УДК 615.036.8

 М.М. ОСАДЧУК, Д.В. БАЛАШОВ

Городская поликлиника № 52 ДЗ г. Москвы, г. Москва

Эффективность сочетанного применения урсодезоксихолевой кислоты и розувастатина при лечении пациентов с неалкогольным стеатогепатитом на фоне избыточной массы тела и дислипидемии

Контактное лицо:

Осадчук Максим Михайлович

129626, г. Москва, пр. Мира, д. 114а, кв. 46, тел. +7-985-444-14-11, e-mail: maxlife2004@mail.ru

Contact:

OsadchukM.M.

114a Mira Pr., fl. 46, Moscow, Russian Federation, 129626, tel. +7-985-444-14-11, e-mail: maxlife2004@mail.ru

В работе оценена безопасность и эффективность терапии урсодезоксихолевой кислотой в сочетании с розувастатином при лечении неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) на фоне избыточной массы тела и дислипидемии. Продемонстрировано, что нормализация основных показателей липидного профиля происходит значительно раньше, чем достижение контрольных значений аланинаминотрансферазы (АЛАТ) и аспартатаминотрансферазы (АСАТ).

Ключевые слова: дислипидемия, избыточная масса тела, стеатогепатит, розувастатин, урсодезоксихолевая кислота.

M.M. OSADCHUK, D.V. BALASHOV

Polyclinic number 52 Moscow Health Department”

The effectiveness of the combined use of ursodeoxycholic acid and rosuvastatin in patients with nonalcoholic steatohepatitis on the background of overweight and dyslipidemia

The work evaluated the safety and efficacy of ursodeoxycholic acid therapy in combination with rosuvastatin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis in the background of overweight and dyslipidemia. It has been demonstrated that normalization of the major lipid profile is much earlier than the achievement of the control values of alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (ASAT).

Key words: dyslipidemia, overweight, steatohepatitis, rosuvastatin, ursodeoxycholic acid.

Цель исследования — оценить безопасность и эффективность терапии урсодезоксихолевой кислотой в сочетании с розувастатином при лечении неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) на фоне избыточной массы тела и дислипидемии.

Материал и методы

Под наблюдением находилось 32 пациента среднего возраста (45-59 лет), в среднем 51,6±2,3 года (соотношение мужчины/женщины — 14/18) с НАСГ на фоне избыточной массы тела (индекс массы тела — 25-29,9 кг/м²) и дислипидемии.

Больные были обследованы по единой схеме с использованием клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования.

Критериями включения явились: наличие дислипидемии, избыточной массы тела (индекс массы тела — 25-29,9 кг/м²), НАСГ, возраст 45-59 лет.

Критерии исключения:декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, почек, заболевания печени в стадии цирроза, неалкогольные стеатогепатиты умеренной и высокой степени активности, заболевания скелетной мускулатуры (миопатии), тяжелые неврологические и психические заболевания, наркомания и токсикомания, ургентная патология, злокачественные новообразования, прием БАДов и лекарственных трав, аллергические реакции на прием статинов, наличие вирусных гепатитов (HBV, HCV, HDV), системных заболеваний, ВИЧ-инфекции, активной туберкулезной инфекции, алкогольное и лекарственное поражение печени на основании данных анамнеза (указания на регулярное употребление алкоголя в гепатотоксических дозах — более 40-80 г этанола в день, НПВП, антибиотиков, антидепрессантов, цитостатиков), возраст младше 45 и старше 59 лет, беременность, период грудного вскармливания.

Всем пациентам было рекомендовано соблюдение диеты с ограничением жиров до 25-30% от общей энергетической ценности пищи и уменьшение употребления продуктов с высоким содержанием холестерина, оптимизация двигательного режима. Пациенты, включенные в исследование, получали уросодезоксихолевую кислоту в дозе 15 мг/кг в сутки и одновременно розувастатин по 20 мг/сутки вечером после ужина однократно в течение 30-ти дней.

Обследование проводилось на этапе скрининга и/или включения пациента в исследование и через 30 дней на фоне лечения. В динамике всем больным проведены антропометрические исследования (индекс массы тела, объем талии), общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с определением общего содержания белка, альбуминов, глобулинов, маркеров цитолиза (АСТ, АЛТ), маркеров холестаза (ЩФ, фракции билирубина), определялся липидный спектр крови (триглицериды, общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП), гликемический профиль, УЗИ органов брюшной полости.

Эффективность терапии оценивали на основании купирования клинико-лабораторных проявлений цитолиза, нормализации показателей липидного профиля с использованием стандартных статистических методов.

Математическая обработка результатов исследования проводилась с помощью статистического пакета программ «EСXEL» и «Statistica 7». Определялись средние значения, ошибка средней и доверительный интервал. При сравнении средних показателей между различными группами использовали t-критерий Стьюдента. В работе учитывались коэффициенты регрессии диагностической модели и значимости факторов по критерию Стьюдента.

Результаты

У 9 (28,1%) пациентов верифицировалась артериальная гипертензия I степени. Средние значения трансаминаз: АЛТ 64±1,7 МЕ/л, АСТ 56±1,2 МЕ/л. При УЗИ органов брюшной полости определялась: гиперэхогенность паренхимы печени; нечеткость сосудистого рисунка и дистальное затухание Эхо-сигнала. Увеличение размеров печени (КВР) регистрировалось у 4 (12,5%) больных.

На фоне совместной терапии розувастатина и урсодезоксихолевой кислоты в течение 30 дней возникновение побочных эффектов не обнаруживалось. Отмечалось достоверное снижение (р<0,05) маркеров цитолиза: через 30 дней средний уровень АЛТ понижался до 51±0,8 МЕ/л, АСТ до 42±0,5 МЕ/л. У 9 (28,1%) пациентов отмечена нормализация АЛТ и АСТ. У всех пациентов улучшились показатели липидного спектра крови, выявлено достоверное повышение холестерина ЛПВП (р<0,05), снижение общего холестерина (р<0,05) и снижение атерогенных фракций липидов (р<0,05). У 29 (90,6%) и у 28 (87,5%) пациентов удалось добиться нормализации уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП соответственно (таблица).

Обсуждение

В исследовании продемонстрирована эффективность применения комбинированной терапии пациентов с неалкогольным стеатогепатитом минимальной степенью активности на фоне избыточной массы тела и дислипидемии, статинами (Розувастатин) и урсодезоксихолевой кислотой, которая позволила достичь улучшения липидного профиля с одновременным улучшением клинико-лабораторных проявлений НАСГ.

Гиполипидемический эффект розувастатина реализуется на уровне гепатоцитов, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кислоту, предшественника холестерина. Розувастатин снижает концентрацию холестерина в гепатоцитах, что в дальнейшем стимулирует экспрессию рецепторов ЛПНП на поверхности клеток и приводит к удалению ЛПНП и его предшественников из циркулирующей крови. Розувастатин снижает печеночный синтез и секрецию апо-В и липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов, кроме того снижает уровни общего холестерина, ЛПНП, а также повышает уровень ЛПВП [2, 5].

Урсодезоксихолевая кислота при НАСГ минимальной степени активности на фоне избыточной массы тела и дислипидемии благоприятно влияет как на функции печени, так и на липидный обмен. Оказывая мембраностабилизирующее и цитопротективное действие, онаа защищает гепатоциты от продуктов окислительного стресса, прерывает реакции перекисного окисления липидов мембран [3, 4]. Уменьшение воспаления опосредуется снижением продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, TNFα). Назначение урсодеозоксихолевой кислоты у пациентов с НАСГ является патогенетической терапией, что связано со способностью препарата оказывать антиапоптозный и антифибротический эффект [1, 6, 7]. Гипохолестеринемическое действие урсодезоксихолевой кислоты связано со снижением всасывания холестерина в тонкой кишечнике, уменьшением синтеза холестерина в печени, сокращением экскреции холестерина в желчь и усилением экскреции печенью липопротеинов очень низкой плотности [8].

По результатам исследования показано, что нормализация показателей липидного профиля по сравнению с маркерами цитолиза происходит достоверно быстрее (р<0,05): через 30 дней лечения у 28 (87,5%) и у 9 (28,1%) больных соответственно, поэтому рекомендованный курс лечения больных с неалкогольным стеатогепатитом минимальной степени активности на фоне избыточной массы тела и дислипидемии урсодезоксихолевой кислотой должен быть не менее 6 месяцев.

Выводы

Нормализация основных показателей липидного профиля происходит значительно раньше, чем достижение контрольных значений АЛАТ и АСАТ. Это дает основание высказать мнение, что нарушения обмена веществ носят более длительный характер. Это диктует необходимость длительной терапии больных с неалкогольным стеатогепатитом препаратами урсодезоксихолевой кислоты.

Комбинация урсодезоксихолевой кислоты (в стандартной дозировке 15 мг/кг/ сутки) и розувастатина (20 мг/сутки) эффективна и безопасна при лечении дислипидемии и неалкогольного стеатогепатита минимальной степени активности на фоне избыточной массы тела и сопровождается достоверным снижением уровня атерогенных фракций липидов крови и уменьшением маркеров цитолиза.

Литература

1.       Осадчук М.А. Современные возможности профилактики стеатогепатита у больных с метаболическим синдромом / М.А. Осадчук, М.М. Осадчук, А.А. Урюпин, Л.И. Буторова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2014. — № 105 (5). — С. 75.

2.       Athyros V.G. Statins and nonalcoholic fatty liver disease: a bright future? / V.G. Athyros, N. Katsiki, A. Karagiannis, D.P Mikhailidis // Expert Opin Investig Drugs. — 2013. — Sep; 22 (9). — P. 1089-1093.

3.       Zun Xiang The role of Ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review / Zun Xiang, Yi-peng Chen, Kui-fen Ma et al. // BMC Gastroenterol. — 2013. — 13. — P. 140.

4.       Ong J.P. Epidemiology and natural history of NAFLD and NASH / J.P. Ong, Z.M. Younossi // Clin. Liver Dis. — 2007. — 13(1). — P. 1-16. doi: 10.1016/j.cld.2007.02.009. vii.

5.       Mihaylova B. Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: Meta-analysis of individual data from 27 randomised trials / B. Mihaylova, J. Emberson, L. Blackwell et al. // Lancet. — 2012. — 380. — P. 581-590.

6.       Gastroenterological Association; American Association for the Study of Liver Diseases; American College of Gastroenterology: The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology // Gastroenterology. — 2012. — 142. — P. 1592-1609. doi: 10.1053/j.gastro.2012.04.001.

7.       Zun Xiang The role of Ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review / Zun Xiang, Yi-peng Chen, Kui-fen Ma et al. // BMC Gastroenterol. — 2013. — 13. — P. 140.

8.       Ratziu V. A randomized controlled trial of high-dose Ursodeoxycholic acid for non-alcoholic steatohepatitis / V. Ratziu, V. de Ledinghen, F. Oberti et al. // J. Hepatol. — 2011. — 13 (5). — P. 1011-1019. doi: 10.1016/j.jhep.2010.08.030.

Таблица.

Динамика маркеров цитолиза и липидного профиля на фоне лечения (M±m)

Примечание: * ― достоверные различия (р<0,05) между анализируемым показателями