Поиск путей повышения эффективности терапии вирус-ассоциированной патологии шейки матки

КОЛЕСНИКОВА Е.В., МОРОЗОВА О.В., ГАЛУСТЯН В.С., СТОРОЖУК С.В.
Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ФПК ППС ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России.

Вопрос ведения и лечения пациенток с ПВИ остается актуальным в настоящее время. Известно, что после инфицирования ВПЧ уже через 3 года у 27% женщин развивается ЦИН высокой степени. Причем, наиболее опасным фактором прогрессии является длительная (более 2 лет) персистенция ВПЧ [12]. Особое значение имеет тот факт, что на сегодняшний день рак шейки матки является самой распространенной болезнью, связанной с ВПЧ. Почти все случаи рака шейки матки могут
быть обусловлены инфекцией ВПЧ. Риск злокачественного перерождения связан с несколькими типами ПВИ. Наиболее распространенные генотипы ВПЧ в этиологии РШМ – это ВПЧ 16, 18, 45 и 31-го типа. ВПЧ 16 и 18-го типа вызывают более 70%
случаев РШМ [2, 6, 9]. В настоящее время описано несколько вариантов течения болезни [34]: латентное течение (отсутствие клинических проявлений, кольпоскопическая, цитологическая и гистологическая норма при наличии ВПЧ-инфекции, определяемой ДНК-методами), продуктивная инфекция (папилломы, кондиломы), дисплазия (неоплазия) и карцинома (инвазивная опухоль). Клинически все проявления ВПЧ делятся на видимые невооруженным глазом проявления (клиническая форма) и невидимые, но при наличии соответствующих лабораторных и инструментальных показателей (субклиническую и латентную формы). В 2012 г консенсусом Коллегии американских патологов и американского общества кольпоскопии и цервикальной патологии (CAP\ ASCCP) была рекомендована унифицированная гистопатологическая номенклатура с единым набором диагностических терминов для всех ВПЧ-ассоциированных преинвазивных поражений нижнего отдела генитального тракта [1]. Рекомендована терминология – LSIL и HSIL, которые могут в дальнейшем быть классифицированы в соответствии с «intraepithelial neoplasia» с субкатегориями. LSIL (ВПЧ, CIN I) – являются проявлением продуктивной вирусной инфекции и имеют доброкачественный характер. НSIL (CIN II и CINIII) – это поражения с высокой вероятностью интеграции вируса в геном клетки, являются следствием персистирующей инфекции онкогенными типами ВПЧ и признаны истинными предшественниками рака.
Характерная особенность вируса заключается в том, что ВПЧ «обманывает» иммунную систему макроорганизма, и это позволяет ему длительно персистировать в виду своих эволюционно приобретенных особенностей — репликационный цикл ограничен эпителием, нет виремии и цитолиза, имеется локальная иммуносупрессия за счет вирусных белков [5, 7, 32]. Отмечено, что больные с нарушениями иммунной системы и иммунодефицитом имеют большую частоту ВПЧ-ассоциированных
дисплазий и РШМ. Дисфункция иммунной системы и связанные с ней изменения цитокинового статуса способствуют персистенции ВПЧ и, соответственно, прогрессии патологического процесса [16]. Многочисленные исследования, посвященные воздействию цитокинов на иммунную систему и пораженные вирусом папилломы клетки, характеризуются разноречивостью результатов. Так, рядом исследований было показано, что у женщин с LSIL преобладают противовоспалительные генотипы цитокинов, а у пациенток с бессимптомным ВПЧносительством намного чаще встречается провоспалительный генотип [14]. Также было установлено, что соотношение уровней продукции ИЛ-12/ИЛ-10 клетками крови пациентов с CIN снижено, что свидетельствует об угнетении синтеза Th1-звена цитокинов. В частности, ИЛ-10 обладает ярко выраженными противовоспалительными и иммуносупрессорными свойствами [29]. Данный цитокин участвует в генерации, стимуляции функциональной
активности регуляторных Т-клеток и в продукции ими TGF-β, который оказывает супрессивное влияние на активированные T-лимфоциты, стимулирует пролиферацию опухолевых клеток и ингибирует их апоптоз [3]. При этом способность IL-10 регулировать образование IL-1, IL-8, TNF, активацию Th1 и макрофагов, позволяет сказать о Th2- девиации лимфоцитов, т.е. сдвиге в сторону выработки противовоспалительных цитокинов при ВПЧассоциированном цервикальном интраэпителиальном поражении низкой степени, что является одним из факторов персистенции возбудителя [14].

Фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) – цитокин, принадлежащий семейству TNF, благодаря своему действию на иммунную систему играет критическую роль в патогенезе хронических воспалительных заболеваний и в регуляции неопластической трансформации [31]. В ряде исследований было обнаружено, что ФНО-α ингибирует пролиферацию эпителиальных клеток шейки матки и стимулируют пролиферацию этих же клеток, инфицированных ВПЧ 16-го или 18-го типов, повышая уровень транскрипции и стабилизируя мРНК E6 и E7. Установлено, что ФНО-α продуцируется преимущественно нормальным цервикальным эпителием, в то время как в образцах ЦИН I–III степени его практически нет. Высокий уровень продукции ФНО-α был выявлен в ряде образцов CIN с интенсивным апоптозом, что подтверждает важную роль этого фактора
в индукции программированной гибели клеток [31]. Также неспецифическую противовирусную защиту организма обеспечивает система интерферонов (ИФН), которые выделяются в отдельную группу семейства цитокинов. Известно, что при злокачественных новообразованиях IFN-γ способен подавлять функции натуральных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов за счет активации ингибирующих рецепторов, таких как iNKR. Кроме того, IFN-γ совместно с IL-10 участвует в генерации и функционировании CD8+ NKT-подобных клеток, обладающих иммуносупрессивной активностью. Провоспалительный цитокин IL-2 может оказывать иммуносупрессивные эффекты, участвуя в индуцированной активации клеточной гибели Т-лимфоцитов, а также в генерации и обеспечении гомеостаза регуляторных Т-клеток, ответственных за толерантность к аутоантигенам, в том числе и к опухолеассоциированным. Клетки многих опухолей способны экспрессировать IL-2R, что сопровождается повышением их пролиферативной активности, большей агрессивностью злокачественного процесса и плохим прогнозом [31].

Все эти данные свидетельствуют о существенной роли иммунной системы в предотвращении возникновения РШМ. На фоне латентной ПВИ, в случае нарушения механизмов контроля, тесно связанных с иммуносупрессией, инфекция может прогрессировать, и возможно развитие субклинической, а затем и- клинической стадии заболевания [8]. И соответственно, при восстановлении цитокинового баланса регресс неопластического процесса также может произойти на любом этапе
канцерогенеза[27]. На сегодняшний день нет общепринятого стандарта лечения пациенток с ПВИ. Это обусловлено большим количеством спорных вопросов по данной проблеме [26]. Важной особенностью является то, что в последнее время наметилась тенденция к более щадящей тактике ведения пациенток с ПВИ. Так, например, ведение пациенток с CINI требует активного наблюдения с использованием цитологического исследования и кольпоскопии, однако хирургическое лечение, как
правило, можно не проводить в течение 1,5–2 лет ввиду возможной спонтанной регрессии у молодых женщин [30]. И действительно, существуют данные о том, что в некоторых случаях ВПЧ и характерные изменения при цитологическом исследовании, нередко разрешаются самостоятельно в течение 1 года, не оставляя повреждений и присутствия ПВИ [4; 11; 17; 19]. Однако, у такой выжидательной тактики есть свои определенные риски, и при наличии высокой вирусной нагрузки, без проведения противовирусной терапии, у пациенток даже с латентным течением ПВИ имеется вероятность прогрессирования патологического процесса, и, соответственно, перехода ПВИ из латентной в субклиническую и клиническую стадии.

Таким образом, с учетом высокой инфицированности женщин патогенными вирусами необходимо в комплексную терапию ПВИ включать препараты противовирусного действия [15;18;21]. При этом основанием для разработки вариантов консервативного лечения пациенток с ПВИ с использованием иммуномодулирующих и противовирусных препаратов являются существующие иммунологические нарушения, специфичные для ВПЧинфекции [10;27]. Даже в случае проведения деструктивных методов лечения, когда имеет место только удаление очага поражения, полной элиминации возбудителя не происходит, т.к. вирус находится не только в аномальном эпителии, но и во внешне здоровых тканях по периферии очага [19]. Учитывая этот факт, а также вышеуказанные изменения в иммунной системе на фоне ПВИ, оптимальным стоит считать комплексное лечение, включающее не только локальное воздействие на патологически измененные ткани, но и неспецифическую противовирусную терапию [13, 22, 28]. На основании вышеуказанных данных, в качестве препарата, обладающего иммуномодулирующей и противовирусной активностью, который можно было бы применять для терапии заболеваний, ассоциированных с ПВИ, в т.ч. у женщин с латентным ее течением, нами был выбран препарат Ферровир®.

Ферровир® — комплекс натрия дезоксирибонуклеата с железом. Относится к фармакологической группе противовирусных средств, эффективен в отношении различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Препарат проявляет иммуномодулирующие свойства пролонгированного действия. Иммунотропные свойства препарата Ферровир® – воздействие на клеточное и гуморальное звено иммунитета. Система клеточного иммунитета, основой которого являются Т-лимфоциты, должна иметь способность атаковать и разрушать клетки, зараженные вирусом. При введении в организм, как показано экспериментально доклиническими исследованиями, препарат распределяется во всех органах и тканях, при многократном введении
препарата в органах создаются его предельные концентрации. Дальнейшее введение препарата не повышает эти концентрации, идет постепенная элиминация. Анализ продуктов полимеразной цепной реакции к ДНК клеток, обработанных препаратом Ферровир®, и контрольных интактных клеток показал наличие продуктов амплификации интерлейкина-1α, фактора некроза опухолей-α и фактора некроза опухолей-β. Продукты генов интерферонов и других цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, GSF, RANTES не были обнаружены в клетках. Поэтому можно предположить, что противовирусная активность препарата Ферровир® не связана с индукцией интерферонов, а связана с индукцией цитокинов двух других семейств: хемокинов и цитокинов, связывающихся с рецепторами для ФНО. Факторы некроза опухолей вызывают активацию макрофагов, гранулоцитов и цитотоксических клеток, усиление адгезии лейкоцитов/эндотелиальных клеток, гипертермию, индукцию синтеза белков острой фазы, стимуляцию ангиогенеза, повышение продукции МНС-антигенов класса II [25]. Ферровир® является агонистом толл-подобных рецепторов 9 (Tolllike reseptors 9, TLR-9, CD289). Препарат содержит в своем составе
олигонуклеотиды из ДНК лосося, в 50% случаев оканчивающиеся неметиллированными CpG-мотивами, которые являются специфическими лигандами TLR-9. TLR-9 имеют внутриклеточную, точнее эндосомальную, локализацию и экспрессируются моноцитами (макрофагами), плазмоцитоидными дендритными клетками и В-лимфоцитами. Стимулируемые препаратом Ферровир через TLR-9 плазмоцитоидные дендритные клетки способны влиять на дифференцировку Th0 в Th2 (наивных Т-хелперов в Т-хелперы 2-го типа). Под влиянием Th2 происходит дифференцировка В-лимфоцитов в плазматические клетки, секретирующие IgG2, IgG4 [33]. В пролиферирующих центробластах (активированных В-лимфоцитах) происходит формирование дополнительного разнообразия антител в процессе соматической гипермутации в уже перестроенных V-генах иммуноглобулинов [35]. Т.е., при применении препарата Ферровир® повышается авидность синтезируемых антител, несмотря на неспецифичность антигенной стимуляции В-лимфоцитов. На сегодняшний день имеются научные исследования, подтверждающие выраженный противовирусный эффект препарата Ферровир®, например, при лечении ВИЧ, а также при комплексном лечении и профилактике рецидивов ВПГ-2 [23].

Таким образом, мы предположили, что применение препарата Ферровир® будет сдерживать репликацию ВПЧ, удлинять период ремиссии и снижать вирусную нагрузку у пациенток.
Цель исследования — оценить показатели цитокинового баланса у пациенток с различными формами ПВИ, а также провести клиническую и иммунологическую оценку эффективности применения препарата Ферровир® у женщин с латентным течением ПВИ и женщин с L-SIL. 
Материалы и методы/ Проведено обследование 117 женщин, среди которых 75 пациенток были отнесены к основной группе (30 женщин с латентным течением ПВИ - группа I и 45 пациенток с наличием интраэпителиальной неоплазией шейки матки
легкой степени - L-SIL - группа II).
Группу контроля составили 42 условно здоровые женщины без ПВИ в анамнезе и клинических и лабораторно-инструментальных признаков ПВИ на момент исследования. Критериями включения являлись: возраст от 18 до 50 лет; отсутствие (для I группы) и наличие (для II группы) ВПЧ – ассоциированных поражений эпителия шейки матки (LSIL), подтверждённых РАР-тестом/ жидкостной цитологией ThinPrepR, результатами кольпоскопического исследования, а также гистологического исследования (по показаниям); титр ПЦР к HPV 16, 18, lg>10³ (для обеих групп); отсутствие противовирусной и иммуномодулирующей терапии за предшествующие 3 месяца до включения пациента в исследование; соблюдение указаний врача. Критерии исключения: инфекционно-воспалительные заболевания малого таза в стадии обострения, требующие назначения антибактериальной терапии; сопутствующие ИППП – сифилис, гонорея, хламидиоз, трихомониаз, генитальный герпес (с манифестными проявлениями); вульво-вагинальный кандидоз в стадии обострения; злокачественные заболевания шейки матки; отсутствие готовности к сотрудничеству со стороны пациентки. Дополнительно проводилось количественное определение цитокинов (ИФН-гамма, ИЛ-2, ИЛ-10, ФНО-альфа) на системном уровне (периферическая кровь) иммуноферментным методом с помощью тест-систем «Вектор-Бест» (Новосибирск). Учет реакции, построение калибровочных графиков и определение концентрации цитокинов проводили на фотометре вертикального сканирования ANTHOS 2010 (Великобритания) с помощью программного обеспечения ADAP Software, версия 2.0. Повторное исследование иммунологических показателей и ПЦР
к HPV 16, 18, осуществляли после лечения отечественным иммуномодулирующим и противовирусным препаратом Ферровир® через 3 месяца (с учетом индивидуальных особенностей иммунной системы пациенток и возможной вариации длительности иммунного ответа на препарат), а также цитологический контроль, кольпоскопия и ПЦР к HPV 16, 18, – через 6 месяцев после лечения. Особенность молекулярной структуры препарата обуславливает его оригинальный механизм противовирусного действия, а именно – металлобиополимерный комплекс (ДНК с ионами железа) способен свободно проникать и накапливаться в инфицированных вирусами клетках, тем самым способствуя торможению репликации вируса и снижению инфекционной активности вируса. Препарат оказывает противовирусное, иммуномодулирующее свойство пролонгированного действия. При воздействии препарата уровень нормально функционирующих звеньев иммунной системы не меняется или колеблется в нормальных пределах, а дефектно функционирующие звенья иммунной системы возвращаются к нормальному уровню функционирования [13].

У женщин из I группы (с латентным течением ПВИ) в качестве монотерапии препарат Ферровир®, 15 мг/мл – вводился внутримышечно по 5 мл (75 мг) 1 раз в сутки через 24 часа в количестве 10 инъекций. Что касается женщин из II группы, с
наличием L-SIL, то в 9 случаях (при наличии гистологически подтвержденной плоской кондиломы шейки матки), помимо консервативной терапии препаратом Ферровир® (15 мг/мл – вводился внутримышечно по 5 мл (75 мг) 1 раз в сутки через 24 часа в количестве 10 инъекций) пациенткам проводилась электрохирургическая деструкция аппаратом «Фотек Е80М». В остальных случаях женщинам из II группы препарат Ферровир® вводился в виде монотерапии (15 мг/мл –внутримышечно по 5 мл (75 мг) 1 раз в сутки через 24 часа в количестве 10 инъекций). Всеми больными режим приема препарата соблюдался. Все пациенты закончили лечение. Переносимость препаратов хорошая. Нежелательные явления и побочные эффекты действия препаратов не зафиксированы ни в одной из двух групп. Учитывая половой путь передачи ВПЧ-инфекции, пациенткам был рекомендован половой покой на время лечения, а также обследование их половых партнеров на ВПЧ. Тем партнерам, у кого были обнаружены значимые показатели ВПЧ (lg>10³) также проводилось противовирусное лечение препаратом Ферровир®. В дальнейшем партнерам рекомендовалось предохранение барьерными методами в течение минимум одного года.
Для расчета статистических показателей с определением t-критерия Стъюдента использовались программы «Microsoft Excel» и пакет прикладных программ «STATISTICA 6.0».

Полученные результаты/ У пациенток из основной группы (I и II группы) методом ПЦР были обнаружены высокоонкогенные типы ВПЧ (16 и 18 тип – у 55%, 16 тип – у 22%, 18 тип – у 23%). При этом в I группе повышенная вирусная (> 5 lg ДНК ВПЧ/105 клеток) и значимая (>3 lg) нагрузка выявлена соответственно у 59% и у 41% пациенток (рис.1). Во II группе (с L-SIL) повышенная вирусная (> 5 lg ДНК ВПЧ/105 клеток) и значимая (>3 lg) нагрузка выявлена соответственно у 78% и у 22% пациенток (рис.2).

Через 3 месяца после лечения в I группе ВПЧ был выявлен лишь в 26% случаев, при этом, незначительная вирусная нагрузка (< 2 lg 105) определялась в 20% случаях, и только у 6% (2 пациентки) вирусная нагрузка оставалась значимой (> 3 lg). Через 6 месяцев после лечения в I группе ВПЧ с незначительной вирусной нагрузкой (< 2 lg 105) был выявлен в 6% случаев, в то время как у остальных 94% ВПЧ методом ПЦР не был обнаружен (рис.3).

При этом у всех пациенток I группы, через 6 месяцев после лечения, цитологическими и кольпоскопическими методами не было выявлено ВПЧ-ассоциированных поражений эпителия шейки матки. Полученные данные свидетельствуют о высокой
противовирусной эффективности препарата Ферровир® у пациенток с латентным течением ПВИ, об эффективности применения данного препарата у пациенток с латентной формой ПВИ с целью предотвращения перехода ее в клинические
формы, а также подтверждают необходимость динамического исследования уровня ВПЧ ДНК-методами в течение полугода после лечения, т.к. концентрация вируса снижается постепенно.
Что касается II группы, то через 3 месяца после лечения у пациенток с L-SIL ВПЧ был выявлен в 66% случаев, при этом, незначительная вирусная нагрузка (< 2 lg 105) определялась в 30% случаях, и у 34% вирусная нагрузка оставалась значимой
(> 3 lg). Через 6 месяцев после лечения во II группе ВПЧ с незначительной вирусной нагрузкой (< 2 lg 105) был выявлен в 23% случаев, у 1 пациентки (2%) вирусная нагрузка оставалась значимой (> 3 lg), в то время как у остальных 75% ВПЧ
методом ПЦР не был обнаружен (рис.4).

При этом у пациенток из II группы через 6 месяцев после лечения, цитологическими и кольпоскопическими методами не было выявлено ВПЧ-ассоциированных поражений эпителия шейки матки у 67% (сюда же вошли и пациентки после электрохирургической деструкции плоской кондиломы шейки матки).

В то же время, у 33% женщин выявлялись кольпоскопические и цитологические признаки ПВИ – L-SIL. Менее выраженный клинический эффект от препарата Ферровир® в группе пациенток с L-SIL, возможно, обсуловлен необходимостью увеличения курса терапии, либо назначения комплексной терапии, включающей, кроме препарата Ферровир®, либо таргентое лечение, направленное на пораженные вирусом клетки, либо использование деструктивных методов. Последнее подтверждается тем, что у всех пациенток, прошедших как консервативное лечение препаратом Ферровир®, так и электрохирургическую деструкцию патологии шейки макти, через 6 месяцев после лечения не было выявлено ни самого ВПЧ (методом ПЦР), ни цитологических и кольпоскопических изменений на шейке матке. При изучении цитокинового профиля у пациенток I группы (табл.1) до лечения выявлено достоверное повышение уровней ИНФγ(27,81±1,72) и ФНО-α (3,37±0,42) против 18,4±0,91 и 1,96±0,12, соответственно, в контрольной группе условно здоровых женщин.

Также отмечен рост концентраций ИЛ-10 (4,06 ± 0,75) и ИЛ-2 (2,87±0,40) относительно группы здоровых женщин (3,62±0,5 и 2,03±0,24, соответственно). При повторном изучении цитокинового профиля у пациенток I группы после лечения препаратом Ферровир® отмечено снижение концентрации ИНФγ (17,76±1,54) и ФНОα (1,78±0,15) до показателей контрольной группы, а также достоверное снижение концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (2,92±0,34), что подтверждает иммуномодулирующее действие препарата. Уровень провоспалительного цитокина ИЛ-2 оставался практически на том же уровне, что и до лечения (2,86±0,38) (рис.5) .

При изучении цитокинового профиля во II группе (табл.2) до лечения выявлено менее значительное, чем в I группе, однако достоверное увеличение уровня ИНФγ (21,60±1,19) и достоверное увеличение уровня ФНО-α (3,01±0,22) против 18,40±0,91 и 1,96±0,12, соответственно, в контрольной группе условно здоровых женщин. Показатели же концетраций ИЛ-10 (3,94±0,30) и ИЛ-2 (2,48±0,21) относительно группы здоровых женщин (3,62±0,52 и 2,03±0,24, соответственно) не имели значимых достоверных отклонений. При повторном изучении цитокинового профиля у пациенток II группы после лечения препаратом Ферровир® отмечено незначительное снижение концентрации ФНОα (2,66±0,19) , однако, данный уровень все еще превышал
показатель концентрации ФНОα в контрольной группе (1,96±0,12). Также отмечено снижение концентрации уровня ИЛ-10 (3,57±0,32) до показателей контрольной группы.
Что касается остальных цитокинов, то уровень ИНФγ (21,75±0,98) после лечения остался практически на том же уровне, что и до лечения (21,6±1,19), а показатель концентрации ИЛ-2 (2,65±0,24) после лечения оказался незначительно выше
данного показателя до лечения (2,03±0,24) (рис.6). Незначительные изменения в уровнях концентрации цитокинов до и после лечения препаратом Ферровир® у пациенток с L-SIL можно объснить тем, что при воздействии препарата уровень нормально функционирующих звеньев иммунной системы не меняется или колеблется в нормальных пределах, а дефектно функционирующие звенья иммунной системы возвращаются к нормальному уровню функционирования [13].

С другой стороны, менее значимые изменения в цитокиновом статусе еще до лечения у пациенток с L-SIL в сравнении с пациентками с латентным течением ПВИ может свидетельствовать о неадекватной реакции иммунной системы на ПВИ во II группе, что, в свою очередь, может быть как причиной развития продуктивной стадии ПВИ, так и ее следствием.

Выводы
Установлено достоверное повышение уровня провоспалительных цитокинов ФНОα и ИНФγ у пациенток с латентным течением ПВИ в сравнении со здоровыми пациентками из группы контроля. Также отмечено незначительное повышение в сыворотке крови концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-10 у пациенток с латентным течением ПВИ. В то время как у пациенток с L-SIL отмечено хоть и достоверное, но менее выраженное повышение уровней ИНФγ и ФНОα, а концентрация ИЛ-2 и ИЛ-10 имела недостоверное повышение в сравнении с группой контроля. Можно предположить, что менее значимые изменения в цитокиновом статусе у пациенток с L-SIL в сравнении с пациентками с латентным течением ПВИ может свидетельствовать о недостаточной реакции иммунной системы на ПВИ во II группе, что, в свою очередь, может быть как причиной развития продуктивной стадии ПВИ, так и ее следствием. Подтверждено иммуномодулирующее действие препарата
Ферровир®, проявляющееся нормализацией показателей цитокинового статуса у пациенток с латентной формой ПВИ через 3 месяца после лечения. Противовирусная и иммуномодулирующая терапия с использованием препарата Ферровир® при
латентном течении папилломавирусной инфекции позволяет добиться хорошего клинико-лабораторного эффекта в виде инактивации папилломавирусной инфекции в 94% случаев, что может способствовать предотвращению перехода латентного течения ПВИ в субклиническую и клинические формы.

Учитывая незначительные изменения в цитокиновом статусе при терапии препаратом Ферровир® у пациенток с L-SIL в сравнении с результатами, полученными после лечения пациенток с латентным течением ПВИ, можно предположить, что более выраженный клинический и иммунологический эффект при лечении пациенток с L-SIL можно получить при использовании комплексной терапии, включающей назначение препарата Ферровир® и деструктивные методы лечения шейки матки, либо дополнительное назначение таргентной терапии, направленной на лечение уже пораженных и измененных клеток эпителия шейки матки.

ЛИТЕРАТУРА
1. ACS/ASCCP/ASCP Updated Guidelines for Cervical Cancer Screening. CA Cancer Journal for Clinicians. Опубликовано онлайн 14 марта 2012 г.
2. Bosch FX, Burchell AN, Schiffman M, Giuliano AR et al. Epidemiology and natural history of human papillomavirus infections and type-specific implications in cervical neoplasia. Vaccine 2008; 26S: K1–K16.;
3. Frankel B. et al., 2000; Hoffmann P. R. et al., 2005; Kim R. et al., 2005; Xu T. et al., 2005; Ito M. et al., 2006; Waldhauer I. et al., 2008
4. Goodman A., Wilbur D.C. N Engl J Med. 2003. Vol. 349. P. 1555–1564. Copyright © 2003 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Adapted with permission.
5. Ho G., Bierman R., Beardsley L. et al. Natural history of cervicovaginal HPV infections in young women // NEJM. 1998; 338: 423–428.;
6. Munoz N, Bosch FX, Castellsague X, Diaz M et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen. The international perspective. Int J Cancer 2004; 111: 278–85.

7. Philip J., Creasman W. T. Клиническая онкогинекология. Пер. с англ. Под ред. Е. Г. Новиковой. М.: Рид Элсивер, 2011. Т. 1.
8. Sillman F., Stanek А., Sedlis F. et al., 1984
9. Smith JS, Lindsay L, Hoots B, Keys J et al. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: A meta-analysis update. Int J Cancer 2007; 121: 621–32
10. Stern P.L. Immune control of human papillomavirus (HPV) associated anogenital disease and potential for vaccination // J. Clin. Virol. – 2005. – Vol. 32 (Suppl. 1). – Р.72–81.
11. Tenti P., Zappatore R., Migliora P. Perinatal transmission of human papillomavirus from gravidas with latent infections // Obstet Gynecol. 1999. Vol. 93 (4). Р. 475–479.
12. Wheeler C. M., Hunt W. C., Schiffman M., Castle P. E. Human papillomavirus genotypes and the cumulative 2-years risk of cervical precancer // J. Infect. Dis. 2006: 194: 1291–1299
13. Андосова Л.Д., Конторщикова К.Н., Качалина Т.С. и др. Папилломавирусная инфекция и заболевания шейки матки. Учебное пособие. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2011. 108 с.
14. Боровиков И.О., Куценко И.И., Холина Л.А., Никогда Ю.В. Цитокиновый статус цервикальной зоны при ВПЧ-ассоцииорованном цервикальном интраэпителиальном поражении низкой степени (L-SIL), XV Всероссийский научный форум Мать и Дитя.
15. Ван Крог Г., Лейси Д., Гросс Г. и др. Европейский курс по заболеваниям, ассоциированным с ВПЧ: рекомендации для врачей общей практики по диагностике и лечению аногенитальных бородавок // Инфекции, передаваемые половым путем. 2001. № 1. С. 5–12.
16. Г.Н. Минкина, И.Б. Манухин, 2010; С.И. Роговская, 2013; И.Р. Вотрина, Е.Б. Рудакова, 2012; Л.П. Василевская, М.Л. Винокур, Н.И. Никитина, 2010.
17. Дмитриев Г.А., Биткина О.А. Папилломавирусная инфекция. М.: Медицинская книга, 2006. 76 с.
18. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Ермоленко Е.И. Герпесвирусные и папилломавирусные инфекции // Инфекции, передаваемые половым путем / под ред. В.А. Аковбяна, В.И. Прохоренкова, Е.В. Соколовского: учеб. пособие для системы послевузовского профобразования врачей. М.: Медиа Сфера, 2007. С. 448–513.
19. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. М.: Димитрейд График Групп, 2004. 180 с.
20. Клинические рекомендации по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями. Российское общество дерматовенерологов и косметологов, М. 2012 — 112 с..
21. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. Руководство для врачей. М.: Триада-Х, 2003. 439 с.
22. Макаров И.О., Шеманаева Т.В., Шешукова Н.А. Опыт применения изопринозина в лечении патологии шейки матки воспалительной этиологии // Consilium Medicum. 2010. Т. 13 (6). С. 16–18.
23. Минаев Н.Н., Бугримов Д.Ю., Климович А.А. Влияние иммуномодулирующей терапии на удлинение периода ремиссии у пациенток с рецидивирующим генитальным герпесом// Российский вестник акушерагинеколога 4, 2015.
24. Н. Б. Серебряная, Э. Н. Каплина. Отечественные препараты из природной ДНК Деринат®, Ферровир® // Научная информация для специалистов и практикующих врачей/ ЗАО Фармацевтическое предприятие "Техномедсервис". - Сер. Достижения молекулярной биологии и нанотехнологий на службе здравоохранения).
25. Носик Д.Н., Каплина Э.Н. / Ферровир. Противовирусный иммунотропный препарат. Опыт применения в экспериментальной и лечебной практике// Издание 2-е, исправленное и дополненное. Москва, «Научная книга», 2007г.
26. Прилепская В.Н., Костава М.Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции // РМЖ. 2009. № 17 (1). С. 16–19.
27. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Бебнева Т.Н. и др. Лечение плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени //
Акуш. и гин. – 2009. – № 2. – С. 48–52.
28. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 198 с.
29. С.И.Роговская. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении (обзор литературы). Гинекология. 2003; 05: 195-198.
30. Сафронникова Н.Р. Превентивная онкогинекология. СПб.: КОСТА, 2007. 207 с.
31. Соснина А.В., Великая Н.В., Аутеншлюс А.И. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований / Вектор-Бест, Новосибирск, 2013. – 80 с.
32. Стерн П.Л., Китченер Г.С. Пер. с англ. Под общ. ред. Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской. Вакцина для профилактики РШМ. М.: МЕДпресс-информ, 2009.
33. Филатов О.Ю., Кашаева О.В., Бугримов Д.Ю., Климович А.А. Морфофизиологические принципы иммунологического действия ДНК эукариот. Российский иммунологический журнал. 2013; 7: 4: 385—390.
34. Фоляк Е.В., Соколова Т.М., Макаров К.Ю. и др. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин (эпидемиология, клиникопатогенетические особенности, методы диагностики, лечение, профилактика). Информационно-методическое пособие. Новосибирск: Вектор-Бест, 2010.
35. Халдин А.А., Баскакова Д.В. Эпидемиологические аспекты заболеваний, вызываемых вирусом простого герпеса (обзор). Consilium Medicum. Дерматология. 2007; 1: 27—30.