Пахомова Инна Григорьевна

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

195067 г. Санкт-Петербург Пискаревский пр., 47 кор.24, тел. 8(921)7574560,

e-mail:  Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Nitric oxide-donor non-steroidal anti-inflammatory drugs: perspectives of the use

Pakhomova Inna Grigorevna

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, St. Petersburg

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к наиболее распространенным препаратам и используются для лечения многих воспалительных заболеваний. Однако применение их ограничено из-за высокой частоты нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), особенно со стороны желудка. ЦОГ-2 селективные НПВП не решили проблему гастротоксичности у пациентов, имеющих факторы риска развития данной патологии, хотя и уменьшили частоту развития осложнений. Альтернативным подходом является применение оксид азота-ассоциированных НПВП (NO-НПВП). Известно, что NO является важным фактором защиты слизистой оболочки желудка наряду с простагландинами. К основным протективным эффектам относится стимуляция секреции слизи, регуляция кровотока в слизистой оболочке и подавление адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов. Кроме того, установлено, что NO-НПВП переносятся значительно лучше, чем традиционные НПВП.

Ключевые слова: НПВП, гастротоксичность, NO-ассоциированных НПВП, защита слизистой оболочки желудка

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most widely prescribed medicines worldwide and represent a milestone therapy for many inflammatory diseases. However, their usefulness is limited by the high incidence of untoward reactions on the gastrointestinal (GI) tract, particularly the stomach. COX-2 selective NSAIDs have not resolved the problem of gastric toxicity in patients with risk factors of development of this pathology, though, and reduced the incidence of complications. An alternative approach has been the use of nitric oxide (NO)-associated NSAIDs (NO-NSAIDs). It is known that NO has been recently recognized as a fundamental mediator of gastric mucosal defense, sharing many gastroprotective effects with prostaglandins, namely stimulation of mucus secretion, maintenance of mucosal blood flow, and inhibition of leukocyte adhesion to the vascular endothelium. It is established, that NO-NSAIDs are transferred much better than the usual NSAIDs.

Key words:NSAIDs, gastric toxicity, NO-associated NSAIDs, gastric mucosal defense

Группа нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) остается одним из важных и незаменимых компонентов комплексного лечения во многих областях медицины: начиная от классической ревматологической практики с экспансией в такие области как неврология, кардиология, гинекология и даже онкология. Широкому распространению приема НПВП в значительной мере способствует увеличение доли лиц пожилого и старческого возраста в большинстве индустриально развитых стран. Хорошо известно, что с возрастом увеличивается распространенность не только заболеваний сердечно-сосудистой системы, но и опорно-двигательного аппарата. В этой связи важно подчеркнуть, что в популяции именно больные с хронической патологией суставов и позвоночника составляют основной круг потребителей НПВП.

Вместе с тем, НПВП, обладающие столь замечательной палитрой фармакотерапевтической эффективности, могут стать не только относительной «панацеей» от испытываемых страданий, но и индуцировать развитие не меньших, а в ряде случаев и больших, поистине фатальных клинических проблем. Важно подчеркнуть, что особую актуальность в данном аспекте приобретает проблема НПВП-ассоциированных поражений ЖКТ, обсуждаемая на многочисленных национальных [6,8] и международных [11] консенсусах. При этом гастротоксические эффекты вызывают практически все НПВП (с разной частотой) независимо от их химического строения, лекарственной формы и способа введения. Так, однократный или длительный их прием в 12-30% случаев приводит к развитию язвы желудка и в 2–19% случаев – язвы двенадцатиперстной кишки. Эрозивно-язвенное поражение верхних отделов ЖКТ отмечается у 20-40% пациентов, регулярно принимающих НПВП [1]. Согласно результатам Lanas A. и соавт. (2006), НПВП и ацетилсалициловая кислота (АСК) увеличивают риск язвенного кровотечения в 3,5 и 3,1 раза соответственно [20]. Серьезность проблемы НПВП-гастропатии подтверждается также исследованием, проведенным в Дании L. Lipworthetal. (2004) и посвященным анализу причин смерти пациентов, которым был назначен ибупрофен (n=113538) [22]. Было показало, что прием НПВП ассоциировался с почти трехкратным повышением частоты летальных исходов от желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с популяцией. В совместном исследовании испанских и итальянских ученых (LaporteJ. etal., 2004), посвященном изучению гастротоксичности НПВП, среди общего числа больных с желудочно-кишечными кровотечениями (n=2813) 38% - принимали НПВП [21].

Изучение гастродуоденальных осложнений, возникающих на фоне приема НПВП, продолжалось в течение всего периода использования этих лекарств. То, что АСК может вызывать структурное повреждение слизистой желудка, было доказано еще в 30-е годы 20-го века. В 1938 г. британские ученые DouthwaitA., LintottJ. представили в журнале Lancet первое изображение «аспириновых» эрозий слизистой оболочки, полученное при проведении жесткой эндоскопии желудка [14]. Начало же серьезного повсеместного изучения НПВП-ассоциированной патологии ЖКТ пришлось на 70-е-80-е годы прошлого века, когда организаторы здравоохранения отметили угрожающее увеличение популяционной частоты опасных гастродуоденальных осложнений, что четко совпадало с ростом продаж НПВП.

Поворотным моментом в изучении НПВП-ассоциированной патологии ЖКТ стало открытие английским фармакологом Джоном Робертом Вейном (VaneJ) в 1971 г. механизма действия НПВП [32]. Было определено основное звено патогенеза НПВП-гастропатии - блокада циклооксигеназы (ЦОГ) и снижения локального синтеза простагландинов (PG), являющихся важным регулятором цитопротективного потенциала слизистой оболочки ЖКТ, что и стало «толчком» к разработке методик ее специфического лечения и профилактики [10].

Важнейшим этапом изучения НПВП-индуцированной гастропатиии стало открытие изомеров ЦОГ, что позволило понять основной механизм терапевтического действия НПВП - блокада «индуцированной» изоформы ЦОГ-2, уровень которой существенно увеличивается при повреждении тканей или при воспалении, что обеспечивает анальгетический и противовоспалительный эффект. Негативное же влияние НПВП на ЖКТ определяется их неселективностью в отношении ЦОГ-2, т.е. их способностью подавлять «конститутивной» (физиологическую) ЦОГ-1, столь важного фермента для подержания защитного потенциала слизистой оболочки [33]. Открытие основного механизма действия НПВП сделало возможным разработку нового, более совершенного класса этих препаратов, которые были бы способны избирательно подавлять активность ЦОГ-2, без значимого влияния на работу ЦОГ-1.

Клинические исследования и дальнейший опыт реальной клинической практики со всей очевидностью показали, что проблема НПВП-ассоциированных ЖКТ - осложнений еще далека от своего решения. Конечно, ЦОГ-2 селективные НПВП существенно реже вызывают язвы, кровотечения и диспепсию, чем неселективные НПВП. Однако полностью исключить возможность развития опасных ЖКТ-осложнений при использовании селективных НПВП не удается, особенно в том случае, если их назначают лицам, имеющим серьезные факторы риска [12]. Важнейшими среди них являются: пожилой возраст (старше 65 лет), язвенный анамнез (эпизод желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе), прием высоких доз НПВП или одновременный прием нескольких препаратов этой группы (в том числе низких доз АСК), тяжелые сопутствующие заболевания – такие, как застойная сердечная недостаточность, сопутствующий прием глюкокортикоидов, антикоагулянтов. К дополнительным факторам риска относят наличие ревматоидного артрита, женский пол, курение, прием алкоголя. К этой же группе причисляют и инфекцию H. Pylori [34]. Так, по данным британских исследователей у 9407 пациентов с язвами желудка, принимающих НПВП, сохранялся достаточно высокий риск развития кровотечений, независимо от селективности применяемого НПВП [19]. Кроме того, появившиеся сообщения о нежелательных побочных эффектах селективных ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему привели к прекращению контролируемых клинических исследований в этом направлении и широкому использованию их в клинической практике [15]. В соответствии с выводами Американской ревматологической ассоциации (2002) низкий риск НПВП-гастропатий присущ только пациентам, не имеющим ни одного фактора риска.

Таким образом, учитывая вышесказанное, необходим активный научный поиск и создание новых лекарственных веществ, способных минимизировать риск развития НПВП-индуцированных осложнений ЖКТ с учетом факторов и механизмов негативного воздействия препаратов на слизистую оболочку.

Общеизвестно, что главный патогенетический механизм развития НПВП-гастропатии обусловлен ингибированием ЦОГ-1, о чем упоминалось выше.Другими факторами негативного воздействия НПВП считают уменьшение агрегации тромбоцитов, микроциркуляторные нарушения, блокаду ферментных систем митохондрий клеток слизистой оболочки, блокаду NO-синтазы, усиление клеточного апоптоза, нарушение репаративных процессов вследствие блокады ЦОГ-2 и др. Кроме того, блокада ЦОГ вызывает повышение уровня предшественников простагландинов, которые являются субстратом для 5-липооксигеназы. Данный фермент катализирует образование лейкотриенов - потенциальных медиаторов воспаления. Лейкотриены, в свою очередь, вызывают активацию лейкоцитов, способствуют их проникновению через сосудистый эндотелий и стимулируют синтез провоспалительных цитокинов [27].

На фоне приема НПВП отмечается ухудшение капиллярного кровотока в подслизистом слое стенки желудка, что, по всей видимости, связано с нарушением тканевой регуляции кровотока не только из-за уменьшения концентрации простагландинов, но и вследствие блокады NO-синтазы, что потенцирует повреждение слизистой оболочки желудка. Имеются данные, что снижение кровотока в слизистой оболочке желудка на фоне приема НПВП коррелирует с выраженностью ее повреждения [29].

В настоящее время, благодаря успехам современной науки, синтезируется много высокоэффективных лекарственных средств отечественной и зарубежной фармацевтической промышленности, первостепенное значение при выборе которых приобретают аспекты не только эффективности, но и безопасности фармакотерапии. Так, разрабатываются препараты, ингибирующие как ЦОГ-2, так и липооксигеназу (последняя, как известно, наряду с циклооксигеназой принимает участие в метаболизме арахидоновой кислоты). Предполагается, что двойной механизм противовоспалительного действия будет минимизировать риск развития НПВП–индуцированной гастропатии. Родоначальником данного направления является локофелон.

Альтернативным подходом является применение NO-ассоциированных НПВП. Оксид азота-донорные НПВП (NO-НПВП) представляют собой новый класс соединений, являются производными от обычных НПВП, которые были изменены путем добавления к ним молекулы оксида азота.

Физиологические эффекты оксида азота (NO) многогранны. Это и влияние на сердечно-сосудистую систему, которое обусловлено в основном активацией гуанилатциклазы, образованием цГМФ и активацией протеинкиназы G. NO принимает участие в механизмах функционирования гладкомышечной клетки, вызывая вазодилатацию. При вдыхании NO расслабляются гладкие мышцы бронхов. Важную роль NO играет в поддержании мозгового кровотока. Окись азота оказывает и ряд других эффектов: участвует в поддержании целости сосудистой стенки, снижает адгезию лейкоцитов к эндотелию, тормозит миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. Немаловажное значение NO эндотелиального происхождения имеет и в регуляции гемостаза: подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Образование NO с участием индуцируемой NO-синтазы в макрофагах, лимфоцитах и нейтрофилах играет значимую роль в воспалении и иммунных реакциях, что, возможно, и проявляется в бактерицидной, противовирусной и противоопухолевой активности макрофагов. В то же время NO тормозит пролиферацию лимфоцитов и ослабляет иммунный ответ на чужеродные антигены. Кроме того, индуцируемая NO-синтаза может играть роль в процессах апоптоза [4].

Известно, что оксид азота, наряду с простагландинами, является важным фактором защиты слизистой оболочки желудка. К основным протективным эффектам относится стимуляция секреции слизи, регуляция кровотока в слизистой оболочке и подавление адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов. Кроме того, немаловажное значение играет обеспечение моторной функции ЖКТ, а также регуляции поступления желчи в кишечник, в частности, NO вызывает снижение моторики ЖКТ, расслабление сфинктера Одди и нижнего пищеводного сфинктера [2].

Общеизвестен и тот факт, что ЖКТ имеет обширную афферентную иннервацию. При этом, чувствительные терминали выполняют не только афферентную, но и местную эффекторную функцию. За последние годы накоплено много дополнительных доказательств в поддержку местной эффекторной функции чувствительных нервных окончаний в регуляции кровотока, проницаемости сосудов, трофических и иммунных процессов, активности вегетативных ганглиев и гладких мышц ЖКТ [5,16]. Кроме того, иммуногистохимическими методами в составе первичных афферентов было обнаружено большое число нейропептидов, которые транпортируются не только в центральном, но и в периферическом направлении (антидромно), а также способны накапливаться и храниться в везикулах в чувствительных нервных терминалях и локально выделяться экзоцитозом при стимуляции чувствительных терминалей разными химическими и физическими факторами [3]. Важным элементом в этих исследованиях оказался капсаицин - жгучий ингредиент острого красного перца, впервые примененный в экспериментальных исследованиях венгерским ученым N. Jancso более пятидесяти пяти лет назад. Важное значение в его действии на первичные афференты придается ванилиновой группе, представляющей по сути хорошо известный в кулинарии ванилин, не обладающий, как известно, жгучим действием. В 1997 г. капсаициновые (ванилоидные) рецепторы впервые были клонированы.

Следует особо подчеркнуть селективность действия капсаицина, который оказывает избирательное влияние на большинство чувствительных тонких немиелинизированных С-волокон и частично на тонкие миелинизированные ноцицентивные А-дельта волокна [17]. При этом он не влияет на энтеральные и автономные нервы (хотя в высоких концентрациях может оказывать на них неспецифическое действие). Кроме того, ванилоидные (капсаициновые) рецепторы рассматриваются сейчас как интеграторы болевых и ион-водородных стимулов. При этом важно подчеркнуть, что действие капсаицина зависит от дозы и длительности экспозиции. Так, низкие дозы капсаицина активируют чувствительные терминали, что приводит к релизингу нейротрансмиттеров, часть из которых способна резко увеличивать локальный кровоток и оказывать трофическое действие. Данное обстоятельство объясняет, почему у некоторых пациентов, страдающих язвенной болезнью, нарушающих щадящую диету и употребляющих острый красный перец, отмечается улучшение состояния и ускоренное заживление язв. Увеличение дозы и/или длительности экспозиции капсаицина сопровождается аналгезирующим эффектом.

Физиологические эффекты активации капсаицин-чувствительных нервных окончаний, представленные в таблице [1], определяются релизингом нейропептидов, которые в них локализованы. Доказано, что постоянными компонентами данных волокон являются  тахикинины и кальцитонин - ген родственного пептида. Последний является одним из самых мощных вазодилататоров, оказывает прямое действие на гладкие мышцы сосудов (хотя имеются данные о реализации его эффекта через релизинг оксида азота в ряде крупных органных артериальных сосудов) [5]. Субстанция Р расслабляет сосуды через эндотелий-зависимый релизинг оксида азота, увеличивая проницаемость сосудов (главным образом посткапиллярных венул), что лежит в основе как гидратации тканей, так и иммунозащиты тканей (через экстравазацию лимфоцитов). Именно релизингом вазодилататорных нейропептидов и увеличением кровоснабжения тканей можно объяснить защиту слизистой ЖКТ от повреждающих факторов при применении капсаицина, что доказано экспериментально [16,17].

Таблица 1.
Эффекты активации чувствительных нервных окончаний

Вышеописанные эффекты оксида азота и механизм действия капсаициновых (ванилоидных) рецепторов легли в основу создания нового НПВП - Амтолметин гуацил (АМГ). Данный препарат получен с помощью комбинированной методики химического синтеза в результате восстановления толметина аминокислотой (глицином) и гваяколом. Согласно результатам экспериментальных исследований, АМГ ингибирует биосинтез простагландинов, но одновременно с этим оказывает прямое защитное воздействие на стенку желудка за счет стимуляции высвобождения желудочно-кишечных пептидов, в том числе кальцитонин-ген-связанного пептида, а также стимуляции рецепторов капсаицина (ванилоидные рецепторы), что приводит к увеличению продукции оксида азота, защищающего стенку желудка от разрушения [28]. Активация рецепторов капсаицина происходит при прямом контакте молекул этого лекарственного вещества со слизистой оболочкой желудка и максимальное проявление данного эффекта наблюдается при приеме пищи натощак.

Согласно результатам экспериментальных исследованийна крысах АМГ, в отличие от неселективных НПВП, не вызывает геморрагических или некротических повреждений даже при внутрижелудочном введении в дозах, в 6 раз превышающих дозы, необходимые для уменьшения интенсивности кожного воспаления [7]. В другом исследовании было продемонстрировано, что АМГ снижает секрецию кислоты желудочного сока и уменьшает поражения желудка, вызванные индометацином, у крыс [30]. Кроме того, АМГ значительно повышал активность синтазы оксида азота и образование NO в ЖКТ, в то время как его метаболиты (толметин, MED5 и гваякол) не обладали такой активностью [25].

В клинических исследованиях было продемонстрировано, что противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий эффекты АМГ сравнимы с таковыми для неселективных НПВП [9,24].

Результаты систематического обзора литературы (мета-анализ опубликованных и неопубликованных рандомизированных клинических исследований при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и патогенетически связанных с ними заболеваний) относительно переносимости АМГ в сравнении с другими НПВП показали, что частота случаев с нежелательными реакциями и ранним прекращением лечения значительно ниже у пациентов, которые принимали АМГ, чем другие НПВП (MarcolongoR, FredianiB, BiasiG, MinariC и BarrecaC, 1999). Проводился анализ 18 исследований, в четырех из которых АМГ сравнивали с диклофенаком, в пяти – с толметином, в двух – с индометацином, в двух – с напроксеном, в двух – с дифлунисалом и в одном – с ибупрофеном и флурбипрофеном. Исследования отличались по своей продолжительности от 1 недели до 150 дней, что не повлияло на различия данных.

Данные двух других мета-анализов [13,23] также указывают на то, что при приеме АМГ наблюдается значительно меньше (7,2% и 28,3% соответственно) нежелательных явлений со стороны желудка по сравнению с традиционными НПВП. Частота и степень тяжести поражения слизистой оболочки желудка, по результатам эндоскопии, была меньшей при приеме АМГ по сравнению с другими НПВП, отношение шансов составляет 0,3 (95% CI 0,1 - 0,7) для тяжелого поражения и 0,1 (95% CI 0,1 to 0,4) для среднего и тяжелого поражения, соответственно. В дополнение можно отметить, что для АМГ были продемонстрированы гастропротективные свойства в отношении повреждающего действия не только НПВП, но и этанола [26].

Интересными представляются результаты 24-недельного рандомизированного клинического многоцентрового исследования в параллельных группах по оценке эффективности и безопасности для ЖКТ АМГ по сравнению с целекоксибом у пациентов с ревматоидным артритом [18]. Было включено 235 пациентов, из них 180 пациентов (85 в группе приема АМГ и 95 в группе приема целекоксиба) завершили исследование. Каждый пациент принимал ежедневно 2 р/сут  АМГ в дозе 600 мг или целекоксиб в дозе 200 мг.Была продемонстрирована эквивалентность АМГ и целекоксиба со сравнимой терапевтической эффективностью и безопасностью для ЖКТ.

Частота возникновения нежелательных явлений также была схожей для обоих лекарственных препаратов в течение всего периода наблюдения (данные представлены в таблице [2]). Процент пациентов с нежелательными явлениями со стороны ЖКТ, связанными с терапией НПВП составил 21,2% для группы приема АМГ и 26,5% для группы приема целекоксиба.

Таблица 2.

Нежелательные явления, связанные с приемом АМГ и целекоксиба, у пациентов с ревматоидным артритом на 24 неделе

 Учитывая кардиоваскулярный риск применения селективных ингибиторов ЦОГ-2, авторы в данном исследовании оценивали и возможные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне терапии АМГ и целебрексом. Согласно результатам ЭКГ, статистически значимых различий не наблюдались ни при межгрупповом сравнении (точный тест Фишера на исходном уровне, p = 0,6004 и при последнем обследовании, точный тест Фишера, p = 1,0000), ни при внутригрупповом сравнении (тест Mc-Nemar: p=0,5637 АМГ и p=0,797 для группы приема целекоксиба).

Вместе с тем, в отличие от ЦОГ-2-селективных НПВП, которые не влияют на агрегацию тромбоцитов [35], АМГ обладает антитромбоцитарной активностью invitroи exvivo, сравнимой с действием аспирина [31]. Благодаря этому фармакологическому эффекту данный лекарственный препарат является более подходящим, чем селективный ингибитор ЦОГ-2, для пациентов с одним или более кардиоваскулярными факторами риска.

Таким образом, Амтолметин гуацил является достаточно перспективным лекарственным препаратом, обладая не только сопоставимыми с традиционными НПВП противовоспалительным, аналгетическим и антипиретическим эффектами, но и хорошим профилем безопасности для ЖКТ и сердечно-сосудистой системы. Данное обстоятельство особенно актуально у полиморбидных пациентов, особенно у лиц пожилого возраста, когда необходим длительный прием НПВП.

Литература

1. Дроздов В.Н. Гастропатии, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами: патогенез, профилактика и лечение // Гастроэнтерология: приложение к журналу Consilium medicum. 2005. – Т. 7, № 1 [электронный ресурс]: URL: http://old.consilium-medicum.com/media/gastro/05_01/3.shtml

2. Журавлева И. А. , Мелентьев И. А. , Виноградов Н. А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии // Клин. мед. – 1997-T.75.-№ 4. – С.18-21

3. Золотарев В.А., Ноздрачев А.Д. Капсаицин-чувствительные афференты блуждающего нерва// Росс. Физиол. Журнал. – 2001. – Т.87. - №2. – С.182-204 

4. NO (окись азота) в организме: физиологические эффекты [humbio.ru›humbio/har/0041cf0a.htm]  

5. Поленов С.А., Дворецкий Д.П., Чернявская Г.В. Вазомоторные эффекты нейропептидов // Физиол. журнал им. И.М. Сеченова. -1995. Т.81.- №6. – С.29-47 

6. Antman E.M., Bennett J.S., Daugherty A. et al. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. An Update for Clinicians. A Scientific Statement from the American Heart Association// Circulation.-2007. -№115. – Р.1634–1642  

7. Bertaccini, G., Coruzzi, G. Amtolmetin guacyl: a new antiinflammatory drug devoid of gastrolesive properties //Naunyn- Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. -1998. -№358 (Suppl. 1), R366

8. Bhatt D.L., Scheiman J., Abraham N.S. et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents// Circulation. -2008. -№18. –Р.1894–1909  

9. Bianchi P. G, Montrone F, Lazzaroni M. et al. Clinical and gastroscopic evaluation of amtolmetin guacyl versus diclofenac in patients with rheumatoid arthritis// Ital J Gastroenterol Hepatol. – 1999. -№3. –Р. 378-85

10. Botting R. Vane's discovery of the mechanism of action of aspirin changed our understanding of its clinical pharmacology// Pharmacol Rep.- 2010.- №62(3).– Р.518-525

11. Chan F.K., Abraham N.S., Scheiman J.M. et al. Management of patients on nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a clinical practice recommendation from the First International Working Party on Gastrointestinal and Cardiovascular Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Anti-platelet Agents// Am. J. Gastroenterol.- 2008.-№103.-Р. 2908–2918

12. Chan F., Wong V., Suen B., et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial//  Lancet.- 2007.-№369.-Р.1621-1626

13. De Pretis G, Tasini E. Tollerabilità gastrica dell’antiinfiammatorio Amtolmetina Guacil: meta-analisi dei trials terapeutici// Medicina Terapia 2002

14. Douthwaite A., Lintott G. Gastroscopic observation of effect of aspirin and certain other substances on stomach// Lancet.- 1938-№2.-Р.1222-1225

15. FDA Public Health Advisory: FDA announces important changes and additional warnings for COX-2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) [http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/ COX2.htm]. 

16. Holzer P., Maggi C.A. Dissociation of dorsal root gangilon neurons into afferent and efferent-like neurons// Neuroscience.-1998.-№86(2).-Р.389-398. 

17. Holzer P. Capsaicin: cellular targets, mechanisms of action, and selectivity for thin sensory neurons //The Regulatory Peptide Lett.- 1991.-№43(2).-Р.143-201 

18. Jajic Z., Malaise M., Nekam K. et al. Scarpignato Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis// Clin.Exper.Rheumat., -2005.-№23.-Р.809-818 

19. Kean W.F., Buchanan W.W. The use of NSAIDs in rheumatic disorders 2005: a global perspective //Inflammopharmacology. -2005.-№13(4).-Р.343-370  

20. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Arroyo M.T. et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations// Gut.- 2006.-№55.-Р. 1731–1738

21. Laporte J., Ibanez L., Vidal X. et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents// Drug Saf. -2004.-№27.-Р.411-420  

22. Lipwoth L., Friis S., Blot W.J. et al. A population-based cohort study of mortality among users of ibuprofen in Denmark// Am. J. Ther.-2004.-№11.-Р.156-163

23. Marcolongo R, Frediani B, Biasi G. et al. Metanalysis of the tolerability of amtolmetin guacyl, a new, efficacious, non-steroidal anti-inflammatory drug, compared with traditional NSAIDs //Clin Drug Invest.- 1999.-№17.-Р.89-96

24. Montrone F, Santandrea S, Caruso I et al. Amtolmetin guacyl versus piroxicam in patients with osteoarthritis //J Int Med Res.- 2000.-№28.-Р.91-100

25. Pisano C., Grandi D., Morini G. et al. Gastrosparing effect of new antiinflammatory drugs amtolmetin guacyl in the rat involvement of nitric oxide// Dig. Dis. Sci.-1999.-№44.-Р.713-724  

26. Pisano C, Grandi D, Morini G, et al. Gastrosparing effect of new antiinflammatory drug amtolmetin guacyl in the rat. Involvement of nitric oxide// Dig Dis Sci.- 1999.-№44.-Р.713-724 

27. Rainsford K. Leukotrienes in the pathogenesis of NSAID-induced gastric and intestinal mucosal damage. //Agents Actions. – 1993. – №39. – Р.24-26

28. Tubaro E, Belogi L, Mezzadri CM, et al. Studies on the gastric tolerability of the new non-steroidal anti-inflammatory drug amtolmetin guacyl //Arzneimittel Forschung.- 1995.-№45 (II).-Р.1298-1302 

29. Taha A., Angerson W., Nakshabendi I. Gastric and duodenal mucosal blood flow in patients receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs--influence of age, smoking, ulceration and Helicobacter pylori. //Aliment. Pharmacol. Ther. - 1993.- №7. –Р.41-45

30. Tubaro E, Belogi L, Mezzadri CM, et al. The mechanism of action of amtolmetin guacyl, a new gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug //Eur J. Pharmacol.-2000.-№387.-Р.233-244 

31. Tubaro E, Belogi L, Mezzadri CM: Anti-inflammatory and antiplatelet effect of Amtolmetin Guacyl, a new gastroprotective non-steroidal anti-inflammatory drug. Arzneim Forsch//Drug Res.- 2001.-№51.-Р.737-42. 

32. Vane J. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs.//Nat New Biol. -1971.-№231(25).-Р.232-235

33. Vane J., Botting R. New insights into the mode of action of anti-inflammatory drugs// Inflamm Res. -1995.-№44(1).-Р.1-10

34. Venerino M., Malfertheiner P. Interaction of Helicobacter pylori infection and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in Gastric and Duodenal Ulcers // Helicobacter. -2010.-№15.-Р. 239-250

35. Wilner KD, Rushing M, Walden C et al.: Celecoxib does not affect the antiplatelet activity of aspirin in healthy volunteers// J Clin Pharmacol.- 2002.-№42.-Р.1027-300-72