УДК: 618.4-036; 618.33

 

Прилепская В.Н.

 

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д.4.

 

Оптимизация перинатальных исходов, снижение частоты осложнений беременности и врожденных пороков развития плода в результате профилактики гиповитаминозов и дефицита микроэлементов с использованием витаминно-минеральных комплексов /по данным Российской многоцентровой неинтервенционной программы «ПРОГНОСТИК»

 

Резюме. Во время беременности значительно воз- растает потребность организма женщины в витами- нах, макро- и микроэлементах. Дефицитные состояния способствуют осложненному течению беременности и родов, нарушению формирования плаценты, повышают риск перинатальной патологии, являются одной из при- чин недоношенности, врожденных уродств, нарушений ранней неонатальной адаптации и формирования от- клонений в физическом и умственном развитии детей на этапе постнатального онтогенеза. Восполнить дефи- цит витаминов с помощью пищевой коррекциипрактиче- ски невозможно, поэтому возникает необходимость вос- полнения витаминной недостаточности современными витаминно-минеральнымикомплексами.

Ключевые слова: беременность, профилактика, витаминно-минеральные  комплексы,  Витрум  Пренатал Форте

 

Контактное лицо:

Прилепская В.Н.

Заслуженный деятель науки РФ, профессор ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д.4; тел: +7 (495) 438 – 18 – 00

 

 

Prilepskaya V. N.

Scientific center of obstetrics, gynecology and Perinatology named after academician V. I. Kulakov. 117997, 4 Academician Oparin street, Moscow, Russian Federation.

 

Optimize perinatal outcomes, decreasing the incidence of pregnancy complications and congenital malformations of the fetus byprevention of hypovitaminosis and deficiency microelements with use of vitamin- mineral complexes / according to the Russian multicenter reinterventions program «PROGNOSTIC»

Abstract.   During   pregnancy   significantly   increases  the need of the woman’s body for vitamins, macro - and micronutrients. The deficit contribute to a complicated course of pregnancy and delivery, the disruption of the formation of the placenta, increase the risk of perinatal pathology, are one of the causes of prematurity, congenital deformities, disorders of early neonatal adaptation and the formation of deviations    in physical and mental development of children at the stage   of postnatal ontogenesis. To fill the shortage of vitamins with nutritional correction is almost impossible, therefore there is    a need to overcome the vitamin deficiency modern vitamin- mineralcomplexes

Key words: pregnancy, prevention, vitamin-mineral complexes, Vitrum Prenatal Forte

 

Contact person:

 

Prilepskaya V. N.

honored worker of science RF, Professor, Scientific center of obstetrics, gynecology and Perinatology named after academician V. I. Kulakov, 117997, 4

                                      Academician Oparin street, Moscow, Russian Federation; tel: + 7 (495)438-18-00

Потребность организма женщины в витаминах, макро- и микроэлементах во время  беременности значительно возрастает, при этом обеспеченность организма беременной необходимыми для нормальной жизнедеятельности микронутриентами является важнейшим фактором, способствующим физиологическому течению беременности и нормальному развитию плода. Большинство витаминов участвуют в метаболизме в качестве коферментов, некоторые из них являются предшественниками гормонов (витамины А и D) или антиоксидантами (витамины С и Е) [1, 3, 12, 18, 22]. Отсутствие адекватного поступления витаминов, макро- и микроэлементов в организм обусловливает нарушение обменных процессов, иммунной реактивности, роста и регенерации тканей, репродуктивной функции и приводит к развитию гиповитаминоза и дефицита минералов [5, 11, 13].

Дефицитные состояния способствуют осложненному течению беременности и родов, нарушению формирования плаценты, повышают риск перинатальной патологии, являются одной из причин недоношенности, врожденных уродств, нарушений ранней неонатальной адаптации и формирования отклонений в физическом и умственном развитии детей на этапе постнатального онтогенеза [1, 6, 8, 10, 17]. В первом триместре беременности дефицит витаминов и микроэлементов может приводить к аномалиям развития плода вплоть до его гибели. Во втором и третьем триместрах беременности недостаток витаминов  часто  приводит  к нарушению формирования органов и вызывает проблемы в работе сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной, пищеварительной систем у ребенка [1, 8, 10, 14, 19, 20]. Эффективная профилактика пороков развития подразумевает применение комплекса мер, среди которых немаловажное значение имеют сбалансированное питание и адекватное обеспечение  витаминами  и  микроэлементами  [7,  8, 9,17, 23].

У беременных женщин норма потребления витаминов примерно на 25% выше, чем у женщин детородного возраста. Фактически ни одна из современных российских женщин не вступает в беременность, имея в организме «полный запас» всех необходимых витаминов и минералов. Вне зависимости от возраста, места проживания, уровня доходов, профессии, социального положения каждая будущая мама страдает от частичной нехватки того или иного витамина или минерала. У большинства беременных (70- 80%) обнаруживается сочетанный дефицит 3-х и более витаминов. Исследования Института питания РАМН свидетельствуют о широком распространении дефицита витаминов и микроэлементов среди беременных женщин во всех регионах нашей страны: дефицит витаминов группы В выявляется у 20–100% обследованных, аскорбиновой кис- лоты – у 13–50%, каротиноидов  –   у 25–94% при относительно хорошей обеспеченности витаминами  А и Е [2, 3, 6, 7, 14].

Среди   беременных   женщин,  не принимавших витаминно-минеральных комплексов в течение беременности, выявлена недостаточная обеспеченность фолиевой кислотой, цианокобаламином, тиамином, рибофлавином, пиридоксином, витамином А, витамином Е, железом, магнием, цинком и кальцием. Восполнить дефицит витаминов с помощью пищевой коррекции практически невозможно, поэтому возникает необходимость восполнения витаминной недостаточности современными витаминно-минеральными комплексами [3, 13, 14, 15].

Было отмечено, что у женщин, принимающих витаминно-минеральные комплексы с I триместра беременности, риск макросомии плода на 5,2% ниже по сравнению  с женщинами, не получавшими витаминно-минеральных комплексов на   ранних   сроках   беременности [12, 13], чем развеяны опасения о возможном влиянии приема витаминно-минеральных комплексов на развитие макросомии плода.

Согласно рекомендациям Минздрава России, витаминотерапию проводят при прегравидарной подготовке, нормальном и осложненном течении беременности, физиологическом и осложненном послеродовом периоде [4, 8, 16, 21]. К основным принципам современной витаминотерапии у беременных относятся:

•       Период подготовки к зачатию требует назначения витаминно- минеральных комплексов, так как именно этот период задает оптимальную программу развития будущего ребенка.

•                     Необходимо принимать витаминно-минеральные комплексы постоянно на протяжении всей беременности, а также в период кормления грудью.

•              При подборе витаминно- минеральных комплексов следует учитывать особенности рациона питания беременной и кормящей женщины для исключения поступления в организм избыточных количеств витаминов (в первую очередь кумулятивных) и минералов [2, 4, 9, 14].

 

В настоящее время основным источником имеющихся сведений об эффективности и безопасности различных витаминно-минеральных комплексов при беременности являются контролируемые клинические исследования. Однако клинические исследования имеют определенные ограничения: выбор пациентов является целенаправленным и зависит от особенностей отдельных  популяций,   при   этом  в протоколе исследования строго определены процедуры и терапевтические подходы, которые необходимо соблюдать. Клинические исследования у беременных имеют жесткие требования по безопасности к  исследуемому  препарату  и узкие критерии включения, что существенно ограничивает их репрезентативность.     Используемые подходы к лечению в отдельных клинических группах не отражают ситуацию по терапии, проводимой в общей популяции беременных в реальной клинической практике. Потребности в накоплении информации о результатах применения фармацевтических продуктов в рутинной клинической практике, в уточнении профиля рисков и преимуществ определенной терапии диктуют необходимость проведения неинтервенционных (наблюдательных) исследований, имеющих важное медико-социальное значение.

 

Учитывая дискуссии о целесообразности применения витаминно-минеральных комплексов во время беременности, о начале их приема и длительности применения во время беременности,  о  влиянии на течение беременности и плод, мы инициировали проведение широкомасштабного исследования влияния применения витаминно-минеральных комплексов на течение беременности, ее осложнения, исход беременности и состояние плода и ребенка.

 

Для проведения работы из всех витаминно-минеральных комплексов, существующих на фармацевтическом рынке, свой выбор мы остановили на лекарственном препарате с наиболее сбалансированным составом, специально разработанном для беременных женщин, – Витрум Пренатал Форте, который уже в течение 15 лет успешно применяется в практике врачей акушер- гинекологов.

 

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности и безопасности витаминно-минерального комплекса Витрум Пренатал Форте в профилактике гиповитаминозов и дефицита минеральных веществ при беременности для улучшения материнских и перинатальных исходов. 

Наблюдательная          программа «ПРОГНОСТИК» проводилась с сентября 2013 г. по январь 2016 г., ее клинический этап проходил в течение 18 месяцев (февраль   2014 - июль 2015) в 33 городах 7 регио- нов России под руководством ФГБУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова» МЗ РФ, главный исследователь В.Н. Прилепская. В программу «ПРОГНОСТИК» были включены 5421 беременных пациенток под наблюдением 678 врачей акушер-гинекологов. Проведено клиническое и лабораторное обследование 5421 беременных (факт беременности был подтвержден при первой явке лабораторными  и/или инструментальными методами). В ходе клинического наблюдения у беременных изучали соматический и акушерско-гинекологический анамнез, течение беременности, родов и послеродового периода, проводили анализ состояния новорожденного при рождении, а также в течение раннего неонатального периода.

 

Проводилось общее объективное исследование (общее состояние, температура тела, антропометрические данные, состояние кожных покровов, наличие расширения вен, наличие отеков, состояние молочных желез, щитовидной железы; обследование органов дыхания, кровообращения, пищеварения, мочевыводящей системы) и специальное акушерское исследование. При каждой явке беременной контролировали массу тела, определяли ИМТ (индекс массы тела), измеряли окружность живота и высоту дна матки, проводили аускультацию сердцебиения плода акушерским стетоскопом. Комплексное клинико-лабораторное обследование также включало: клинический анализ крови и мочи, определение группы крови и резус-фактора, биохимический анализ крови, исследование системы гемостаза (коагулограмму), биохимический скрининг уровней сывороточных маркеров (РАРР-А и β-ХГ) в 11-14 недель беременности, серологическую диагностику TORCH-инфекций с определением в крови специфических антител класса IgG и IgМ, анализ микрофлоры влагалища и цервикального канала. Ультразвуковой скрининг проводили в  сроке  беременности 11 - 14 недель; 18 - 22    недели; 30 - 34 недели с допплерометрией  с оценкой соответствия размеров плода срокам гестации. Для наблюдения за состоянием плода с 33 недель беременности применяли кардиотокографию.

 

Все пациентки принимали препарат Витрум Пренатал Форте по 1 таблетке в сутки перорально, после завтрака. Прием препарата беременные начинали с момента постановки на учет и продолжали его до родоразрешения. Длительность курса приема препарата в среднем составила 32 недели.

 

Все дети сразу после рождения были осмотрены неонатологом, определяли оценку их состояния  по шкале Апгар, массу, рост, окружности головки и грудной клетки. Оценку показателей физического развития новорожденных проводили с применением популяционных нормативов.

 

Статистический анализ проводили с  использованием   общепринятых статистических и описательных методов, для сравнения групп данных (частоты осложнений беременности и частоты ВПР  с данными Росстата) в исследовании «ПРОГНОСТИК» использовали тест Хиквадрат Пирсона. Возраст обследованных пациенток колебался от 18 лет до 43 лет, средний возраст составил 28,0 лет; первородящих  было  3280  (60,5%),повторнородящих – 2141  (39,5%).  В исследование были включены 20 случаев многоплодной беременности (19 двоен и 1 тройня). 385 (7,1%) женщин получали Витрум Пренатал Форте в качестве прегравидарной подготовки и продолжили прием препарата во время беременности. Проведенный анализ длительности приема Витрум Пренатал Форте при беременности показал, что 4769 (88,0%) беременных получали  препарат  в  течение I - III триместров, средняя длительность приема составила 32 недели. После окончания исследования прием Витрум Пренатал Форте в пе- риоде  лактации  продолжили 3284 (60,9 %) пациенток.

Анализ массо-ростовых отношений у обследованных беременных не выявил отклонений от популяционных норм. Массу тела пациенток оценивали при первых трех посещениях врача женской консультации, она составила в среднем 62,9 кг (от 38 до 115 кг) при первой явке, 66,7 кг (от 42 до 113 кг) при  втором посещении и 72,1 кг (от 43 до 116 кг) при третьем посещении. Средняя прибавка массы тела между первым и вторым посещением врача женской консультации составила 0,6 кг за неделю, между вторым и третьим посещением – 0,7 кг за неделю. Общая прибавка массы тела в течение беременности составила в среднем 11,6 кг (от 2,1 до 19,5 кг), с увеличением среднего индекса массы тела (ИМТ) с 22,9 до 26,3.

 

Данные показатели являются физиологическими и доказывают положительное влияние препарата Витрум Пренатал Форте на набор веса во время беременности. Витрум Пренатал Форте содержит микроэлемент хром, который модулирует уровень глюкозы в крови. Хром стимулирует связывание  инсулина с клетками, способствует увеличению числа рецепторов к  инсулину и активации рецепторов инсулина, что в целом приводит к увеличению чувствительности клеток к инсулину. Хронический дефицит хрома у матери нарушает липидный обмен и увеличивает степень висцерального ожирения. [24]

 

Проведенная оценка показателей клинического   анализа   крови  при первых трех посещениях женской консультации выявила отклонение одного или более гематологических показателей в 2,4% случаев при первой явке, в 4,9 % случаев – при втором посещении, в 6,9 % случаев – при третьем посещении женской консультации. Анемия (снижение уровня гемоглобина <110 г/л) была диагностирована у 76 (1,4%) пациенток при первом посещении женской консультации, у 227 (4,4% от сдавших анализ крови) – при втором посещении и у 348 (6,6% от сдавших анализ крови) – при третьем посещении.

 

Наиболее частым осложнением беременности является анемия, по данным Минздрава Российской Федерации, анемией страдает до 32% беременных женщин.25

При применении Витрум Прена- тал Форте анемия у беременных развивалась только в 6,6% случаев (в популяции 32,0%), что значительно меньше, чем средний показатель по Российской Федерации. Такое значимое снижение частоты развития анемии наиболее вероятно связано с тем, что Витрум Пренатал Форте содержит 60 мг железа, а также полный комплекс синергистов железа (витамин С, медь, цинк, кальций, марганец), прием которых является важным фактором профилактики железодефицитной анемии в период беременности.

 

Анализ течения беременности у обследованных пациенток показал статистически значимое (р<0,001) снижение частоты осложнений бе- ременности от I к III триместрам: так, в I триместре частота осложне- ний (ранний токсикоз, угроза пре- рывания беременности) составила 16,2%, во II триместре (угроза пре- рывания беременности и преждев- ременных родов, плацентарная недостаточность) – 6,2%, в III три- местре   (угроза  преждевременных родов, преэклампсия, плацентар- ная недостаточность, СЗРП) – 5,8% (рис.2).

 

 

 За время беременности у пациенток, принимающих участие в исследовании «ПРОГНОСТИК», зарегистрирован только 1 (0,07 %) случай нежелательного явления, который имел возможную связь с приемом препарата (холестаз беременных).

 

Анализ исходов беременности у обследованных пациенток показал, что роды были своевременными (37 - 41 нед.) у 5201 (96,44%)   беременных,   преждевременными   (24 нед. - 36 нед. 6 дней) - у 153 (2,84%), запоздалыми (на 42 нед.) – у 27 (0,50%) беременных.

 

В 5 (0,09%) случаях беременность закончилась самопроизвольным прерыванием в I - II триместрах, в 3 (0,06%) случаях – неразвивающейся беременностью, в 4 (0,07 %) случаях беременность была прервана по медицинским показаниям, в том числе в 3 случаях показанием к прерыванию стали врожденные пороки развития (ВПР) плода. Средний срок родоразрешения всех пациенток без учета самопроизвольных абортов, случаев замершей беременности или прерывания по медицинским показаниям составил 39 недель (от 24 до 42 недель); средний срок беременности при преждевременных родах – 36 нед. Кесарево сечение было произведено 925 (17,1%) пациенткам, включенным в исследование. Показаниями для кесарева сечения явились в основном акушерские осложнения (рубец на матке, аномалии родовой деятельности, тазовое предлежание плода, предлежание плаценты, преэклампсия, гипоксия плода и др.).

 

По результатам анализа данных клинического исследования «ПРО- ГНОСТИК»,преждевременные роды развивались в 1,5 раза реже,  а аборты – в 16,8 раз реже, чем в популяции.25 Роды в срок зафиксированы у 96,4% пациенток (в популяции этот показатель 92,1%), преждевременные роды у 2,8% (в популяции 4,2%), а самопроизвольные аборты только у 0,2% (в популяции 3,7%). (Таб.1)

 

Особенности внутриутробного развития являются предопределяющими в формировании адаптационных способностей новорожденного и состояния здоровья в целом. По данным исследования родилось 5379 живых детей, из которых 5203 детей родились доношенными (в сроке 37 – 41 нед.), 149 детей роди- лись недоношенными (в сроке 24 нед. – 36 нед. 6 дней) и 27 – переношенными (на 42 нед.). (Таб.2)

 

В исследовании показатель перинатальной смертности составил 0,47%, что оказалось ниже популяционных данных (показатель пери- натальной смертности в РФ в 2013 году составил 0,96% [26]).

 

Для оценки состояния новорожденных были проанализированы масса при рождении, рост, оценка по шкале Апгар на 1 и 5 минутах жизни и структура заболеваемости новорожденных. Масса доно- шенных новорожденных составила 3460 ± 146 г, недоношенных – 2460 ± 366 г, переношенных – 3627 ± 132 г.

 

Частота рождения крупного плода (>4000 г) среди доношенных и переношенных детей составила 8,6%, что соответствует популяционному уровню. Частота макросомии по данным разных авторов составляет в среднем 8 - 12% к общему числу родов 27

 

Признаки синдрома задержки роста плода I степени были выявлены у 3,4% новорожденных, что значительно меньше, чем в популяции (от 6,5% до 31%).28

Средняя оценка по шкале Апгар (медиана Ме, табл. 3) у всех новорожденных составила на 1 минуте жизни 8 баллов, на 5 минуте жизни – 9 баллов, что соответствует хорошему состоянию ребенка. Детальный статистический анализ данных оценки новорожденных по шкале Апгар в зависимости от длительности приема препарата беременными приведен в таблице 3. Следует отметить, что при увеличении длительности приема беременными Витрум Пренатал Форте более 22 недель показатель М (среднее арифметическое) оценки по шкале Апгар на 1 и на 5 минутах жизни возрастает и составляет 7,9 и 8,6 баллов соответственно, тогда как при приеме препарата длительностью до 22 недель – 7,8 и 8,5 баллов соответственно.

 

Была проанализирована структура заболеваемости новорожденных, родившихся от пациенток, включенных в исследование. Синдром задержки роста плода (СЗРП) I   степени   был   диагностирован  у 183 (3,4%) новорожденных; внутриутробная гипоксия – у 43 (0,8%) новорожденных; родовая травма (кефалогематомы, переломы ключицы) – у 61 (1,1%) новорожденных; респираторные нарушения у 72 (1,3%) новорожденных, в том числе врожденная пневмония – у 48 ново- рожденных; внутрижелудочковые кровоизлияния – у 5 (0,09%) недоношенных   новорожденных;  гемолитическая болезнь – у 27 (0,5%) новорожденных, неонатальная желтуха – у 98 (1,8%) новорожденных. В 5 случаях (0,09%) у новорожденных выявлены врожденные пороки развития (ВПР): мочеполовой системы плода – 3 случая, сердечно-сосудистой системы – 1 случай, опорно-двигательного аппарата – 1 случай. Следует отметить, что, по данным Росстата за 2013 год, ВПР встречаются в 0,16% случаев рождения живых детей. В 2014 году этот показатель составил 0,15%. В проведенном исследовании родились 5379 живых детей, из которых у 5 (0,09%) выявлены врожденные пороки развития. Более низкая частота врожденных пороков развития может свидетельствовать о влиянии витаминно-минеральных комплексов на динамику ВПР. Эти данные интересны и, несомненно, требуют  дальнейшего  изучения и анализа.

 

Выводы

 

Применение у беременных и родильниц витаминно-минеральных комплексов имеет не только большое значение при гиповитаминозе и недостатке минералов, но является методом профилактики различных осложнений беременности (угрозы прерывания, ранних  токсикозов, плацентарной недостаточности, преэклампсии, инфекционных заболеваний и т.д.) [1, 2, 4, 19, 20].

 

Программа «ПРОГНОСТИК» стала первым в Российской Федерации такого рода масштабным исследованием влияния витаминно-минеральных комплексов на течение и исходы беременности, частоту развития осложнений, состояние плода и ребенка, проведенным с участием 5421 беременных, находившихся под наблюдением 678 врачей акушер- гинекологов.

Полученные результаты проведенного наблюдательного исследования подтвердили, что регулярный прием сбалансированных витаминно-минеральных комплексов способствует физиологическому протеканию беременности, снижает вероятность возникновения анемии и частоту развития других осложнений беременности, а их компоненты способствуют полноценному росту и развитию плода, способствуют рождению здорового потомства. Также подтвердилось отсутствие возможного влияния витаминно-минеральных комплексов на развитие макросомии плода. Было отмечено, что у женщин, принимающих витаминно-минеральные комплексы с I триместра беременности, на 5,2% снижается риск макросомии плода по сравнению с женщинами, не получавшими витаминно-минеральных комплексов на ранних сроках беременности [12, 13]

 

Полученные в исследовании результаты назначения витаминно-минеральных комплексов показали, что у обследованных беременных, принимавших Витрум Пренатал Форте, было выявлено значительно меньше патологии, чем в популяции; подтверждена его эффективность в профилактике наиболее частых осложнений беременности, включая анемию, а также высокий уровень безопасности препарата.

 

Анализ исходов беременности показал, что у обследованных женщин снижалась частота преждевременных родов и абортов.

Таким образом, применение сбалансированных витаминно-минеральных комплексов, в частности Витрум Пренатал Форте, при планировании беременности, в период гестации и после родов, является в современных условиях необходимым и обязательным компонентом рациональной тактики ведения женщин, позволяющим снизить количество осложнений и оптимизировать перинатальные исходы.

Литература:

1.  Громова О.А. Потриместровый подход к назначению витаминно-мине- ральных комплексов на основе систематического анализа биологической̆ значимости витаминов и микроэлементов в системе мать–плацента–плод / ГромоваО.А.,СеровВ.Н.,ТоршинИ.Ю.//Гинекология.-2010.-№6.-C.24–33.

2.   Доброхотова Ю.Э. Рациональная витаминотерапия в группах риска по развитиюакушерскихосложнений./ДоброхотоваЮ.Э.,ДжобаваЭ.М.,Степа- нян А.В. // Гинекология. – 2011. - №1. – С.50-53.

3.   Коденцова В.М. Витамины в питании беременных / Коденцова В.М., ВржесинскаяО.А.//Гинекология.-2002.-№1.-C.7–12.

4.   Прилепская В.Н. Применение витаминно-минеральных комплексов при подготовке к зачатию, во время беременности и после родов/ Прилеп- скаяВ.Н.,КоротковаН.А.//Эффективнаяфармакотерапия.–2013.-№51. – С. 24-28.

5.  Ребров В.Г. Витамины, макро- и микроэлементы. / Ребров В.Г., Громова О.А// М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 968с.

6.  Серов В.Н. Применение витаминных комплексов при беременности и лактации/ Серов В.Н., Баранов И.И. // Русский медицинский журнал. -   2005. - № 7. - С. 476–477.

7.  Серов В.Н. Профилактика витаминодефицита в перинатальномпериоде / Серов В.Н., Твердикова М.А., Тютюнник В.Л. // Русский медицинский жур- нал. - 2010. - № 19. - С. 1191–1195.

8.   Сидорова И.С. Прегравидарная подготовка, беременность и лактация: особенности применения антиоксидантов, витаминов и минералов/Сидоро- ва И.С., Унанян А.Л., Власов Р.С. // Вопросы гинекологии, акушерства и пери- натологии. - 2011. - Т. 10. - № 1. - С.91–94.

9.   Стрижаков А.Н. Синергичная витаминотерапия – основа оптимизации прегравидарной подготовки и ведения беременных. / Стрижаков А.Н., Буданов П.В. // Вопросы гинекологии, перинатологии и педиатрии. - 2006. -  Т.  5. - № 3. - С. 5–14.

10.   Торшин И.Ю. Клиническая и молекулярная фармакология фолиевой кислоты. Фолаты для беременных – все точки над «i»: лекция/ Торшин И.Ю., ГромоваО.А.,РудаковК.В.//Клиническаяфармакологияифармакоэкономика. - 2010. - Т. 3. - № 1. - С.38–47.

11.  ТютюнникВ.Л.Профилактикагиповитаминозавакушерскойпрактике/ ТютюнникВ.Л.,ЯкунинаН.А.,ЩетининаН.С.//Русскиймедицинскийжурнал. - 2006. - № 18. - С. 1315–1319.

12.    Ших Е.В. Витаминотерапия в период беременности: целесообразность иэффективность./ШихЕ.В.,ГребенщиковаЛ.Ю.//Гинекология.-2009.-

№ 6. - С. 16–20.

13.    Ших Е.В. Профилактика гиповитаминоза у беременных / Ших Е.В., ГребенщиковаЛ.Ю.//Гинекология.-2011.-№5.-С.59–64.

14.     Ших Е.В. Клинико-фармакологические аспекты применения витамин- но-минеральных комплексов у женщин в период беременности. / Ших Е.В., Ильенко Л.И// М.: Медпрактика, 2008. - 96с.

15.      Ahn E. Iron bioavailability in prenaral multivitamin supplements with separatedandcombinedironandcalcium/AhnE.,KapurB.,KorenG.//J.Obstet. Gynaecol. Can. 2004. - Vol. 26.- № 9. - P.809–814.

16.    BukowskiR.Folatebloodconcentrationsandriskofpretermbirth/Bukowski R.,DavisK.,MeyerP.//Am.J.Obstet.Gyn.-2009.-Vol.201.-№6.-Suppl.P.S18.

17.     Czeizel AE. Prevention of the first occurrence of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation. / Czeizel AE, Dudas I. // New Eng J Med.–1992.–Vol.327.–P.1832–1835.

18.     Ghate J. Antioxidant Role of Vitamin C in normal Pregnancy. / Ghate J, Choudhari AR, Ghygare B. Singh Ramji. //Biomedical Research. – 2011. - 22(1). - P. 49-51.

19.     Haider B.A. Multiple-micronutrient supplementation for women during pregnancy/HaiderB.A.,BhuttaZ.A.//CochraneData-baseSyst.Rev.-2012.-Vol. 11. -CD004905.

20.    MartinA.EffectofvitaminEintakeonlevelsofvitaminsEandCinthecentral nervous system and peripheral tissues: implications for healthrecommendations.

/ Martin A., Janigian D., Shukitt Hale B et al. // Brain. Res. –1999. – Vol.845, №    1. –Р.50–59.

21.  Picciano MF. Use of dietary supplements by pregnant and lactating women in North America. / Picciano MF, McGuire MK. //Am J ClinNutr. – 2009 - 89Suppl.

– P. 663S–667S.

22.  ShowellM.G.Antioxidantsforfemale./ShowellM.G.,BrownJ.,ClarkeJ.et al.  // Cochrane Database Syst. Rev. - 2013. - Vol. 8. -CD007807.

23. Wilson RD. Pre-conceptional vitamin folic acid supplementation 2007: The useoffolicacidincombinationwithamultivitaminsupplementfortheprevention of neural tube defects and other congenital anomalies. / Wilson RD, Johnson JA, Wyatt P, et al. // J ObstetGynaecol Can. – 2007. – Vol. 29. – P.1003–1006.