УДК: 616.127.005.8007.119.17+615.03
МИРОШНИЧЕНКО Е.П., ДРАНЕНКО Н.Ю., КОРЫТЬКО И.Н., ГОРЯНСКАЯ И.Я., УШАКОВ А.В.

Кафедра внутренней медицины №1 с курсом клинической фармакологии медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского». 295006, г. Симферополь, бульвар Ленина 5/7. Россия.

Влияние препарата магния и селективного блокатора рецепторов альдостерона на аритмогенез, морфофункциональные параметры сердца у больных инфарктом миокарда с недифференцированной дисплазией соединительной ткани

Резюме. Актуальность проблемы. Соединительная ткань (СТ) составляет основу миокардиального матрикса и её изменения, обусловленные наличием недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) могут оказывать влияние на характер
течения репаративно-восстановительных процессов и ремоделирования сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ).

Ключевые слова: инфаркт миокарда, недифференцированная дисплазия соединительной ткани, альдостерон, магний, ремоделирование сердца.

Контактное лицо:

Мирошниченко Елизавета Петровна
ассистент кафедры внутренней медицины №1 с курсом клинической фармакологии, медицинской академии
имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И.Вернадского»,
г. Симферополь 295006, г. Симферополь, бульвар Ленина 5/7. Россия.
Тел.:+ 7-978-7429078,e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

MIROSHNICHENKO E.P., DRANENKO N.Y., KORYTKO I.N., GORYANSKAYA I.Y., USHAKOV A.V.
V.I. Vernadsky Crimean Federal University. Medical Academy named after S.I. Georgievsky Department of internal medicine №1 with clinical pharmacology course. 295006, Simferopol, Lenin’sblvd 5/7. Russia

Influence of magnesium and aldosterone receptors selective blocker on arrhythmogenesis, structural and functional heart parameters in myocardial infarction patients with undifferentiated connective tissue dysplasia

Abstract. Background. Connective tissue (CT) is the basis of the myocardial matrix and its changes due to the presence of undifferentiated connective tissue dysplasia (UCTD) may influence cardiac remodeling, reparative and regenerative processes in patients with myocardial infarction (MI).

Key words: myocardial infarction, undifferentiated connective tissue dysplasia, aldosterone, magnesium, heart remodeling

Contact person:

Miroshnichenko Elizaveta
аssistant-professor of the Department of Internal Medicine No. 1 with Clinical Pharmacology course of Medical
Academy named after S.I. Georgievsky of V.I. Vernadsky Crimean Federal University, Lenin Blvd. 5/7, Simferopol,
Russian Federation, 295006, tel.: + 7-978-7429078, е-mail: Miroshnichenko_ Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. .

Актуальность проблемы. Изменения структуры составных элементов соединительной ткани (СТ) приводят к различным аномалиям развития органов и систем в эмбриональном и постнатальном периодах, что обуславливает возникновение недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ). В основе развития НДСТ лежат нарушения молекулярно-генетических механизмов, дисбаланс ферментативного и белкового обмена, макро и микроэлементов [2, 4]. Соединительнотканные дефекты определяют клинический полиморфизм, влияют на характер течения, частоту и тяжесть осложнений соматических заболеваний, развивающихся на фоне сопутствующей НДСТ, подчас определяя тяжелые морфо-функциональные изменения со стороны различных органов и систем, в частности, сердечно-сосудистой [2, 4]. Поскольку формирование компонентов СТ на протяжении внутриутробного развития обусловлены участием магний зависимых ферментов, имеющийся врожденный дефицит магния способствует снижению активности магний-зависимой аденилатциклазы, обеспечивающей удаление дефектного коллагена, что приводит к избыточной деградации коллагена со снижением его синтеза [1, 10, 22].

По данным литературы у больных, умерших от ИМ, в сердечной мыщце, в зоне некроза было обнаружено низкое содержание магния [6]. Кроме того, установлено, что гипомагнеземия, особенно на фоне имеющейся НДСТ, проявляется выраженными нарушениями со стороны вегетативной нервной системы, жизнеугрожающими нарушениями сердечного ритма и внезапной сердечной смертью [5]. Недостаточность магния ведет к увеличению секреции альдостерона, задержке жидкости в организме, развитию отеков и артериальной гипертензии [9]. Кроме того, при гипомагнеземии отмечается относительная гиперэстрогения, которая в свою очередь также приводит к увеличению уровня альдостерона посредством гиперпродукции ангиотензина печенью [7].
Имеются доказательства как прямого, так и косвенного стимулирующего влияния альдостерона на процессы воспаления в структурах миокарда, интракардиального фиброзирования, развития окислительного стресса, начиная с ранних этапов развития ИМ [3, 21]. По мнению J.N. Cohen и W. Colucci многие из патофизиологических процессов в ходе постинфарктного ремоделирования ЛЖ связаны не столько с эффектом ангиотензина II, сколько с воздействием альдостерона [13].
При этом, процесс, так называемого, электрического ремоделирования миокарда, предшествует изменениям структуры и функции левого желудочка (ЛЖ), и может являться субстратом развития жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма
[8, 11, 19].
Цель работы. Изучить влияние препарата магния и селективного блокатора рецепторов альдостерона на характер постинфарктного ремоделирования и аритмический синдром у больных ИМ с НДСТ.
Материалы и методы. Обследовано 110 пациентов с ИМ с зубцом Q, среди них 31 (28%) женщин и 79 (72%) мужчин. I группу составили 20 больных ИМ с НДСТ (14 (70%) мужчин и 6 (30%) женщин (средний возраст 64,10±2,33 года), получавшие препарат магния лактат дигидрат 470 мг + пиридоксин гидрохлорид 5 мг (производство компании «Санофи-Авентис», Франция) в дозе 2 таблетки 2 раза в сутки и селективный блокатор рецепторов альдостерона (Эплеренон, компания «Пфайзер»,
США) 25 мг в сутки с первого дня развития ИМ в течение 6 месяцев. II группу составили 30 больных ИМ с НДСТ (средний возраст 59,68±2,35года), получавших только стандартную терапию. Из них 6 (20%) женщин и 24 мужчины (80%). III группу составили 60 пациентов (средний возраст 63,0±1,82 года) с ИМ без наличия НДСТ, среди которых 19 женщин (32%) и 41 мужчина (68%).
Группы не различались между собой по антропометрическим, клиническим характеристикам, возрастно-половому составу. Контрольная группа была представлена 32 практически здоровыми лицами без признаков сердечно-сосудистой патологии (10 (31%) женщин и 22 (69%) мужчины) и по возрастно-половому составу соответствовала группам больных ИМ. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами клинической практики и принципами Хельсинской Декларации. Протокол
исследования был одобрен этическим комитетом Крымского федерального университета им. В.И. Вернадского. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.
В исследование не включались пациенты с гемодинамически значимыми пороками сердца (в том числе с пролапсом митрального клапана, сопровождающимся митральной регургитацией); некоронарогенными заболеваниями сердца; злокачественными новообразованиями; болезнями почек и печени с нарушением их функции; острыми и хроническими в стадии обострения инфекционными и воспалительными заболеваниями. Наряду с оценкой клинико-анамнестических данных проводили стандартные лабораторные исследования, регистрацию данных электрокардиографии (ЭКГ) в динамике, эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ). Лечение ИМ проводилось согласно протоколу лечения больных ИМ с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST [14].
Группы обследованных пациентов не различались по частоте использования основных классов препаратов, входящих в стандарт лечения ИМ, а также других лекарственных средств.
Оценка состояния СТ осуществлялась путем выявления стигм дисэмбриогенеза на основании фенотипической карты, в основу которой легла модифицированная А.И. Мартыновым и соавторами карта M.J. Glesby [16]. Критерием наличия НДСТ служило присутствие шести и более стигм [2]. С помощью ЭхоКГ на аппарате EnVisor (компания Philips) определяли следующие параметры: диаметр правого желудочка (ПЖ), левого предсердия (ЛП), конечносистолический размер ЛЖ (КСРЛЖ), конечно-диастолический размер ЛЖ (КДРЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщину задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ), фракцию выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ). Относительную толщину стенок ЛЖ (ОТС) рассчитывали по формуле: ОТС=(ТЗСЛЖ + ТМЖП)/КДРЛЖ.
Индекс массы миокарда (иММЛЖ) рассчитывали по формуле: ММЛЖ/S, где ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка, S - площадь поверхности тела. При этом массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R.B. Devereux и индексировали к
площади поверхности тела: ММЛЖ=1,04×((ТМЖП+ТЗСЛЖ+ КДРЛЖ)³-КДРЛЖ³)-13,6 Значения иММЛЖ более 125 г/м² у мужчин и более 110 г/м² у женщин рассматривались как признаки гипертрофии ЛЖ. Для выявления нарушений ритма и проводимости, эпизодов ишемии проводилось суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ) по Холтеру (аппарат DiaCard v2.0 Solvaig, Украина) на 28-е сутки от начала развития ИМ и через 6 месяцев. Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета STATISTICA 6.0 (StatSoft, Inc., USA). Для оценки достоверности различий показателей между группами использовали непараметрический U-критерий Mann-Whitney. Достоверность изменений показателей в динамике оценивали с помощью непараметрического критерия согласованных пар Wilcoxon. В качестве непараметрического критерия, характеризующего наличие и силу связи между изучаемыми параметрами, применялся коэффициент ранговой корреляции К. Спирмена (r). Различия и корреляционные связи считали достоверными при p<0,05. Различия в частоте встречаемости изучавшихся факторов между группами оценивали с помощью критерия χ2 Пирсона.

Результаты и обсуждение. Согласно литературным данным, активное воздействие альдостерона на процессы локального воспаления у пациентов с ИМ сопровождается прогрессированием на ранних этапах изменений структурно-функциональных параметров сердца [12, 15, 17, 20]. В связи с этим, проведено исследование эхокардиографических показателей у больных ИМ, развившемся на фоне сопутствующей НДСТ и без таковой. Исследование проводили на 7-е сутки и через 6 месяцев после развития ИМ. Результаты представлены в таблице 1. Через 6 месяцев после развития ИМ, из включённых в исследование пациентов I группы 2 пациента отказались от повторного обследования, 1 пациент умер от повторного ИМ; во II группе 6 пациентов отказались от повторного обследования, 2 умерли (1 - от повторного ИМ, 1 - от геморрагического инсульта); в III группе 9 пациентов отказались от повторного обследования, 3 умерли (2 в результате повторного ИМ, 1 – от ишемического инсульта).

Анализ результатов исследования структурно-функционального состояния миокарда через 6 месяцев после ИМ выявил достоверное увеличение размеров ЛП, КДРЛЖ, КСРЛЖ, а также снижение ФВ ЛЖ во всех исследуемых группах в сравнении с контролем. При этом, в группах II и III в динамике происходило увеличение размеров ЛП, КСРЛЖ, КДРЛЖ. Однако, достоверность различий (р < 0,05) через 6 месяцев после развития ИМ в сравнении с 7-ми сутками заболевания имела место только в группе больных с НДСТ, получавших только стандартную терапию: КДРЛЖ увеличился - на 6%, КСРЛЖ - на 9%. При оценке систолической функции ЛЖ в группе II отмечалось достоверное снижение ФВ ЛЖ по сравнению с 7-ми сутками на 6%, в группе III - на 3%, но при этом достоверность различий в группе II не была достигнута. В группе больных с НДСТ, получавших препарат магния и эплеренон, через 6 месяцев после развития ИМ в сравнении с 7-ми сутками, напротив, наблюдалось уменьшение ЛП, КДРЛЖ, КСРЛЖ и увеличение ФВ ЛЖ, но при этом достоверность различий не была достигнута. При межгрупповом сравнении на 7-е сутки наблюдалось достоверное снижение ФВ ЛЖ в группах I и II по сравнению с группой III (р < 0,05).
При межгрупповом сравнении показателей через 6 месяцев после развития ИМ достоверное увеличение КДРЛЖ, КСРЛЖ, а также уменьшение ТЗСЛЖ, ТМЖП, ОТС, ФВ ЛЖ наблюдалось в группе II по сравнению с группой III (р < 0,05).

Анализируя соотношения структурно-функциональных параметров сердца, следует отметить, что в группе пациентов с ИМ и НДСТ, получавших только стандартную терапию, в сравнении с I группой, через 6 месяцев после ИМ, имело место более выраженное увеличение размеров КДРЛЖ (на 11%) и КСРЛЖ (на 15%), снижение ФВ ЛЖ (на 14%).
При проведении СМ ЭКГ на 28-е сутки от начала развития ИМ различные нарушения ритма были зарегистрированы у больных ИМ всех исследуемых групп не зависимо от наличия или отсутствия НДСТ (таблица 2).

Сравнительный анализ на 28-е сутки ИМ показал, что у больных II группы по сравнению с группами I и III значительно чаще регистрировались парные наджелудочковые экстрасистолы (НЭ) и пароксизмы фибрилляции предсердий (ФП) (все р<0,05). Кроме того, в группе больных ИМ с НДСТ, не получавших препарат магния и эплеренон, по сравнению с больными ИМ без НДСТ достоверно чаще регистрировались пароксизмы наджелудочковой тахикардии (НТ) и пароксизмы желудочковой тахикардии (ЖТ). При этом достоверной разницы в частоте встречаемости пароксизмов НТ и ЖТ, между группой больных ИМ с НДСТ, получавшими препарат магния и эплеренон и группой II не выявлено. В I группе в сравнении с III группой достоверно чаще регистрировались парные НЭ и пароксизмы ЖТ. Анализ результатов СМ ЭКГ через 6 месяцев после ИМ в сравнении с 28-ми сутками в I группе выявил достоверное уменьшение частоты желудочковых экстрасистол (ЖЭ) (на 28%), НЭ (на 22%), парных НЭ (на 25%), НТ (на 52%), ЖТ (на 70%) и ФП (на 76%). Следует отметить, что в группе пациентов с ИМ и НДСТ, не получавших препарат магния и эплеренон, в отличие от группы I, через 6 месяцев после ИМ по сравнению с 28-ми сутками заболевания значимой динамики не наблюдалось. В III группе через 6 месяцев по сравнению с 28-ми сутками ИМ отмечалось снижение частоты встречаемости НЭ, ПЖТ и ФП (все р<0,05). Полученные в настоящем исследовании данные свидетельствуют о том, что развитие ИМ с зубцом Q ассоциируется с ухудшением структурно-функциональных параметров сердца и с формированием дезадаптивного варианта его ремоделирования, характеризующегося преобладанием растяжения стенок над их гипертрофией и, как следствие, неадекватным восстановлением насосной функции сердца [15, 20]. Можно предположить, что генетически детерминированная патология коллагена, проявляющаяся его недостаточной жесткостью и избыточной растяжимостью, приводит к тому, что в условиях изменения внутрисердечной гемодинамики с повышением эндомиокардиального стресса и конечно-диастолического давления в полости ЛЖ, эффективность компенсаторных механизмов, направленных на адаптацию структурных и функциональных параметров сердца, снижается. Снижение значений ТМЖП, ТЗСЛЖ и ОТС свидетельствует об уменьшении резерва компенсаторного постинфарктного ремоделирования сердца, что, вероятно, обусловлено качественно иным состоянием структур миокарда при наличии НДСТ.
Кроме того, вышеуказанные особенности постинфарктного ремоделирования сердца у больных с НДСТ, могут являться причинами его повышенной электрической нестабильности и, соответственно, развития нарушений ритма сердца.

Литература:
1. Громова О.А. Недостаточность магния – достоверный фактор риска коморбидных состояний:результаты крупномасштабного скрининга магниевого статуса в регионах России / Громова О.А., Калачева А.Г., Торшин И.Ю. и др. // Фарматека. - 2013. - № 6. - С. 166-129.
2. Земцовский Э.В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце / Земцовский Э.В. // Аналитический обзор. - СПб.: "Ольга", 2007. - 80 с.
3. Кокорин В.А. Прогностическая значимость повышения активности нейрогуморальных систем у больных инфарктом миокарда / Кокорин В.А, Люсов В.А, Шайдюк О.Ю // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. - 2011. - №10(105). - С. 37-43.
4. Кадурина Т.И. Дисплазия соединительной ткани / Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. // Руководство для врачей. - СПб.: ЭЛБИ, 2009. - 714 с.
5. Нечаева Г.Н. Временные показатели вариабельности сердечного ритма у пациентов с аритмическим синдромом, ассоциированным с дисплазией соединительной ткани на фоне приема препарата магнерот / Нечаева
 .Н., Москивина Ю.В., Друк И.В. и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - №3. – С. 59-63.
6. Ноздрюхина Л.Р. Иммунопатология. Микроэлементы. Атеросклероз / Ноздрюхина Л.Р., Семенович Н.И., Юренев П.Н. // Изд-во «Наука», М.: 1973. – 356 с.
7. Пшеничникова Т.Б. Эффективность патогенетической терапии при ведении беременности у женщин с метаболическим синдромом и тромбофилией / Пшеничникова Т.Б., Передеряева Е.Б., Макацария А.Д. // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - 2008. - №4. - С. 24-33.
8. Перуцкий Д.Н. Основные концепции постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка / Перуцкий Д.Н., Макеева Т.И., Константинов С.Л. // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. – 2011. – № 10. – С. 51-59.
9. Трисветова Е.Л. Дефицит магния и сердечно-сосудистые заболевания: время действовать / Трисветова Е.Л. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2014. - №10. - С. 99-105.
10. Шилов А.М. Дисплазия соединительной ткани и дефицит магния / Шилов А.М. // Фарматека. - 2010. - №20. - С. 35-38.
11. Beygui F. High Plasma aldosteron elevels on admission are associated with death in patients presenting with acute ST-elevation myocardial infarction / Beygui F., Collet J.P., Benoliel J. et al. // Circulation. – 2006. – v. 114(24). – P. 2604-2610.
12. Chai W. Nongenomic effects of aldosterone in the human heart: interaction with angiotensin II / Chai W., Garrelds I.M., de Vries R. et al. // Hypertension. – 2005. – v. - 46(6). – P. 701-706.
13. Cohn J.N. Cardiovascular Effects of Aldosterone and Post-A cute Myocardial Infarction Pathophysiology / Cohn J.N., Colucci W. // Am. J.Cardiol. - 2006. – v. 97(10). - P. 4-12.
14. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. // European Heart Journal. – 2012. – v. 33. – P. 2569-2619.
15. Gerc V. Advantages of renin-angiotensin system blockade in the treatment of cardiovascular diseases / Gerc V., Buksa M. // Medicinski Arhiv. – 2010. – v. 64(5). – P. 295-299.
16. Glesby M.J. Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue / Glesby M.J., Pyeritz R.E. // J Amer Med Assoc. – 1989. – v. 262(4). – P. 523-528.
17. Miyata Y. Mechanisms for nongenomic and genomic effects of aldosterone on Na+/H+ exchange in vascular smooth muscle cells / Miyata Y., Muto S., Kusano E. // J Hypertens. – 2005. – v. 23. – P. 2237-2250.
18. Pitt B. Serum Potassium and clinical outcomes in the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) / Pitt B., Bakris G., Ruilope L. et al. // Circulation. – 2008. – v. 118. – P. 1643- 1650.
19. Palmer B.R. Plasma aldosterone levels during hospitalization are predictive of survival post-myocardial infarction / Palmer B.R., Pilbrow A.P., Frampton C.M. et al. // Eur Heart J. - 2008. – v. 29(20). – P. 2489-2496.
20. Rossi G.P. Aldosterone breakthrough during RAS blockade: a role for endothelins and their antagonists? / Rossi G.P. // Current Hypertension Reports. – 2006. – v. 8(3). – P. 262–268.
21. Struthers A.D. Aldosterone blockade in cardiovascular disease / Struthers A.D. // Heart. - 2004. – v. 90. – P. 1229-1234.
22. Yue H. Effects of magnesium on the production of extracellular matrix metalloproteinases in cultured rat vascular smooth muscle cells / Yue H., Lee J.D., Shimizu H. et al. // Atherosclerosis. – 2003. – v. 166(2). – P. 271-277.