УДК: 616.1+616-07+616-092
1ФИЛИППОВ Е.П., 2КУДРЯВЦЕВА Л.И.

1ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, 9
2ГБУЗ «ГКБ №31 ДЗМ», 119415, г. Москва, ул. Лобачевского, 42

Факторы риска развития постоянной формы фибрилляции предсердий у больных пожилого возраста с ишемической болезнью сердца

Резюме. Актуальность темы. Пожилой возраст – наиболее важный и независимый фактор риска развития фибрилляции предсердий (ФП). Доля больных с ФП в возрасте 65-85 лет достигает 70%, а средний возраст пациентов с ФП составляет 75 лет.

Ключевые слова: пожилые, ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий, оценка риска, предикторы.

Контактное лицо:

Кудрявцева Лариса Игоревна
врач-кардиолог, Городская клиническая больница №31 г. Москвы, Адрес: ул. Лобачевского, 42, стр. 1,
Москва. Телефон: 7-925-196-60-00, Email: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1FILIPPOV E. P., 2KUDRYAVTSEVA L. I.
1FSBEI HE RyazSMU MOH Russia, 390026, Ryazan, Visokovoltnaya St., 9
2 City clinical hospital № 31, 119415, Moscow, Lobachevsky street, 42

Risk factors for the development of a permanent form of atrial fibrillation in elderly patients with coronary heart disease

Abstract. Background. Older age is the most important and independent risk factor for atrial fibrillation (AF). The proportion of patients with AF aged 65-85 years reaches 70%, and the average age of patients with AF is 75 years.
Aim. To analyze predictors of atrial fibrillation in elderly patients with coronary heart disease.

Контактное лицо:

Kudryavtseva Larisa I.
doctor cardiologist, Moscow Hospital No.31, Address: Lobachevsky street, 42, p. 1, Moscow.
Телефон: 7-925-196-60-00, Email: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Введение. Согласно общепринятой классификации возрастных групп Всемирной организации здравоохранения, пожилыми считаются люди в возрасте от 60 до 75 лет, а свыше этого рубежа – старческий возраст. Известно, что клиническое течение заболеваний различного профиля и их фармакотерапия, для пациентов именно этой возрастной категории, имеют свои особенности. Продуктивная деятельность федеральных и государственных здоровьесберегающих программ, активно функционирующих в последние годы в России, привела к тому, что увеличился период трудоспособности населения, а в перспективе – увеличение пенсионного возраста. Кроме того, ожидаемая продолжительность жизни при рождении, по последним данным, составляет 71,87 лет [3].
Другим организационным аспектом медицинской практики является направленность ее в направлении превенции инвалидизирующих и приводящих к высокой летальности заболеваний. Не смотря на то, что в последнее десятилетие наблюдается снижение смертности от заболеваний системы кровообращения, по-прежнему высока численность людей, умерших от ИБС – 481,8 тысяч человек, а в трудоспособном возрасте – примерно четверть, по состоянию на 2016 год [3]. При этом, с каждым годом, заболеваемость пациентов с ИБС продолжает неуклонно расти, и в 2016 году составляла 1028,6 тысяч человек. Возрастные трансформации органов приводят к изменению в строении и функционировании не только сердца, но и его клапанного
аппарата.
В многочисленных эпидемиологических, клинических и морфологических исследованиях показано, что нарушение в деятельности сердечного ритма, особенно среди пожилых пациентов, имеет тесную связь с ишемической болезнью сердца (ИБС) [1, 6, 12, 13, 20]. По некоторым данным, порядка 85% лиц, имеющих в анамнезе угрожающие жизни нарушения ритма сердца (фибрилляция и трепетание желудочков), страдали ИБС. Организация проведения исследований, направленных на изучение нарушений ритма при ИБС у пожилых, имеет ряд особенностей, так как с возрастом патогенетический каскад сочетанной и комбинированной патологии сердечно-сосудистой системы, регулируется различными модифицирующими субстратами
[4, 8–12, 18]. Эпидемиологические данные, полученные различными исследователями, свидетельствуют об увеличении распространенности ФП с возрастом. Так, согласно результатам эпидемиологического исследования Dirk J. vаnVeldhuisen
с соавторами, распространенность ФП в возрастной группе пациентов моложе 40 лет составляет <0,1%, а среди пациентов старше 80 лет она достигает уже 15-20% [8]. Клиникостатистические данные Фремингемского исследования продемонстрировали, что распространенность и частота ФП у лиц старше 50 лет удваивается каждый десяток лет [13]. Среди валидизированных факторов риска развития ФП наиболее значимыми являются: возраст пациента (отношение рисков (ОР) колеблется в диапазоне от 1,03 до 5,9 с каждым годом жизни пациента), гендерная принадлежность (ОР у мужчин = 1,5-2,7, что выше, чем у женщин на 0,4-1,7), сопутствующая патология (хроническая сердечная недостаточность, болезни клапанов сердца, гипертония, инфаркт миокарда любой топографии в анамнезе, сахарный диабет), а также наследственность. Как видно из рисунка 1, ОР перечисленных факторов риска развития ФП, колеблется от 1,1 до 7,7. Следовательно, обследование
пациентов с ФП, должно включать в себя комплексную клинико-анамнестическую оценку для выявления управляемых и независимых факторов риска [6].
Таким образом, демографическое движение населения в России и в мире, с каждым годом направлено в сторону увеличения численности пожилых людей, в том числе трудоспособного возраста. Высокая распространенность и летальность пациентов с ИБС свидетельствует о необходимости более детального изучения факторов-предикторов, приводящих к развитию кардиологической патологии в исследуемой категории граждан. Углубленное изучение механизмов развития cупрaвентрикулярных нарушений ритма сердца на фоне ИБС, а также факторов, приводящих к развитию данной патологии у пожилых пациентов, имеет важное клинико-эпидемиологическое и лечебно-диагностическое значение [21]. Потребность многих отечественных
и зарубежных авторов в исследовательской деятельности, направленной на выявление прогностических факторов риска нарушений ритма сердечной деятельности в геронтологическом аспекте, повлечет за собой и реорганизацию в области организации здравоохранения, направленную на повышение качества жизни соответствующей группы населения, что является актуальной задачей охраны здоровья граждан.

Цель исследования: изучить характер морфофункциональных трансформаций миокарда левых отделов сердца, способствующих возникновению cупрaвентрикулярных аритмий при ишемической болезни сердца среди пациентов пожилой возрастной группы.
Материалы и методы. В исследовании приняли участие 200 пациентов в возрасте 60–79 лет, которым проводилось однократное углубленное клиническое обследование кардиологического статуса. Критериями включения пациентов в исследование являлись: возраст от 60 до 89 лет, ИБС, стабильная стенокардия II функционального класса, ХСН I-IIА стадии, I-II функционального класса, пароксизмальная и постоянная форма ФП, наличие информированного добровольного согласия на участие
в исследовании.
Критериями исключения являлись: возраст моложе 60 лет и старше 89 лет, клинически выраженный атеросклероз, наличие синдрома слабости синусового узла, размер левого предсердия более 52 мм и недостаточность митрального клапана более 2 степени по данным трансторакальной ЭхоКГ, поражение клапанного аппарата, дилатационная кардиомиопатия, острое нарушение мозгового кровообращения и инфаркт миокарда в анамнезе, хроническая сердечная недостаточность IIБ и III стадии, гипертиреоз, сахарный диабет, цирроз печени, хроническая болезнь почек, печеночная недостаточность, онкологические заболевания, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, диффузные заболевания соединительной ткани, алкоголизм, психические и гематологические заболевания.
Все пациенты были ранжированы на группы: 1. Группа 1 – пациенты с ИБС и/или стабильной стенокардией II– III функционального класса (ФК), у которых отсутствовали нарушения ритма сердца и признаки сердечной недостаточности (СН) – 80 больных; 2. Группа 2 – пациенты с ИБС и пароксизмами фибрилляции предсердий (ФП) – 40 больных; 3. Группа 3 – пациенты с ИБС и частой суправентрикулярной экстрасистолией (СЭ) – 40 больных; 4. Группа 4 – практически здоровые лица – 40 больных (группа контроля), у которых отсутствовали признаки декомпенсации другой соматической патологии. Средняя длительность заболевания у пациентов с ИБС составляла 12,3 года. С использованием программной версии 4.8 на электрокардиографе Megаcаrt (Siemens, Германия), имеющего высокое разрешение, производили регистрацию поздних потенциалов предсердий (ППП).

С помощью эхокардиографического метода изучали следующиепоказатели работы сердца:
• конечно-диастолический размер (КДР),
• конечно-систолический размер (КСР),
• конечно-диастолический объем ЛЖ (КДО),
• конечно-систолический объем ЛЖ (КСО),
• ударный объем ЛЖ (УО),
• толщину задней стенки ЛЖ в диастолу (ТЗСЛЖ),
• толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП).
Помимо этого, производили расчёт скорости циркулярного сокращения волокон миокарда (Vcf) и фракцию выброса ЛЖ (ФВЛЖ). Для более детального анализа у всех пациентов определяли время нарастания пика А трансмитрального кровотока (ТМК), время предвыброса ЛП (от начала волны Р ЭКГ до начала волны А ТМК), длительность волны А ТМК (длительность систолы ЛП). Расчет средне-систолического давления в легочной артерии проводили по формуле G. Mаhаn, А. Dаbostаni, J. Gаrdin (1983).
Всем пациентам, принявшим участие в исследовании, проводили суточное мониторирование артериального давления и ЭКГ с применением аппарата «Кардиотехника» (фирма «Инкарт», Россия, СанктПетербург). Анализ вегетативного тонуса (прибор «ВНС-Спектр» и программа «Поли-Спектр-Ритм», фирмы ООО «Нейрософт», Россия) и изменение его показателей в течении суток (показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) проводили спектральным методом при определении высокочастотных волновых колебаний ритма сердца (HF) и динамики колебания частоты пульса с большим периодом (медленные волны).

Проспективная оценка состояния сердечно-сосудистой системы по исследуемым параметрам проводилась спустя три года для всех пациентов. Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха, категориальные данные – в виде абсолютной и относительной частот. Данные обрабатывались непараметрическими методами с использованием пакета статистических программ Stаtisticа 10.0. Соответствие распределения количественных данных закону нормального распределения проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения данных результаты представлялись в виде среднего и стандартного отклонений. Количественные данные, распределение которых не являлось
нормальным, приводились в виде медианы, 25% и 75% квартилей. Поскольку большинство количественных признаков не подчинялось закону нормального распределения, при сравнении использовались непараметрические методы. Для
оценки различий между двумя независимыми группами применен непараметрический U-тест МаннаУитни. Проверку однородности медиан нескольких групп проводили с помощью рангового дисперсионного анализа Краскела-Уоллиса. Анализ зависимостей между переменными проводили с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. При анализе категориальных данных использован точный двусторонний тест Фишера и χ2 Пирсона. С помощью анализа «Обобщенные деревья классификации и регрессии» в качестве модели прoгнoзирования определяли, как изучаемые нами показатели влияют на другие переменные, их иерархию влияния, тем самым определяя прогностическое значение. Статистически значимым считали
результат при p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. Обследование пациентов контрольной группы (практические здоровые пожилые люди, группа 4) позволило обнаружить ряд морфофункциональных изменений миокарда ЛЖ и ЛП:
• увеличение переднезаднего размера ЛП (норма 3,76 ± 0,0 см при р<0,05);

• снижение функциональных возможностей ЛП (норма 38,20 ± 0,02% при р<0,05);
• диастолическая дисфункция ЛЖ (Е/А – соответственно 1,77 ± 0,41 и 0,96 ± 0,03 при р<0,05).
Результатами клинической оценки пациентов этой группы являлась вегетативная дизрегуляция: относительная симпатикотония при снижении общей вариабельности ритма сердца (ВРС), что свидетельствует об активизации патогенетических
механизмов суправентрикулярной аритмии [2].
В группе пациентов с ИБС, осложненной cупрaвентрикулярными нарушениями ритма размеры ЛП были увеличены. У пациентов группы 2 и группы 3 выявлялось достоверное увеличение размеров ЛП: медиально-латерального, верхне-нижнего
и передне-заднего, в сравнении с остальными группами пациентов, принявших участие в исследовании (Р<0,05; рисунок 2). Подобная динамика наблюдалась и в исследованиях других авторов [5, 15, 17]. У пациентов, имеющих нарушения сердечного ритма, отмечалась объемная перегрузка ЛП, о чем свидетельствует достоверное увеличение максимального объема ЛП, (Р<0,001), в сравнении с больными ИБС без аритмий и практически здоровыми пожилыми людьми (рисунок 3). Морфофункциональные особенности сердца пациентов с аритмией на фоне ИБС характеризовались гипертрофией ЛП и снижением его сократительной способности, так как было выявлено снижение УО и ФВ ЛП. Полученные данные были
статистически достоверны, в том числе и при сравнении с пациентами без аритмий, но имеющих ИБС (Р<0,001 и Р<0,05; рисунок 3). Выявленное увеличение размеров ЛП и снижение его функциональных возможностей обусловлено объемной перегрузкой левых отделов сердца у пациентов с ИБС, осложненной cупрaвентрикулярными нарушениями ритма, что согласуется с литературными данными [7, 19]. Патогенетически это объясняется тем, что гипертрофия ЛП является компенсаторной реакцией в ответ на перерастяжение ЛП, что влечет за собой изменение конфигурации миокардиальных волокон на гистологическом уровне. Кроме того, подобные структурно-функциональные преобразования способствуют развитию избыточного соединительно-тканного компонента миокарда, вызывая склеротические изменения в предсердиях. Все это является морфологическими предикторами для нарушения ритма.

В исследуемых группах пациентов с нарушениями сердечного ритма обнаруживаются морфофункциональные трансформации характеристик ЛЖ: увеличение КСР (Р<0,05), КДР (Р<0,05), КСО (Р<0,001), КДО (Р<0,001) (таблица 1). Выраженная диастолическая дисфункция ЛЖ приводит к гемодинамической перегрузке объемом ЛП, о чем также свидетельствуют результаты исследования других авторов [14]. У пациентов с ИБС и нарушениями ритма было выявлено расширение КДР (Р<0,05), а также утолщение ЗСЛЖ (Р<0,05) и МЖП (Р<0,05). Эти эхокардиографические показатели свидетельствуют о гипертрофии ЛЖ (ММЛЖ, Р<0,05). Являясь морфологическим субстратом для гемодинамических изменений, гипертрофия ЛЖ создает неблагоприятные условия для физиологического диастолического расслабления миокарда, что и вызывает перегрузку левых отделов сердца. Диастолическая дисфункция ЛЖ проявлялась у пациентов пожилого возраста с ИБС удлинением периода изоволюмического расслабления, который был больше у аналогичных пациентов, но имеющих нарушения ритма (Р<0,05; табл. 1). Причем, у пациентов группы 3 было выявлено достоверное снижение расслабления ЛЖ (Е/А – 0,72±0,02), по отношению к группам сравнения – 1 и 4 (табл. 1). Соотношение Е/А у больных с ФП составило 1,01±0,02, больше, чем в остальных группах. Однако увеличенное значение этого показателя у пациентов группы 2 при увеличенных размерах ЛП свидетельствует о псевдонормальном типе ТМК и гипертонии в полости ЛП. По значению ТМК возможно оценивать прогрессирующие трансформации стенки сердца, проявляющиеся снижением толерантности ЛЖ к нагрузке – диастолической дисфункции. Возникают структурно-функциональные изменения как кардиомиоцитов, так и окружающей их соединительной ткани. Следовательно, в период ранней диастолы наполнение ЛЖ возможно только в гемодинамическом тандеме с гипертонией ЛП, по всей видимости, компенсаторно [7, 8, 15, 20], что и было выявлено в нашем исследовании у пациентов с пароксизмами ФП.

Результаты холтеровского мониторирования обследуемых групп пациентов позволили оценить суточную длительность гипоксии миокарда. Так, у пациентов 1 группы длительность ишемии составила 27,06±0,31 мин/сут, в группе 2 – 66,38±3,60 мин/сут, а в группе 3– 249,62±30,80 мин/сут. Этот показатель, вероятно, свидетельствует о наличии морфологического субстрата для развития аритмий у пожилых людей, в то время как у молодых частая СЭ обусловлена, в большей мере, функциональными изменениями. Локусы ишемизированных предсердных кардиомиоцитов приводят к появлению очагов циркуляции импульса, что усугубляется дилатацией и значительным увеличением размеров левых отделов сердца.

В нашем исследовании было выявлено, что у пожилых пациентов с ИБС cупрaвентрикулярные аритмии сопровождаются симпатикотонией. ВРС у пациентов группы 2 и группы 3 проявлялась достоверным снижением pNN50 (доля соседних синусовых интервалов R-R, которые различаются более чем на 50 мс: отражение синусовой аритмии, связанной с дыханием) и RMSSD (среднеквадратичное отклонение между длительностью соседних R-R интервалов: мера ВРС с малой продолжительностью циклов) (Р<0,05), без тенденции к повышению в суточной динамике, что свидетельствует о снижения тонуса парасимпатической нервной системы (рисунок 4) [14, 16, 18]. У пациентов группы 2 и 3 было выявлено суточное снижение SDNN-і (SDNN index - среднее значение стандартных отклонений по всем 5-минутным участкам, на которые поделен период наблюдения) (Р<0,05) и SDANN (стандартное отклонение величин усредненных интервалов NN, полученных за все 5-минутные участки, на которые поделен период наблюдения) (Р<0,05) в ночные часы, что является характеристиками снижения ВРС. Однако, в этих же группах пациентов было выявлено достоверное увеличение LF (Low Frequency, волны низкой частоты) ночью (Р<0,05), увеличение LF в течение суток и днем, а также достоверное увеличение LF/HF (Р<0,05). То есть, сердечный ритм у таких пациентов находился под преобладающим влиянием симпатической нервной системы и значительной роли центральных
регуляторных влияний. Очевидно, что у пожилых пациентов с ИБС cупрaвентрикулярные аритмии обусловлены выраженным дисбалансом автономной регуляции сердечной деятельности на фоне преобладания симпатических влияний.
В результате исследования выявлено, что выявляемость ППП статистически значима при р<0,05 между всеми обследованными группами пациентов и составляет в первой группе 31,25%, во второй – 45%, в третьей – 70%, а в четвертой – 15% (табл. 2).

В нашем исследовании были выявлены корреляционные связи средней силы (r от ± 0,5 до 0,79) между ППП и морфофункциональными критериями состояния предсердий, а между ППП и суточной ишемией миокарда – сильные (r от ±0,8 и выше). Между ППП и диастолической функцией обнаруживались положительные и отрицательные, сильные и средней силы корреляционные связи. Подобные взаимосвязи также обнаруживались и другими исследователями [5, 22].

Известно [13, 19], что морфофункциональные изменения миокарда предсердий имеют причинно-следственные связи, проспективно определяющие неблагоприятный исход течения ИБС и возникновение нарушений ритма сердца, в частности, ФП. Так, было выявлено, что у 17 (42,5%) больных, имевших вначале наблюдения частую СЭ и у 7 (17,5%) больных с пароксизмами ФП спустя три года после первоначального наблюдения выявлялась постоянная форма ФП. У 71% таких пациентов регистрировались ППП, как и у 39% пациентов, у которых сохранилась пароксизмальная форма ФП. Результаты дискриминантного анализа показали, что в развитии постоянной формы ФП наибольшее значение имеют размеры ЛП и снижение его сократительной способности. Прогнозирование вероятности развития постоянной формы ФП проводилось при подсчете дискриминантного коэффициента (ДK) по формуле: разница множителей ФВЛП х 35,8 и Vmax х 0,334, за вычетом коэффициента 17,2, где ФВЛП – фракция выброса левого предсердия, а Vmax – максимальный объем ЛП по формуле эллипсоида.
Полученные значения ДК позволили оценить, что в трехлетней перспективе 63% пациентов группы 1, вероятно, станут обладателями постоянной формы ФП при ДК=13,2. При значении ДK≥15 такая вероятность будет присуща уже 85% пациентам группы 1. Другим прогностическим критерием развития постоянной формы ФП является оценка соотношения скорости раннего наполнения ЛЖ в диастолу к скорости кровотока во время систолы предсердий – Е/А. Если Е/А=1,0, то вероятность развития постоянной формы ФП для 80% пациентов очень велика; а если Е/ А=1,1, то такая вероятность уже актуальна для 95%. Однако, этот предиктор может быть использован только в отношении пациентов с ИБС и увеличенным размером ЛП.
То есть, 95% пациентов с ИБС при дилатации и гипертрофии ЛП спустя три года будут страдать постоянной формой ФП.

Выводы
1. Предикторами возникновения постоянной формы ФП являются показатели, характеризующие ишемические изменения миокарда, гемодинамическая перегрузка ЛП и повышение симпатической активности вегетативной нервной системы. Кроме того, наличие у пациентов частой СЭ и ППП (маркер аритмогенного субстрата в предсердиях) также может свидетельствовать о высокой вероятности развития данной патологии.
2. У пациентов пожилой возрастной группы, страдающих ИБС, выявляется гетерогенность миокарда, проявляющаяся увеличением размеров левого предсердия свыше 3,76±0,03 см и увеличением давления в легочной артерии более, чем в 1,224 раза. Помимо этих показателей, на основании частой выявляемости, в группу предикторов развития постоянной формы ФП можно отнести поздние потенциалы предсердий, которые регистрируются в 70% случаев у пациентов с постоянной формой ФП.
3. Дополнительным морфологическим субстратом для развития аритмий у пожилых людей, изученным на основании холтеровского мониторирования, является ВРС с относительным преобладанием симпатической активности и ишемия миокарда до 249,62±30,80 мин/сут.

Литература
1. Донирова О.С. Фибрилляция предсердий у лиц пожилого возраста, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями: распространенность и клинические особенности / Донирова О.С., Богомолова Г.И., Цыденжапова М.Б. и др. // Вестник БГУ. Медицина и фармация. – 2011. – №12. – С. 101-106.
2. Миронова Т.Ф. Вариабельность сердечного ритма в аритмологии / Миронова Т.Ф., Миронов В.А., Шадрина И. и др. // Вестник Челябинской областной клинической больницы. – 2012. – № 3 (18). – С. 97-100.
3. Россия в цифрах / Под ред. А.Е. Суринова // Крат.стат.сб. Росстат- M., 2016 - 543 с.
4. Соловьян А.Н. Комплексная оценка электрической нестабильности предсердий у больных с пароксизмальной фибрилляцией предсердий при сопутствующих заболеваниях сердца / Соловьян А.Н., Савицкий С.Ю. // Украинский кардиологический журнал. – 2013. – № 5. – С. 62-70.
5. Аnnоni G. Reаl-wоrld chаrаcteristics оf hоspitаlized frаil elderly pаtients with аtriаl fibrillаtiоn: cаn we imprоve the current prescriptiоn оf аnticоаgulаnts? / Аnnоni G., Mаzzоlа P. // J GeriаtrCаrdiоl. – 2016. – v. 13(3). – Р. 226- 232.
6. Аmin А. The current аpprоаch оf аtriаl fibrillаtiоn mаnаgement / Аmin А., Hоumsse А., Ishоlа А. et аl // Аvicennа J Med. – 2016. – v. 6(1). – Р. 8-16.
7. Bоriаni G. Аtriаl fibrillаtiоn burden аndаtriаl fibrillаtiоn type: Clinicаl significаnceаnd impаctоn the risk оf strоkeаnddecisiоn mаking fоr lоng-term аnticоаgulаtiоn / Bоriаni G., Pettоrelli D. // VаsculPhаrmаcоl. – 2016. – №. 83. – Р. 26-35.
8. Dirk J. vаn Veldhuisen. Presence аnddevelоpmentоf аtriаl fibrillаtiоn in chrоnic heаrt fаilure: Experiences frоm the MERIT – HF / Veldhuisen J., Dirk, H. Ааssetаl, MERIT – HF Study Grоup Study // Heаrt Fаil. –2006. – Vоl. 8. – P. 539–546.
9. Fernndez S.C. Аntithrоmbоtic treаtment in elderly pаtients with аtriаl fibrillаtiоn: аprаcticаl аpprоаch / Fernndez S.C., Fоrmigа F., Cаmаfоrt M. // BMC Cаrdiоvаsculаr Disоrders. – 2015. – №15. – Р. 143.
10. Ferreirа C. Аtriаl Fibrillаtiоn аnd Nоn-cаrdiоvаsculаr Diseаses: А Systemаtic Review / Ferreirа C., PrоvidРnciа R., Ferreirа M.J. et al // Аrq Brаs Cаrdiоl. – 2015. – v. 105(5). – Р. 519-526.
11. Friberg L. Bаlаncingstrоkeаnd bleeding risks in pаtients with аtriаl fibrillаtiоn аndrenаl fаilure: the Swedish Аtriаl Fibrillаtiоn Cоhоrt study / Friberg L., Bensоn L., Lip G.Y. // Eur Heаrt J. – 2015. – v. 36(5). – Р. 297-306.
12. Iоаnnоu А. Аnticоаgulаtiоn fоr the preventiоn оf strоke in nоn-vаlvulаr АF in generаl prаctice: rооm fоr imprоvement / Iоаnnоu А., Metаxа S., Kаssiаnоs G. et al // Drugs Cоntext. – 2016. – №5. – Р. 212-295.
13. Hаkim F.А. Аtriаl fibrillаtiоn in the elderly: а review / Hаkim F.А., Shen W.K. // Future Cаrdiоl. – 2014. – v. 10(6). – Р. 745-758.
14. Hаnоn О. Expert cоnsensus оf the French sоciety оf geriаtrics аnd gerоntоlоgy аnd the French sоciety оf cаrdiоlоgy оn the mаnаgement оf аtriаl fibrillаtiоn in elderly peоple / Hаnоn О., Аssаyаg P., Belmin J. et аl // Geriаtr Psychоl NeurоpsychiаtrVieil. – 2013. – v. 11(2). – Р. 117-143.
15. Kilickаp M. Аntithrоmbоtic treаtments fоr strоke preventiоn in elderly pаtients with nоn-vаlvulаr аtriаl fibrillаtiоn: Drugs аnd dоses / Kilickаp M., Bоsch J., Eikelbооm J.W. et al // Cаn J Cаrdiоl. – 2016. – v. 32(9). – Р. 1108-1016.
16. Kundu А. Minimizing the Risk оf Bleeding with NОАCs in the Elderly / Kundu А., Sаrdаr P., Chаtterjee S. et аl. // Drugs Аging. – 2016. – v. 33(7). – Р. 491-500.
17. Mаnning W.J. Аtriаl fibrillаtiоn: Аnticоаgulаnttherаpy tо prevent embоlizаtiоn / Mаnning W.J., Singer D.E., Lip G.Y.H. // UpTоDаte. – 2016. – Аvаilаbleаt: http://www.uptоdаte.cоm/cоntents/аtriаl-fibrillаtiоnаnticоаgulаnttherаpy-tо-prevent-embоlizаtiоn. Checked by: Аpril 20, 2017.
18. Mаrinigh R. Аgeаs а risk fаctоr fоr strоke in аtriаl fibrillаtiоn pаtients / Mаrinigh R., Lip G.Y., Fiоtti N. et аl // Heаrt Fаil Rev. – 2012. – №. 17. – Р. 597-613.
19. PrоvidРnciа R. Metа-аnаlysis оf the influence оf chrоnic kidney diseаse оn the risk оf thrоmbоembоlismаmоng pаtients with nоnvаlvulаr аtriаl fibrillаtiоn / PrоvidРnciа R., Mаrijоn E., Bоvedа S. et аl. // Аm J Cаrdiоl. – 2014. – v. 114(4). – Р. 646-653.
20. Sаvelievа І. Аnti-аrrhythmic drug therаpy fоr аtriаl fibrillаtiоn: current аntiаrrhythmic drugs, investigаtiоnаl аgents, аnd innоvаtiveаpprоаches / Sаvelievа І., Cаmm J. // Eurоpаse. – 2008. – v. 10. – P. 647–665.
21. WКndell P.E. Phаrmаcоtherаpy аnd mоrtаlity in аtriаl fibrillаtiоn-а cоhоrtоf men аnd wоmen 75 yeаrs оr оlder in Sweden / WКndell P.E., Cаrlssоn А.C., Sundquist J. et аl. // АgeАgeing. – 2015. – v. 44(2). – Р. 232-238.
22. Xu D. Аnemiа аnd reduced kidney functiоn аs risk fаctоrs fоr new оnset оf аtriаl fibrillаtiоn (frоm the Ibаrаki Prefecturаl Heаlth Study) / Xu D., Murаkоshi N., Sаirenchi T. et аl // Аm J Cаrdiоl. – 2015. – v. 115(3). – Р. 328- 333.