Е.Ю. Плотникова, М.В. Краснова, Е.Н. Баранова, К.А. Краснов

ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава РФ

Кузбасский гепатологическийо центр МБУЗ ГКБ № 3 им. Подгорбунского, г. Кемерово

 

Плотникова Екатерина Юрьевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры подготовки врачей первичного звена здравоохранения, руководитель курса клинической гастроэнтерологии, ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. , тел. 8-913-434-86-46

Баранова Евгения Николаевна — ассистент кафедры госпитальной терапии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. , тел. 8-905-902-56-37.

Краснова Марина Витальевна — кандидат медицинских наук, заведующая гастроэнтерологическим отделением Кузбасского областного гепатологического центра, МБУЗ ГКБ № 3 им. Подгорбунского, г. Кемерово, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. , тел. 8-903-946-48-22.

Краснов Константин Аркадьевич — кандидат медицинских наук, директор кузбасского гепатологического центра, заведующий отделением печеночной хирургии МБУЗ ГКБ № 3 им. Подгорбунского, г. Кемерово, доцент кафедры госпитальной хирургии ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ, тел. 8-902-523-33-02

 

В статье представлены исторические, патогенетические и клинические аспекты синдрома раздраженного кишечника. Авторами показано, как развивалось понимание патофизиологических механизмов описываемого заболевания. Представлены основные рецепторные взаимосвязи между патологией кишечника и нейротрансмиссией, как вегетативной, так и в центральной нервной системе. В статье рассматриваются основные принципы лечения синдрома раздраженного кишечника, основанные на международных стандартах и рекомендациях.

Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, критерии диагностики, серотониновые рецепторы, Toll-подобные рецепторы, антидепрессанты, нейролептики, спазмолитики.

  

E.Y. Plotnikova, M. Krasnovа, E. Baranova, K.A. Krasnov

Kemerovo State Medical Academy, Russian Ministry of Health

Kuzbass gepatologicheskiyo Center City Clinical Hospital № 3. Podgorbunskikh Kemerovo

 

Pathogenetic and clinical aspects of irritable bowel syndrome

 

The article presents the history, pathogenesis, and clinical aspects of irritable bowel syndrome. The authors show how to develop an understanding of the pathophysiological mechanisms of the disease described. The basic relationship between the receptor and the pathology of the intestine neyrotranssmissiey as autonomic and central nervous system. In this article the basic principles in the treatment of irritable bowel syndrome, based on international standards and recommendations.

Key words: irritable bowel syndrome, diagnostic criteria, serotonin receptor, Toll-like receptors, antidepressants, antipsychotics, antispasmodics.

 

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — функциональное заболевание, этиология которого до конца неизвестна, а в лечении его остается больше вопросов, чем ответов. СРК объединяет такие клинические состояния, как боли и/или дискомфорт в животе, которые облегчаются после дефекации и связаны с изменением частоты дефекации и/или формой фекалии [90]. СРК был даже определен как синдром «войны в Персидском заливе», когда много солдат, которые участвовали в этой войне 1991 года, страдали данным заболеванием [7].

 

Распространенность СРК в большинстве стран мира составляет в среднем 20%, варьируя от 9% до 48% в различных популяциях [3, 35, 37]. Социальный и культурный уровень населения во многом определяет показатель обращаемости населения по поводу заболевания. Исследования, проведенные в США, показали, что СРК приводит к заметным финансовым потерям для работодателей. Распространенность СРК, например, в Турции – 7,4-19,1% и чаще встречается у женщин от 64% до 69% [11, 44]. Аналогичные показатели были зарегистрированы в США и Европе в диапазоне от 6,2% до 25% [37, 41]. Многие пациенты СРК не обращаются за помощью своевременно, а когда они это делают, диагноз может оказаться уже сложной задачей. Распространенность заболевания варьирует в зависимости от используемых диагностических тестов – от критериев Мэннинга, которые не определяют минимальной временной продолжительности симптомов и приводят к более высокой распространенности заболевания, чем Римские критерии [5]. В целом, распространенность увеличивается у молодых людей, женщин и тех пациентов, у которых имеются другие функциональные заболевания ЖКТ [16].

 

В России за медицинской помощью обращаются не более 10% больных, страдающих СРК, поэтому сведения о ее частоте и распространенности нельзя считать достоверными. По данным обследования 2016 рабочих и служащих города Москвы, СРК выявлен у 25,8% человек. К тому же в России, в отличие от некоторых других стран, СРК среди врачей не является «излюбленным» диагнозом, и только в последнее время он становится более популярным. Подавляющее большинство пациентов (55%) впервые обращаются к участковым терапевтам, составляя 12% от всего количества больных. 25% пациентов впервые приходят к гастроэнтерологу, составляя 28% контингента больных, наблюдающихся у гастроэнтеролога. В структуре гастроэнтерологической патологии на СРК приходится 28-70% всех обращений за медицинской помощью. 50% рабочего времени врача гастроэнтеролога уходит на лечение больных с СРК. Примерно 15% больных изначально обращаются к психиатру по поводу той или иной психопатологии, сопровождающей течение СРК. 5% попадают к врачам других специальностей – чаще всего к гинекологам, хирургам, эндокринологам [2]. Предикторы для обращаемости за медицинской помощью при СРК включают тяжелые симптомы (в частности, боль) и психологические проблемы (например, тревога, депрессия, насилие, болезни поведения, соматические атрибуции). Положительная характеристика СРК заключается в том, что при нем не увеличивается риск развития более серьезных заболеваний, таких как неспецифический язвенный колит и рак толстой кишки. С другой стороны, это расстройство раздражает (в лучшем случае) или становится изнурительным и тревожным (в худшем), и может быть трудным для диагностики и лечения, резко ухудшая качество жизни пациентов [48].

 

СРК триггеры:

• Обыкновенные события, такие как прием пищи и вздутие при газообразовании в толстой кишке могут вызвать чрезмерную реакцию на человека с СРК.

• Некоторые лекарства и пищевые продукты могут вызывать спазмы у некоторых людей. Иногда спазм тормозит транзит кишечного содержимого, что приводит к запорам.

• Шоколад, молочные продукты или большое количество алкоголя зачастую являются «виновниками» развития или могут спровоцировать обострение СРК.

• Кофеин может быть причиной жидкого стула у многих людей, но чаще является причиной диареи у больных СРК.

• Женщины с СРК могут иметь больше симптомов во время менструации, так как гормональный стресс может усилить симптомы СРК.

Синдром раздраженного кишечника является хроническим рецидивирующим функциональным расстройством желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В прошлом он рассматривался как диагноз исключения. Однако сегодня, по мнению ряда исследователей, СРК больше не выявляется методом исключения, а определяется с помощью определенного дифференциального ряда [83].

 

Наличие СРК определяется клиническими критериями, которые включают в себя наличие болей в животе или дискомфорт, и изменения в кишечном статусе, в отсутствие «красных флагов» или тревожных симптомов, такие как потеря веса, анемия, ускорение СОЭ и др. Первые из них, критерии Мэннинга, были описаны более 30 лет назад [60]. Впоследствии были разработаны критерии СРК в Риме в результате консенсуса мнений экспертов – в 1990 году (Рим I), которые были пересмотрены на двух последующих консенсусах и упрощены с обновлениями в 1999 и 2006 годах [15, 17, 18, 55, 90]. Основные симптомы этих критериев, демонстрируют лишь небольшую долю реальных признаков для диагностики СРК [22]. Тем не менее, нет никаких точных биомаркеров для полноценной диагностики СРК [52]. Представляет интерес СРК-Дженнифер сайт, который расположенный по адресу http://www.ibsjennifer.com. Это интернет-система для подсчета очков (баллов), в которой используются все критерии – Kruis, Мэннинга и Римские (I-III). Пациенты могут самостоятельно или с помощью специалиста выявить у себя эти критерии с учетом типа их стула. В результате, ряд международных организаций и исследователей рекомендуют использование данной диагностики при принятии положительного диагноза СРК без необходимости проведения углубленных исследований [8, 84].

 

СРК часто сочетается с другими функциональными расстройствами, такими как фибромиалгия, синдром хронической усталости (в 50% случаев), патология височно-нижнечелюстного сустава (в 64% случаев), хроническая боль в малом тазу (в 51% случаев), при ряде других хронических болевых синдромов [76].

 

Причины СРК остаются до конца неясными, и маловероятно, что единый патогенез определяет разнообразные проявления этого гетерогенного заболевания. Существует доказательство того, что воспалительные заболевания кишечные (ВЗК) могут вызвать симптомы СРК. У пациентов с ВЗК, особенно неспецифическим язвенным колитом, выявляются в стадии ремиссии выраженные симптомы, сходные с СРК [39]. Такая картина может наблюдаться из-за продолжающегося субклинического минимального воспаления [46]. Текущие поствоспалительные нарушения моторики были также продемонстрированы в исследовании Loening-Baucke V. и соавт. у пациентов с ВЗК [56]. Хорошо изучено развитие СРК-типа симптомов после острого бактериального или вирусного гастроэнтерита [88]. Данный вариант — постинфекционный СРК — обусловлен постоянным минимальным хроническим воспалением слизистой оболочки кишечника [9] или, возможно, постинфекционным нарушением абсорбции желчных кислот [70].

 

Ряд других ученых предлагают этиологическим фактором в патогенезе СРК нарушения микробного пейзажа кишечника. Эти нарушения включают в себя как изменения в толстом кишечнике пула синантропных бактерий [45], так и наличие избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР), определяемое с помощью водородного дыхательного теста в подгруппе пациентов с СРК. Такие симптомы, как вздутие живота, дискомфорт и диарея являются общими для обоих синдромов – СИБР и СРК часто сочетаются [25, 77]. На основании этих этиологических предпосылок, определенную нишу в лечении СРК занимает применение антибиотиков-энтеросептиков и пробиотиков.

 

Определенную роль в формировании СРК могут играть генетические факторы. В семьях пациентов с СРК почти в три раза чаще встречаются симптомы, сходные с СРК, чем у родственников, не страдающих этим заболеванием [42]. Является ли это генетической предрасположенностью или приобретенной формой семейного поведения, на сегодняшний день до конца не изучено. Исследования близнецов показывают, что существует большая согласованность СРК у монозиготных, в отличие от гетерозиготных близнецов [6, 55]. Однако заболевание родителей СРК оказалось более сильным предиктором развития заболевания, чем наличие монозиготного близнеца с СРК [33]. Несмотря на эти наблюдения, результаты генетических исследований развития СРК весьма противоречивы [32, 74].

 

 

В последних исследованиях был выявлен каскад патофизиологических нарушений между желудочно-кишечным трактом и связанными с ним периферическим и центральным механизмами восприятия боли. Однако, возможно, что это вторичные осложнения, а не предикторы развития СРК. К ним относятся нарушения иммунной регуляции [9], повышение проницаемости кишечной стенки [61], изменения серотонинергической передачи в желудочно-кишечной трубке [4], нарушение моторики ЖКТ [67] и висцеральной гиперчувствительности [91].

 

Синдром раздраженного кишечника является следствием стрессового расстройства с нарушениями связи мозг-кишка, желудочно-кишечного гомеостаза и, опираясь на последние данные, низкая степень воспаления, и изменены микрофлоры. Иммунная система является важнейшим регулятором оси мозг-кишка. Toll-подобные рецепторы (TLRs) являются клетками распознавания чужеродных молекул, регулируя врожденный иммунитет. У пациентов с СРК была выявлена активация TLR8 в ответ на повышение уровня ряда цитокинов IL1β, IL6, IL8 и ФНО. Кроме того, у больных СРК были также обнаружены высокая активность TLR2 в ответ на повышение ФНО, TLR3-индуцированние при повышении уровня IL-8, TLR4-индукция при повышении уровня IL1β и ФНО, TLR5-индукция при повышении уровня IL1β и ФНО и TLR7-индукция при повышении уровня IL-8. Никаких различий в деятельности TLR1, TLR6 или TLR9 обнаружено не было. Кроме того, у пациентов СРК были значительно повышены уровни кортизола плазмы, IL-6 и IL-8. Эти данные наглядно демонстрируют повышенный уровень цитокинов и ответную высокую активность TLRs на периферии пациентов с синдромом раздраженной толстой кишки, что указывает на некоторые иммунные нарушения регуляции больных СРК [68].

 

Психиатрическая коморбидность является общей у пациентов с СРК. Примерно от 70% до 90% лиц, которые обращаются за медицинской помощью к гастроэнтерологам с СРК, имеют признаки психического заболевания. Это могут быть панические и генерализованно-тревожные расстройства, социальные фобии, посттравматические стрессовые, большие депрессивные или сочетанные тревожно-депрессивные расстройства. И наоборот, люди с симптомами СРК, которые не обращаются за медицинской помощью, по оценкам, от 50% до 86% страдающих населения, как правило, не обладают психиатрической симптоматикой [14, 59].

 

Хотя этиология СРК остается до конца неясной, существуют доказательства патофизиологической связи между центральной нервной системой и нервной системой кишечника [65]. Стресс, как известно, усугубляет кишечные симптомы у пациентов с СРК и здоровых испытуемых, а желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, абдоминальная боль, прибавка/снижение веса часто наблюдаются у пациентов с аффективными и тревожными расстройствами, указывая на общую этиологию у психиатрических и некоторых функциональных гастроэнтерологических расстройств [13, 58, 96]. СРК наблюдается у 27% пациентов с депрессией [62], у 59% с дистимиями, у 58% с биполярной депрессией [63]. Толлефсон и др. [89] сообщили, что 37% больных с генерализованным тревожным расстройством соответствовали критериям СРК. В ряде исследований выявлены корреляционные взаимосвязи между СРК и паническим расстройством [43, 58, 71]. Кроме того, Gupta и соавт. выявил СРК у 19% пациентов с шизофренией [33], а Masand и его коллеги показали, что СРК часто встречается среди пациентов, обращающихся за лечением от алкогольной зависимости [64]. Частые сопутствующие психические заболевания и отсутствие идентификации органических причин СРК повышают вероятность, что в основе расстройства настроения или тревоги могут быть причинно связанные с СРК, и что антидепрессанты и анксиолитики могут облегчить симптомы при этом заболевании.

 

Основными классами рецепторов, участвующими в регуляции моторно-эвакуаторной функции ЖКТ, являются холинергические, адренергические, допаминергические, серотониновые, мотилиновые и холецистокининовые. Препараты, которые используются при депрессивных и тревожных расстройствах, панических атаках и других вегетативных дисфункциях действуют на те же рецепторы, отвечающие за моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечной трубки. Рассмотрим основные рецепторы, воздействие на которые, позволяет получать антидепрессивные и анксиолитические эффекты параллельно с нормализацией моторики ЖКТ у пациентов с СРК.

 

Серотонин обладает хорошо изученным воздействием на кишечную моторику, секрецию и сенситивность через центральные и периферические нейромедиаторные пути, что делает его ключевым фармсредством в лечении СРК [79]. Более 80% серотонина в организме человека сконцентированно в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта [29]. Серотонин высвобождается из этих клеток в ответ на химическое или механическое раздражение слизистой оболочки [28] или в ответ при экспериментальных моделях стресса [73]. «Кишечная нервная система» (КНС) состоит из полуавтономных эффекторных систем, которые связаны с центральной вегетативной системой. При освобождении серотонина из энтерохромаффинных клеток происходит инициация вагусных рефлексов: перистальтических, выделительных, сосудорасширяющих, ноцицептивных. Парасимпатическая и симпатическая отделы вегетативной нервной системы образуют КНС через афферентные и эфферентные связи. Текущие двунаправленные отношения «дуга мозг-кишка» с участием серотонина (5-гидрокситриптамина или 5-HT) оказывают существенное влияние на эффекторные системы. Нарушенная 5-HT-трансмиссия может привести к возникновению как кишечных, так и внекишечных симптомов СРК [12].

 

Серотониновые рецепторы, в частности, 5-HT3 и 5-НТ4, участвуют в сенсорных и рефлекторных реакциях на раздражители при гастроинтестинальных расстройствах, обуславливая такие проявления, как рвота, запор или диарея, нарушения пищевого поведения, боли в животе, измененные сенсомоторные рефлексы [75]. Было высказано предположение, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут влиять на функцию 5-HT3 рецепторов и могут улучшить симптоматику СРК и сопутствующей депрессии у пациентов. Трициклические антидепрессанты (ТЦА – амитриптиллин, мелипрамин), антидепрессанты ряда СИОЗС, такие как флуоксетин, пароксетин, циталопрам, клопирамин, литоксетин, тразодон и ряда СИОЗСиН – дулоксетин улучшают симптомы СРК по ряду исследований и обзоров [23, 27, 57]. Долгосрочные побочные эффекты являются общими при лечении антидепрессантами и связаны с антихолинергическим, серотонинергическим, седативным, антигистаминым и альфа-адренергическим эффектами. Эти эффекты необходимо учитывать при выборе подхода к лечению, поскольку описанные выше антидепрессанты влияют на моторику кишечника. Функция кишечника пациента также должна учитываться при выборе антидепрессантов [10], рисунок 1.

 

 

Рисунок 1.

Основные роли 5-НТ рецепторов в ЖКТ

 

 

 

Так, ТЦА изучались в ряде исследований. Они благоприятно влияют при СРК – уменьшают боль и диарею за счет выраженного антихолинергического и симпатомиметического эффектов, имеют хороший гипнотический эффект и показаны для больных с сочетанной экстракишечной патологией [27, 31, 78]. Недавнее двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с СИОЗС циталопрамом показало хорошую эффективность при ряде симптомов СРК по сравнению с плацебо в группе пациентов с депрессией [87, 86]. Другие исследования с использованием СИОЗС (пароксетин, флуоксетин) для СРК, показали преимущество улучшения психологических симптомов у пациентов с желудочно-кишечными симптомами [76, 77]. Заметным побочным эффектом СИОЗС является диарея, и, таким образом, они могут быть полезны для пациентов с СРК-З [85].

 

Таким образом, теоретические обоснования для использования препаратов центрального действия, таких как антидепрессанты, в лечении СРК актуальны и включают анксиолитическое действие этих препаратов на центральные механизмы, положительно влияют на симптоматику СРК (бодрствование, симптомы тревоги, повышенное стресс-реагирование), имеют антигипералгические эффекты и улучшают настроение пациентов. Применение ТЦА и СИОЗС у отдельных пациентов (или групп пациентов) представляется перспективным, хотя индивидуальные дозировки и обучение пациентов необходимы, чтобы избежать побочных эффектов и для обеспечения лечения. Причины неэффективности антидепрессантов в подгруппах пациентов могут быть связаны с различиями в патофизиологии и, возможно, с различиями генетических полиморфизмов СРК у каждого конкретного пациента. Регулярное использование бензодиазепиновых анксиолитиков не рекомендуется из-за риска привыкания и формирования к ним зависимости [66].

 

Как указывалось ранее, 5-HT1, 5-HT3, и 5-НТ4 подтипы рецепторов играют важную роль в двигательных, чувствительных и секреторных функциях желудочно-кишечного тракта [28]. Препараты, непосредственно влияющие на 5-HT рецепторы в отличие от TЦА и СИОЗС, модулируют 5-гидрокситриптамин (5-HT) путем связывания с 5-HT рецепторами. Кишечные функции 5-HT-рецепторов связаны с гладкими мышцами, увеличением количества дефекаций, а также со снижением кишечного транзитного времени [80, 92]. Блокада 5НТ 3-рецепторов, в частности противорвотными средствами типа ондансетрона, приводит к запорам [34]. В течение последнего десятилетия были разработаны и испытаны блокаторы 5-НТ3 рецепторов: алосетрон и силансетрон при СРК-Д (СРК с диареей). Недавний систематический обзор и мета-анализ выявили 11 РКИ при сравнении этих двух 5-НТ3 антагонистов с плацебо [83]. Тем не менее, ряд редких побочных эффектов, включая ишемический колит и тяжелые запоры, привели к тому, что производство алосетрона и исследования по силансетрону были приостановлены [93]. Алосетрон сегодня доступен только по строгим показаниям в США для пациенток с тяжелым резистентным СРК-Д, которые не смогли ответить на первую или вторую линии терапии.

 

Антидиарейный препарат лоперамид, который используется многими пациентами с СРК-Д, облегчает симптомы заболевания за счет уменьшения частоты и улучшения консистенции стула. Лоперамид действует на опиоидные рецепторы mysenteric-сплетения, в результате чего замедляется толстокишечный транзит, и закрепляется стул. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях [8, 51] лоперамид не был более эффективным, чем плацебо при болях в животе или основных симптомах СРК, но был эффективен в улучшении согласованности и частоты стула у пациентов с диареей [20]. Другое исследование показало, что лоперамид улучшал согласованность и частоту стула, и/или интенсивность боли примерно у одной трети пациентов [84]. Ряд ведущих руководств по лечению СРК рекомендуют использовать лоперамид при диарее, но не при боли в животе, а также предлагают назначать лоперамид курсом или по мере необходимости для облегчения симптомов без риска тахифилаксии после хронического потребления [94].

 

Агонисты 5-НТ4 рецепторов были предложены для лечения СРК-З (СРК с запорами) в связи с их прокинетическими эффектами. Одним из таких препаратов является тегасерод – частичный агонист 5-НТ4 рецепторов. Систематический обзор и мета-анализ показал, что тегасерод превосходит плацебо при СРК-З. Большинство исследований, относящихся к тегасероду, проводились с участием женщин, и, в результате, препарат первоначально был одобрен для лечения СРК-З только у женщин. Тем не менее, маркетинг тегасерода был также приостановлен, когда стали сообщаться данные о возможном росте сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий на фоне приема препарата [40].

 

Достаточно хорошо изучен еще один препарат, направленный на борьбу с запорами при СРК – лубипростон – производное простагландина, селективный активатор хлоридных каналов, облегчает обратную диффузию хлоридов, натрия и воды в просвет кишечника. Лубипростон одобрен FDA для лечения хронического идиопатического запора у мужчин и женщин в дозе 24 мкг два раза в день и у женщин с СРК-З в дозе 8 мг дважды в день. Во II фазе клинических исследований применялись суточные дозы лубипростона от 16 мкг до 48 мкг при СРК-З, что значительно улучшало симптомы СРК. Однако побочные эффекты также увеличивались на более высоких дозах [19]. В третьей фазе испытаний применение лубипростона в дозе 8 мг два раза в день до 12 недель показало значительное преимущество по сравнению с плацебо у пациентов с СРК-З (в основном женщины) [8]. В исследованиях были продемонстрированы значительные улучшения при дискомфорте в животе и/или боли, вздутии живота, консистенции стула и запорах. Отмеченные побочные эффекты лубипростона включают тошноту, диарею и боли в животе, он противопоказан при желудочно-кишечных обструкциях и беременности [36].

 

Большой интерес в лечении моторно-эвакуторных нарушений ЖКТ и психосоматических расстройств, представляют препараты, селективно ингибирующие D2-рецепторы (допаминовые). Одним из них является родоначальник группы бензамидов – сульпирид, синтезированный еще в 1966 году. Сульпирид селективно блокирует постсинаптические D2-рецепторы, в результате чего замедляется нейрональная передача D2 (антидофаминергическая активность) [72], не влияя на D1-, D4-дофаминовые рецепторы (лимбическая система), -адренорецепторы, М-холинорецепторы, H1-гистаминовые и 5-HT серотониновые рецепторы, в отличие от традиционных нейролептических препаратов. Антипсихотический эффект терапевтических доз сульпирида сочетается с малой вероятностью развития экстрапирамидных симптомов [54], которые отмечаются лишь на фоне приема его очень высоких доз – в 2 раза превышающие средние терапевтические. Достаточно указать, что если клинически эффективная суточная доза препарата варьирует от 100 до 1800 мг, то рассматриваемое осложнение нейролептической терапии ассоциируется с дозировкой, превышающей 2000 мг/сут, в малых дозах (100-300 мг/сут) сульпирид обладает продофаминергической активностью [47]. Продофаминергическая активность сульпирида способствует его активирующему (антиастеническому), антидепрессивному (тимолептическому) действию и может содействовать улучшению когнитивных функций. При этом для сульпирида характерно благоприятное соматотропное действие, которое связывают как с центральным (подавление дофаминергических рецепторов в триггерном центре рвоты в головном мозге), так и периферическим (нормализация моторики желудка, тонкой и толстой кишки, желчного пузыря) влиянием нейролептика. Показано, в частности, что препарат обладает антиэметическим (противорвотным) и антидиспепсическими свойствами [49, 98]. Соматотропные эффекты сульпирида используют в кардиологии, пульмонологии, неврологии и особенно широко в гастроэнтерологии. Так, в ходе сравнительного открытого исследования с участием 60 больных с синдромом раздраженного кишечника (СРК) показано превосходство сульпирида в сопоставлении с традиционной (базисной) терапией СРК [1]. Установлено, в частности, что доля пациентов с полной/значительной редукцией синдрома среди пациентов, принимавших рассматриваемый нейролептик, достигает 85%. Тот же показатель у больных на базисной терапии составляет лишь 10%. Причем сульпирид эффективно воздействует как на проявления СРК (абдоминалгии, изменения стула), так и на сопутствующие им проявления соматизированной тревоги и депрессии. Достаточно широко сульпирид изучается в исследованиях, показывая сочетанные положительные эффекты при СРК с тревожно-депрессивными и другими дистимическими расстройствами [49, 50, 82]. В нашей практике лечения больных с СРК мы назначаем сульпирид по 50 мг 2-3 раза в день как основной психотропный препарат курсом до 3 месяцев или на 6-10 дней в начале курса приема препаратов группы СИОЗС для купирования симптомов серотонинового синдрома (тошнота, головокружение, анорексия, слабость, сонливость), который очень часто возникает вначале лечения до достижения уровня насыщения или «плато», то есть выхода на терапевтический уровень.

 

Ведущий симптом СРК – боль, вызванная спазмом, в основе которого лежит непроизвольное сокращение гладких мышц кишечника, не сопровождающееся их немедленным расслаблением. Национальный институт здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence – NICE) выпустил новые рекомендации по диагностике и лечению СРК в системе первичной медицинской помощи. На основании тщательного анализа клинических данных было сделано заключение, что препаратами первого выбора для лечения больных с СРК следует считать спазмолитические средства: лекарственные препараты, устраняющие спазм гладкой мускулатуры внутренних органов [69]. Практические рекомендации всемирной гастроэнтерологической организации (WGO Global Guideline IBS) по СРК от 2009 года в качестве основной терапии болевого синдрома называют группу спазмолитиков, указывая при этом, что «доступность препаратов в огромной степени варьирует в различных регионах мира», тем самым давая определенную свободу в выборе спазмолитика в каждом отдельном государстве. В национальных практических руководствах (Guideline IBS) разных стран рекомендуются основные спазмолитики различных групп: otilonium, trimebutine, drotaverine cimetropium, hyoscine, pinaverium, alverine, mebeverine, в том числе и peppermint (масло перечной мяты). Все они показали значительное преимущество по сравнению с плацебо [69]. В клинической практике спазмолитики назначаются для купирования постпрандиальных симптомов за 30 мин. до еды. В России при СРК отдается преимущество высокоселективным миотропным спазмолитикам, таким как мебеверин и пинавериум.

 

Другие методы лечения (включая психологические) СРК (World Gastroenterology Organisation, 2009).

 

Общие нефармакологические рекомендации:

• Обсуждение с пациентом его тревог. Это помогает уменьшению жалоб и направлено на снижение ненужного беспокойства.

• Уменьшение нежелания получать лечение. Пациенты могут избегать активностей, которые, по их мнению, вызывают появление симптоматики, но «протест» против лечения отрицательно влияет на прогноз.

• Обсуждение канцерофобии.

• Обсуждение и попытка разрешить стрессовые факторы.

• Регулярный прием пищи, потребление достаточного количества жидкости и соответствующая физическая активность могут приносить общий благоприятный эффект, но доказательств этому при СРК нет.

 

Кроме общих подходов, описанных выше, необходимо установление доверительных отношений врача и пациента с СРК, более формальное психологическое вмешательство может применено при определенных обстоятельствах и зависит от его доступности в соответствующей обстановке и наличии опыта у врача. Такие подходы могут включать:

• Когнитивную / поведенческую терапию как групповую, так и индивидуальную.

• Поведенческие технологии, нацеленные на модификацию дисфункциональных поведенческих реакций.

 

Гипнотерапия (использование лечебных свойств обычной гипнотерапии для контроля функций кишечника, чтобы помочь уменьшить симптомы) изучалась для лечения СРК и ставит своей целью успокоить пациента, сосредоточить его внимание на улучшении кишечной симптоматики. В Кокрановском обзоре, опубликованном в 2007 году, четыре исследования продемонстрировали высокую эффективность гипнотерапии на уменьшение болей в животе и других симптомов СРК, по сравнению с обычным медикаментозным лечением [97]. Таким образом, психологические или поведенческие методы лечения могут быть эффективны в лечении СРК и могут быть использованы отдельно или в сочетании с фармакологической терапией. Остается ряд проблем у интерниста для реализации поведенческой или психологической терапии – мотивация пациента, его интерес к лечению, отсутствие опытного психотерапевта или медицинского психолога (в идеальном варианте – хорошо знающих гастроэнтерологические аспекты СРК) и высокая стоимость такого лечения.

 

При СРК также используются разнообразные дополнительные лечебные процедуры: лечебная физкультура, физиотерапия, методы, основанные на принципе биологической обратной связи.

 

Критерии эффективности терапии СРК:

• прекращение симптомов болезни или уменьшение их интенсивности;

• купирование болевого и диспепсического синдромов, нормализация стула и лабораторных показателей (ремиссия);

• улучшение самочувствия без существенной положительной динамики объективных данных (частичная ремиссия).

 

СРК является распространенным хроническим и рецидивирующим заболеванием, которое существенно влияет на качество жизни пациентов и связано с большим медицинским и экономическим бременем. Хотя надежные биомаркеры для диагностики СРК до сих пор не найдены, определение симптомов на основе стандартизированных диагностических критериев позволило объединить патофизиологические принципы лечения пациентов в более однородных группах и отойти от СРК как диагноза исключения.

 

Для больных с СРК сегодня доступны различные варианты лечения, хотя большинство из них неэффективны у всех пациентов, даже в рамках конкретного подтипа. Учитывая сложный и многофакторный характер СРК, оптимальное лечение должно быть индивидуально и ориентировано на пациента. В настоящее время исследуется ряд лекарственных препаратов с новыми механизмами действия при СРК. Будущие исследования патофизиологии СРК сделают более доступными новые эффективные диагностические и терапевтические стратегии [81].

 

Литература

1. Смулевич, А.Б. Терапия психосоматических расстройств. Клинические эффекты Эглонила (сульпирида) / А.Б. Смулевич, С.В. Иванов // Психиатрия и психофармакотер. — 2000. — № 3. — С. 6-8.

2. Яковенко, А.В. Патогенетические подходы в лечении синдрома раздраженного кишечника / А.В. Яковенко, А.Н. Иванов, А.С. Прянишникова, Н.А. Агафонова, Э.П. Яковенко // Лечащий врач. — 2011. — № 7. — С. 36-41.

3. Agreus, L. Identifying dyspepsia and irritable bowel syndrome: The value of pain or discomfort, and bowel habit descriptors / L. Agreus, N.J. Talley, K. Svardsudd [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 35. — Р. 142-151.

4. Atkinson, W. Altered 5-hydroxytryptamine signaling in patients with constipation- and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome / W. Atkinson, S. Lockhart, P.J. Whorwell [et al.] // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130. — Р. 34-43.

5. Boyce, P.M. Irritable bowel syndrome according to varying diagnostic criteria: Are the new Rome II criteria unnecessarily restrictive for research and practice? / P.M. Boyce, N.A. Koloski, N.J. Talley // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95. — Р. 3176-3183.

6. Bengtson, M.B. Irritable bowel syndrome in twins: Genes and environment / M.B. Bengtson, T. Ronning, M.H. Vatn, J.R. Harris // Gut. — 2006. — Vol. 55. — Р. 1754-1759.

7. Bolen, B.B. IBS Management Guidelines 2009. About.com Guide Updated December 05.2011 / B.B. Bolen.

8. Brandt L.J., Chey W.D., Foxx-Orenstein A.E. et al. An evidence-based systematic review on the management of irritable bowel syndrome. / Am JGastroenterol. – 2009. – 104(Suppl. I). – S8–S35.

9. Chadwick, V. Activation of the mucosal immune system in irritable bowel syndrome / V. Chadwick, W. Chen, D. Shu [et al.] // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 122. — Р. 1778-1783.

10. Chial, H.J. Selective effects of serotonergic psychoactive agents on gastrointestinal functions in health / H.J. Chial, M. Camilleri, D. Burton [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. — 2003. — Vol. 284. — P. 130-137.

11. Celebi, S. Epidemiological features of irritable bowel syndrome in a Turkish urban society / S. Celebi, Y. Acik, S.E. Deveci [et al.] // Journal of gastroenterology and hepatology. — 2004. — Vol.  19 (7). — Р. 738-43.

12. Crowell, M.D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome / M.D. Crowell // Br. J. Pharmacol. — 2004. — Vol. 141 (8). — Р. 1285-93.

13. Drossman, D.A. Bowel patterns among subjects not seeking health care.  Use of a questionnaire to identify a population with bowel dysfunction / D.A. Drossman, R.S. Sandler, D.C. McKee, A.J. Lovitz // Gastroenterology. — 1982. — Vol. 83 (3). — Р. 529-34.

14. Drossman, D.A. Psychosocial factors in the irritable bowel syndrome. A multivariate study of patients and nonpatients with irritable bowel syndrome / D.A. Drossman, D.C. McKee, R.S. Sandler [et al.] // Gastroenterology. — 1988. — Vol. 95 (3). — Р. 701-8.

15. Drossman, D.A. Identification of sub-groups of functional gastrointestinal disorders / D.A. Drossman, W.G. Thompson, N.J. Talley // Gastroenterology Intl. — 1990. — Vol. 3. — Р. 159-72.

16. Drossman, D.A. US householder survey of functional gastrointestinal disorders Prevalence, sociodemography, and health impact / D.A. Drossman, Z. Li, E. Andruzzi [et al.] // Dig. Dis. Sci. — 1993. — Vol. 38. — Р. 1569-1580.

17. Drossman, D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome II process / D.A. Drossman // Gut. — 1999. — Vol. 45 (2). — Р.111-115.

18. Drossman, D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process/ D.A. Drossman // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130. — Р. 1377-1390.

19. Drossman, D.A. Clinical trial: lubiprostone in patients with constipation-associated irritable bowel syndrome—results of two randomized, placebo-controlled studies / D.A. Drossman [et al.] // Aliment. Pharmacol. — 2009. — Vol. 29. — Р. 329-341.

20. Efskind, P.S. A double-blind placebo-controlled trial with loperamide in irritable bowel syndrome / P.S. Efskind, T. Bernklev, M. Vatn // Scand. J. Gastroenterol. — 1996. — Vol. 31. — Р. 463-468.

21. Experience with anxiety and depression treatment studies: implications for designing irritable bowel syndrome clinical trials // Am. J. Med. — 1999. — Vol. 107 (5A). — P. 65-73.

22. Ford, A.C. Will the history and physical examination help establish that irritable bowel syndrome is causing this patient's lower gastrointestinal tract symptoms? / A.C. Ford, N.J. Talley, S.J. Veldhuyzen Van Zanten [et al.] // JAMA. — 2008. — Vol. 300. — Р. 1793-1805.

23. Ford, A.C. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis / A.C. Ford, N.J. Talley, P.S. Schoenfeld [et al.] // Gut. — 2009. — Vol. 58 (3). — Р. 367-78.

24. Ford, A.C. Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis / A.C. Ford [et al.] // BMJ. — 2008. — Vol. 337. —  2313 p.

25. Ford, A.C. Small intestinal bacterial over-growth in irritable bowel syndrome: Systematic review and meta-analysis / A.C. Ford, B. Spiegel, N.J. Talley, P. Moayyedi // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2009. — Vol. 7. — Р. 1279-1286.

26. Ford, A.C. Efficacy of 5-HT3 antagonists and 5-HT4 agonists in irritable bowel syndrome: Systematic review and metaanalysis / A.C. Ford, L.J. Brandt, C. Young [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 104. — Р. 1831-1843.

27. Friedrich, M. Effects of antidepressants in patients with irritable bowel syndrome and comorbid depression / M. Friedrich, S.E. Grady, G.C. Wall // Clin. Ther. — 2010. — Vol. 32 (7). — Р. 1221-33.

28. Gershon, M.D. Plasticity in serotonin control mechanisms in the gut / M.D. Gershon // Curr. Opin. Pharmacol. — 2003. — Vol. 3. — Р. 600-7.

29. Gershon, M.D. Review article: serotonin receptors and transporters - roles in normal and abnormal gastrointestinal motility / M.D. Gershon // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 20. — Р. 3-14.

30. Grover, M. Psychotropic agents in functional gastrointestinal disorders / M. Grover, D.A. Drossman // Curr. Pharmacol. — 2008. — Vol. 8. — Р. 715-723.

31. Gorelick, A.B. Differential effects of amitriptyline on perception of somatic and visceral stimulation in healthy humans / A.B. Gorelick, S.S. Koshy, F.G. Hooper [et al.] // Am. J. Physiol. —   1998. — Vol. 275. — P .460-6.

32. Grudell, A.B. An exploratory study of the association of adrenergic and serotonergic genotype and gastrointestinal motor functions / A.B. Grudell, M. Camilleri, P. Carlson [et al.] // Neurogastroenterol. Motil. — 2008. — Vol. 20. — Р. 213-219.

33. Gupta, S. The relationship between schizophrenia and irritable bowel syndrome (IBS) / S. Gupta, P.S. Masand, D. Kaplan [et al.] // Schizophr. Res. — 1997. — Vol. 23 (3). — Р. 265-8.

34. Haus, U. Spectrum of use and tolerability of 5-HT3 receptor antagonists / U. Haus, M. Spath,  L. Farber // Scand. J. Rheumatol. Suppl. — 2004. — Vol. 119. — Р. 12-18.

35. Hillila, M.T. Prevalence of irritable bowel syndrome according to different diagnostic criteria in a non-selected adult population / M.T. Hillila, M.A. Farkkila // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 20. — Р. 339-345.

36. Hovdenak, N. Loperamide treatment of the irritable bowel syndrome / N. Hovdenak // Scand. J. Gastroenterol. — 1987. — Vol. 130. — Р. 81-84.

37. Hungin, A.P. The prevalence, patterns and impact of irritable bowel syndrome: an international survey of 40,000 subjects / A.P. Hungin, P.J. Whorwell, J. Tack, F. Mearin // Alimentary pharmacology & therapeutics. — 2003. — Vol. 17 (5). — Р. 643-50.

38. Hungin, A.P. Irritable bowel syndrome in the United States: Prevalence, symptom patterns and impact / A.P. Hungin, L. Chang, G.R. Locke [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 21. — Р. 1365-1375.

39. Isgar, B. Symptoms of irritable bowel syndrome in ulcerative colitis in remission / B. Isgar, M. Harman, M.D. Kaye, P.J. Whorwell // Gut. — 1983. — Vol. 24. — Р. 190-192.

40. Johanson, J.F. Clinical trial: phase 2 study of lubiprostone for irritable bowel syndrome with constipation / J.F. Johanson, D.A. Drossman, R. Panas [et al.] // Aliment. Pharmacol. — 2008. — Vol.  27. — Р. 685-696.

41. Jones, R. Investigating lower bowel symptoms in general practice / R. Jones // BMJ. — 1992. — Vol. 304 (6841). — Р. 1521-2.

42. Kalantar, J.S. Familial aggregation of irritable bowel syndrome: A prospective study / J.S. Kalantar, G.R. Locke, A.R. Zinsmeister [et al.] // Gut. — 2003. — Vol. 52. — Р. 1703-1707.

43. Kaplan, D.S. The relationship of irritable bowel syndrome (IBS) and panic disorder / D.S. Kaplan, P.S. Masand, S. Gupta // Ann. Clin. Psychiatry. — 1996. — Vol. 8 (2). — Р. 81-82.

44. Karaman, N. Irritable bowel syndrome prevalence in city center of Sivas / N. Karaman, C. Turkay, O. Yonem // Turk. J. Gastroenterology. — 2003. — Vol. 14 (2). — Р. 128-31.

45. Kassinen, A.The fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients differs significantly from that of healthy subjects / A. Kassinen, L. Krogius-Kurikka, H. Makivuokko [et al.] / Gastroenterology. — 2007. — Vol. 133. — Р. 24-33.

46. Keohane, J. Irritable bowel syndrome-type symptoms in patients with inflammatory bowel disease: A real association or reflection of occult inflammation / J. Keohane, C. O'Mahony, L. O'Mahony [et al.] // Am. J. Gastroenterol. Doi. — 2010. — Vol. 10. — Р. 1038.

47. Kline, D.D. Dopamine modulates synaptic transmission in the nucleus of the solitary tract / D.D. Kline, K.N. Takacs, E. Ficker, D.L. Kunze // Eur. Neuropsychopharmacol. — 2000. — Vol. 10 (6). —  Р. 437-42.

48. Koloski, N.A. Predictors of health care seeking for irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia: a critical review of the literature on symptom and psychosocial factors / N.A. Koloski, N.J. Talley, P.M. Boyce // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 96. — Р. 1340-1349.

49. Komarov, F.I. Sulpiride treatment of irritable colon syndrome / F.I. Komarov, S.I. Rapoport, S.V. Ivanov [et al.] // Klin. Med. (Mosk.). — 2000. — Vol. 78 (7). — Р. 22-26.

50. Lanfranchi, G.A. Inhibition of postprandial colonic motility by sulpiride in patients with irritable colon / G.A. Lanfranchi, G. Bazzocchi, L. Marzio [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1983. — Vol. 24 (6). — Р. 769-72.

51. Lavo, B. Loperamide in treatment of irritable bowel syndrome – a double-blind placebo controlled study / B. Lavo, M. Stenstam, A.L. Nielsen // Scand. J. Gastroenterol. — 1987. — Vol. 130. — Р. 77-80.

52. Lembo, A.J. Use of serum biomarkers in a diagnostic test for irritable bowel syndrome / A.J. Lembo, B. Neri, J. Tolley [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2009. — Vol. 29. — Р. 834-842.

53. Levy, R.L. Irritable bowel syndrome in twins: Heredity and social learning both contribute to etiology / R.L. Levy, K.R. Jones, W.E. Whitehead [et al.] // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 121. —  Р. 799-804.

54. Llorca, P.M. Tardive dyskinesias and antipsychotics: a review / P.M. Llorca, I. Chereau, F.J. Bayle, C. Lancon // Eur. Psychiatry. — 2002. — Vol. 17 (3). — Р. 129-38.

55. Longstreth, G.F. Functional bowel disorders / G.F. Longstreth, W.G. Thompson, W.D. Chey [et al.] // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130. — Р. 1480-1491.

56. Loening-Baucke, V. Rectosigmoid motility in patients with quiescent and active ulcerative colitis / V. Loening-Baucke, A.M. Metcalfe, S. Shirazi // Am. J. Gastroenterol. — 1989. — Vol. 84. — Р. 34-39.

57. Lucchelli, A. The interaction of antidepressant drugs with central and peripheral (enteric) 5-HT3 and 5-HT4 receptors / A. Lucchelli, M.G. Santagostino-Barbone, A. Barbieri [et al.] // Br. J. Pharmacol. — 1995. — Vol. 114 (5). — Р. 1017-25.

58. Lydiard, R.B. Can panic disorder present as irritable bowel syndrome? / R.B. Lydiard, M.T. Laraia, E.F. Howell, J.C. Ballenger // J. Clin. Psychiatry. — 1986. — Vol. 47 (9). — Р. 470-3.

59. Lynn, R.B. Irritable bowel syndrome / R.B. Lynn, L.S. Friedman // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 329 (26). — Р. 1940-5.

60. Manning, A.P.Towards positive diagnosis of the irritable bowel / A.P. Manning, W.G. Thompson, K.W. Heaton, A.F. Morris // Br. Med. J. — 1987. — Vol. 277. — Р. 653-654.

61. Marshall, J.K. Intestinal permeability in patients with irritable bowel syndrome after a waterborne outbreak of acute gastroenteritis in Walkerton, Ontario / J.K. Marshall, M. Thabane, A.X. Garg [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 20. — Р. 1317-1322.

62. Masand, P.S. Major depression and irritable bowel syndrome: is there a relationship? / P.S. Masand, D.S. Kaplan, S. Gupta [et al.] / J. Clin. Psychiatry. — 1995. — Vol. 56 (8). — Р. 363-7.

63. Masand, P.S. Irritable bowel syndrome and dysthymia.  Is there a relationship? / P.S. Masand, D.S. Kaplan, S. Gupta, A.N. Bhandary // Psychosomatics. — 1997. — — Vol. 38 (1). — P. 63-9.

64. Masand, P.S. Irritable bowel syndrome (IBS) and alcohol abuse or dependence / P.S. Masand, A.J. Sousou, S. Gupta, D.S. Kaplan // Am. J. Drug. Alcohol. Abuse. — 1998. — Vol. 24 (3). — Р. 513-21.

65. Mayer, E.A. Emerging disease model for functional gastrointestinal disorders / E.A. Mayer // Am. J. Med. — 1999. — Vol.107 (5A). — Р. 12-19.

66. Mayer, E.A. Modulation of the Brain-Gut Axis as a Therapeutic Approach in Gastrointestinal Disease / E.A. Mayer, K. Tillisch, S. Bradesi // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. — 2006. — Vol. 24 (6). — Р. 919-933.

67. McKee, D.P. Intestinal motility in irritable bowel syndrome: Is IBS a motility disorder? Definition of IBS and colonic motility / D.P. McKee, E.M. Quigley // Dig. Dis. Sci. — 1993. — Vol. 38. —  Р. 1761-1762.

68. McKernan, D.P. Altered peripheral toll-like receptor responses in the irritable bowel syndrome / D.P. McKernan, G. Gaszner, E.M. Quigley [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. — 2011. — Vol. 33/9 (1045-52). — Р. 1365-2036.

69. National Collaborating Centre for Nursing and Supportive Care. Irritable bowel syndrome in adults. Diagnosis and management of irritable bowel syndrome in primary care. — London (UK): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). — 2008. — 881 p.

70. Niaz, S.K. Postinfective diarrhoea and bile acid malabsorption / S.K. Niaz, K. Sandrasegaran, F.H. Renny, B.J. Jones // J.R. Coll. Physicians Lond. — 1997. — Vol. 31. — Р. 53–56.

71. Noyes, R.Jr. Reduction of gastrointestinal symptoms following treatment for panic disorder / R.Jr. Noyes, B. Cook, M. Garvey, R. Summers // Psychosomatics. — 1990. — Vol. 31 (1). — Р. 75-9.

72. O’Connor, S.E. The pharmacology of sulpiride – a dopamine receptor antagonist / S.E. O’Connor, R.A. Brown // Gen. Pharmacol. — 1982. — Vol. 13. — Р. 185-93.

73. Orlicz-Szczesna, G. The effect of stress induced experimental gastric ulcers on enterochromaffin cells and on serotonin and 5-hydroxyindolacetic acid levels in stomach and duodenum of the white rat / G. Orlicz-Szczesna, M. Zabel, J. Jaroszewski // Z. Mikrosk Anat. Forsch. — 1989. — Vol. 103. — Р. 504-14.

74. Pata, C. Association of the -1438G/A and 102T/C polymorphism of the 5-Ht2A receptor gene with irritable bowel syndrome 5-Ht2A gene polymorphism in irritable bowel syndrome / C. Pata, E. Erdal, K. Yazc [et al.] // J. Clin. Gastroentero. — 2004. — Vol. 138. — Р. 561-566.

75. Read, N.W. The importance of 5-hydroxytryptamine receptors in the gut / N.W. Read, K. Gwee // Pharmacol. Ther. — 1994. — Vol. 62 (1-2). — Р. 159-73.

76. Riedl, A. Somatic comorbidities of irritable bowel syndrome: A systematic analysis / A. Riedl, M. Schmidtmann, A. Stengel [et al.] // J. Psychosom. Res. — 2008. — Vol. 64. — Р. 573-582.

77. Riordan, S.M. Small intestinal bacterial overgrowth and the irritable bowel syndrome / S.M. Riordan, C.J. McIver, V.M. Duncombe [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 96. — Р. 2506-2508.

78. Rodenbeck, A. The sleep-improving effects of doxepin are paralleled by a normalized plasma cortisol secretion in primary insomnia / A. Rodenbeck, S. Cohrs, W. Jordan [et al.] //  Psychopharmacology (Berl). — 2003. — Vol. 170. — Р. 423-8.

79. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome // Br. J. Pharmacol. — 2004. — Vol. 141. — Р. 1285-93.

80. Ruckebusch, Y. Involvement of serotonergic mechanisms in initiation of small intestine cyclic motor events / Y. Ruckebusch,  T. Bardon // Dig. Dis. Sci. — 1984. — Vol. 29. — Р. 520-527.

81. Sarah Khan. Irritable Bowel Syndrome (IBS): Diagnosis and Management / Sarah Khan // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 7 (10). — Р. 565-581.

82. Sato, M. Treatment for irritable bowel syndrome--psychotropic drugs, antidepressants and so on / M. Sato, M. Murakami // Nihon. Rinsho. — 2006. — Vol. 64 (8). — Р. 1495-500.

83. Spiegel, B.M. Is irritable bowel syndrome a diagnosis of exclusion?: a survey of primary care providers, gastroenterologists, and IBS experts / B.M. Spiegel, M. Farid, E. Esrailian, J. Talley, L. Chang // Am. J. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 105 (4). — Р. 848-58.

84. Spiller, R. Guidelines on the irritable bowel syndrome: Mechanisms and practical management / R. Spiller, Q. Aziz, F.E.A. Creed, L. Houghton [et al.] // Gut. — 2007. — Vol. 56. — Р. 1770-1798.

85. Tabas, G. Paroxetine to treat irritable bowel syndrome not responding to high-fiber diet: a double-blind, placebo-controlled trial / G. Tabas, M. Beaves, J. Wang [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 99. — Р. 914-20.

86. Tack, J. A randomised controlled trial assessing the efficacy and safety of repeated tegaserod therapy in women with irritable bowel syndrome with constipation / J. Tack, S. Muller-Lissner, P. Bytzer [et al.] // Gut. — 2005. —Vol. 54. — Р. 1707-13.

87. Tack, J. Influence of acute serotonin reuptake inhibition on colonic sensorimotor function in man / J. Tack, D. Broekaert, M. Corsetti [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2006. — Vol. 23. — Р. 265-74.

88. Thabane, M. Systematic review and meta-analysis: Incidence and prognosis of post-infectious irritable bowel syndrome / M. Thabane, D. Kottachchi, J.K. Marshall // Aliment. Pharmacol. Ther. —  2007. — Vol. 26. — P. 535-544.

89. Tollefson, G.D. Comorbid irritable bowel syndrome in patients with generalized anxiety and major depression / G.D. Tollefson, S.L. Tollefson, M. Pederson [et al.] // Ann. Clin. Psychiatry. — 1991. — Vol. 3. — Р. 215-222.

90. Thompson, W.G. Functional bowel disorders and functional abdominal pain / W.G. Thompson, G.F. Longstreth, D.A. Drossman [et al.] // Gut. — 1999. — Vol. 45 (2). — Р. 1143-1147.

91. Trimble, K.C. Heightened visceral sensation in functional gastrointestinal disease is not site-specific. Evidence for a generalized disorder of gut sensitivity / K.C. Trimble, R. Farouk, A. Pryde [et al.] // Dig. Dis. Sci. — 1995. — Vol. 40. — Р. 1607-1613.

92. Turvill, J.L. The inhibition of cholera toxin-induced 5-HT release by the 5-HT(3) receptor antagonist, granisetron, in the rat / J.L. Turvill, P. Connor, M.J. Farthing // Br. J. Pharmacol. — 2000. — Vol. 130. — Р. 1031-1036.

93. US Food and Drug Administration. Glaxo Wellcome withdraws irritable bowel syndrome medication // FDA Consum. — 2001. — Vol. 35. — Р. 3.

94. US Food and Drug Administration (2007) FDA public health advisory: Tegaserod maleate (marketed as Zelnorm). — http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/tegaserod.htm.

95. Vahedi, H. The effects of fluoxetine in patients with pain and constipation-predominant irritable bowel syndrome: a double-blind randomized-controlled study / H. Vahedi, S. Merat, A. Rashidioon [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 22. — Р. 381-5.

96. Whitehead, W.E. Effects of stressful life events on bowel symptoms: subjects with irritable bowel syndrome compared with subjects without bowel dysfunction / W.E. Whitehead, M.D. Crowell, J.C. Robinson [et al.] // Gut. — 1992. — Vol. 33 (6). — Р. 825-30.

97. Webb, A.N. Hypnotherapy for treatment of irritable bowel syndrome / A.N. Webb, R.H.  Kukuruzovic, A.G. Catto-Smith, S.M. Sawyer // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2008. — Issue 4 doi:10.1002/14651858.CD005110.pub2.

 

98. Yoshida, K. Treatment strategy for women with puerperal psychiatric disorders--psychopharmaco-therapy and its impact on fetus and breast-fed infants / K. Yoshida, H. Yamashita // Seishin Shinkeigaku Zasshi. — 2003. — Vol. 105 (9). — Р. 1136-44.