УДК: 618.1

Тапильская Н.И.

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России. 194100, СПб, Литовская ул., д.2

Оценка эффективности комбинированного лечения с участием обоих партнеров при частых рецидивах бактериального вагиноза

Резюме: Бактериальный вагиноз является одним из самых распространенных состояний у женщин репродуктивного возраста, к тому же для этой патологии характерны высокие показатели рецидивирования. В статье приведены результаты комбинированного лечения бактериального вагиноза с использованием антибактериальной и иммуномодулирующей терапии.

Ключевые слова: бактериальный вагиноз,комбинированная терапия, Виферон®

Контактное лицо:

Тапильская Наталья Игоревна

Доктор медицинских наук, профессор; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России. 194100, СПб, Литовская ул., д.2

Tapilskaya N. I.

Saint-Petersburg state pediatric medical University. 194100, 2 Lithuanian street, St. Petersburg, Russia

Eflciency assessment of combined treatment involving both partners with frequent relapses of bacterial vaginosis

Abstract. Bacterial vaginosis is one of the most common conditions in women of reproductive age. Moreover, this pathology is characterized by high rates of recurrence. The article presents the results of combined treatment of bacterial vaginosis with the use of antibacterial and immunomodulatory therapy.

Key words: bacterial vaginosis, combination therapy, Viferon®

Contact person:

Tapilskaya N. I.

DM, professor; Saint-Petersburg state pediatric medical University. 194100, 2 Lithuanian street, St. Petersburg, Russia

Бактериальный вагиноз (БВ) ‒ является одним из самых распространенных состояний у женщин репродуктивного возраста, при котором нормальная микробиота влагалища замещается высокими концентрациями других микроорганизмов, преимущественно анаэробных. БВ повышает риск развития инфекций, вызываемых абсолютными патогенами, увеличивает риск передачи ВИЧ,женщины с БВ имеют большую заболеваемость  воспалительными заболеваниями органов малого таза [3]. Также для БВ характерны высокие показатели рецидивирования (около 30% в течение 3 месяцев после лечения) [9].

В  настоящее   время   выделено ряд микроорганизмов, которые ассоциированы с БВ, ‒ это Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma, Fusobacterium, Leptotrichia, Megaesphera species и другие бактериальные таксоны [7,10].

Однако отсутствие в настоящее время единого подхода как патогенезе,так и в лечении БВ определяет дальнейшее изучение взаимоотношений между микробиомами мужского и женского мочеполового тракта, а также разработка новых лекарственных средств для этиотропной и патогенетической терапии [5, 8].

Целью нашего исследования явилось сравнение микробного состава урогенитального тракта половых партнеров женщин репродуктивного возраста с рецидивирующим бактериальным вагинозом, а также оценка эффективности комбинированного лечения с использованием антибактериальной и иммуномодулирующей терапии на риск рецидива бактериального вагиноза.

Материалы и методы. Общий дизайн исследования.

С мая 2014 по ноябрь 2015 года проспективно проведен отбор пациенток репродуктивного возраста с  рецидивирующим  течением   БВ, имеющих 3 рецидива подряд на фоне проводимой эмпирической терапии в течение периода наблюдения с интервалом безрецидивного периода не превышающим 6 месяцев.

Всем пациенткам (n=238) перед включением в исследование выполнялись микроскопическое исследование отделяемого из влагалища, исследование содержимого цервикального канала на репродуктивно значимые инфекции методом RT-PCR. В течение клинического наблюдения дополнительно выполнялись клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование венозной крови с определением уровня глюкозы, трансаминаз, мочевины, креатинина, общего билирубина. При наличии повторных значимых отклонений за пределы референсных значений – пациентки исключались из исследования.

Критерии включения в исследование:

-   возраст от 20 до 44 лет включительно в момент включения в исследование;

-    диагноз бактериального вагиноза (согласно критериям Ньюджента);

-   один постоянный половой партнер.

Критерии исключения из исследования:

-    возраст пациентки младше 20 лет, старше 45 лет;

-   возраст супруга старше 55 лет, циркумцизия в анамнезе;

-   2 и более постоянных половых партнеров;

-      лактация, беременность или планирование беременности в период участия в исследовании;

-    наличие репродуктивно значимых инфекций в момент включения в исследование;

-   любые невоспалительные гинекологические заболевания, требующие хирургического лечения и/ или назначения лекарственной терапии;

-    наличие внутриматочного контрацептива в период проведения клинического наблюдения;

-    сахарный диабет и другие нарушения углеводного обмена, некомпенсированное нарушение функции щитовидной железы и других желез внутренней секреции (гипофиз, надпочечники, паращитовидные железы, яичники) в том числе требующее назначения заместительной гормональной терапии;

-     психиатрические заболевания, алгоколизм, наркомания, злокачественные заболевания или лимфопролиферативные заболевания в анамнезе или в настоящее время;

-   индекс массы тела по Броку более 34,9 кг/м2, менее 18,5 кг/м2;

-   ВИЧ-позитивные пациентки или пациенты с высоким риском инфицирования, профилактически получающие антиретровирусную терапию, вирусный гепатит В, C, в том числе в анамнезе;

-   нежелание пациентки и/или её партнера участвовать в исследовании и/или низкая комплаентность;

-участие в любых исследованиях лекарственных препаратов в течение 90 дней до начала данного исследования.

Этиотропная терапия БВ на этапе отбора в исследование

В процессе отбора итоговой выборки пациенты получали стандартную местную терапию клиндамицином (n=238), местную терапию метронидазолом в пролонгированном режиме (при первом рецидиве, n=89), комбинированную терапию тинидазолом и клиндамицином (при втором рецидиве, n=56) [3]. Наблюдение за пациентками с контрольной сдачей отделяемого из влагалища проводилось 1 раз в 2 месяца (и/или дополнительное при наличии характерных жалоб) в течение 6 месяцев. Пациентки с длительностью безрецидивного периода 6 и более месяцев исключались из дальнейшего наблюдения.

Клиническая и социальная характеристика пациенток, включенных в исследование.

Для участия в проведения расширенного микробиологического обследовании из 238 пациенток с БВ, обратившихся за медицинской помощью в период отбора для участия в исследовании, было отобрано 24 женщины в возрасте от 26 до 44 лет (средний возраст — 35,8±4,7 года) в момент включения в исследование (см. Таблицу 1) с лабораторно (на основании критериев Ньюджента) подтвержденным третьим рецидивом бактериального вагиноза за период предыдущего клинического наблюдения. Все пациентки имели одного постоянного полового партнера, каждый из которых дал письменное информированное согласие на участие в исследовании. 

Лабораторное обследование

Всем пациенткам итоговой группы  (n=24)  выполнялось  микроскопическое исследование отделяемого из влагалища, исследование содержимого цервикального канала на репродуктивно значимые инфекции, для чего использовали метод ПЦР в режиме реального времени (ДНК-технология, Москва) для вы- явления ДНК Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Neisseria gonorrhoeae, а также тест «Фемофлор 16» для выявления ДНК факультативных и облигатных анаэробов,  в том числе Gardnerella vaginalis, Atopobiumvaginae, Ureaplasma spp., Mycoplasma hominis, Candida spp. и др.

У полового партнера во время осмотра врачом-урологом выполнялось взятие соскоба из уретры и/ или соскоба с крайней плоти головки полового члена с последующим микроскопическим исследованием и исследованием микрофлоры урогенитального тракта методом ПЦР  в  режиме  реального   времни методом «Андрофлор®» (ДНК- технология, Москва).

Комбинированная терапия БВ после получения данных об условно-патогенных микроорганизмах, контаминирующих урогенитальных тракт

В зависимости от состава микробного пейзажа пациентки и их половые партнеры получали системную антибактериальную терапию  вместе  с  адъювантной иммуномодулирующей терапией. Все пациентки и их половые партнеры получали системную противомикробную терапию амоксициллином клавуланатом по 1,0 г 2 раза     в сутки 10 дней, при наличии внутриклеточных агентов (Mycoplasma hominis и/или Ureaplasma species) дополнительно после терапии защищенными пенициллинами назначался джозамицин 500 мг 3  раза в сутки 10 дней. В качестве иммунотерапии назначался Виферон® суппозитории ректальные 500 000 МЕ 2 раза в сутки  с интервалом в 12 часов 10 дней, далее Виферон® суппозитории ректальные 500 000 МЕ 2 раза в сутки 1 раз в 4 дня 10 циклов [1, 3].

Наблюдение за пациентками после окончания комбинированной терапии

В периоде последующего наблюдения (после проведения комбинированного лечения) независимо от клинических  проявлений  1  раз в 60±14 дней, начиная от момента окончания системной терапии, проводилось микроскопическое исследование отделяемого из влагалища. При появлении клинических проявлений урогенитальной инфекции и/или других жалоб проводилось микроскопическое исследование отделяемого из влагалища, исследование отделяемого из цервикального канала на репродуктивно значимые инфекции методом RT- PCR. Дальнейшее решение о продолжении пациентки в исследовании принималось индивидуально в зависимости от результатов микро- биологического исследования.

Статистический анализ результатов исследования.

Результаты эксперимента подвергали статистической обработке на персональном компьютерес помощью программ Excel, SPSS Statistics17.0. Для сравнения количественных признаков использовали среднее значение признака со стандартной ошибкой среднего. Сравнение между группами проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. 

Конкордантность рассчитывали по следующей формуле:

Этические правила и нормы

Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы научных и  медицинских  исследований с участием человека» и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ  №  266  от 19.06.2003, было одобрено локальным этическим комитетом.

Результаты

Примолекулярно-биологическом исследовании отделяемого из влагалища методом «Фемофлор 16» Gardnerella  vaginalis   выделена в 16 (66,7%) случаях,   Atopobium vaginae ‒ в 11 (45,8%) случаях, при этом сочетание двух агентов имело место в 5 (20,8%) случаях, Mycoplasma hominis и Ureaplasma species идентифицировались в 6 (25,0%) пробах каждая, причем сочетание инфектов определялось в 1 (4,2%) случае   (см.Таблицу 2).

При обследовании постоянных половых партнеров пациенток с рецидивирующим течением БВ только 4 мужчины имели клинические проявления воспалительных заболеваний мочеполовой системы, что позволило с учетом лабораторных данных выставить диагноз неспецифический уретрит (N34.1 по МКБ-10) в 1 (4,2%) случае и неспецифический баланопостит (48.1 по МКБ-10) в 3 (12,5%) случаях.Однако по данным исследования микробиоты в соскобе из уретры и/или с крайней плоти головки полового члена методом «Андрофлор» Gardnerella vaginalis выделена в 14 (58,3%) образцах, Atopobium claster‒ в 11 (45,8%) образцах, Mycoplasma hominis, Ureaplasma parvum, Urea- plasma urealyticum определялись в 4 (16,7%), 5 (20,8%)   и 2 (8,3%)  случаях

соответственно (см. Таблицу 3). Candida  spp.  были  обнаружены  у 6(25,0%) женщин и 6 (25,0%) мужчин, однако конкордантность имела место в 5 из 7 пар и составила 71,4%. В целом, конкордантность в парах половых партнеров с рецидивирующим течением бактериального вагиноза у женщин по наличию условно- патогенной микробиоты, ассоциированной с бактериальным вагинозом, составила от 78,9% до 42,9% (см. рис. 2).

После проведения комбинированного лечения (этиотропная антибактериальная терапия + виферонотерапия) в течение всего периода наблюдения за пациентками достигнута стойкая клиническая и лабораторная ремиссия БВ. На сентябрь 2016 года медиана наблюдения за пациентка- ми составила 8,6 месяцев (7 месяцев– 11 месяцев).

Обсуждение результатов

В целом, проблема рецидивирующего течения воспалительных заболеваний мочеполовой системы обусловлена динамически меняющейся структурой этиологических факторов, нарастающей антибиотикорезистентностью, а также трудностями в диагностике микробных агентов, что, соответственно, определяет неудачи этиотропной терапии.

В последние годы отмечается существенное увеличение роли условно-патогенных микроорганизмов: Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum, Haemophilus, и др., ‒ в этиологии  неспецифических  заболеваний мочеполовой системы как у женщин, так и мужчин. Контаминация данными агентами урогенитального тракта способствует формированию высокорезистентных к противомикробной терапии биопленок и/или способствует снижению естественных факторов иммунорезистентности [7, 10].

Качественная лабораторная диагностика современными диагностическими методами, которая должна применяться при рецидивирующем характере воспалительного заболевания, расширяет возможности этиотропной терапии. Многие факультативно-анаэробные и аэробные бактерии могут проявлять патогенный эффект при сравнительно небольшом количестве (до 104 КОЕ/ мл), которое не выявляется при микроскопии. Метод ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени (ПЦР-РВ) позволяет выявлять ДНК/РНК микроорганизмов вне зависимости от их культуральных и морфологических особенностей, в том числе инфектов, не поддающихся культивированию; охарактеризовать структуру микробиоты соответствующего биотопа для оценки патогенетической роли каждой группы  микроорганизмов  у данного пациента. По результатам   нашего   исследования  имела место качественная и количественная дискордантность в отношении условно-патогенных агентов, что требует как дальнейшего изучения, так последовательную коррекцию взглядов на терапию нарушения микробиоценоза урогенитального тракта не как у отдельного пациента, а как у сексуальной пары [6, 7].

По некоторым данным частота рецидивов БВ у женщин не зависит от проведенного профилактического лечения половых партнеров, однако проведенные исследования по лечению сексуальных партнеров, с одной стороны, чрезмерно различаются по объему и выбору этиотропной терапии, с другой стороны, характеризуются низкой валидностью. Поэтому применение барьерных методов контрацепции и лечение полового партнера обозначены как часть возможной стратегии в профилактике рецидивирующего течения БВ (см. рис. 4) [5, 6].

Рецидивирующее течение воспалительного заболеваниями, возможно, определяется исходными свойствами макроорганизма, при котором изменения одной или нескольких звеньев иммунологической реакции выливается в иммунопатологический процесс и/или способствует хронизации инфекции [2, 4].   Возрастающая   резистентность микроорганизмов к препаратам стандартной противомикробной терапии как глобальная проблема, определяет необходимость в поиске новых эффективных лекарственных препаратах, способных амплифицировать эффекты проводимых лечебных мероприятий [7, 10]. Добавление Виферона®‒ иммуномодулятора с высоким профилем безопасности к стандартной этиотропной терапии, обеспечивает профилактику рецидива воспалительных заболеваний мочеполовой системы. Основным действующим лекарственным веществом данного препарата является рекомбинантный интерферон альфа (ИФН-α), иммуномодулирующие эффекты которого выражаются в индукции экспрессии молекул MHC I  класса, стимуляции дифференцировки Т-хелперов в Th1-лимфоциты, в результате чего усиливается (восстанавливается) нарушенная цитотаксическая активность иммунокомпетентных клеток, что способствует снижению рецидивов инфекционных заболеваний. Наличие в препарате Виферон® хорошо зарекомендовавших себя в клинической практике антиоксидантов (витамина Е и С) амплифицирует активность рекомбинантного интерферона в 10-14 раз  [1].

Литература:

1. Бабанов С.А.Клиническая фармакология препаратов интерферона и их место в терапии инфекций урогенитального тракта./Бабанов С.А., Агаркова И.А.// Медицинский совет. - 2012; 7: с 31-36.

2.  ПрошинС.Н.ЗначениеэкспрессииTLR-рецепторовдлявыборафармакологической коррекции патологии шейки матки и эндометрия. /Прошин С.Н., Глушаков Р.И., Шабанов П.Д. и др. // Гены и клетки.  - 2011; 6 (1): с91-97.

3.     Савичева А.М. Инфекционно-воспалительные заболевания в акушерстве и гинекологии. /Савичева А.М., Соколовский Е.В., Тапильская Н.И. и др. Руководство для врачей. Под редакцией Э.К. Айламазяна. // Москва, «ГЭО- ТАР-Медиа», - 2016. – 320с.

4. Тапильская Н.И. Хронический эндометрит - субклиническое воспалительное заболевание органов малого таза. /Тапильская Н.И., Карпеев С.А., Кузнецова И.В.// Гинекология. - 2014; 16 (1): с104-109.

5.   Bradshaw C.S. Making inroads into improving treatment of bacterial vaginosis - striving for long-term cure. /Bradshaw C.S., Brotman R.M. // BMC Infect Dis. - 2015; 15: с 292.

6.  Bradshaw C.S. Current treatment of bacterial vaginosis-limitations and need forinnovation./BradshawC.S.,SobelJ.D.//JInfectDis.-2016-214,Suppl;S.14-20.

7.  Herbst-KralovetzM.M.Newsystemsforstudyingintercellularinteractionsin bacterialvaginosis./Herbst-KralovetzM.M.,PylesR.B.,RatnerA.J.etal.//JInfect Dis. 2016; 214, Suppl 1: S.6-13.

8.  Martin D.H. The vaginal microbiome: current understanding and future di- rections./MartinD.H.,MarrazzoJ.M.//JInfectDis.2016;214,Suppl.1:S.36-41.

9.  MuznyC.A.Pathogenesisofbacterialvaginosis:discussionofcurrenthypoth- eses. / Muzny C.A., Schwebke J.R. //J Infect Dis. 2016; 214, Suppl 1:S.1-5

10.    NobileC.J.Microbialbiofilms:epluribusunum./NobileC.J.,MitchellA.P.// CurrBiol 2007; 17: 349-53.