Е.Ю. Еремина, О.А. Строкова

Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева, г. Саранск

 

 

Контактное лицо:

Строкова Ольга Александровна

кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней

Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева

430032, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Ульянова, д. 87, тел. +7-917-698-30-96, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Contact:

Strokova O.A.

Candidate of Medical Science, Associate Professor of the Department of Internal Diseases Propaedeutics

87 Ulyanova St., Saransk, Russian Federation, 430032, tel. +7-917-698-30-96, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

В статье приведены результаты исследования активности ферментов мембранного этапа кишечного пищеварения и состояния ультраструктуры слизистой оболочки тонкой кишки у больных хроническим панкреатитом. Выявлено, что развитие клинических симптомов нарушенных кишечных функций у больных хроническим панкреатитом обусловлено нарушением как внутриполостного, так и мембранного этапов кишечного пищеварения. Данные нарушения сопровождаются низкой белковой обеспеченностью слизистой оболочки тонкой кишки и ослаблением регуляторной функции кишечных ферментов. У больных хроническим панкреатитом отмечаются патоморфологические изменения слизистой оболочки тонкой кишки по типу хронического еюнита (в 66,7%) и еюнита с элементами атрофии (в 33,3%).

        Ключевые слова: хронический панкреатит, кишечные ферменты, пищеварение.

 

 

E.Yu. Eremina, O.A. Strokova

Ogarev Mordovia State University, Saransk

 

SOME PATHOGENETIC ASPECTS OF CHRONIC PANCREATITIS

 

The article is devotedthe results of research activity of enzymes membrane stage of gastrointestinal digestion and condition of the ultrastructure of the mucous membrane of the small intestine in patients with chronic pancreatitis. It was revealed that the development of clinical symptoms of disturbed intestinal function in patients with chronic pancreatitis is caused by a violation of the intracavitary and membrane stages of intestinal digestion. These disorders are accompanied by low protein security mucosa of the small intestine and the weakening of the regulatory function of intestinal enzymes.All patients with chronic pancreatitis are marked pathological changes in the mucosa of the small intestine by type of chronic jejunitis (66,7%) and jejunitis with elements atrophy (33,3%).

Key words: chronic pancreatitis, intestinal enzymes, digestion.

 

 

Хронический панкреатит (ХП), несмотря на значительные успехи, достигнутые в области изучения причин и механизмов его развития, совершенствование методов диагностики и лечения, продолжает преподносить клиницистам много неожиданностей. Это обусловлено как особенностями расположения поджелудочной железы, так и многокомпонентным патогенезом заболевания с непредсказуемым течением, множеством сопутствующих состояний и осложнений.

В настоящее время термином «хронический панкреатит» обозначают группу хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) различной этиологии, преимущественно воспалительной природы, характеризующихся фазово-прогрессирующими диффузно-дегенеративными, или деструктивными изменениями паренхимы; атрофией железистых элементов и замещением их соединительной тканью; изменениями в протоковой системе поджелудочной железы с образованием кист, конкрементов и нарушением пассажа секрета; различной степенью нарушений экзокринной и эндокринной функций органа [1, 2, 4, 5, 15, 24]. Отличительной чертой ХП является то, что морфологические изменения поджелудочной железы сохраняются после прекращения воздействия этиологического фактора [3].

За последние десятилетия ХП из сравнительно редкого заболевания превратился в актуальнейшую проблему гастроэнтерологии [22]. Прежде всего, отмечается общемировая тенденция к увеличению заболеваемости ХП. Так, в Европе число вновь выявляемых случаев ХП составляет в среднем 25 на 100 тыс. населения в год. В России ежегодно регистрируется более 60 тыс. больных ХП [15]. Возрастание показателей заболеваемости и распространенности ХП за последнее десятилетие отмечается и в Республике Мордовия. Заболеваемость ХП в Республике Мордовия увеличилась с 4 случаев на 100 тыс. населения в 2002 г. до 21 — в 2012 г. (рис. 1). Распространенность ХП в РМ за последние 10 лет возросла в 5 раз. Драматичность ситуации обусловлена еще и прогрессивным ростом распространенности и заболеваемости ХП среди детей и подростков [7, 10, 12-14].

Рост заболеваемости ХП объясняется многими причинами. Среди них — увеличение числа больных билиарной патологией, алкоголизация населения, заболевания гастродуоденальной зоны, нарушения режима и качества питания, курение, лекарственные препараты (диуретики, нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики и др.), инфекции (вирусы гепатитов В, С, эпидемического паротита, Коксаки В, цитомегаловирус; бактерии рода Salmonella, простейшие и гельминты) и др. [12, 21, 26].

Рисунок 1. Динамика заболеваемости и распространенности ХП в Республике Мордовия

Определенную роль играет и улучшение диагностики ХП, что стало возможным благодаря широкому использованию современных методов ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ) (в т.ч. мультиспиральной КТ и КТ с контрастированием), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и МРТ-холангиопанкреатографии, эндоУЗИ и др.

                Улучшение диагностических возможностей позволило расширить спектр этиологических и клинико-патогенетических вариантов ХП. Так, согласно классификации TIGAR-O [23], положенной в основу клинических рекомендаций Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению ХП (2013), выделяют: токсико-метаболический, идиопатический, наследственный, аутоиммунный, обструктивный ХП и ХП как следствие рецидивирующего и тяжелого острого панкреатита. Вместе с тем, не теряют своей актуальности Марсельско-Римская классификация ХП (1988) и классификация В.Т. Ивашкина (1990) [9]. Согласно Марсельско-Римской классификации различают: кальцифицирующий, обструктивный и паренхиматозно-фиброзный панкреатит. По морфологическим признакам выделяют: интерстициально-отечный, паренхиматозный, фиброзно-склеротический, гиперпластический и кистозный ХП.

                В течении ХП принято выделять четыре стадии:

                I. Преклиническая стадия (клинические проявления отсутствуют).

IIстадия характеризуется чередованием обострений и ремиссий. Обострения проявляются болевым синдромом различной степени выраженности. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы (ВСНПЖ) не выражена. Длительность стадии - 4-7 лет.

IIIстадия характеризуется абдоминальным болевым синдромом и симптомами внешне- и внутрисекреторной недостаточности ПЖ.

В IV стадию симптоматика обусловлена атрофией ПЖ. Болевой синдром стихает и на первый план выступают симптомы, связанные с внешне- и внутрисекреторной недостаточностью ПЖ, что проявляется стеатореей, похуданием и сахарным диабетом. Характерно развитие различных осложнений ХП, включая рак ПЖ [3, 4, 11, 12, 24].

                Клиника ХП представлена болевым абдоминальным синдромом и симптомами ВСНПЖ. При этом различают первичную и вторичную ВСНПЖ. Первичная панкреатическая недостаточность обусловлена уменьшением массы функционирующей экзокринной паренхимы ПЖ в результате атрофии и фиброза, либо нарушением оттока панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку (ДПК) в силу блока выводных протоков железы конкрементом, белковыми пробками, густым и вязким секретом. Первичная панкреатическая недостаточность может быть абсолютной и относительной. Абсолютная панкреатическая недостаточность характерна для муковисцидоза, аномалий развития ПЖ, синдрома Швахмана – Даймонда и поздних стадий ХП. При патологии большого дуоденального сосочка, как правило, отмечается относительная первичная ВСНПЖ.

                Вторичная внешнесекреторная панкреатическая недостаточность связана с нарушениями активации ферментов в ДПК (недостаточной активацией, инактивацией, диссинхронией пищеварительного процесса). Обусловливают ее развитие: закисление дуоденального содержимого вследствие снижения поступления бикарбонатов в ДПК, синдром избыточного бактериального роста, моторные нарушения ДПК, резекция кишечника, патология печени и билиарного тракта (холестаз, гепатит, цирроз печени) [2, 8]. И первичная, и вторичная формы ВСНПЖ могут протекать как самостоятельно, так и сочетаться, усугубляя течение друг друга [10].

                Основными клиническими проявлениями ВСНПЖ являются: диспепсические расстройства, нарушения стула (диарея, запоры, неустойчивый стул), нутритивного статуса (похудание, гиповитаминозы, трофические расстройства) и др. Важным диагностическим признаком ВСНПЖ является изменение характера стула, обозначаемое термином «панкреатическая стеаторея» и обусловленное снижением секреции липазы. Отмечается полифекалия, кал становится кашицеобразным, зловонным, сероватого цвета с жирным блеском («сальный» кал) с наличием непереваренной пищи [13].

Симптомы ВСНПЖ при ХП отличаются прогрессирующим течением, порой без четкой корреляции между степенью ВСНПЖ и выраженностью атрофии ПЖ. Считается, что клинические проявления панкреатической недостаточности развиваются при снижении выработки ферментов ПЖ более чем на 90% [19, 25]. Тем не менее, клиническая симптоматика может наблюдаться и при значительно меньшей степени снижения ферментсинтетической функции ПЖ и, напротив, отсутствовать при значительном нарушении синтеза панкреатических ферментов [20].

                Вариабельность клинических проявлений ВСНПЖ у больных ХП, безусловно, требует уточнения патогенетических механизмов расстройства кишечного пищеварения у данной категории больных. Несмотря на значительный прогресс в изучении ХП, многие вопросы остаются до конца не решенными. В частности, данные о состоянии этапов кишечного пищеварения у больных ХП, за исключением широко изученного полостного пищеварения, в литературе представлены крайне скудно. В этой связи представляется актуальным углубленное и комплексное изучение у больных ХП механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования симптомов ВСНПЖ.

                Цель исследования — изучить состояние кишечного пищеварения у больных хроническим панкреатитом.

                Материалы и методы. Нами было обследовано 106 больных ХП, проходивших обследование и лечение в медицинских учреждениях города Саранска и подписавших информированное согласие на включение в исследование. В число обследованных вошли 37 больных алкогольным ХП и 69 больных, страдающих билиарнозависимым ХП. Возраст пациентов варьировал от 20 до 64 лет. Средний возраст составил 40,2±2,2 года.Длительность течения ХП у обследованной категории больных, согласно данным анамнеза, составляла от 2 до 12 лет (в среднем — 5,3 лет). Контрольную группу составили 14 практически здоровых людей из числа добровольцев в возрасте от 18 до 38 лет. Пациенты с язвенной болезнью, постинфекционным энтеритом, целиакией, воспалительными заболеваниями кишечника в исследование не включались.

                Использовались общеклинические методы исследования, включающие в себя тщательный опрос больных, с выяснением жалоб, характеризующих состояние пищеварительных органов; детальное изучение анамнеза; объективные основные и дополнительные исследования. Особое внимание уделялось выявлению у больных симптомов нарушенных кишечных функций. Для верификации диагноза ХП всем больным проводилось копрологическое исследование, УЗИ поджелудочной железы, печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей (с помощью аппаратов «АlokaSSD-5500» и «АlokaSSD-1400») и эндоскопическое исследование пищевода, желудка и ДПК (проведено аппаратами «OlympusGIF–V70» и «PentaxFG–29W). У части больных (n=12) для уточнения диагноза проводились КТ поджелудочной железы, мультиспиральная КТ и КТ с контрастированием.

                Состояние кишечного гидролиза изучено на основании исследований амилолитической активности слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) - активности полостной или панкреатической α–амилазы и ее адсорбированных на слизистой оболочке тонкой кишки фракций, а также определения активности собственно кишечных ферментов, осуществляющих мембранный гидролиз основных пищевых нутриентов: дисахаридаз (γ-амилазы, сахаразы, мальтазы); щелочной фосфатазы, аланинаминопептидазы и дипептидаз (глициллейциндипептидазы; глицилвалиндипептидазы, глицилфенилаланиндипептидазы), в гомогенате СОТК. Регуляторные свойства кишечных ферментов изучены на примере изменения активности щелочной фосфатазы в присутствии конкурентного ингибитора трибутирина. Содержание белка в гомогенате СОТК определялось методом Lowry O.H. Эти исследования были проведены в лаборатории физиологии питания Института физиологии им. И.П. Павлова РАН в г. Санкт-Петербурге, под руководством профессора Н.М. Тимофеевой, по методикам, разработанным сотрудниками лаборатории. Исследование биоптатов СОТК проведено у 62 больных ХП методами световой и электронной микроскопии в лаборатории Мордовского госуниверситета.

Статистическая обработка материала проведена с использованием MicrosoftExcel. Данные в таблицах представлены в виде «Среднее арифметическое ± Стандартная ошибка». Достоверность различий рассчитывали с применением t-критерия Стьюдента и критерия соответствия c²— квадрат. Во всех случаях различия считали статистически значимыми при р≤0,05.

                Результаты исследования и их обсуждение. Согласно полученным результатам клинического обследования, у 79,2% обследованных пациентов наряду с болевым абдоминальным синдромом различной степени выраженности выявлялись признаки ВСНПЖ – диарея, запоры, неустойчивый стул, вздутие и урчание в животе, изменения копрограммы (стеаторея, креаторея, амилорея), похудание от 2 до 11 кг (табл. 1). Диарея (от 3 до 6 р/сут.) была более характерна для больных алкогольным ХП и наблюдалась у 51,4% пациентов. Как правило, она сочеталась с метеоризмом и урчанием в животе, особенно выраженными во второй половине дня. Жалобы на светлый «жирный» кал со зловонным запахом предъявляли 54% больных алкогольным ХП и 43,5% пациентов билиарнозависимым ХП. Похудание, трофические расстройства (сухость, шелушение кожи, ломкость волос и ногтей), были более свойственны больным алкогольным ХП (табл. 1). Полигиповитаминозы встречались у 24% больных алкогольным ХП и у 25% больных билиарнозависимым ХП.

                Согласно результатам исследования амилолитической активности тонкой кишки, ранее [7, 16] нами было высказано предположение, что клинические признаки нарушенного кишечного пищеварения при ХП обусловлены расстройством не только полостного, но и мембранного этапа кишечного пищеварения. У больных ХП наблюдалось снижение общей амилолитической активности СОТК на 42,6%, амилолитической активности в зоне мембранного пищеварения — на 47,5% (табл. 2).

Таблица 1.

Распространенность основных клинических симптомов у больных ХП в зависимости от этиологии заболевания (в % от числа обследованных в каждой группе)

                 

                Снижение амилолитической активности СОТК в зоне мембранного пищеварения происходило за счет связанной с кишечной мембраной (собственно кишечной) γ-амилазы, уменьшения активности суммы адсорбированных на СОТК фракций панкреатической α-амилазы, снижения адсорбционных свойств кишечной слизистой [7].Снижение активности панкреатической α-амилазы было зарегистрировано у 84% больных. Нарушенным оказалось соотношение активности ферментов в зоне полостного и примембранного гидролиза ((ΣД + Г)/С), что способствовало накоплению на поверхности СОТК непереваренных нутриентов.

                Низкая активность адсорбированных на СОТК фракций α-амилазы и мембраносвязанной γ-амилазы в сочетании с низкими показателями амилолитической активности в зоне мембранного пищеварения характеризовали существенные нарушения мембранных гидролитических процессов у обследованных больных. Одновременно отмечалось снижение активности и ряда других кишечных ферментов, осуществляющих мембранный гидролиз нутриентов (рис. 2): γ-амилазы, мальтазы, сахаразы, щелочной фосфатазы и аланинаминопептидазы.

 

 

Таблица 2.

Показатели амилолитической активности (мкг/мин/г) тонкой кишки у больных ХП

Показатели	Контрольная группа (n=14)	Больные ХП (n=106)	р
Полостная α-амилаза (С)	15,4 ± 1,8	8,3 ± 1,1**	<0,001
Легкодесорбируемая  фракция α-амилазы (Д1)	12,3 ± 2,0	9,0 ± 1,3
Среднедесорбируемая  фракция α-амилазы (Д2)	11,4 ± 1,3	7,4 ± 0,8*	<0,05
Труднодесорбируемая  фракция α-амилазы (Д3)	9,3 ± 1,6	4,1 ± 0,5*	<0,05
Мембраносвязанная γ-амилаза (Г)	14,8 ± 1,9	7,4 ± 1,0**	<0,001
Сумма десорбируемых  фракций α-амилазы (ΣД)	32,6 ± 2,5	20,1 ± 1,5*	<0,05
Амилолитическая активность в зоне мембранного пищеварения (ΣД+Г)	55,8 ± 3,6	29,3 ± 2,1**	<0,001
Адсорбционные свойства СОТК (ΣД/С)	2,4 ± 0,7	1,9 ± 0,8
Отношение активности общего  мембранного пищеварения к полостному ((ΣД + Г)/С)	3,8 ± 0,9	3,0 ± 1,0
Отношение собственно мембранного пищеварения к полостному (Г/С)	1,0 ± 0,3	0,85 ± 0,2
Общая амилолитическая активность СОТК (ΣД+Г+С)	68,7 ± 4,1	39,4 ± 3,1**	<0,001

               

                                 

Примечание: * — достоверно по сравнению с контролем, р<0,05; ** — достоверно по сравнению с контролем, р<0,001

Рисунок 2. Активность ферментов мембранного кишечного пищеварения

(мкмоль/мин./г белка) у больных ХП

 

                Активность мембраноцитозольных дипептидаз в СОТК у больных ХП изменялась в меньшей степени. Из трех изученных дипептидаз (глицилвалиндипептидаза, глицилфенилаланиндипептидаза, глициллейциндипептидаза) сниженной (р<0,05) оказалась лишь активность глициллейциндипептидазы (рис. 3).

 

                Примечание: * - достоверно по сравнению с контролем, р<0,05

 

Рисунок 3. Активность мембраноцитозольных дипептидаз (мкмоль/мин/г белка)

 у больных ХП

 

                Следует отметить, что активность дипептидаз в значительной степени определяется распространенностью поражения тонкой кишки и не зависит от характера патоморфологических изменений в СОТК, в отличие от мембраносвязанных ферментов [6]. Относительная сохранность данного фермента объясняется локализацией его не только на мембране энтероцита, но и в цитозоле [17].

                Нарушению ферментсинтетических процессов в тонкой кишке и усугублению уже имеющихся ферментопатий у больных ХП способствовало и обнаруженное низкое содержание белка в СОТК. У больных ХП обеспеченность СОТК белком была снижена на 54,5% (р<0,001), что способствовало ослаблению ее ферментсинтетической функции, резистентности и нарушению процессов регенерации [7].

                Ранним признаком нарушения функционального состояния тонкой кишки у больных ХП является ослабление регуляторных свойств кишечных ферментов, которые были изучены на примере изменения активности щелочной фосфатазы в присутствии ее конкурентного ингибитора трибутирина. Известно, что именно за счет регуляторных свойств кишечных ферментов устанавливаются оптимальные соотношения между темпом гидролиза и всасывания питательных веществ [6, 16]. Повышение ингибирующего влияния трибутирина на активность щелочной фосфатазы в гомогенате СОТК на 60,3% (р<0,001) у обследованных пациентов относительно контрольных значений (37,4%), свидетельствовало о нарушении адаптации ферментативных реакций тонкой кишки в условиях естественного полисубстратного пищеварения. Это означает снижение способности тонкой кишки поддерживать постоянство своих функций и структуры при изменении уровня функциональной нагрузки на пищеварительные органы [18].

Структурную основу нарушения мембранного этапа кишечного пищеварения у больных ХП представляли патоморфологические изменения СОТК по типу хронического еюнита (в 66,7%) и еюнита с элементами атрофии (в 33,3%). Отмечалось утолщение кишечных ворсинок, разнообразие их высоты и формы, отек собственной пластинки СОТК, ее выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация (рис. 4А, Б).

 

А.

       

Б.

Рисунок 4. Структура слизистой оболочки тонкой кишки у больного хроническим панкреатитом. Признаки хронического еюнита: А×90, Б× 230. Окраска гематоксилин — эозином

 

Ультраструктурные изменения кишечного эпителия ворсинок (на уровне средней, функционально активной части) заключались в очаговом или распространенном истончении или исчезновении гликокаликса, деформации, фрагментации, разрежении кишечных микроворсинок, появлении на апикальной поверхности энтероцитов цитоплазматических выростов при одновременном уменьшении числа микроворсинок, нарушении координации пролиферации и дифференцировки энтероцитов, появлении в них ранних инволютивных признаков (рис. 5А). По-видимому, именно, поражение элементов щеточной каемки обуславливало снижение активности собственно кишечных ферментов и ослабление сорбционных свойств эпителия тонкой кишки. Отмечались изменения и внутриклеточных структур энтероцитов. Как в зрелых, так и в «молодых», функционально незрелых энтероцитах наблюдалось уменьшение количества и деструкция крист митохондрий, расширение и фрагментация цистерн шероховатого эндоплазматического ретикулума, значительное число миелиноподобных структур и аутофагосом (рис. 5Б), свидетельствующих об интенсивности внутриклеточного катаболизма.

А       

Б

Рисунок 5. Ультраструктура энтероцита средней части ворсинки у больного ХП:

А — уменьшение числа микроворсинок, цитоплазматические выросты на апикальной поверхности энтероцита, истончение гликокаликса × 18000; Б — аутофагосомы и миелиноподобные структуры в цитоплазме энтероцитов ×11000. Окраска гематоксилин – эозином

 

   Выводы. Развитие и прогрессирование симптомов внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у больных ХП обусловлено нарушением как внутриполостного, так и мембранного этапов кишечного пищеварения. Последнее характеризуется снижением активности собственно кишечных ферментов, участвующих в мембранном гидролизе нутриентов (γ-амилазы, сахаразы, аланинаминопептидазы), и амилолитической активности тонкой кишки в зоне мембранного пищеварения. Данные нарушения сопровождаются низкой белковой обеспеченностью слизистой оболочки тонкой кишки и ослаблением регуляторной функции кишечных мембрансвязанных ферментов.

Активность мембранных кишечных ферментов в определенной степени коррелирует с выраженностью морфологических изменений тонкой кишки, особенно, с выраженностью поражения элементов щеточной каемки. Структурной основой нарушения мембранного пищеварения при ХП является деформация, фрагментация, разрежение кишечных микроворсинок, истончение или исчезновение гликокаликса, а также дистрофические изменения внутриклеточных структур энтероцитов.

Литература

1.          Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. Руководство для врачей / под ред. А.В. Калинина, А.Ф. Логинова, А.И. Хазанова. — М.: Медпрес-информ, 2011. — 864 с.

2.          Балукова Е.В. Клинические возможности повышения эффективности терапии хронического панкреатита / Е.В. Балукова, Ю.П. Успенский // Русский медицинский журнал. — 2013. — № 13. — С. 1018-1023.

3.          Винокурова Л.В. Функциональная недостаточность поджелудочной железы и ее коррекция в зависимости от стадии хронического панкреатита / Л.В. Винокурова, И.Е. Трубицына, А.В. Губина, Б.З. Чикунова // Русский медицинский журнал. — 2010. — № 13. — С. 837-840.

4.          Винокурова Л.В. Стадии развития хронического панкреатита / Л.В. Винокурова, И.Е. Трубицына, Е.В. Ткаченко // Терапевтический архив. — 2011. — № 2. — С. 57-61.

5.          Маев И.В. Болезни поджелудочной железы / И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый. — М., 2009. — 736 с.

6.          Еремина Е.Ю. Системные проявления болезней органов пищеварения / Е.Ю. Еремина. — LambertAcademicPublishing, 2012. — 260 с.

7.          Еремина Е.Ю. Состояние кишечного пищеварения у больных хроническим панкреатитом / Е.Ю. Еремина, О.А. Строкова. — LambertAcademicPublishing, 2012. — 100 с.

8.          Захарова И.Н. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы: возможности диагностики и способы коррекции / И.Н. Захарова, Г.Е. Зайденварг, Ю.А. Дмитриева, Е.Н. Касаткина // Русский медицинский журнал. — 2012. — № 33. — С. 1604 -1609.

9.          Ивашкин В.Т. О классификации хронического панкреатита / В.Т. Ивашкин, А.И. Хазанов, Г.Г. Пискунов и соавт. // Клиническая медицина. — 1990. — T. 68, № 10. — C. 96-99.

10.      Ильченко А.А. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы и ее коррекция // Русский медицинский журнал. — 2013. — № 13. — С. 741. Режим доступа: http://rmj.ru/

11.Калинин А.В. Хронический панкреатит: недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы, нарушения полостного пищеварения и заместительная терапия панкреатическими ферментами // Лечащий врач. — 2012. — № 4. Режим доступа: http://www.lvrach.ru/

12.Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению хронического панкреатита (Проект) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2013. — Т. 23, № 1. — С. 66-87.

13.Костюкевич О.И. Хронический панкреатит: от патогенеза к терапии // Русский медицинский журнал. — 2009. — Т. 17, № 19. — С. 1283. Режим доступа: http://www.rmj.ru /

14.      Махов В.М. Роль экзогенных панкреатических ферментов в лечении хронического панкреатита / В.М. Махов, А.А. Соколова // Русский медицинский журнал. — 2011. — № 32. — С. 2086-2091.

15.      Минушкин О.Н. Диагностика и терапия внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом // Русский медицинский журнал. — 2011. — № 17. — С. 1052-1057.

16.      Строкова О.А. Мембранное кишечное пищеварение и структура тонкой кишки у больных хроническим панкреатитом / О.А. Строкова, Е.Ю. Еремина // Практическая медицина. — 2010. — № 3. — С. 80-84.

17.      Тимофеева Н.М. Гидролазы тонкой кишки // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. — № 1. — С. 41-47.

18.      Уголев А.М. Адаптационно-компенсаторные процессы: на примере мембранного гидролиза и транспорта. — Л.: Наука, 1991. — 288 с.

19.      Шептулин А.А. Синдром мальабсорбции: клиника, диагностика и лечение // Consilium medicum. — 2001. — Т. 3, № 6. — С. 267-269.

20.      Шептулин А.А. Современные принципы диагностики и ферментной терапии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы // Клиническая медицина. — 2006. — № 8. — С. 11-14.

21.      Derikx M.H. Genetic factors in chronic pancreatitis; implications for diagnosis, management and prognosis / M.H. Derikx, J.P. Drenth // Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 24, № 3. — P. 251-270.

22.      Dominquez–Munoz E. Clinical pancreatology for practicing gastroenterologists and surgeons. — Black well publishing Ltd, 2007. — 535 p.

23.Etemad B. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments / B. Etemad, D. Whitcomb // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 120, № 3. — P. 682-707.

24.     Frulloni L. Italian consensus guidelines for chronic pancreatitis / L. Frulloni, M. Falconi, Gabbrielli et al. // Dig. Liver Dis.— 2010.— Vol. 42, № 6.— P.381-406.

25. Lankisch P.G. Pancreatic disease: state of the art and future aspects of Research / P.G. Lankisch., E.P. DiMagno. — Springer, 1998. — P. 272.

26. Li J.N. Trends in etiologies of chronic pancreatitis within 20 years: analysis of 636 cases / J.N. Li, Y.M. Lai, J.M. Qian et al. // Chin. Med. J. (Engl). — 2011. — Vol. 124, № 21. — P. 3556-3559.