фосфолипидов и ферментативной активности, снижается уровень резистентности к инсулину, глюкозы и инсулина в крови, снижается масса тела, а также улучшается общее состояние, повышается жизненный тонус и работоспособность.
Ключевые слова: метаболический синдром, перименопауза, фитоэстрогены, приливы, лигнаны

Серебренникова Клара Георгиевна
д.м.н., профессор, научный руководитель по акушерству и гинекологии ФГБУЗ ЦКБ РАН.
Адрес 117593, г. Москва, Литовский бульвар д. 1А, тел. 89165906726, Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Арутюнян Нарина Анатольевна
врач акушер-гинеколог, к.м.н., научный сотрудник ФГБУЗ ЦКБ РАН.
Адрес 117593, г. Москва, Литовский бульвар, д. 1А, тел.89687286886, Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Черная Оксана Юрьевна
заведующая гинекологическим отделением ФГБУЗ ЦКБ РАН.
Адрес 117593, г. Москва, Литовский бульвар д. 1А

Serebrennikova K.G., Arutyunyan N.A., Chernaya O.Yu.
Central Clinical Hospital Russian Academy of Sciences, Moscow

The effectiveness of the use of lignans in women with metabolic syndrome in perimenopausal age

The study evaluated the effect of 7-hydroxymatairesinol on metabolic processes in comparison with placebo in patients with metabolic syndrome at perimenopausal age (n = 40). The results of the study showed that 7-hydroxymatairesinol has a positive effect on metabolic syndrome - the level of total lipids, phospholipids and enzymatic activity decreases, the level of insulin resistance, glucose and insulin in the blood decreases, body weight decreases, and the general condition improves, increases vitality and performance.
Key words: metabolic syndrome, perimenopause, phytoestrogens, tides, lignans.

Перименопауза и поздний репродуктивный возраст у женщин в возрасте 45-50 лет характеризуются постепенным прекращением менструального цикла на фоне снижения секреции эстрогенов и прогестерона. В этот период происходит угасание репродуктивной функции женского организма, и вместе со снижением уровней половых стероидов повышается частота признаков и симптомов, которые традиционно считаются клинико-биохимическими маркерами ускоренного старения: избыточной
массы тела и ожирения, гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, артериальной гипертензии, остеопении и остеопороза, а также ухудшение качества жизни [5, 15, 18, 21, 24 26].

Исследование физиологического старения женщин остается актуальной проблемой - это связано и с увеличением продолжительности жизни, и с активной социальной позицией женщины в обществе, кроме того с увеличением медицинских проблем: прежде всего климактерическими расстройствами, нарушениями метаболического статуса и их разнообразными проявлениями [4]. К одному из них относится менопаузальный метаболический синдром (ММС) [1]. Одной из основных причин, вызывающих и поддерживающих нарушения углеводного обмена, является ожирение и прибавка массы тела, отмечаемая более чем у половины женщин в перименопаузе. Увеличение массы тела в перименопаузе приводит к формированию
ММС, основными проявлениями которого являются абдоминальное ожирение, дислипидемия и нарушения углеводного обмена [2]. Повышение содержания абдоминального/висцерального жира у женщин в перименопаузе – ключевое патогенетическое звено развития инсулинорезистентности, являющейся главным фактором риска сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа), дислипидемии, сердечнососудистых заболеваний и некоторых онкологических заболеваний, например, рака молочной железы и
рака эндометрия [8, 12]. Создание новых безопасных методов профилактики и лечения в перименопаузе, являющегося интегральной медико-социально-экономической проблемой, становится все более актуальной в связи с прогрессивным увеличением продолжительности жизни женщин и возрастающей потребностью обеспечить необходимый уровень ее качества. Рекомендуется применение альтернативных методов лечения климактерического синдрома у женщин, имеющих противопоказания к менопаузальной гормональной терапии или не желающих ее получать по каким-либо причинам [3, 9, 16, 17, 23]. Одним из таких методов является фитотерапия на основе растительного сырья, богатого фитоэстрогенами [7].

Данные о положительном влиянии фитоэстрогенов на уровень липопротеидов, функцию эндотелия и артериальное давление [10] дали возможность их использования в качестве средств первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время фитоэстрогены классифицируются следующим образом: изофлавоноиды, лигнаны и куместаны. Лигнаны – фитоэстрогены, схожие по своим свойствам с эстрогеном, энтеролактоном млекопитающих, содержащим фенольное кольцо. Биологически активная добавка Лигнариус® представляет собой очищенный активный лигнан 7-гидроксиматаирезинол (7-HMR), который получают из сучков ели обыкновенной (Picea Abies), признанных уникальным богатым источником лигнанов. Содержание 7-гидроксиматаирезинола (7-HMR) в них достигает 84% от общего количества лигнанов [6]. Лигнаны оказывают противовоспалительное, противоопухолевое и антиоксидантное действие, укрепляют структуру клеток, замедляют процессы старения, поддерживают здоровый вес путем снижения аппетита, регулируют плазменный холестерин, за счет увеличения ЛПВП и снижения ЛПНП [13, 14, 22, 25].

Цель – определить влияние лигнана 7-гидроксиматаирезинола (7-HMR) на метаболические процессы в сравнении с плацебо у пациенток с метаболическим синдромом в перименопаузальном возрасте. Проведено рандомизированное исследование у 40 пациенток в возрасте от 38 до 55 лет с индексом массы тела (ИМТ) ≥ 26 кг/м2, коэффициент ОТ/ОБ ≥ 0,8. В I группу вошли 20 женщин, которым проводилась терапия исследуемым фитоэстрогеном Лигнариус®, содержащим лигнан 7 -гидроксиматаирезинол (7-HMR), во II группу – 20 женщин плацебо-контроля (аналогичная доза плацебо). После завершения периода скрининга и окончательной оценки соответствия всем критериям отбора, пациентки были рандомизированы
для получения терапии в одну из 2-х групп (в соотношении 1:1):

Пациентки первой группы (n=20) получали фитоэстроген Лигнариус®, содержащий лигнан 7-гидроксиматаирезинол, по 2 капсулы ежедневно утром в течение 4 недель (28 дней). Каждая капсула препарата содержит активный компонент лигнан 7-гидроксиматаирезинол 30 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (носитель), капсула (желатин, вода, титана диоксид (краситель).

Пациентки второй группы (n=20) получали плацебо (30 мг микрокристаллической целлюлозы) в режиме, имитирующем режим приема фитопрепарата по 2 капсулы ежедневно утром в течение 4 недель (28 дней). Всем пациенткам до начала терапии проводились изучение анамнестических и антропометрических данных, таких как, рост, вес, окружность талии (ОТ) и бедер (ОБ), соотношении ОТ/ОБ; обследование включало общепринятые лабораторные и инструментальные методы исследования, измерение АД, пульса. Тяжесть выраженности климактерического синдрома оценивалась в баллах по климактерической шкале Грина. Степень выраженности того или иного симптома определялась по 4-х бальной шкале: 0 баллов - нет симптома, 1 балл - слабое проявление симптома, 2 балла - умеренное проявление симптома, 3 балла - выраженное проявление симптома. Оценка по шкале проводилась до начала приема препарата и далее — через 1 и 2 месяцев после начала исследования.
По окончании полного курса терапии (4 недели) планировался период последующего наблюдения продолжительностью 4 недели (28 дней) оценивался кумулятивный эффект и в дальнейшем проводили обследование, которое было аналогично обследованию ранее.
Статистическая обработка производилась с использованием программы Statistica 6.0. Статистическую значимость различий определяли с использованием непараметрических критериев Манна-Уитни. Сравнение параметрических вариант после предварительной проверки правильности распределения выборок проводили на основе t-критерий Стьюдента. Различия считались достоверными при p˂0,05. Для исследования взаимосвязи применялся линейный коэффициент корреляции Пирсона (r).
Пациентки I и II группы были сопоставимы по возрасту, антропометрическим и клинико-лабораторным показателям. Средний возраст женщин, получавших фитотерапию составил 46,3±1,2 лет, получавших плацебо 45,9±1,7 лет (p˂0,01). Отмечено, что не было достоверных различий между группами по показателям систолического и диастолического артериального давления, в I группе оно составило 115±1,7/80±2,9 мм.рт.ст., во II группе - 116±1,02/82±0,4 мм.рт.ст. (p˂0,001). Было выявлено, что проводимая терапия повлияла на показатели систолического и диастолического артериального давления, вместе с тем данные показатели были статистически не достоверны (p > 0,05). Несмотря на большое количество жалоб на приливы и ночную потливость, предъявляемых пациентками II группы 4,04±1,94, средний суммарный показатель климактерических расстройств не значительно отличался между пациентки I и II группы, что составило 24,9±6,32 баллов и 26,17±5,07 баллов соответственно (p˂0,05). Проводя корреляционные связи между исходными значениями среднего суммарного показателя климактерических расстройств и его отдельными показателями (психоэмоциональные и вазомоторные симптомы) с уровнем гормонов, были выявлены прямые зависимости средней силы между уровнем ФСГ и показателями психоэмоциональных и вазомоторных симптомов (r=0,3± 0,17, p˂0,05) у пациенток I и II группы.

Полученные данные у пациенток I группы позволили сделать вывод о достоверном снижении суммарного показателя менопаузальных симптомов на 70% - за счет улучшения показателей симптомов физического состояния, психоэмоционального, вазомоторных симптомов, тем самым, привести к улучшению самочувствия и качества жизни пациенток. Анализ данных говорит об эффективности лигнана 7-гидроксиматаирезинола (7-HMR) в купировании климактерического синдрома у пациенток I группы и позволяет определить связь между приемом «7-гидроксиматаирезинола» и снижением суммарного показателя менопаузальных симптомов (p˂0,05). У пациенток II группы купирование симптомов психоэмоционального и физического состояния отмечалось лишь в 28 % случаев. Пациентки статистически достоверно не отличались по таким показателям как рост, вес и ИМТ, который составил в I группе 29,0±0,97 и 28,14±1,2 у пациенток II группы (p˂0,001) (рис.1).

Отмечено, что у 35 % пациенток в I группе было выявлено достоверно значимое снижение ИМТ через 2 месяца (учитывая кумулятивный эффект) после лечения на 2,7 от исходного уровня ИМТ (p˂0,05). Соотношения ОТ/ОБ имели сильную прямую корреляционную связь с выраженностью климактерического синдрома (r=0,7±0,1, p˂0,001). У пациенток I и II группы были изучены соотношения ОТ/ОБ до и после лечения. Пациентки статистически достоверно не отличались, показатель соотношения ОТ/ОБ в I группе составил 0,96 ± 0,14, во II группе 0,94 ± 0,8 (p˂0,05). Однако, у пациенток в I группе было отмечено достоверно значимое снижение соотношения ОТ/ОБ до 0,87 ± 0,05 через 2 месяца после лечения. Кроме этого наблюдалась прямая зависимость между абдоминальным типом ожирения (соотношения ОТ/ОБ>0,8) и ИМТ с теснотой связи (r=0,84± 0,1 p˂0,01). У пациенток II группы показатели соотношения ОТ/ОБ были статистически не достоверны и составили 0,92± 0,64 (p> 0,05). 

В ходе исследования определялись уровни гормонов ЛГ, ФСГ, эстрадиола и пролактина в сыворотке крови (табл. 1). По данным таблицы 1, уровни гормонов ЛГ, эстрадиола и пролактина у пациенток I и II группы до и после лечения практически не отличались между группами. У пациенток I группы с клиническими улучшениями на фоне лечения лигнаном 7-гидроксиматаирезинолом (7-HMR) обнаружено уменьшение среднего уровня ФСГ (p˂0,05), однако у пациенток II группы данный показатель не изменился. Было изучено влияние препарата на углеводный и липидный обмен, а также на внутриклеточную ферментативную активность печени в сыворотке крови (табл. 2). Сравнительный анализ уровня глюкозы в плазме крови у пациенток I группы выявил достоверно значимое снижение гликемии натощак: исходно – 6,1±1,22 ммоль/л, через 2 месяца – 5,2±0,74 ммоль/л (p˂0,05), а также к снижению инсулина с 13,8± 1,59 мкЕд/л до 9,4±0,14 мкЕд/л (p˂0,05). На фоне терапии лигнаном 7-гидроксиматаирезинолом (7- HMR) значительные изменения гликемических и инсулиновых ответов были отмечены лишь в I группе пациенток с улучшением клинического течения, что привело к снижению инсулина в 1,4 раза.

Как видно из таблицы 2, применение «7-гидроксиматаирезинола» привело к улучшению липидного спектра крови в виде снижения уровня холестерина до 6,9±0,12 ммоль/л и триглицеридов - 2,97±0,28 ммоль/л (p˂0,05). Выявлена корреляционная зависимость средней силы между выраженностью климактерического синдрома и триглицеридами (r=0,6±0,1, p˂0,01). Отмечено достоверно значимое снижение показателя внутриклеточной ферментативной активности печени (АлАТ) у пациенток I группы с 34,4±1,86 Ед/л до 26,4±0,52 Ед/л (p˂0,05). Во II группе (плацебо) изменения показателей углеводного и липидного спектра крови значительно не отличались и носили достоверно не значимый характер.
Полученные данные позволяют сделать вывод, что фитоэстроген Лигнариус®, содержащий лигнан 7-гидроксиматаирезинол (7-HMR), оказывает положительное воздействие на метаболический синдром, а именно: уменьшение уровня общего содержания липидов, фосфолипидов в печени и ферментативной активности, снижение уровня резистентности к инсулину, снижению уровня глюкозы и инсулина в крови, повышается чувствительность к инсулину, происходит улучшение антиоксидантной защитной реакции, снижение массы тела. Согласно научным данным, с возрастом возникает тенденция к нарушению жирового обмена и атеросклерозу, сахарному диабету 2-го типа, особенно в период перименопаузы, когда происходит естественное снижение синтеза половых гормонов. Менопауза является пусковым моментом в развитии менопаузального метаболического синдрома. Этот синдром относится к обменным нарушениям перименопаузы и представляет собой сочетание клинических, гормональных и метаболических нарушений [11, 19]. Синдром объединяет абдоминально-висцеральное ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, дислипидемию, артериальную гипертензию, нарушение
толерантности к глюкозе и сахарный диабет 2-го типа, ранний атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, нарушения гемостаза, гиперурикемию, подагру, микроальбуминурию, гиперандрогению яичникового генеза. Клиническая значимость всех этих патологических изменений в конечном итоге заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются самой частой причиной смертности среди населения высокоразвитых стран [20].

Результаты клинических исследований продемонстрировали, что на фоне приема Лигнариус® пациентки отмечали улучшение общего состояния, а именно, существенное облегчение при нарушении сна, памяти, внимания, выравнивание настроения, повышение жизненного тонуса и работоспособности. Он оказывает положительное воздействие на периферическую вазодилатацию, которая является причиной вегетативных реакций у женщин с климактерическим синдромом. Применение Лигнариус® (лигнан 7-гидроксиматаирезинола (7-HMR)) в дозировке 60 мг (2 таблетки) ежедневно в течение 1 месяца у пациенток с метаболическим синдромом в периоде перименопаузы, за счет хорошего кумулятивного эффекта, влияет на снижение массы тела, соотношение ОТ/ОБ, а также значительно улучшает показатели как углеводного, так и липидного обменов, и кроме того внутриклеточной ферментативной активности печени. Таким образом, эта доза препарата вполне достаточна для купирования климактерического и метаболического синдрома, и повышения качества жизни женщин. Полученные данные свидетельствуют о хорошей переносимости данного препарата пациентками, отсутствии побочных эффектов и
обоснованной необходимость в его дальнейшем использовании.

Литература
1. Репина М.А., Кузьмина-Крутецкая С.Р. Метаболический синдром у женщин: методические рекомендации/ ред. Э.К. Айламазян. – СПб.: Изд-во Н-Л, 2011. - С.6-7
2. Сметник В.П., Шестакова И.Г. Современные представления о менопаузальном метаболическом синдроме // Consilium medicum. 2003. Т. 5. № 9. С. 543-546.
3. Сухих Г.Т., Сметник В.П., Андреева Е.Н. и соавт. Менопаузальная гормональная терапия и сохранение здоровья женщин в зрелом возрасте. Клинические рекомендации. Проблемы репродукции. 2016г. с. 8-9.
4. Тарасова М.А., Ярмолинская М.И. Принципы индивидуального выбора гормональной заместительной терапии в пери- и постменопаузе: практическое пособие для врачей/под ред. Э.К. Айламазян. – СПб.: Изд-во Н-Л, 2011. - С.5-6
5. Юренева С. В., Ильина Л. М., Сметник В. П. Старение репродуктивной системы женщин: от теории к клинической практике. Часть I. Эндокринные и клинические характеристики стадий репродуктивного старения женщин. Акушерство и гинекология. 2014; 3: 21–7.
6. Aldercreutz H.: Lignans and human health. Crit Rev Clin Lab Sci 44:483-425, 2007
7. Atkinson C., Franlcenfeld C., Lampe J. Gut Bacterial Metabolism of the Soy Isoflavone Daidzein: Exploring the Relevance to Human Health. Experimental Biology and Medicine, Mar 2005; 230: 155-170
8. Aune D, Navarro Rosenblatt DA, Chan DS, et al. Anthropometric factors and endometrial cancer risk: A systematic review and meta-analysis of prospective studies in the WCRF/AICR continuous update project. Obes Rev 2015; 15:53-97.
9. Baber RJ, Panay N, Fenton A, and the IMS Writing Group. 2016 IMS Recommedations on womens midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric 2015; 19:109-50
10. Blumenthal M. Herbal Medicine: Expanded Commision E Monographs. Newton, MA: Integrative Medicine Communications, 2003
11. Cobin R.H., Goodman N.F. AACE Reproductive endocrinology scientific committee. American assciation of clinical endocrinologists and american college of endocrinology position statement on menopause // Endocr. Pract. 2017. Vol. 23(7). P.869–880
12. Cust AE, Stocks T, Lukanova A, et al. The influence of overweight and insulin resistance on breast cancer risk and tumor stage at diagnosis: a prospective study. Breast Cancer Res Treat 2009; 113:567-76.
13. Gerstenmeyer E, Reimer S, Berghofer E, Schwartz H, Sontag G. Effect of thermal heating on some lignans in flax seeds, sesame seeds and rye. Food Chem. 2013; 138(2-3):1847-55
14. Jay K. Udani MD, Donald J. Brown ND, Maria Olivia C. Tan MS and Mary Hardy MD (2013) Pharmacokinetics and Bioavailability of Plant Lignan 7-Hydroxymatairesinol and Effects on Serum Enterolactone and Clinical Symptoms in Postmenopausal Women: A Single-Blinded, Parallel, DoseComparison Study, Journal of the American College of Nutrition, 32:6, 428- 435
15. Khan U. I., Wang D., Karvonen-Gutierrez C. A., Khalil N., Ylitalo K. R., Santoro N. Progression from metabolically benign to at-risk obesity in perimenopausal women: a longitudinal analysis of study of women across the nation (SWAN). J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(7): 2516–25.
16. Mintziori G, Lambrinoudaki I, Goulis DG, et al. EMAS position statement: non-hormonal management of menopausal vasomotor symptom. Maturitas 2015; 81:410-413
17. Nonhormonal management of menopause-associated vasomotor symptoms: 2015 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2015; 22(11):1155-1174
18. Polotsky H. N., Polotsky A. J. Metabolic implications of menopause. Semin. Reprod. Med. 2010; 28(5): 426–34;
19. Pucci G., Alcidi R. et al. Sex- and gender-related prevalence, cardiovascular risk and therapeutic approach in metabolic syndrome: A review of the literature // Pharmacol. Res. 2017. Vol. 120. P.34–42
20. Reaven G.M. The metabolic syndrome: requiescat in pace // Clin. Chem. 2005. Vol. 51. P.931–938
21. Rees M. EMAS position statements and clinical guides. Maturitas. 2014; 77(4): 303–4;
22. Smeds AI, Eklund PC, Willfor SM. Chemical characterization of highmolar-mass fractions in a Norway spruce knotwood ethanol extract. Phytochemistry.2016; 130:207-17.
23. Timmermans A, Opmeer BC, Khan KS, et al. Endometrial thickness measurement for detecting endometrial cancer in women with postmenopausal bleeding: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2010; 116:160-167.
24. Wu X., Cai H., Kallianpur A., Gao Y.-T., Yang G., Chow W.-H. et al. Age at menarche and natural menopause and number of reproductive years in association with mortality: results from a median follow-up of 11.2 years among 31,955 naturally menopausal chinese women. PLoS One. 2014; 9(8): e103673.
25. Yang D, Xiao CX, Su ZH, Huang MW, Qin M, Wu WJ, Jia WW, Zhu YZ, Hu JF, Liu XH 7(S)-hydroxymatairesinol protects against tumor necrosis factor-α- mediated inflammation response in endothelial cells by blocking the MAPK/ NF-kB and activating Nrf2/HO-1.Phytomedicine.2017 Aug 15; 32:15-23
26. Yousefzadeh G., Mahdavi-Jafari F., Shokoohi M., Najafipour H., Haghdoost A. A., Modares-Nejad V. Modulation of coronary artery disease risk factors by menopausal status: A population based study among Iranian women (KERCADRStudy). ARYA Atheroscler. 2013; 9(6): 332–6