УДК: 618.17

Субханкулова А.Ф.

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет». 420012, Россия, Казань, ул. Бутлерова, 49.

Иммуномодулирующия терапия в прегравидарной подготовке пациенток с вирусными поражениями гениталий

Резюме. Вирусные поражения гениталий, в том числе встречающиеся наиболее часто герпетическая и папилломавирусная инфекции, приводят к серьезным нарушениям в женской репродуктивной сфере, осложнениям гестации и перинатальной патологии. Для сохранения репродуктивного потенциала и здоровья россиян, и, как следствие, повышения рождаемости и продолжительности жизни необходимы профилактика, своевременное выявление и эффективное этих заболеваний с помощью современных иммуномодулирующих и противовирусных препаратов.

Ключевые слова: ЗППП, вирусное поражение гениталий, иммуномодулирующая терапия, Ферровир

Контактное лицо:

Субханкулова Асия Фаридовна

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии №2 ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет». 420012, Россия, Казань, ул. Бутлерова, 49; e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Subkhankulova A. F.

Kazan state medical University. 420012, 49 Butlerova str., Kazan, Russia

Immunomodulatory therapy in pregravid preparationofpatients withviralgenitallesions

Abstract. Virus lesions of the genitalia, includingthemost often encountered herpes and humanpapillomavirusinfection, lead to serious disorders in the female reproductivesphere,the complications of gestation and perinatal pathology.Topreserve the reproductive potential and health ofRussians,and, consequently, increase the birth rate and lifeexpectancyneed for prevention, early detection and effective ofthesediseases withthehelpofmodernimmunomodulatoryandantiviralagents.

Key words: viral infection of genitals, immunomodulatory therapy, Ferrovir

Contact person:

Subkhankulova Asiya Faridovna

k.m.s., associate professor, Chair of obstetrics and gynecology ¼2 of the Kazan state medical University; 420012, 49 Butlerova str., Kazan, Russia; e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Каждая вторая россиянка, по свидетельству статистики, (52,7%), имеет гинекологические заболевания, причем 70% приходится на инфекции, передающиеся половым путем. Такие неблагоприятные тенденции отмечаются не только в России, но и во всем мире. Специалисты объясняют эту ситуацию низкой сексуальной культурой населения, поэтому, несмотря на существенныедостижения в вопросах изучения этиологии, патогенеза и терапии многих гинекологических заболеваний, их число с каждым годом продолжает расти. Гинекологи республики Татарстан ведутактивнуюработупопрофилактике, своевременной диагностике и эффективному лечению специфических заболеваний, передающихся половым путем, что позволило снизить количество случаев сифилиса и гонореи у женщин репродуктивного возрастас889случаевв2009гдо485 в 2014г (по данным Минздрава РТ). Однако ситуация с вирусными поражениями гениталий не столь благоприятна. Наиболее часто встречающиеся герпетическая и папилломавирусная инфекции приводят к серьезным нарушениям в женской репродуктивной сфере, осложнениям гестации и перинатальной патологии.

Одним из наиболее распространенных заболеваний, передающихся половым путем являются остроконечные кондиломы, которые появляются на коже и слизистых оболочках половых органов, рта и перианальной области. За последнее время количество пациентов с данной патологией увеличилось в 10 раз, причем заболевание с одинаковой частотой диагностируют у мужчин и женщин, живущих активной половой жизнью (самые высокие показатели заболеваемости зарегистрированы в возрастной группе от 18 до 29 лет).

Возбудитель остроконечных кондилом — вирус папилломы человека (ВПЧ), принадлежащий  к  подгруппе А семейства Papovaviridae. ВПЧ — это ДНК–содержащий вирус, размножающийся в ядрах эпителиальных клеток и стимулирующий пролиферацию поверхностного эпителия кожи и слизистых оболочек. В настоящее времяизвестно более 100 типов ВПЧ. Возбудитель остроконечных кондилом относится к группе низкого риска опухолевой трансформации (тип 6 и 11).

Основной путь передачи остроконечных кондилом прямой, при половом контакте. Заражаются практически 100% половых партнеров. Возможно заражение от партнеров даже после удаления кондилом, так как вирусы способны длительное время персистировать в организме, вызывая рецидив заболевания. Большую часть времени вирус находится в латентном состоянии и активируется, как правило, на фоне сниженного иммунитета.

Остроконечные, плоские и инвертированные кондиломы чаще располагаются в области малых и больших половыхгуб,вовлагалищеинашейке матки. Клиническими проявлениями кондилом являются жжение, мокнутие, изъязвлениеи, как следствие, присоединение вторичной инфекции. При этом возникают боль, зуд, неприятныйзапах.

Получено много данных,свидетельствующих о том, что частота возникновения рака шейки матки у женщин, инфицированных ВПЧ высокого онкогенного риска (типы 16 и 18), возрастаетв30раз-посравнениюснеинфицированными.

Помимо рака шейки матки, ВПЧ вызывает развитие рака вульвы,влагалища,половогочлена,плоскоклеточного рака прямой кишки, поэтому своевременная диагностика и лечение ВПЧ— инфекции является важным этапомпрофилактики злокачественных новообразований.

Известно, что ВПЧ-инфекция влияет на  репродуктивную  функцию  как  у женщин, так и мужчин, поэтому ее рассматривают как фактор риска снижения фертильности или бесплодия. Наличие ВПЧ-инфекции у беременных женщин или их партнеров может привести к неразвивающейся беременности, самопроизвольным выкидышам, преждевременным родам и внутриутробному поражениюплода.

Генитальный герпес (ГГ) – хроническое рецидивирующее вирусное заболевание, передающееся половым путем, которое вызывается вирусом простого герпеса (ВПГ) II или I типа.

Вирус простого герпеса типа 1 (ВПГ-

1)   и2(ВПГ-2)−широкораспространенные вирусы, способные формировать пожизненную инфекцию иперсистенцию. Генитальный герпес у женщин детородного возраста представляет собой серьезныйриск  вертикальной передачи инфекции от матери к плоду. Первичные ВПГ-инфекциии первые клинические эпизоды генитальной HSV-инфекции представляют особенно высокий риск инфицирования плода и новорожденного. Заражение редко происходит в полости матки,чащевсеговируспередаётсяво время родов. Наибольший риск передачи инфекции плоду и новорожденному имеет место вслучае первичной материнской инфекции, наступившей во второй половине беременности. Риск передачи заболевания отматери плоду и новорожденному можетбыть уменьшен назначением противовирусных препаратов или, в конкретных случаях, выполнением кесарева сечения.

В Российской Федерации показатели заболеваемости ГГ в 2014 г. составили 14,2 случая на 100 тыс. населения, однако эти показатели являются заниженными, по мнению многих исследователей, поскольку у большинства больных инфекция имеет малосимптомное латентное течение. Клинические проявления при первом эпизоде ГГ более выражены, чем при рецидивах заболевания и характеризуются болезненными высыпаниями вульвы, преддверия влагалища или перианальной области, зудом, слизисто-гнойными выделениями из половых путей, диспареунией; при локализации высыпаний в области уретры –             зудом, жжением, болезненностью при мочеиспускании. Могут появиться симптомы интоксикации с повышением температуры тела, головнойболью, тошнотой,недомоганием, миалгией, нарушением сна. При объективном осмотре определяется гиперемия и отечность кожных покровови слизистых в области поражения, единичные или множественные везикулезные элементы с прозрачным содержимым. После вскрытия везикул образуются поверхностные,покрытые сероватым налетом множественные эрозии или сплошная эрозия с гладким дном, окруженная ярко-красным ободком.

Персистенция вируса сопровождается выраженными морфологическими и функциональными изменениями в яичниках иэндометрии. Герпетическая инфекция во время беременности приводит к самопроизвольным абортам, неразвивающейся беременности, плацентарной недостаточности, задержке внутриутробного роста и гипоксии плода, преждевременным родам, формированию пороков развитияплода.

Основой диагностики генитальных инфекций  является  клиническое  обследование, включающее оценку жалоб и анамнестических данных, гинекологический осмотр, цитологическое и гистологическое исследование, выявление сексуально-трансмиссивных инфекций,   изучение   эндокринного и иммунного статуса. С целью выявления циркулирующихв сыворотке крови или других биологических жидкостях и секретах специфических противогерпетических антител (IgM, IgG,) может использоваться методиммуноферментного анализа (ИФА).При частоте рецидивов более 6 раз в год показано обследование дляисключения ВИЧ-инфекции.

Лечение вирусных заболеваний гениталий должно быть  комплексным и включать интерферонотерапию вирусных поражений, применение иммуностимуляторов и методы химической и физической деструкции.

Наиболее  распространенными хирургическими методами лечения вирусных поражений гениталий являются диатермокоагуляция,аргноплазменная абляция,конизация, криодеструкция. Однако их применение ограничено развитием побочных эффектов, таких как изъязвления,рубцевание тканей,стенозирование цервикального канала,утолщение слизистой оболочки, развитие стойкой депигментации и аллергических реакций. Кроме того,достаточно высока частота рецидивов - до 25%,поэтому деструктивные методы необходимо применять в комплексе с иммуностимуляторами и интерферонотерапией. Ферровир −противовирусный препарат с иммуномодулирующим и протективным действием. Ферровир является агонистом толлподобных рецепторов 9 (Toll-like reseptors 9,  TLR 9,CD289).Препарат содержит в своем составе олигонуклеотиды из ДНК лосося, в 50% случаев оканчивающиеся неметиллированными CpGмотивами, которые являются специфическими лигандами TLR 9. Toll-like reseptors 9 имеют внутриклеточную,точнее эндосомальную локализацию и экспрессируются моноцитами (макрофагами), плазмоцитоидными дендритными клетками и В-лимфоцитами. Стимулируемые Ферровиром через TLR 9 плазмоцитоидные дендритные клетки способны влиять на дифференцировку Th0 в Th2 (наивных Т-хелперов в Т-хелперы 2-го типа). Под влиянием Th2 происходит дифференцировка В-лимфоцитов в плазматические клетки,секретирующие IgG2, IgG4. Логично предположить, что повышение в крови матери титра типоспецифических антител IgG4, проникающих через плацентарный барьер, обеспечит плоду необходимое их количество, для опсонизации вирусных антигенов  и  их  последующего   фагоцитоза клетками системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ). Увеличение титра типоспецифических IgG и повышение их авидности под влиянием препарата Ферровир достоверно увеличивает частоту наступления беременности, и уменьшает количество абортов и преждевременных родов у женщин, инфицированных вирусом простого герпеса 1-го и/или  2-го серотипов. Это было показано в открытом рандомизированном ретроспективном исследовании, с участием 101 пациентки с рецидивирующим ВПГ 2 типа в Воронежском Государственном Медицинском университете имени Н.Н. Бурденко» Минздрава России на каф. акушерства и гинекологии Факультета подготовки кадров высшей квалификации;  проф. д.м.н. Н.Н.Минаев.

 Ферровир повышает неспецифическую резистентность организма к различным инфекциям, способствует торможению репликации вирусов в инфицированных культурах клеток in vitro и in vivo. В гинекологической практике препарат Ферровир, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл применяют в комплексной терапии хронического рецидивирующего генитального герпеса, после деструкции кондилом, бородавок и дисплазии, вызванных вирусом папилломы человека. Назначают Ферровир по 5 мл (75 мг) раствора для внутримышечно- го введения 15 мг/мл - 1 раз в сутки через 24 часа в течение 10 дней, 10 инъекций накурс.

 Открытое контролируемое клиническое исследование терапевтической  эффективности  и  безопасности применения препарата Ферровир, раствор 15 мг/мл в лечении больных генитальным герпесом было проведено в ММА им. И.М. Сеченова, на каф. акушерства и гинекологии № 2, проф., д.м.н. Давыдовым А.И. В группе с применением препарата Ферровир клиническая эффективность лечения достигла 80%, во второй (комбинированная терапия) — 73,3%. Результаты ПЦР после проведенного курса терапии показали отсутствие ДНК ВПГ в соскобе эпителия шеечного канала у 73% женщин первой группы и у 67% — второй (p>0,05). Оценка иммунной системы больных генитальным герпесом после лечения установила положительную динамику большинства показателей, что выразилось в восстановлении числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-лимфоцитов- хелперов, процента фагоцитирующих клеток, их поглотительной способности и концентраций сывороточных иммуноглобулинов. Иммунокорригирующий эффект Ферровира отмечен по увеличению: уровня лейкоцитов (р<0,05), лимфоцитов, несущих фенотип CD4+ (р<0,05),  альфа-INF  (р<0,05), выявлена тенденция к увеличению значений альфа-TNF. В ходе исследования доказано благотворное влияние Ферровира на снижение частоты рецидивов: до лечения таковая варьировала в пределах 1,28-1,33 в сравниваемых группах обследованных, после лечения —0,2-0,3.

 Хорошие результаты были получены д.м.н. Н.И.Калининой (НИО клинической иммунологии ФГУЗ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России) при   лечении   ЦМВ-инфекции   у 18 женщин с повторными выкидышами в ранние сроки беременности препаратом Ферровир, раствор 15 мг/мл. Ферровир вводили внутримышечно по 5 мл 2 раза в сутки ежедневно. Курс лечения составил 10 дней. Эффективность лечения оценивали через 3 мес. Отмечено, что после курса терапии уровень антител класса Ig G к ЦМВ снизился более чем в 4 раза: с 227,8± 13,4 до 41,4 ± 3,2 ед./мл. Ни в одном случае в биологическом материале, полученном из цервикального канала, не была выявлена ДНК ЦМВ. Впоследствии 12 женщин из 18(66,6%) родили здоровых детей.

Проведенные исследования показали высокую эффективность и хорошую переносимость терапии пациентов с папилломавирусными и рецидивирующими герпес-вирусными урогенитальными инфекциями препаратом Ферровир, раствор для внутримышечного введения 15 мг/ мл. Благодаря противовирусному, иммуномодулирующему и протективному действиям, Ферровир тормозит репликацию вирусов и значительно снижает частоту рецидивов в отдаленном периоде после лечения. Таким образом, профилактика, своевременное выявление и эффективное лечение вирусных  поражений  гениталий с помощью современных иммуномодулирующих и противовирусных препаратов жизненно необходимо для сохранения репродуктивного потенциала и здоровья россиян, и, как следствие, повышения рождаемости и продолжительности жизни.

Литература:

1.  БелоусоваТ.А.,ГорячкинаМ.В.ВПЧ-ассоциированныезаболеванияаногенитальнойлокализации.РМЖ.Дерматология.2014;24:1800–3./Belousova T.A., Goriachkina M.V. VPCh-assotsiirovannye zabolevaniia anogenital'noi lokalizatsii. RMZh. Dermatologiia. 2014; 24:1800–3.

2.   Волошин Р.Н., Копылов В.В., Светицкий А.П. Комплексное лечение папилломавирусной инфекции аногенитальной области. Журн. фундаментальной медицины и биологии. 2015; 2: 16–8. / Voloshin R.N., Kopylov V.V., Svetitskii A.P. Kompleksnoe lechenie papillomavirusnoi infektsii anogenital'noi oblasti. Zhurn. fundamental'noi meditsiny i biologii. 2015; 2:16–8.

3.   Давыдов А.И., Пашков В.М., Оруджова Э.А. Лечение и профилактика патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией. Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2015; 2 (14): 44–52. / Davydov A.I., Pashkov V.M., Orudzhova E.A. Lechenie i profilaktika patologii sheiki matki, assotsiirovannoi s papillomavirusnoi infektsiei. Vopr. ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2015; 2 (14):44–52.

4.   Исаков В.А., Исаков Д.В. Патогенез и лечение социально значимых вирусных урогенитальных инфекций (герпеса и папилломавирусной инфекции). Клин. фармакология и терапия. 2014; 23 (1): 7–13. / Isakov V.A., Isakov D.V. Patogenez i lechenie sotsial'no znachimykh virusnykh urogenital'nykh infektsii (gerpesa i papillomavirusnoi infektsii). Klin. farmakologiia i terapiia. 2014; 23 (1): 7–13.

5.  КедроваА.Г.,ЛеваковС.А.,ЧелноковаН.Н.Оптимизациямедикаментознойтерапииначальныхповрежденийэпителияшейкиматки,ассоциированныхсвирусомпапилломычеловека.ConsiliumMedicum.2014;16(6):88–92./ Kedrova A.G., Levakov S.A., Chelnokova N.N. Optimizatsiia medikamentoznoi terapii  nachal'nykh   povrezhdenii   epiteliia   sheiki   matki,   assotsiirovannykh  s virusom papillomy cheloveka. Consilium Medicum. 2014; 16 (6):88–92.

6.  Кудашов Н.И., Сухих Г.Т., Орловская И.В. и др. Некоторые вопросы диагностики и лечения герпес-вирусной инфекции у новорожденных. Земский врач. 2011; 5: 9–12. / Kudashov N.I., Sukhikh G.T., Orlovskaia I.V. i dr. Nekotorye voprosy diagnostiki i lecheniia gerpes-virusnoi infektsii u novorozhdennykh. Zemskii vrach. 2011; 5:9–12.

               7.Михайлова О.И., Карапетян Т.Э. Прегравидарная подготовка и профилактика рецидивов у женщин с герпетической инфекцией. Гинекология. 2014; 19: 1402–6. / Mikhailova O.I., Karapetian T.E. Pregravidarnaia podgotovka  i profilaktika retsidivov u zhenshchin s gerpeticheskoi infektsiei. Ginekologiia. 2014; 19: 1402–6.

8.    Подзолкова  Н.М.,  Роговская  С.И.,  Фадеев  И.Е.  Папилломавирусная инфекция: что нового? Гинекология. 2011; 13 (5): 39–45. / Podzolkova N.M., Rogovskaia S.I., Fadeev I.E. Papillomavirusnaia infektsiia: chto novogo? Ginekologiia. 2011; 13 (5):39–45.

9.  Посисеева Л.В., Тулупова М.С., Хамошина М.Б. Мужской фактор невынашивания беременности: взгляд на проблему. Доктор Ру.Эндокринология. Часть II. 2013; 7 (85): 56–60. / Posiseeva L.V., Tulupova M.S., Khamoshina M.B. Muzhskoi faktor nevynashivaniia beremennosti: vzgliad na problemu. DoktorRu. Endokrinologiia. Chast' II. 2013; 7 (85):56–60.

10.    ПосисееваЛ.В.Вирусныеинфекцииирепродуктивноездоровье.Гинекология. 2016; 18 (2):51–55.

11.      Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Буянова Н.В., Побединская О.С. Тактика ведения пациенток с заболеваниями шейки матки при персистирующей ВПЧ-инфекции: возможности комбинированного лечения. Гинекология. 2014; 16 (6): 12–5. / Radzinskii V.E., Ordiiants I.M., Buianova N.V., Pobedinskaia O.S. Taktika vedeniia patsientok s zabolevaniiami sheiki matki pri persistiruiushchei VPCh-infektsii: vozmozhnosti kombinirovannogo lecheniia. Ginekologiia. 2014; 16 (6):12–5.

12.      Cухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности. Акушерство и гинекология. 2012; 1: 128–36. / Cukhikh G.T., Van'ko L.V. Immunnye faktory v etiologii i patogeneze oslozhnenii beremennosti. Akusherstvo i ginekologiia. 2012; 1:128–36.

13.       Хрянин А.А. Герпес под подушкой. Распространенность вируса простого герпеса в российской популяции: многолетний мониторинг. StatusPraesens. 2014; 6 (17): 69–76. / Khrianin A.A. Gerpes pod podushkoi. Rasprostranennost' virusa prostogo gerpesa v rossiiskoi populiatsii: mnogoletnii monitoring. StatusPraesens. 2014; 6 (17):69–76.

14. Минаев Н.Н., Бугримов Д.Ю., Климович А.А. ГБОУ ВПО «Воронежская Государственная Медицинская Академия имени Н.Н. Бурденко» Минздрава России “Значение иммуномодулирующей терапии при прегравидарной подготовке пациенток с рецидивирующим ВПГ 2 типа” \ Minaev N.N.1, Bugrimov D.Ju.1, Klimovich A.A.2 GBOU VPO «Voronezhskaja Gosudarstvennaja Medicinskaja Akademija imeni N.N. Burdenko» Minzdrava Rossii. Znachenie immunomoduliruushhejj terapii pri pregravidarnoj podgotovke pacientoks recidivirujshhim VPG 2 tipa. DOI:10.17749/2070-4968.2015.9.1.018-030.