УДК: 616.36-003.826-085.244
1Орзиев З.М., 2Орзиева Ш.З.
1Бухарский государственный медицинский институт имени «Абу Али ибн Сино», Узбекистан, 200100, г. Бухара, проспект Навои, 1.
2Бухарский филиал Ташкентского стоматологического института, Узбекистан, 200100, г. Бухара, ул. Икрами, 10.
Оценка достоверности количественных показателей клинико- биохимических маркеров холестаза в дифференциации его по степеням
Резюме. Цель исследования. Оценка достоверно- сти количественных показателей ведущих клинико– биохимических маркеров синдрома внутрипеченочного холестаза (СВХ) в дифференциации его по степеням.
Ключевые слова: внутрипеченочный холестаз, клинико-биохимические маркеры
Контактное лицо:
Орзиев Завкиддин Мансурович
д.м.н., заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, клинической фармакологии и высшего сестринского дела Бухарского медицинского института им. "Абу Али ибн Сино", Узбекистан, 200100, г. Бухара, проспект Навои, Тел. +998914158621, å-mail Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
1Orziev Z.M., 2 Orzieva SH.Z.
1Bukhara State Medical Institute named "Abu Ali IbnSina" . 200100, 1 Navoi str., Bukhara, Uzbekistan.
2Bukhara filial Tashkent stomalogical Institute. 200100, 10 Ikrami str., Bukhara, Uzbekistan.
Evaluation of competence of clinical-biochemical signs of cholestasis in differentiating its graduatuation
Abstract. Aim. Evaluation of the reliability of the quanti- tative indicators of the leading clinical-biochemical markers of intrahepatic cholestasis syndrome (IChS) in the differentiation of his degrees.
Key words: intrahepatic cholestasis, clinical and biochemical markers
The contact person:
Orziyev Zavkiddin Mansurovich
M.D., Head of the department of Internal Medicine Propaedeutics, Clinical Pharmacology and senior nursing of Bukhara State Medical Institute named after «Abu Ali ibn Sino»; 200100, 1 Navoiy str, Bukhara city, Uzbekistan; telephone number +998914158621, å-mail Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Под синдромом внутрипеченочного холестаза (СВХ) понимают замедление или прекращение секреции желчи, связанные с изменениями в ее консистенции (сгущение), либо в просвете внутрипеченочных желчевыводящих (сужение) протоков [1–3]. СВХ часто развивается в результате повреждения гепатоцитов, обусловленного вирусами, эндотоксинами, алкоголем, аутоиммунными заболеваниями. При СВХ нарушаются транспортные процессы и билиарная секреция органических анионов и неорганических ионов [4–6]. На субмикроскопическом уровне наблюдаются изменения клеточных мембран и межклеточных соединений между гепатоцитами, в особенности так называемых непроницаемых (плотных) соединений [5,7,8]. В результате повреждения мембран гепатоцитов и желчных канальцев повышается их проницаемость и снижается градиент осмотического давления [9,10]. Теоретически любая патология печени может осложниться развитием СВХ и только случаи продолжительностью более 6 месяцев классифицируются как хронические. Между понятиями «холестаз» и «печеночная желтуха» не следует ставить знак равенства. Ибо термин «холестаз» - более широкое понятие, а печеночная желтуха является всего лишь его составной частью. Более того, холестаз клинически может протекать как с желтухой, так и без нее [1,2,6]. Понятно, что обе формы холестаза даже в пределах одного вида патологии печени могут проявляться в различной степени его выраженности.
Клиническая практика подсказывает целесообразность деления выраженности СВХ на отдельные субъединицы с собственным диапазоном варьирования. Теоретически подобный подход способен усиливать информационный потенциал отдельных степеней, отсюда и их роль в оценке тяжести СВХ. Следовательно, заметно облегчится процесс диагностики СВХ в клинической практике врачей, нередко сталкивающихся с ним по роду своей деятельности. Наряду с этим, формируются благоприятные условия для раннего распознования СВХ и оптимизации суточной дозы используемых лекарственных препаратов.
Вопреки очевидной необходимости, по сей день, практикующие врачи не располагают удобным способом разграничения тяжести СВХ. По этой причине, они вынуждены испытывать на себя совсем необязательные трудности при ведении больных с холестатическими поражениями печени. Отсюда любое исследование, вектор которого направлен на разработку компетентных способов разграничения СВХ на отдельные степени, является оправданным и востребованным.
Цель работы. Оценка достоверности количественных показателей ведущих клинико–биохимических признаков СВХ в дифференциации его по степеням.
Материалы и методы. Были обследованы 66 больных (18 мужчин и 48 женщин) с хроническими заболеваниями печени, сопровождающимися клинико–биохимическими проявлениями СВХ. 20 из них страдали внутрипеченочным холестазом беременных, 25 -первичным билиарным циррозом (ПБЦ), 21 - лекарственно–индуцированным холестазом (ЛИХ). Диагноз вери- фицировали рентгенологически, эндоскопически, ультрасонографически и с помощью компьютерной томографии. Содержание биохимических маркеров СВХ: общий били- рубин (ОБ) и его фракции, холестерин (Х), щелочную фосфатазу (ЩФ) и γ–глутамилтранспептидазу (ГГТП) исследовали общепринятыми методами.
Исследование проводили в период с октября 2014г. по май 2016г.
Наличие кожного зуда и повышение хотя бы одного из следующих лабораторных показателей ОБ >20,5 мкмоль/л, Х >5,7 ммоль/л, ЩФ >130 МЕ/л, ГГТП >61 МЕ/л служили основанием для включения больных в круг исследования. Критерии исключения: хронические заболевания печени без клинико–биохимических признаков (КБП) холестаза, случаи выраженного холелитиаза, кожные заболевания и аллергические реакции.
Биохимических индикаторы холестаза (ЩФ, ГГТП, ОБ и Х) по количественным показателям дели- ли на степени. Содержание ОБ до 100 мкмоль/л (N=4–20,5), Х до 6 ммоль/л (N=3,3 – 5,7), активность ГГТП до 80 МЕ/л (N=11 – 61) и ЩФ до 200 МЕ/л (N=45 – 130) оценивались как легкая (+) степень. Случаи с повышением содержания ОБ до 200 мкмоль/л, Х до 8 ммоль/л, активности ГГТП до 100 МЕ/л и ЩФ до 300 МЕ/л принимались за среднюю (++) степень. За выраженную (+++) степень принимались случаи повышения концентрации ОБ до 300 и > мкмоль/л, ↑ Х до 10 и > ммоль/л, ↑ ГГТП до 120 и > МЕ/л и ↑ ЩФ до 400 и > МЕ/л. Сумма отведенных баллов для оценки каждого отдельного КБП холестаза варьировала от 1 до 3 единиц.
Статистический анализ проведен с помощью программы STATISTICA 5.0. Результаты выражали в виде средней ± стандартное отклонение (SD). Параметрические данные с нормальным типом распределения сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента. Статистически значимой считали величину р< 0,05.
Результаты исследования. Для количественной оценки ведущих КБП холестаза использована модифицированная шкала оценки пара- метров по Likert. В зависимости от степени выраженности каждому КБП холестаза было отведено то или иное количество баллов. Исходя из диапазона варьирования суммы набранных баллов, КБП холестаза разграничивался на индивидуальные градации.
Для разграничения выраженности желтухи оценивали масштабы ее распространения, а для кожного зуда– интенсивность его проявлений. Если желтуха ограничивалось склерами, то ее расценивали как локальную. Случаи распространения желтухи на склеры и слизистые зева называли региональными. При наличии желтухи на склерах, слизистых оболочках полости рта и на кожных покровах, она расценивалась как тотальная.
Основанием для разграничения симптома кожного зуда на степени служила его интенсивность. Кожный зуд с частотой возникновения 1–2 раза в течение 10 дней расценивали как – умеренный (+), 1-2 раза в течение недели – выраженный (++), 1-2 раза в течение суток с преимущественным проявлением в вечернее и ночное время – мучительный (+++). Ведущие КБП холестаза с учетом их выраженности оценивали количественно в пределах от 1 до 3 баллов. В зависимости от набран- ных баллов устанавливали степень выраженности того или иного клинико-биохимического признака холестаза [рис. 1].
Следует отметить, что информационный потенциал КБП холестаза оказался вполне пригодным для разделения его на степени. При этом среди прочих клинико–био- химических индикаторов холестаза наиболее информативными оказа- лись показатели желтухи и билирубина (табл. 1).
В зависимости от количества набранных баллов выраженность СВХ разделяли на степени. Если сумма баллов не превышала 6–8, это расценивали как легкую (+) его степень. В случаях, когда сумма набранных баллов колебалась в пределах 9–12, как среднюю (++) степень выраженности. Если итоговое количество набранных баллов варьировало в пределах 13–18, то это расценивали как тяжелую (+++) степень СВХ.
В наших исследованиях из общего количества случаев, в 26% (17) сумма итоговых баллов варьировала между 6 и 8 баллами, что соответствовала легкой (+) степени выраженности СВХ. В 50% (33) случаев совокупность набранных баллов колебалась в пределах 9–12, что соответствовала средней (++) степени выраженности СВХ. В остальных 24% (16) случаев количество на- бранных баллов варьировало в пре- делах 13–18, что соответствовало тяжелой (+++) степени выраженности СВХ. Наиболее часто выявляли среднюю (++) степень холестаза, которая была установлена в 50% случаев. Оставшуюся часть поделили между собой легкая (+) и тяжелая (+++) степени СВХ, частота которых выглядела примерно равной и со- ставила 26% и 24% соответственно.
Выраженность ведущих КБП холестаза: желтухи, кожного зуда, ЩФ, ГГТП, ОБ и Х также разграничивали по степеням, исходя из количественных показателей. Случаи повышения концентрации ОБ до 100 мкмоль/л, Х до 6 ммоль/л, ГГТП до 80 МЕ/л и ЩФ до 200 МЕ/л, кожно- го зуда умеренной интенсивности и иктеричности склер, классифицировали как легкую (+) степень СВХ.
Среднюю (++) степень СВХ устанавливали при повышении концентрации ОБ до 200 мкмоль/л, Х до 8 ммоль/л, ГГТП до 100 МЕ/л, ЩФ до 300 МЕ/л при наличии выраженного кожного зуда и желтушного окрашивания склер и слизистой оболочки зева. Как тяжелую (+++) степень СВХ расценивали случаи повышения показателей ОБ на 200 и > мкмоль/л, холестерина на 10 и > ммоль/л, ГГТП на 100 и > МЕ/л и ЩФ на 300 и > МЕ/л с наличием мучительного кожного зуда, желтушной окраски склер, видимых слизистых оболочек и кожных покровов. С практической точки зрения подобное деление оправдано, т. к. в запутанных случаях определение степени СВХ заметно упрощалась.
Как и следовало ожидать, частота распространения основных КБП холестаза по степеням оказалась различной у обследованных больных с заболеванием печени (табл. 2). Даже на уровне беглого анализа частоты встречаемости КБП холестаза сразу же заметно доминирующее положение отдельных видов над другими. Как следует из полученных результатов, чаще всех у обследованных лиц регистрировалась гипербилирубинемия и связанная с нею желтуха. В этой связи указанные признаки были более важными в дифференциации степени СВХ.
Анализ структуры частоты встречаемости отдельных групп ведущих КБП холестаза показал следующее. Гипербилирубинемия и связанная с нею желтуха были представлены в основном (около 47%) за счет средней (++) степени, а остальное пришлось на долю легкой (+) и тяжелой (+++) степеней. В 18 (27,3%) случаях распространение желтухи носило локальный характер и ограничивалось иктеричностью склер. Локальным формам желтухи согласно условиям количественной оценки отводился 1 балл, что соответствовало легкой (+) степени шкалы оце- нок. В 31 (47,0%) случаев распространение желтухи ограничивалось склерами и слизистой оболочкой полости рта. Такая форма желтухи называлась региональной, оценивалась в 2 балла и соответствовала средней (++) степени. У 17 (25,7%) больных желтушность охватывала не только склеры и слизистую оболочку полости рта, но и кожные покровы. Такая форма желтухи именовалась тотальной. Количественно она оценивалась 3 баллами и соответствовала тяжелой (+++) степени СВХ.
Анализ структуры степеней кожного зуда и холестерина показал, что наиболее часто (более 40%) регистрировалась их легкая (+) форма. Две остальные формы – средняя (++) и тяжелая (+++) встречались гораздо реже. Частота распространения кожного зуда оказалась несколько иной и существенно отличалась от таковых показателей желтухи. Если желтушный синдром имел место у всех больных, включенных в группу обследования, то кожный зуд наблюдался у 58 из общего числа больных, что составило 87,9%. В 25 (43,2%) случаев исследования кожный зуд беспокоил больных в среднем 1-2 раза в течение последних 10 дней. Кожный зуд подобной интенсивностью оценивал- ся количественно в 1 балл, что соответствовало легкой (+) степени. У 19 (32,7%) пациентов кожный зуд был более выраженным и давал о себе знать минимум 1-2 раза в течение недели. Подобные случаи кожного зуда количественно оценивали в 2 балла, что соответствовало средней (++) степени. В 14 (24,1%) случаев выраженность кожного зуда была очень наглядной, порой носила мучительный характер с ежесуточным проявлением, преимущественно в ночное время. Указанные случаи кожного зуда были оценены в 3 балла и соответствовали тяжелой степени.
Биохимические маркеры холестаза также носили полезную информацию, пригодную для дифференцированной оценки их степеней. Во всех случаях показатели ОБ были высокими и достаточно вариабельными. И потому они соответствовали в одних случаях легкой (+), в других – средней (++), а в третьих – тяжелой (+++) степеням СВХ. По своей выраженности показатели ОБ у 19 (28,8%) пациентов отвечали легкой, у 31 (47,0%) больных сред- ней (++) и у оставшихся 16 (24,2%) больных тяжелой (+++) степени.
Хотя показатели холестерина по сравнению с аналогичными данными билирубина, были менее чувствительными в идентификации холестаза, но в ряде случаев были полезными в дифференциации собственных степеней выраженности. Из общего числа 66 обследованных, в 54 (81,8%) случаев показатели холестерина оказались выше нормальных величин. Анализ структуры последних показал, что у 22 (40,7±4,1%) из них они соответствовали статусу легкой (+), у 18 (33,3±3,4%) лиц средней (++), а в остальных 14 (26,0±3,1%) случаев высокой (+++) степени выраженности.
В структуре зарегистрированных степеней ЩФ и ГГТП доминировала средняя (++), которая встречалась более чем в 40% случаев исследования, другие градации – легкая (+) и тяжелая (+++) заметно реже встречались. Наиболее характерные изменения наблюдались в показателях энзима ЩФ, признанного в качестве раннего биохимического индикатора холестаза. Так, из общего количества 66 больных в 61 случаев показатели ЩФ превосходили нормальные величины, что составило 92,4%. По информативности они уступали лишь показателям ОБ, величина которых была выше контрольных во всех случаев исследования. Анализ структуры возросших показателей ЩФ показал, что более чем в ¾ случаев (75,4%) исследований они были представлены легкой (+) и средней (++) степенями с незначительным превосходством последних. В остальных 15 (24,6±3,7%) случаях исследований показатели ЩФ по выраженности соответствовали тяжелой степени (+++) холестаза.
Показатели другого биохимического индикатора холестаза – ГГТП оказались менее информативными в сравнении таковыми данными ЩФ. Только лишь в 55 случаев исследования они оказались выше контрольных величин, что составило 83,3% общего количества. Почти ¾ случаев (74,5%) исследования количественные показатели ГГТП соответствовали статусу легкой (+) и средней (++) степеней холестаза. Показатели остальных 14 случаев (25,5±3,4%) по выраженности соответствовали статусу тяжелой (+++) степени СВХ.
Выводы. Таким образом, на основании проведенных исследований можно заключить, что с позиций клинической практики весьма востребовано деление синдрома внутрипеченочного холестаза на отдельные градации. Выраженность показателей ведущих клинико–биохимических маркеров холестаза позволяет разграничивать СВХ на индивидуальные градации с самостоятельным информационным потенциалом. Подобное деление наглядно усиливает информационно–диагностическую возможность количественных показателей, отсюда, возрастает их роль в адекватной оценке тяжести течения СВХ.
Литература
1. Гастроэнтерология. Гепатология / под ред. Николаса А. Буна, Ники Р. Колледжа, Брайана . Р. Уолкера, Джона А.А. Хантера ; пер. С англ. Под ред. В.Т. Ивашкина. – М.: 000 “Рид Элсивер”, 2009. – 192с.
2. Ивашкин В.Т. Клинические рекомендации по диагностике и лечению холестаза Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени / Ивашкин В.Т., Широкова Е.Н., Маевская М.В. и др. // Рос. журн. гастрол. гепатол. колопроктол. – 2015; 25(20) : 41 – 57.
3. Подымова С.Д. Внутрипеченочный холестаз: патогенез и лечение с со- временных позиций / Подымова С.Д. // Consilium Medicum. – 2004. – 6(2). – С. 3 – 6.
4. ТихоновИ.Н. Рецидивирующий холестаз у пациента 16 лет / Тихонов И.Н., Жаркова М.С., Маевская М.В. и др. // Рос. журн. гастрол. гепатол. колопроктол. – 2016. – №4. – С.103 – 115.
5. Циммерман Я.С. Гастроэнтерология / Циммерман Я.С. // Руководство для врачей. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-медиа, 2015. – 816с.
6. Ivashkin V. A novel mutation of ATP8B1 gene in young patient with familial intrahepatic cholestasis / Ivashkin V., Tikhonov I., Maevskaya M. et al. // HepatolInt 2016; 10 (Suppl 1): S1-S506.
7. Ian Gan S. Modafinil in the treatment of debilitating fatigue in primary biliary cirrhosis: a clinical experience / Ian Gan S., de Jongh M., Kapla M. M.// Dig. Dis. Sci. – 2009. – V. – 54 (10). – P. 2242–2246.
8. Lindor K. D. Primary Biliary Cirrhosis / Lindor K. D., Gershwin M. E., Poupon R. et al. // Hepatology. – 2009. – V. – 50 (1). – P. 291–308.
9. Prince M. I. Hepatitis and liver dysfunction with rifampicin therapy for pruritus in primary biliary cirrhosis / Prince M. I., Burt A. D., Jones D. E. // Gut. – 2002. – V. – 50 (3). – P. 436–439.
TergR., Coronel E., Sorda J. et al. Efficacy and safety of oral naltrexone treatment for pruritus of cholestasis, a crossover, double blind, placebo- controlled study / Terg R., Coronel E., Sorda J. et al. // J. Hepatol. – 2002. – V.– 37(6). – P. 717–722.
