Никитина Н.М., Ребров А.П., Нам И.Ф., Афанасьев И.А.

ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Минздрава России

ГУЗ Областная клиническая больница,  г. Саратов

Никитина Наталья Михайловна – доктор медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии лечебного факультета

Ребров Андрей Петрович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии лечебного факультета 

Нам Ирина Фёдоровна – заведующая ревматологическим отделением ГУЗ «Областная клиническая больница»

Афанасьев Илья Альбертович – врач-интерн кафедры госпитальной терапии лечебного факультета

В статье представлены результаты изучения двух групп пациентов с ревматоидным артритом (РА), длительно наблюдавшихся в ревматологическом отделении ГУЗ «Областная клиническая больница» г. Саратова в 2008 и 2012 году соответственно. Проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) в изученных группах, проанализирована возможность достижения целей лечения РА в соответствии с положениями концепции TREAT TO TARGETS (Т2Т). БПВП в 2012 году назначались у 95,1% пациентов, в 2008 году - у 64%. Препаратом выбора для лечения РА остается метотрексат, БПВП второй линии - сульфасалазин. Цель лечения при РА в соответствии с концепцией Т2Т достигнута у 27,4% больных в 2012 году и у 10,4% пациентов в 2008 году. Возможными причинами «недостижения» цели является недостаточная доза метотрексата, побочные эффекты терапии, ведущие к применению неэффективной дозы препарата, временному прекращению приема или к отмене базисного препарата с последующей неадекватной коррекцией дозы заменяющего его БПВП, а также невозможность широкого использования генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).

Ключевые слова: Ревматоидный артрит, концепция TREAT TO TARGETS (Т2Т), базисные противовоспалительные препараты (БПВП). 

This work contains some results of the study of two groups of patients with rheumatoid arthritis observed in a rheumatology department of the Saratov Region Clinical hospital in 2008 and 2012 years. An efficiency and safety of disease-modifying therapy has been analyzed; a possibility of TREAT TO TARGETS (T2T) strategy results realization in rheumatoid arthritis treatment also has been researched. 95,1% of patients receive disease-modifying drugs (DMARD) in 2012, and 64% patients – in 2008. Metotrexate still used as a “first-line” DMARD in rheumatoid arthritis; sulfasalazine serves as a medication of the second-line. Т2Т aims have been received in 24,7% (in 2012) and 10,4% (in 2008) patients only. Causes of disease-modifying therapy low efficiency possibly are: metotrexate’s low doses (in 44,5% patients), unwanted effects and the same factors associates with treatment discontinuation, non-adequate doses correction and impossibility of disease-modifying biological agents wide administration.

Key words: Rheumatoid arthritis, TREAT TO TARGETS (Т2Т) strategy, disease-modifying anti-rheumatoid drugs (DMARD). 

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных заболеваний, встречающееся в общей популяции с частотой до 1% и характеризующееся стойкой потерей трудоспособности пациентов, повышением риска развития кардиоваскулярных заболеваний, высокой стоимостью лечения и необходимостью постоянного контроля лабораторных показателей [20].

В соответствии с современной концепцией TREAT TO TARGET (Т2Т), предусматривающей достижение ремиссии или постоянное поддержание низкой активности заболевания [18], базисные противовоспалительные препараты (БПВП) являются основой лечения РА [8]. Целью их назначения является улучшение качества жизни пациента, выраженное и стойкое снижение активности системного воспаления, замедление прогрессирования эрозивных процессов в суставах. В настоящее время возможности патогенетического лечения РА значительно расширились за счет внедрения средств нового поколения, цитостатических препаратов - лефлуномида и генно-инженерных биологических препаратов (блокаторов рецепторов к интерлейкину-1 и -6, ингибиторов фактора некроза опухоли-α, средств, влияющих на пролиферацию и активность субпопуляций В- и Т-лимфоцитов) [1].

В соответствии с рекомендациями Европейской антиревматической лиги (EULAR), лечение синтетическими БПВП должно быть начато сразу же после верификации диагноза РА, причем препаратом первого выбора должен являться метотрексат (МТ) или лефлуномид (ЛФ), применение которого предпочтительно у больных на очень ранней или ранней стадии заболевания. При этом должно осуществляться мониторирование клинических и биохимических показателей активности РА, а также оцениваться переносимость выбранного базисного средства. При непереносимости выбранного БПВП, наличии противопоказаний к его применению, а также при недостижении целей лечения необходимо осуществить переход на другое базисное средство, комбинации различных БПВП [4], в случае тяжелого течения заболевания, рефрактерного к проводимой базисной терапии, требуется решение вопроса о назначении генно-инженерных биологических препаратов [19].

В соответствии с рекомендациями Американской коллегии ревматологов (ACR) базисная терапия РА может проводиться как в режиме монотерапии, так и в виде двойных либо тройных комбинаций БПВП. Выбор схемы лечения определяется активностью заболевания, наличием факторов неблагоприятного прогноза, длительностью и эффективностью предшествовавшего лечения. Относительно позднее начало базисной терапии, сохранение активности РА на фоне монотерапии БПВП 1-й и 2-й линий зачастую требует назначения пациентам нескольких БПВП. Мониторирование показателей активности РА в случае достижения ремиссии или низкой активности должно проводиться не реже 2-4 раз в течение года. 

В настоящее время проведено не много работ по изучению возможности достижения цели при лечении больных РА. В основном они касаются раннего ревматоидного артрита [7, 10,17].

Целью нашей работы явилась сравнительная оценка возможностей достижения целей лечения ревматоидного артрита в соответствии с положениями концепции Т2Т при ведении больных в реальной клинической практике в Саратовском регионе на современном этапе и в 2008 году. Основные задачи исследования: определение частоты назначения БПВП в обследованных группах пациентов; выявление наиболее часто используемых базисных средств; оценка режимов терапии; анализ структуры комбинированных режимов базисной терапии РА; оценка переносимости и безопасности наиболее часто применяемых БПВП, изучение структуры нежелательных эффектов и причин отмены препаратов.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладной программы Microsoft Excel. В исследование включали только тех пациентов, которые подписали информированное согласие. Протокол обследования был утвержден этическим комитетом ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им.В.И. Разумовского Минздрава России. 

Материалы и методы. Обследованы две группы больных ревматоидным артритом. В первую (2008 год) были включены 134 больных РА: 112 (83,6%) женщин и 22 (16,4%) мужчины, средний возраст пациентов - 48,7±11,6 лет, продолжительность заболевания - 10,7 ±8,3 лет. Во вторую группу (2012 год) вошли 204 больных РА: 162 (79,4%) женщины и 42 (20,6%) мужчины, средний возраст 57±0,9 лет, средняя продолжительность РА - 9,9±4,6 лет. Все пациенты наблюдались в ревматологическом отделении областной клинической больницы, областной поликлинике и поликлиниках г. Саратова. Диагноз РА устанавливался с использованием критериев ACR (1987), а при раннем артрите - классификационных критериев ACR-EULAR (2010). Все пациенты на момент исследования получали терапию БПВП в стабильной дозе в течение 3-х и более месяцев. Активность РА оценивали по индексу DAS28. Клиническая характеристика обеих групп больных РА дана в таблице 1. 

Обследование пациентов включало в себя оценку активности заболевания и эффективности терапии (по критериям EULAR) с использованием DAS28, рентгенографию пораженных суставов, исследование общего и биохимического анализов крови, количественное определение (у 134 больных в 2008 году и 199 больных в 2012 году) уровня ревматоидного фактора. Для анализа проводимой терапии, её эффективности и переносимости проводилось анкетирование, объективный осмотр больных, учитывались данные амбулаторной карты и/или историй болезни стационарных больных. 

На момент включения в исследование 25,3% больных первой группы и 24,4% больных второй группы имели раннюю стадию заболевания (до 2-х лет болезни). В обеих группах преобладали серопозитивные по ревматоидному фактору пациенты (58,2% и 78,9%, соответственно). Внедрение современных методов иммунологического исследования к 2012 году позволило выявить 43,3% больных, позитивных по антителам к модифицированному цитрулинированному виментину (antiMCV). 

Внесуставные проявления отмечались у 98 (73,1%) больных в 2008 году и у 65 (31,9%) больных в 2012 году [Таблица 1]. Обращает на себя внимание, что ревматоидные узелки и фиброзирующий альвеолит выявлялись чаще у больных, обследованных в 2012, чем в 2008 году. Такие внесуставные проявления, как синдром Рейно, амиотрофия в настоящее время исключены из новой классификации РА (2007). 

Неэрозивное поражение суставов по данным рентгенографии было у 43 (44%) больных первой группы и у 114 (57,4%) пациентов второй группы. В обеих группах преобладали пациенты с III классом функциональных нарушений.

Результаты

В 2008 году БПВП получали 86 (64%) пациентов, в 2012 году - 194 (95,1%) больных РА. Наиболее часто используемым БПВП для лечения РА был и остается МТ [Таблица 2].

В 2012 году первым БПВП в 164 (84,5%) случаях являлся МТ. В 2008 году его получали 64 (75%) пациентов. Другие БПВП использовались значительно реже. 

Сроки начала терапии БПВП после верификации диагноза в настоящее время были следующими: менее 6 месяцев – у 72 (31,7%) больных, через 1-2 года – у 51 (26,3%), от 3 до 10 лет – у 40 (20,6%), 11-20 лет – у 18 (9,28%), 21-30 лет – у 8 (4,1%), свыше 30 лет – у 5 (2,58%) больных. Таким образом, необходимо отметить, что 123 (63,4%) больных начали прием базисных препаратов на очень ранней и ранней стадиях заболевания.  

Лефлуномид, являющийся средством первого выбора для лечения раннего РА, в дебюте заболевания получали лишь единичные больные как в 2008, так и в 2012 году. 

В дальнейшем 61 больной первой группы (2008 год) продолжил прием МТ длительно. Наиболее часто, а именно у 57 (93,4%) больных использовались относительно низкие дозы препарата (от 7,5 до 12,5 мг в неделю), только у 3 (4,9%) – 15 мг в неделю и у 1 (1,6%) больной – 20 мг в неделю [Таблица 3]. Прекратили прием МТ 9 пациентов. При отсутствии эффекта от монотерапии МТ использовалась его комбинация с сульфасалазином (5 больных), лефлуномидом (2 больных), что позволило снизить дозу обоих препаратов и добиться положительной клинической динамики. 

Во второй группе (2012 год) 145 (74,7%) пациентов продолжали принимать МТ или терапия МТ назначалась после неэффективности предшествующей базисной терапии. Длительность применения МТ в качестве основного базисного препарата составляла от 2-х до 14-ти лет. 76 (52,4%) пациентов длительно принимали МТ в низких дозах [Таблица 3]. Ввиду недостаточной эффективности МТ в режиме монотерапии, при необходимости снижения его дозы в силу развития нежелательных эффектов у 37 (19,1%) пациентов, получавших базисную терапию, был осуществлен переход на комбинированное лечение [Таблица 3]. По различным причинам у ряда больных имела место замена МТ на иные базисные средства, в том числе: сульфасалазин – у 43 (22,2%) пациентов, лефлуномид – у 13 (6,7%), гидроксихлорохин – у 1 (0,5%), хлорохин – у 1 (0,5%), азатиоприн – у 1(0,5%) пациента. В процессе лечения отмечено 97 эпизодов отмены МТ или временного прекращения его приема. Причинами отмены МТ являлись: нежелательные явления – у 61 (62,9%) больных, недостаточная клиническая эффективность – у 9 (9,3%) пациентов, аллергические реакции – у 6 (6,2%), выраженное снижение активности РА – у 13 (13,4%), тяжесть сопутствующих заболеваний – у 3 (3,1%), высокая стоимость препарата – у 2 (2,1%), отсутствие препарата в аптечной сети – у 1 (1%), прочие причины – у 2 (2,1%) больных. Структура нежелательных эффектов МТ представлена в таблице 3. Наиболее часто встречалось повышение уровня трансаминаз крови. Высокое распространение трансаминаземии может быть связано с невозможностью использования пациентами МТ одного производства (длительное отсутствие в аптечной сети эталонного препарата – метотрексата Эбеве), плохой переносимостью МТ отдельных производителей.

Во второй группе у 6 (2,9%) больных в связи с недостаточной эффективностью базисной терапии использовались препараты генно-инженерной биологической терапии: у 2-х пациентов – ритуксимаб (в течение 2-х последних лет), у 4-х больных – инфликсимаб, у одной из них инфликсимаб в связи с развитием резистентности через 17 месяцев терапии был заменен на абатацепт.

Поскольку целью лечения РА является достижение ремиссии или низкой активности заболевания, мы проанализировали показатели активности РА на момент включения в исследование на фоне проводимой терапии [Таблица 4]. В процессе лечения в группе больных, обследованных в 2008 году, низкая активность заболевания была достигнута у 14 (10,4%), умеренная - у 34 (25,4%). Сохранялась высокая активность РА у 86 (64,2%) пациентов.

В 2012 году на фоне проводимой в течение не менее трех месяцев базисной терапии удалось достигнуть низкой активности заболевания у 55 (29,6%) больных, ремиссии - у 1 (0,5%) пациента. Умеренная активность сохранялась у 103 (50,5%) пациентов, а у 47 (23%) больных отмечалась высокая активность заболевания.

Обсуждение

Основой лекарственной терапии РА являются базисные противовоспалительные препараты (БПВП). В настоящее время в связи с появлением в арсенале ревматологов новых, высокоэффективных препаратов для лечения РА, влияющих на саму «основу» системного воспаления, изменились цели лечения. Лишь десятилетие назад считалось справедливым мнение о том, что остановить прогрессирование уже начавшегося РА невозможно, между тем, на современном этапе в литературе широко обсуждаются вопросы достижения стойкой ремиссии [6,9].

Совместными усилиями экспертов EULAR и ACR в 2010 году разработана концепция лечения больных РА – TREAT TO TARGET (T2T). В основе достижения этой цели лежит строгий контроль выраженности воспаления, что улучшает качество жизни пациентов [2,3]. Целью нашей работы явилось выяснение того, насколько концепция T2T реализуется на данный момент в реальной клинической практике, и сравнение достигаемых в настоящее время результатов лечения РА с результатами, полученными в предшествующие годы. 

Нами отмечено, что базисные противовоспалительные препараты в настоящее время назначаются чаще (95,1% пациентов), чем в 2008 году (64%), причем у 63,4% больных, наблюдавшихся в 2012 году, лечение БПВП начато на ранней или очень ранней стадии заболевания, что отвечает положениям стратегии Т2Т [11,14]. 

Согласно нашим данным препаратом выбора для лечения РА остается МТ, средством второго ряда при его неэффективности или непереносимости – сульфасалазин, что совпадает с данными литературы [13,15]. В настоящее время в качестве первого базисного препарата МТ используется несколько чаще (84,5%), чем в 2008 году (75%). Дозы МТ, обладающие доказанной клинической эффективностью (15 мг в неделю и более), в настоящее время применяются у 47,6% больных, тогда как в 2008 году эти дозы использовались лишь у 6,5% пациентов. В то же время лефлуномид, обладающий высокой эффективностью, в анализируемой когорте пациентов применялся крайне редко, как на данный момент, так и в предшествующий период, что может объясняться экономическими причинами. 

В целом переносимость МТ остается достаточно хорошей, что совпадает с данными литературы [16]. В структуре причин отмены МТ ведущее место занимают нежелательные эффекты, прежде всего, гепатотоксичность и развитие язвенного стоматита. Монотерапия МТ часто оказывается недостаточно эффективной, в особенности при относительно позднем назначении БПВП, что служит причиной перехода к комбинированной базисной терапии. Наиболее часто используемой остается комбинация МТ и сульфасалазина, адекватность применения которой подтверждается результатами рандомизированных исследований [5,12].

Наши данные позволяют констатировать, что цель лечения при РА в соответствии с концепцией Т2Т в 2008 году была достигнута только у 10,4% пациентов (при этом достижения ремиссии не было ни у одного пациента), а в 2012 году уже у 27,4% больных (ремиссия - у 0,5%, низкая активность - у 29,6%). Возможными причинами недостаточного достижения цели являются низкая используемая доза МТ, побочные эффекты терапии, ведущие к применению неэффективной дозы препарата, временному прекращению приема или к отмене базисного препарата с последующей неадекватной коррекцией дозы заменяющего его БПВП. Проблемы, с которыми сталкиваются ревматологи и пациенты при необходимости применения генно-инженерных биологических препаратов, приводят к тому, что средства данной группы используются только у единичных больных. 

Выводы

В настоящее время в реальной клинической практике цель лечения РА достигается у одной трети больных РА, в то время как в 2008 году аналогичный результат получен у значительно меньшего числа пациентов. Это может быть обусловлено более частым применением метотрексата в эффективных дозах в настоящее время, а также использованием генно-инженерных биологических препаратов, которые практически не применялись у больных в 2008 году.

Без четкого соблюдения всех положений концепции T2T, своевременной коррекции терапии, широкого использования современных препаратов достичь цели будет сложно. Внедрение достижений современной медицины, новых подходов и возможностей  позволит повысить качество жизни пациентов с РА и избежать их ранней инвалидизации.

Список литературы. 

1. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. // Биологическая терапия в ревматологии- 2-е изд. доп.- М.: Практическая медицина, 2009.- 302 с.

2. Aletaha D., Landewe R., Karonitch T., et al. Reporting disease activity in clinical trials of patients with rheumatoid arthritis: EULAR/ACR collaborative recommendations // Arthritis Rheum 2008;.59:.1371-7.

3. Aletaha D., Landewe R., Karonitch T. et al. Reporting disease activity in clinical trials of patients with rheumatoid arthritis: EULAR/ACR collaborative recommendations // Ann Rheum Dis 2008;67:1360-4. 

4. Allaart C.F., Goekoop-Ruiterman Y.P., de Vries-Bouwstra J.K. et al. Aiming at low disease activity in rheumatoid arthritis with initial combination therapy or initial monotherapy strategies: the BeaSt study // Clin Exp Rheumatol 2006; 24(6 Suppl 43): 77– 82.

5. Calguneri M., Pay S., Caliskaner Z., et al. Combination therapy versus monotherapy in treatment of patients with rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol 1999; 7.699-704.

6. Felson D. Defining remission in rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2012; 71. Suppl 2:i86-88. 

7. Grigor C., Capell H., Stirling A. et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial // Lancet 2004; 364:263–269.

8. Jurgens M.S., Jacobs J.W., Bijlsma J.W. The use of conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs in established RA // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011; 25(4):523-533.

9. Kita J., Tamai M., Arima K. et al. Treatment discontinuation in patients with very early rheumatoid arthritis in sustained simplified disease activity index remission after synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug administration // Mod Rheumatol. 2012; 22(3):346-352. 

10. Kitty Y., Kwok M., Leung H. Tight control early rheumatoid arthritis clinic in Hong Kong: a pilot study // Hong Kong Med J .2012 ; 18 (2): 108-114. 

11. Lard R.L., Visser H., Speyer V. et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies // Am J Med 2001;.11:446-451.

12. Mottonen T., Hannonen P., Leirisalo-Repo M., et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomized trial. FIN-RACo trial group // Lancet 1999;353: 1968-1973. 

13. Nandi P., Kingsley G.H., Scott D.L. Disease-modifying antirheumatic drugs other than metotrexate in rheumatoid arthritis and seronegative arthritis // Cupp Opin Rheumatol 2008;.20:251-256.

14. Nell V.P., Machold K.P., Eberl G. et al. Benefit of very early referral and very early therapy with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford) 2004; 43:906-914.

15.  Plosker G.L., Croom K.F. Sulfasalazine: a review of its use in the management of rheumatoid arthritis // Drugs 2005;65: 1825-1849. 

16. Salliot C., van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature research // Ann Rheum Dis 2009;.68:1100-1104.

17. Schoels M., Knevel R., Aletaha D., et al. Evidence for treating rheumatoid arthritis to target: results of a systematic literature search // Ann. Rheum. Dis. 2010;.69:.638–643.

18. Smolen J.S., Aletaha D., Bijlsma J.W. et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force // Ann Rheum Dis. 2010; 69(4):631-637.

19. Smolen J.S., Landew R., Breedveld F.C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs // Ann Rheum Dis 2010; 69:964-975.

20. Yelin E. The costs of rheumatoid arthritis: absolute, incremental, and marginal estimates // J. Rheumatol. Suppl.-1996.- № 44.- P. 47-51.