УДК: 616.345/615.05

Пальцев А.И.

Новосибирский государственный медицинский универ- ситет. 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2.

Неалкогольная жировая болезнь печени у лиц пожилого и старческого возраста. Особенности клиники, диагностики, лечения.

Цель: изучение особенности клиники, гепатозащитной терапии у пациентов с НАЖБП пожилого и старческого возраста. 

Ключевые слова: продолжительности жизни, рост, старение населения, неалкогольная жировая болезнь печени, лечение, лаеннек

 

Контактное лицо: 

Пальцев Александр Иванович

 

доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней лечебного факультета Новосибирского государственного медицинского университета. 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2.

Тел.: 8(383) 223-98-44. E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Palzev A.I.

Novosibirsk state medical university. 630117, Novosibirsk, 2 academician timakova street. Russia

 

Nonalcoholic fatty liver disease. at persons of advanced and senile age. Features of clinic, diagnostics, treatment.

Aim: studying of feature of clinic, hepatoprotection therapy at patients with NAFLD of advanced and senile age. 

Key words: life expectancy, increase, aging of the popu- lation, nonalcoholic fatty liver disease, treatment

Contact person:

 

Palzev Alekrsandr

DM, professor of department of internal diseases of medical faculty of the Novosibirsk state medical university.

630117, Novosibirsk, 2 Academician Timakova street. Russia. Phone: 8(383) 223-98-44. E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Вторая половина 20 и начало 21 века охарактеризовались значительным увеличением продолжительности жизни населения по сравнению с предыдущими столетиями. Это несомненно связано с повышением уровня жизни людей, некоторым уменьшением социальных проблем и, конечно с достижениями медицинской науки и практики. Эта тенденция коснулась и нашей страны. Согласно международных критериев, население страны считается старым, если численность лиц в возрасте 60 лет и старше составляет 12%, а в возрасте 65 лет и старше превышает 7%. Что касается России, то в настоящее время численность населения старше 60 лет превышает 20%, от общей численности населения, а 14% жителей нашей страны преодолели 65-летнюю планку. То есть эти показатели свидетельствуют о том, что население нашей страны является старым.

Вместе с тем, еще И.И.Мечников, по праву считающимся первым геронтологом России писал: «Каждый человек имеет вполне объяснимое желание – жить долго, сохраняя при этом как здоровье, так и красоту [8]. Однако уже 90-е годы прошлого столетия охарактеризовались заинтересованностью  ученых  мира к изучению жировой дистрофии печени. В это время было установлено, что жировое перерождение печени, считавшееся вполне доброкачественным заболеванием, является самой частой ее патологией и может приводить к стеатогепатиту -фиброзу - циррозу – и даже в отдельных случаях к первичному раку печени. В начале текущего столетия национальный институт здоровья США в 2001 году, а американская ассоциация эндокринологов в 2003 году – неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП)  отнесли к одному из факторов метаболического синдрома. Европейское общество кардиологов в 2007 году совокупность таких метаболических факторов, как абдоминальное ожирение,   нарушение  липидного и углеводного обменов отнесла к группе высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Не случайно ряд отечественных ученых считает атеросклероз – болезнью гепатоцита [6]

Что касается лиц пожилого и старческого возраста, то НАЖБП у них является самым частым заболеванием, встречаясь в 2-2,5 раза чаще, чем у лиц в возрасте до 60 лет. При этом происходит увеличение содержания жира в печеночной ткани до 10% ее массы, в то время , как в норме – оно не превышает 1,5%. Морфологическим критерием НАЖБП является содержание триглицеридов в печени более 10% сухой массы [2,12]. О распространенности НАЖБП можно судить и потому, что она встречается в 20-33%случаев, с различной частотой в разных странах [14]. Частота НАЖБП в России, согласно популяционному исследованию, составляет 39754 человек (женщин 17208 человек или 56%) [3]. Это говорит о том, что названная патология выявлялась у 27%, при этом у 83% был диагностирован стеатоз, у 16,8% стеатогепатит и у 2,8% цирроз печени. Наиболее распространенными факторами риска у обследованных лиц были гиперхолестеринимия (68,8%), дислипидемия 2 типа по Фридриксену (75,9%), и артериальная гипертензия (69,9%) [3].

Как считает В.Т.Ивашкин, в основе патогенеза НАЖБП лежит накопление избыточного количества триглицеридов и других производных холестерина в гепатоцитах, в результате чего нарушается баланс между синтезом и утилизацией этих органических молекул. Механизмы развития НАЖБП включают следующие процессы: повреждение митохондрий продуктами бета-пероксисомного окисления жирных кислот; повышение синтеза эндогенных жирных кислот или снижение высвобождения и утилизации их из печени; нарушение высвобождения триглицеридов (ТГ) из клеток печени в форме ЛПНП [4].

J. Fridman установлена четкая корреляция между НЖБП и нарушениями углеводного обмена, обусловленными инсулинорезистентностью (ИР). Как известно, основным энергетическим источником в организме являются триглицериды, синтез и депонирование которых осуществляется в адипоцитах – жировых клетках. Ключевым звеном в системе регуляции количества жировой ткани в организме являются сами адипоциты, выделяющие ряд веществ, регулирующих аппетит, в первую очередь – лептин. Выявлен четкий параллелизм между количеством лептина в крови и содержанием жировой ткани. Также ею показано, что экспрессия гена лептина определяется не только количеством жировой ткани, но и содержанием ТГ в адипоцитах [16].

Д.В. Васендин отмечает, что многочисленные исследования подтверждают чрезвычайную важность оксидативного стресса как критического механизма НАЖБП, способствующего развитию дисфункции эндотелия. Следовательно, избыток свободных радикалов и активизация системы цитохрома Р450, приводящие к хронической активации эндотелия, играют ведущую роль в развитии эндотелиальной дисфункции, разрушении липидов клеточных мембран, повреждении  ДНК  и других внутриклеточных белков гепатоцитов и, в последующем развитии фиброза и цирроза [1].

Несмотря на то, что печень является медленно стареющим органом, что обусловлено морфо- функциональной полноценностью гепатоцитов и сохранностью иммунной системы, наблюдающихся в течение длительного периода, начиная со зрелого возраста, она претерпевает ряд структурных изменений, часто носит компенсаторно-приспособительный характер и обеспечивает удовлетворительное функционирование органа в процессе старения. Так после 50 лет отмечается уменьшение массы печени до 600г. Это коррелирует с соотношением массы тела. В связи с развитием возрастных изменений после 70 лет орган  уменьшается  на 150-200 г. Атрофия печени отмечается лишь к 8-му десятилетию, значительно варьирует, но не достигает резкой степени выраженности даже у долгожителей. Начиная с 45-50 лет, отмечено уменьшение общего числа гепатоцитов, приблизительно на 6 клеток в поле зрения, в старческом возрасте 75–89 лет

–        на 3-4 клетки, а у долгожителей, старше 90 лет – на 5 клеток. Наряду с этим в старческом возрасте вы- явлено увеличение количества размеров лизосом, а также колебания активности лизосомных ферментов. При старении обнаружено повышенное включение липофусцина в гепатоцитах центральных долек с тенденцией к атрофии этих клеток. Изменяются размеры митохондрий, растет число вторичных лизосом [7].

Этиологические факторы НАЖБП разделяют на первичные и вторичные. К первичным относят: инсулинорезистентность, ожирение, сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, гиперлипедемию.

Вторичныефакторы:

-  длительное, свыше двух недель, парентеральное питание, особенно, если оно не сбалансировано по содержанию жиров и углеводов,

-    синдром мальабсорбции, как следствие хирургических вмешательств (наличие илеоцекального анастомоза, билиарно-панкреатической стомы, гастропластики по поводу ожирения, расширенной резекции толстой кишки и др.,

-  быстрое похудение – снижение массы тела более 1,5кг в неделю,

-   синдром избыточного бактери- ального роста в кишечнике,

-    многие лекарственные препараты (антиаритмические, кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты, синтетические эстрогены, некоторые антибиотики и др.) Кроме того, могут повышать риск НАЖБП такие заболевания и состояния как: гипотиреоз, гипогонадизм, гипопитуитаризм, дефицит витамина Д, синдром поликистозных яичников, дивертикулярная болезнь толстой кишки и связанные с ней нарушения микробиоценоза кишечника, болезнь Вильсона-Коновалова, болезнь Вильяма–Крисчена, липодистрофия конечностей.

В течение НАЖБП выделяют четы- ре клинико-морфологические фор- мы:

-  стеатоз печени,

-     неалкогольный стеатогепатит (НАСГ),

-     неалкогольный стеатофиброз (НАСФ) печени,

-  неалкогольный цирроз печени.

 

Цель: изучение особенности кли- ники, гепатозащитной терапии у па- циентов с НАЖБП пожилого и стар- ческого возраста.

 

Материалы и методы. Нами наблюдалось 78 больных, находящихсяна амбулаторном истационарном лечении в Областном Клиническом госпитале ветеранов войн, в возрасте от 57 до 87 лет (мужчин – 42 или 53,8%, женщин - 36 или 46,2%). Проводились методы исследования клинические, клинико-биохимические исследования крови и мочи, определение состояния инсулинорезистентности, фиброза печени, функциональные и УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства.  Наиболее  удобным в гепатологической практике методом оценки инсулинорезистентности является индекс HOMA-IR, разработанный D. Matthews:

 

ИРИ – иммунореактивный инсулин;

ГПН - глюкоза плазмы натощак.

Чем выше индекс НОМА, тем ниже чувствительность к инсулину.

Показатели: HOMA-IR менее 2,0 – у здоровых

- нарушение толерантности к глю- козе, сахарный диабет 2 типа – бо- лее 4,0,

-   НАЖБП – значимую диагностическую ценность имеет показатель более 5,0 [13].

Для оценки фиброза печени Angulo et al. (2008) предложена следующая шкала:

Формула оценки фиброза печени:

- 1,675 +0,037 * возраст+0,09 4ИМТ+1,13НТГ+0,99АСТ/АЛТ   -   0,013 тромбоциты-0,66 альбумин. Как видно в формуле  учитываются 6 показателей:

-возраст(количество лет),

-  НТГ – нарушение толерантности к глюкозе (НТГ есть=1; нет – 2),

 -   ИМТ – индекс массы тела (кг/ м2),

-           количество       тромбоцитов (1*10д/л),

-  уровень альбумина (г/дл),

-  значение АСТ/АЛТ. Оценка результатов:

-менее(-1,455) – нет фиброза;

-0,676 – выраженный фиброз. Чувствительность теста составляет 90%

Индекс расчета НАЖБП J.H. Lee et al (2009):

 

Оценка:

-  если индекс менее 31 – диагноз НАЖБП маловероятен;

-  если индекс более 36 – вероятность диагноза превышает 90%. Его специфичность составляет 91,2%.

Статистический анализ проведен с помощью программы STATISTICA 5.0. Параметрические данные с нормальным типом распределения сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента. Результаты выражали в виде M ± m. Статистически значимой считали величину р< 0,05.

Результаты и обсуждение. Вопросы диагностики, клиники, лечения НАЖБП должны рассматриваться с позиции системного подхода. «Золотым стандартом» диагностики заболеваний печени по прежнему является морфологическое исследование ее биоптатов. Однако оно проводится по строгим показаниям. Поэтому диагноз НАЖБП устанавливается в соответствии с алгоритмом, позволяющим пошагово исключить другие заболевания печени. Биопсия печени позволяет провести морфологическое исследование биоптата и оценить:

-  стадию фиброза печени;

-  дальнейшее течение болезни;

-провести морфологический дифференциальный диагноз и исключить такие заболевания как амилоидоз, аутоиммунный гепатит, болезнь Гоше, гемохроматоз, саркоидоз, туберкулез, первичный билиарный цирроз и другие.

Проводимые различными авторами морфологические исследования биоптатов печени позволяли выявлять в старческом возрасте в гепатоцитах накопление липофусцина, который называют «пигментом ста- рения» или «изнашивания». Накопление липофусцина связывают с оксидативным стрессом и нарушением деградации поврежденных и денатурированных протеинов [19].

Выявлялись особенности перестройки системы микроциркуляции печени, характеризующиеся уменьшением диаметра синусоидальных капилляров, постепенно редуцировалась лимфоциркуляция [11]. Несомненно, указанные структурные изменения приводят к функциональным нарушениям.

 

В ряде исследований показано, что в 10% случаев стеатоз печени прогрессирует в НАСГ, в течение 10 лет, а в 20-25% последний трансформируется в цирроз печени [18]. Несомненно, в целом патогенез НАЖБП представляется большим количеством сложнейших механизмов, которые запускают не только процессы воспаления, но и также апоптоза и некроза. В результате этого формируется неалкогольный стеатогепатит, активируются звездчатые клетки, фиброгенез, фиброз, и в динамике происходит трансформация в цирроз печени.

В.К. Козлов и В.В. Стельмах считают, что предикторами тяжелого те- чения НАЖБП считаются [5]:

 

-  возраст пациента старше 45 лет;

 

- индекс массы тела более 28 кг/м2;

 

-  сахарный диабет II типа;

 

-    повышение АЛТ более двух норм;

 

-  уровень триглицеридов в плаз- ме крови свыше 1,7 ммоль/л;

 

-  наличие фиброза печени.

 

Как видно из таблиц № 1 и № 2 как клинические, так и лабораторные показатели свидетельствуют о более тяжелом течении НАЖБП у лиц пожилого и старческого возраста, по сравнению с лицами молодо- го и среднего возраста. В основной группе значительно выраженными были такие симптомы и синдромы как астенический синдром, гепато- и- гепатоспленомегалия, дискомфорт в правом подреберье. Особую значимость имели синдромы и симптомы, являющиеся предикторами более тяжелого течения: НАЖБП, а также отражающие патологию сердечно-сосудистой системы, опор- но-двигательного аппарата, а также когнитивные нарушения.

Как уже отмечалось при анализе таблиц 1 и 2, как клинические, так и лабораторно-функциональные показатели у лиц пожилого и старческого возраста имеют большие негативные показатели. Несомненно, возрастные показатели накладывают существенный отпечаток на течение НАЖБП, что отмечалось ранее. При жировом перерождении печени её регенераторные возможности резко снижаются и наиболее это выражено у лиц пожилого и старческого возраста. В результате структурные нарушения существенно сказываются на функциональной активности печени и, прежде всего, на её детоксикационной функции.

Особого внимания заслуживают, у лиц пожилого и старческого возраста, дисбиоз кишечника, синдром избыточного бактериального роста (СИБР), как патогенетические факторы НАЖБП, требующие обоснованного лечения. В силу объективных причин они вынуждены принимать большое количество лекарственных препаратов, которые могут индуцировать химическое повреждение печени и осуществлять это как в нативной форме, так и после биотрансформации в ней.

Многокомпонентность патогенетических факторов НАЖБП требует комплексного подхода в лечении больных с этой патологией, сочетающего изменение образа жизни с медикаментозной терапией. Фармакотерапия должна быть направлена на коррекцию инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, избыточной массы тела и ожирения, нарушений липидного обмена, артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца.

Лечение наблюдаемых нами пациентов начинали с дозированной физической нагрузки, диетического и рационального питания. Такой подход согласуется с требованием европейских клиник, где вопрос о назначении лекарственной терапии решается во время последующих визитов по достижении целевой массы тела. Существует высокий уровень доказательств, что гипокалорийная диета, рациональное питание, систематические физические нагрузки (уровень доказательств 1В приводят к целевому снижению массы тела, что уменьшает стеатоз печени. Снижение массы тела только на 3–5% способствует уменьшению стеатоза, за 6–12 месяцев на 10%, существенно менее выраженными становятся некровоспалительные процессы. Вместе с тем быстрая и, тем более, значительная потеря массы тела, вследствие голодания или низкокалорийной диеты может привести к прогрессированию заболевания с развитием печеночной недостаточности [15].

В построении программы рационального питания и диетотерапии больных НАЖБП пожилого возраста необходимо ограничение в питании жиров и, прежде всего, насыщенных. Необходимо исключить из рациона продукты с высоким содержанием холестерина, такие субпродукты, как печень, почки, а также икру, сырокопченые колбасы и др. Должны быть существенно сокращены простые сахара, легко усвояемые углеводы, и в то же время необходимо повышать в рационе содержание фруктов, овощей, при правильном распределении употребления в течение дня до 400-500 граммов в сутки. Именно за счет повышения их употребления орга- низм человека получит достаточное количество витаминов, микроэлементов, пищевых волокон.

В литературных источниках даются рекомендации о тридцатиминутных физических ежедневных нагрузках. Наш опыт свидетельствует о том, что этого недостаточно. Каждый человек, естественно у кого нет противопоказаний, должен ежедневно проходить не менее десяти тысяч аэробных шагов и лучше со скоростью 100-120 шагов в минуту.

Только при этом будет снижаться количество висцерального жира.

Сложность и многокомпонентность патогенеза НАЖБП, как составной части метаболического синдрома, требует комплексной фармакотерапии, направленной на основные звенья патогенеза. Основное значение имеют препараты, повышающие чувствительность периферических тканей к инсулину

–  инсулиновые сенситайзеры, гепатозащитные и гиполипидемические средства, антиоксиданты равнонаправленного действия, антибактериальные средства, а также пре- и пробиотики.

В данной работе мы рассматриваем средства гепатозащитной терапии. Как известно, при лечении заболеваний есть стремление найти идеальное средство. Требования к такому гепатозащитному средству сформулировал С.В. Оковитый [10]. Они должны обладать следующими качествами и иметь ниже перечисленные свойства:

-      достаточно полная абсорбция препарата;

-    наличия эффекта “первого прохождения” через печень;

-   выраженная способность препарата связывать или предупреждать образование высокоактивных по- вреждающих соединений;

-      позитивное влияние на выраженность воспаления в паренхиме печени;

-  подавление процессов фиброгенеза в печеночной паренхиме;

-   стимуляция регенерации ткани печени;

-   естественный метаболизм препарата при патологии печени;

-     экстенсивная энтерогепатическая циркуляция препарата;

-   отсутствие у препарата токсичности.

В настоящее время считается доказанной эффективность следующих фармакологических групп с различными точками приложения и различной степенью клинических эффектов:

-  препаратов эссенциальных фосфолипидов;

-  препаратов урсодезоксихолевой кислоты ;

-  препаратов аминокислот (орни- тина, аспартат).

С 1956 года в Японии и в послед- ние 10–15 лет в нашей стране применяется инъекционный гидролизат плаценты – лаеннек. В Японии он используется для лечения и профилактики более 80 заболеваний. В России он зарегистрирован как гепатопротектор и средство иммуномодулирующей терапии.

Механизмы гепатозащитного и иммуномодулирующего действия обусловлены факторами роста (GF): инсулиноподобного, гепатоцитов, фибробластов, интерлейкинов – IL

–    1, 2, 3, 4, интерферона, эритропоэтина, макро-и-микроэлементов, витаминов. Следует особо отметить, что в составе плаценты найдено более 4000 различных белков, гормоны, цитохромы, факторы фибринолиза, ферменты энергетического метаболизма.

Этим спектром компонентов О.Н. Минушкин с соавт. определяют фармакологические свойства препарата: стимуляция роста и специализация гепатоцитов, липотропная активность, подавление развития фиброза, улучшение тканевого дыхания, повышение чувствительности рецептор к инсулину, стимуляция иммунитета [9].

Нами применялся лаеннек у 17 пациентов с НАЖБП. Результаты  его использования подтвердили следующие его эффекты: цитопротективный, иммунокоррегирую- щий, гипохолестеринемический, литолитический, мембраноантифибротический. Таким образом, в ряду гепатозащитных средств с доказанной эффективностью лаеннек несомненно является эффективным средством лечения больных НАЖБП и, вероятно, может быть препаратом выбора у лиц пожилого и старческого возраста.

Литература.

1.      Васендин Д.В. Метаболический симптомокомплекс и структурно-функ- циональные изменения в печени (научный обзор) // Профилактическая и клиническая медицина. - 2015. - №3 (56). - С. 113-123.

2.      Денисова  Т.П.,  Тюльтяева  Л.А.  Гериатрическая  гатроэнтерология   – М.: Мед.информ. Агенство – 2011 – 186 с.

3.      Драпкина О.М.. Эпидемиологические особенности неалкогольной жи- ровой болезни печени в России (результаты открытого многоцентрового проспективного исследования - наблюдения DJREGL01903 / Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. // Рос.журн.гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2014. -Т.24 - №4. – С. 32 -38

4.      Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей – 2-е изд. – М.: М – «Вести» - 2005 – 205 с.

5.      Козлов В.К., Стельмах В.В. Метаболический синдром и неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, стадийная трансформация, синдро- мальные проявления. – В кн.: Жировое перерождение печени и ишеми- ческая болезнь сердца. Гериатрические аспекты – под ред. Л.П. Хороши- ниной – М.: 2014 – С. 97-154.

6.      Лазебник Л.Б. Гепатоцит и атерогенез // Клин.герантология – 2012 – T.18- № 1-2. - С. 3–9.

7.      Лазебник Л.Б. Возрастные изменения печени (клинические и морфоло- гические аспекты) / Лазебник Л.Б., Ильченко Л.Ю. // Клиническая герон- тология – 2007 - №2. – С. 3–8.

8.      Мечников И.И. Система долголетия и здоровья. – Санкт-Петербург,  ООО «Вектор» - 2010 – 12 с.

9.      Минушкин О.Н. Применение препарата “Лаеннек” в гастроэнтерологи- ческой практике / Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Елизаветина Г.А., Калинин А.В., Дубовая Т.К., Диброва Е.А. // Лаеннек-терапия – Актуаль- ные статьи – 2010. - С. 37–41.

10.    Оковитый С.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов // ФАРМиндекс: Практик – 2002. – вып. 3. – С. 23-28.

11.    Руководство по геронтологии и гериатрии в 4-х т. / Под ред.акад. РАМН, проф. В.Н. Ярыгина, проф. А.С. Мелентьева. – М.: ГЭОТАР-Медиа – 2010.– Т.1. Основы гериатрии. Общая гериатрия – С. 223 – 224.

12.    Хорошинина Л.П., Тураева Л.В. Особенности стеатоза печени у пожилых и старых людей с ишемической болезнью сердца // Метод. рекоменда- ции – СПб: Абсолют Н – 2012. – 44 с.

13.    Шифф Ю.Р., Саррел М.Ф., Мэддрей У.С. Введение в гепатологию: руко- водство. Перевод с англ. под ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова, М.В. Маевской – ГЭОТАР - Медиа – 2011 – 704 с.

14.    Browning J. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity // Hepatology. 2004. - Val.40 – Р. 1387-95.

15.    Chalasani N. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases American College of Gastroenterological Association / Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E. et al. // Hepatol. – 2012 – Vol. 55 -№6 – Р. 2005-2003.

16.    Friedman J.M. The alphabet of weight control // Nature -1997. – V.385  –     Р. 119-120.

17.    Lee J.-H. NAFLD index: a simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease in the Korean population  / Lee J.-H.,  Kim D., Kim H.J. et al. //   Y. Hepatol. – 2009 – Vol. 50 – Р. 25-26.

18.    Niederau C. NAFLD and NASH // Hepatology: clinical textbook / ed.S. Mauss, T. Berg, J. Rockstrohetal., -2015. – 249 р.

19.    Schmucker D.L. Quantifying dense bodies and lipofuscin during aging: a morfologist’s perspective / Schmucker D.L., Sachs H. // Arch. Gerontol.Geriatr - 2002 - Vol. 34 – Р. 249-261.