УДК: 001.891.573
1,2Мангилева Д.В., 1Докучаев А.Д., 1,2Хамзин С.Ю.,
1,2Чумарная Т.В., 1,2Соловьева О.Э.
1Институт иммунологии и физиологии УрО РАН, 620049, Екатеринбург, Первомайская 106
2Уральский федеральный университет, 620002, Екатеринбург, Мира 19

Исследование влияния постинфарктного рубца на динамику спиральных волн в моделях левого желудочка сердца человека

Спиральные волны электрического возбуждения в миокарде могут вызывать сердечные аритмии. Известно, что структурная и функциональная неоднородность ткани миокарда являются одними из основных факторов, влияющих на динамику спиральных волн. В данной работе мы изучали динамику спиральных волн в моделях левого желудочка (ЛЖ) сердца человека с реалистичной геометрией в зависимости от трансмуральной глубины постинфарктного рубца в стенке ЛЖ. На основе данных эхокардиографии мы построили две модели геометрии ЛЖ с усредненными параметрами, наблюдаемыми для нормального сердца и для сердца пациентов с дилатационной кардиомиопатией. В обеих моделях мы сформировали постинфактные рубцы различной площади и варьировали трансмуральную глубину рубца в стенке ЛЖ. В отсутствие рубца в обеих геометрических моделях ЛЖ мы наблюдали стабилизацию спиральных волн. В моделях ЛЖ с постинфарктным рубцом динамика спиральных волн зависела от геометрии ЛЖ. Так, в случае нормальной геометрии ЛЖ, спиральная волна исчезала при трансмуральном рубце с глубиной в 2/3 толщины стенки или полностью трансмуральном рубце. В модели ЛЖ с ДКМП-геометрией при всех глубинах рубца наблюдался разрыв спиральной волны (фибрилляция ЛЖ) спустя 10-15 секунд времени симуляции.

Ключевые слова: постинфарктный рубец, спиральные волны, левый желудочек сердца

Контактное лицо:

Мангилева Дарья Владимировна
Младший научный сотрудник лаборатории трансляционной медицины и биоинформатики ФГБУ ИИФ УрО
РАН. г. Екатеринбург ул. Первомайская, 106, тел +7(902)4101990., Почта: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1,2Mangileva D., 1Dokuchaev A., 1,2Khamzin S.,
1,2Chumarnaya T., 1,2Solovyova O.
1Institute of Immunology and Physiology, 620049, Yekaterinburg, Pervomayskaya 105
2Ural Federal University, 620002, Yekaterinburg, Mira 19

Investigation of the effect of postinfarction scar on the dynamics of scroll waves in models of the human heart left ventricle

Spiral or scroll waves of electrical excitation in the myocardium can cause cardiac arrhythmias. It is known that the structural and functional heterogeneity of myocardial tissue is one of the key factors affecting the drift of the scroll waves. In this paper, we studied the dynamics of scroll waves in realistic anatomical models of the left ventricle (LV) of a human heart depending on the geometry of the LV and the depth of the postinfarction scar in the LV wall. Based on ultrasound data, we built two models of LV geometry with averaged parameters observed for normal heart and for the heart of patients with dilated cardiomyopathy. In both models, we formed postinfarction scars of various sizes and varied the transmural depth of the scar in the LV wall. In the
absence of myocardial infarction, scroll waves were stable and independent of the LV geometry. In LV models with postinfarction scar, the geometry of the LV influenced the dynamics of the scroll waves. In case of normal geometry, the scroll waves disappeared with a depth of 2/3 or fully transmural scar. In the LV model with dilated cardiomyopathy geometry, at all depths of the scar, a scroll wave break-up (LV fibrillation) was observed after 10–15 seconds of the simulation.

Key words: post-infarction scar, spiral waves, the left ventricle of the heart

Contact person:

Mangileva Daria
Junior researcher at the laboratories of translational medicine and bioinformatics of Institute of immunology and
physiology UB RAS, Yekaterinburg, Pervomayskaya str., 106, Tel: +7(902)4101990, E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Введение. Желудочковые аритмии являются одной из основных причин смертности среди населения всего мира [14]. Частой причиной сердечных аритмий являются спиральные волны возбуждения миокарда, возникающие вследствие различных причин. Было показано, что спиральная волна может "заякориться" и вращаться вокруг небольших артерий или участков соединительной ткани в миокарде [2]. Спиральные волны также могут возникать из-за эктопической активности миокарда [5]. Было показано, что динамика спиральных волн зависит от геометрии желудочков и анизотропии ткани, обусловленной ориентацией волокон миокарда [7], неоднородностью клеток миокарда [9], наличием фиброза [7] и другими факторами. После инфаркта миокарда формируется рубцовая ткань, которая не проводит возбуждение, и окружена областью с измененными электрофизиологическими свойствами (“серая зона” или граничная зона). Для “серой зоны” характерны более медленная, чем в норме, скорость проведения возбуждения и большая длительность потенциала действия, обусловленная уменьшением проводимости ряда ионныхканалов в кардиомиоцитах [11].
Такая ткань может являться аритмогенным субстратом, способствуя формированию нескольких спиральных волн, которые вращаются вокруг рубца [1]. В данном исследовании мы сфокусировались на изучении влияния трансмуральной
глубины постинфарктного рубца на динамику спиральных волн в рамках анатомических моделей ЛЖ, построенных на основе эхокардиографических изображений сердца, полученных у пациентов двух групп: пациентов с нормальной геометрией сердца, типичной для здоровых людей, и пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), страдающих хронической сердечной недостаточностью.

Цель исследования. Изучить влияние глубины постинфарктного рубца и геометрии ЛЖ на динамику спиральных волн.
Материалы и методы. Модель геометрии ЛЖ Для построения реалистичной геометрии ЛЖ мы использовали эхокардиографические изображения сердца в 4-камерной проекции, полученные у 25 здоровых добровольцев и 25 пациентов с дилатационной кардиомиопатией. На УЗИ сердца с помощью спекл-трекинг технологии были автоматически выделены суб-эндокардиальная и суб-эпикардиальная границы ЛЖ (рис. 1 A1).

Контуры ЛЖ были оцифрованы и на их основе получены параметры осесимметричной модели ЛЖ [10]. Для построения такой модели используются следующие параметры: высота ЛЖ (Z), толщина стенки на экваторе (L), толщина стенки на верхушке (H), радиус на экваторе (Rb), эллиптичность формы ЛЖ (e) и угол усечения Ψ 0 (рис. 1 B). Для нахождения параметров осесимметричной модели наиболее близко описывающих реальную форму ЛЖ была решена задача оптимизации. Рисунок 1 (A2) показывает контуры геометрической модели и реального ЛЖ. Ошибка модели рассчитывается как функция от площадей лежащих внутри соответствующих контуров: 

где S – площадь под контуром реального ЛЖ, S – площадь под контуром модельного ЛЖ, а J - является мерой близости между изображением УЗИ и осесимметричной моделью ЛЖ (коэффициент Дайса). Применив этот алгоритм к совокупности изображений ЛЖ в каждой группе, мы получили значения параметров для каждого ЛЖ в группах и, соответствующие полученным выборкам средние значения параметров и диапазоны их изменения для каждой группы пациентов. Усредненные значения параметров использовались для построения нормальной и патологической геометрических моделей ЛЖ (см. таблицу 1).

Моделирование постинфарктного рубца и “серой зоны” Для каждой из геометрий (нормальной и патологической) ЛЖ, нами было рассмотрено 2 примера постинфарктного рубца различного размера. Рубцы имели идеализированную эллиптическую форму с центром в срединном сегменте субэндокардиальной поверхности ЛЖ. Сначала мы задали размеры рубцов для нормальной геометрии ЛЖ таким образом, чтобы в случае полностью трансмурального инфаркта объем рубца составлял 15% или 20% от объема миокарда ЛЖ. Вокруг рубцов были построены области “серой зоны” с объемом, равным объему рубца (15% и 20% в нормальной геометрии).

Таким образом, для нормальной геометрии ЛЖ было рассмотрено 2 примера постинфарктного рубца и “серой зоны” с общей зоной повреждения 30% и 40% объема миокарда ЛЖ, соответственно. В ЛЖ с патологической геометрией мы использовали точно такие же рубцы и “серую зону”, чтобы оценить влияние геометрии ЛЖ на динамику спиральных волн при одинаковой геометрии поврежденной зоны ЛЖ. Заметим, что при этом доли рубцовой и “серой зоны” в патологической геометрии были меньше, чем в нормальной геометрии (10% и 12% объема миокарда ЛЖ, соответственно), что соответственно давало меньшую общую долю поврежденного миокарда (20% и 24% объема миокарда для патологической геометрии, соответственно, см. таблицу 2). Полученные размеры поврежденных постинфарктных участков миокарда соответствовали наблюдаемым экспериментальным данным [15,16,17,18].

Глубина рубца и “серой зоны” варьировалась от 0 (отсутствие рубца) до 1 (полностью трансмуральный рубец) и были рассмотрены следующие значения параметра трансмуральности: 0 (0%), 1/3 (33% толщины миокарда), 2/3 (66%) и 1 (100%) (см. рис. 2 А).

Электрофизиологическое моделирование. Распространение волны возбуждения в ЛЖ описывается дифференциальным уравнением реакциидиффузии в частных производных:

где: Vm -  трансмембранный по тенциал клеток миокарда;  - диффузионный компонент, описывающий распространение волны возбуждения  в  миокарде; -  реакционный
компонент, описывающий трансмембранные ионные токи в клетках миокарда, задаваемые клеточной ионной моделью TNNP'06 [13];Iion представляет собой сумму ионных токов, D представляет собой тензор проводимости, характеризующий анизотропию ткани. Компоненты тензора D были выбраны такими, чтобы скорость распространения волны возбуждения вдоль и поперек волокон составляли соответственно 0.7 мм/мс и 0.175 мм/ мс. 

Для каждого типа ткани ЛЖ (здоровый миокард, рубец и “серая зона”) были заданы свои электрофизиологические свойства. Для моделирования здорового миокарда была использована модель TNNP'06 с базовыми значениями параметров. Электрическая активность “серой зоны” смоделирована с использованием ионной модели TNNP'06, модифицированной в соответствии с работой [4], а именно была уменьшены амплитуды INa тока на 15%,
тока I CaL на 20%, тока IKr на 30%, IKs тока на 80%, I K1 тока на 70% и Ito тока на 90%. Такое клеточное ремоделирование привело к увеличению длительности потенциала действия в “серой зоне” по сравнению с областью здорового миокарда. Область рубца была смоделирована как невозбудимый и электрически непроводящий материал. Рисунок 2B показывает смоделированные потенциалы действия в нормальном миокарде и в “серой зоне”. Для инициации спиральных волн мы использовали протокол S1-S2 со стимуляцией ЛЖ на противоположной стороне стенки по отношению к центру рубца (см рис. 2 С). Расчеты были выполнены с использованием явной конечно-разностной схемы на суперкомпьютере «Уран» ИММ УрО РАН.

Результаты и обсуждение. Средние значения параметров идеализированной осесимметричной модели геометрии ЛЖ достоверно различались для групп здоровых людей и пациентов с ДКМП. Как продольные (длинная ось, Z), так и  поперечные (короткая ось, Rb) размеры ЛЖ были значительно больше в группе ДКМП. Индекс эллиптичности e был меньше в группе ДКМП, что указывает на различную кривизну стенки ЛЖ в группах, что может быть существенным признаком, влияющим на динамику спиральной волны в ЛЖ (см. табл. 1). Объем ЛЖ в норме был меньше объема ЛЖ при ДКМП в три раза. При отсутствии постинфарктного рубца спиральные волны были стабильными в течение времени моделирования (20 с) как в модели с нормальной геометрией ЛЖ, так и в модели с патологической геометрией. Центр спиральной волны (филамент) практически не сдвигался с места ее запуска.
При наличии 15% постинфарктного рубца в модели с нормальной геометрией ЛЖ мы наблюдали дрейф спиральной волны в течение 1-2 секунд к постинфарктному рубцу, после чего филамент дрейфовал вокруг зоны постинфарктного рубца. В процессе дрейфа (на 2 секунде) с противоположной стороны инфарктного рубца возникала вторая спиральная волна, которая также дрейфовала вокруг зоны рубца. Такая картина наблюдалась в течение 20 с моделирования при каждой
глубине рубца (1/3, 2/3, 1). При наличии 20% рубца динамика спиральных волн радикально изменилась при трансмуральной глубине рубца 2/3 и 1. В этом случае вторая волна вращалась в противоположном направлении к исходной, что
приводило к аннигиляции спиральных волн. При рассмотрении динамики спиральных волн на модели ЛЖ с патологической геометрией во всех рассмотренных случаях инфаркта после возникновения второй волны (на 2 секунде) через некоторое время возникало еще несколько волн и через ~10 секунд после начала моделирования происходил разрыв волн, т.е. возникала фибрилляция ЛЖ. Такая картина наблюдалась независимо от размера рубца и его глубины.
В наших вычислительных экспериментах с различными размерам и инфарктной зоны в ЛЖ филамент спиральной волны дрейфовал в сторону постинфарктного рубца. Процесс дрейфа сопровождался возникновением новых волн на “серой зоне”. Эти результаты соответствуют ранее полученным результатам [2]. Неожиданным результатом оказалась аннигиляция спиральных волн в двух экспериментах с большой трансмуральной глубиной рубца в модели с нормальной геометрией ЛЖ. Для его объяснения необходимо провести дальнейшие исследования. Несмотря на одинаковые геометрические размеры постинфарктного рубца и одинаковый протокол запуска спиральной волны, использованные для обеих моделей, мы наблюдали значительные различия в поведении волн в моделях с существенно различными геометриями ЛЖ.

Выводы.
В случае нормальной геометрии ЛЖ возникает только две спиральные волны, которые вращаются вокруг постинфарктного рубца.  При значительно большем объеме ЛЖ возникает много волн с их последующим разрывом, т.е. наблюдается фибрилляция ЛЖ. Геометрическое ремоделирование ЛЖ при сердечной патологии само по себе может являться аритмогенным фактором, усугубляющим последствия постинфарктной неоднородности миокардиальной ткани.

Благодарности Работа была выполнена в рамках госзадания ИИФ УрО РАН (тема № АААА-А18-118020590031-8), поддержана грантами РФФИ (№18-29-13008) и Правительства РФ (Постановление № 211 от 16.03.2013, соглашение 02.A03.21.0006). При проведении работ был использован суперкомпьютер «Уран» ИММ УрО РАН.

Литература
1. Arevalo H. Tachycardia in post-infarction hearts: insights from 3D imagebased ventricular models/ Arevalo H., Plank G., Helm P., et al.// PLoS One. – 2013. – v.8(7). – P. 68-72.
2. Davidenko J. M. Stationary and drifting spiral waves of excitation in isolated cardiac muscle / Davidenko J. M.// Nature. – 1992. – v. (355). − P. 249 – 351.
3. Defauw A. //Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys. − 2013. – v. (88). – P. 62 - 70.
4. Decker K. F. Ionic mechanisms of electrophysiological heterogeneity and conduction block in the infarct border zone/ Decker, K. F., Rudy, Y. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2010. – v. (299). – P. 1588-1597.
5. Bub G. Spontaneous initiation and termination of complex rhythms in cardiac cell culture / Bub G. et al. //J. Cardiovasc. Electrophysiol. – 2003. – v.(14). – P. 229
6. Mahmarian J. J. Quantification of infarct size by 201Tl singlephoton / Mahmarian J. J., Pratt C. M., Borges-Neto S. et al.// Circulation. −1988. – v.78(4). – P.831-839.
7. Kazbanov I.V. Effects of Heterogeneous Diffuse Fibrosis on Arrhythmia Dynamics and Mechanism / Kazbanov I.V. //Scientific Reports. – 2016. – v. (6). – P. 208.
8. Kharche S. A. Computer Simulation Study of Anatomy Induced Drift of Spiral Waves in the Human Atrium / Kharche S. A.// BioMed Research International. − 2015. – v.(1). – P.1-15
9. Konovalov P. V. (2016). Erratum to: Scroll wave dynamics in a model of the heterogeneous heart / Konovalov P.V., Pravdin S.F., Solovyova O.E., Panfilov, A.V. // JETP Letters. – 2016. – v. (104) 2. – P.130-134.
10. Pravdin S. Drift of spiral Wave Filaments in an Anisotropic Model of the Left Ventricle of the Human Heart/ Pravdin S., Dierckx H., Markhasin V.S., Panfilov A.V.//Biomed Res Int. – 2015.
11. Nattel S. Arrhythmogenic ion channel remodeling in the heart: heart failure, myocardial infarction, and atrial fibrillation/ Nattel S., Maguy A., Le Bouter S., Yeh Y.H.// Physiol Rev 87. – 2007. – P. 425-456.
12. Pravdin S. F. Electrical wave propagation in an anisotropic model of the left ventricle based on analytical description of cardiac architecture/ Pravdin S. F., Dierckx H., Katsnelson L. B., et al.// PLoS ONE 9. – P.93.
13. Tusscher K.H. Alternans and spiral breakup in a human ventricular tissue model/ Tusscher K.H.W.J.T., Panfilov A.V. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2006. – v.(291). – P.1088-1100.
14. Zipes D. P. Sudden cardiac death/ Zipes D. P., Wellens H. J. //Circulation. −1998. – v.( 98). – P.2334-2351
15. Roes S. D. Infarct tissue heterogeneity assessed with contrast-enhanced mri predicts spontaneous ventricular arrhythmia in patients with ischemic cardiomyopathy and implantable cardioverter-defibrillator / Roes S.D., Borleffs C.J. W., Van Der Geest R.J. et al.// Circulation: Cardiovascular
Imaging. – 2009. – v.2(3). – P.183–190.
16. Beltrami C. A. (1994). Structural basis of endstage failure in ischemic cardiomyopathy in humans/ Beltrami, C. A., Finato, N., Rocco, M., et al.// Circulation. – 1994. – v. 89(1). – P. 151–163.
17. Chareonthaitawee P. Relation of initial infarct size to extent of left ventricular remodeling in the year after acute myocardial infarction/ Chareonthaitawee P., Christian T.F., Hirose K., et al.//Journal of the American College of Cardiology. – 1995. – v.25(3). – P. 567–573.
18. Lee J. T. (1981). Myocardial infarct size and location in relation to the coronary vascular bed at risk in man/ Lee J.T., Ideker R.E.,Reimer K.A.// Circulation. – 1981. – v.64(3). – P. 526–534.