УДК: 618.3 – 06
Кошелева О.В., Качковский М.А.
Частное учреждение образовательная организация высшего образования Медицинский университет «Реавиз», 443001, г.Самара, ул. Чапаевская, 227
Осложнения гестации у беременных женщин с холестатическим гепатозом
Резюме. Ранее считалось, что холестатический гепатоз беременных (ХГБ) имеет благоприятный прогноз для матери и ее будущего ребенка. В последнее время появляется все больше исследований, опровергающих этот факт.
Ключевые слова: холестаз, гепатоз, беременность, осложнения, послеродовое кровотечение, смерть плода.
Контактное лицо:
Качковский Михаил Аркадьевич
Д.м.н., доцент, заведующий кафедрой клинической медицины Медицинского университета "Реавиз", 443001, г. Самара, ул. Чапаевская, д.277. Тел.: (846) 321-01-1, +7-917-118-71-81, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Kosheleva O.V., Kachkovskii M.A.
Private Educational Organization of Higher Education «Medical University «Reaviz», 227 Chapaevskaya st., 443001, Samara, Russia
Complications of gestation with cholestasis pregnancy
Background. Previously it was thought that cholestasis pregnancy (CP) has a favorable prognosis for the mother and her unborn child. Lately there are more studies that contradict this fact.
Key words: cholestasis, pregnancy, complications, postpartum hemorrhage, fetal death.
Contact person:
Kachkovskii Mihail
M.D., Associate professor, Head of the Department of Clinical Medicine, Medical University “Reaviz”, 227 Chapaevskaya st., 443001, Samara, Russia, tel. (846) 321-01-18, +7-917-118-71-81,
e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Холестатический гепатоз беременных (ХГБ) (внутрипеченочный холестаз беременных, идиопатическая желтуха) это транзиторная дисфункция печени, характеризующаяся нарушением процессов синтеза и секреции желчи, в результате повышенной гормональной стероидной нагрузки и неполноценности транспортных систем гепатоцита во время беременности. Ранее считалось, что данная патология имеет благоприятное течение, прогноз и исходы [12]. Но, в настоящее время в мировой литературе появляется все больше данных, опровергающих этот факт. Некоторые авторы относят ХГБ к атипично протекающим гестозам. Гестоз представляет собой патологическое состояние, при котором развивается несоответствие адаптационных механизмов организма матери потребно- стям развивающегося плода [5]. Частота гестоза не снижается и составляет от 8-21,6% до 29–35%, а тяжелые и атипичные формы являют- ся основной причиной материнской и перинатальной смертности [8]. Количество беременных женщин с ХГБ также не имеет тенденции к снижению и составляет по данным разных источников от 1 на 270 до 1 на 7000 беременностей [4].
Отмечено, что ХГБ нередко сопряжен с осложнениями беременности и родов. Чем выше концентрация желчных кислот (ЖК) и чем раньше дебютирует ХГБ, тем боль- ше вероятность развития осложнений гестации у женщин с данной патологией [6, 9]. Накопление ЖК в сыворотке крови матери приводит к уменьшению переноса таковых через плаценту из крови плода и накоплению их в печени будущего ребенка, нарушая обмен веществ [2]. Способность печени плода к 16-α-гидроксилированию дигидроэпиандстерона (ДГАС) снижается и образуется эстриол. Накапливаясь в плаценте ДГАС метаболизируется по патологическому пути, с образованием активного гормона эстрадиола, в результате чего происходят преждевременные роды [1, с. 241]. С другой стороны, накопление ЖК в крови матери стимулирует выра- ботку простагландинов, тем самым повышая чувствительность миометрия к окситоцину и ее конрактильность, что также вызывает преждевременные роды [3]. По данным разных авторов это происходит от 1,2% [6] до 20 - 44% случаев у женщин с ХГБ [3, 7].
Высокая концентрация ЖК в крови матери обуславливает отек трофобласта и нарушение процесса нормального формирования плаценты. В результате ухудшается сцепление плаценты со стенкой матки и развивается плацентарная дисфункция [2, 3]. Однако, плацентарная недостаточность не характерна для данной патологии [6]. ХГБ может способствовать ухудшению состояния плода, приводить к гипоксии и мекониальному окрашиванию околоплодных вод (до 27%) при повышении уровня ЖК ≥ 40 мкмоль/л [9], развитию респираторного дистресс-синдрома (гипоксии) в 10 – 44% случаев и даже гибели плода в 1 – 3% [3]. Повыше- ние концентрации ЖК в сыворотке крови матери более 10 мкмоль/л способствует изменению функционирования фосфолипазы А2 в альвеолах младенца, что приводит к несостоятельности сурфактанта и увеличивает вероятность развития респираторного дисстресс-синдрома у новорожденного [13]. Частота перинатальных потерь при ХГБ составляет в среднем 4,7%, а при наличии рецидивирующего холестаза риск смерти плода увеличивается в 4 раза по сравнению с физиологически протекающей беременностью. Кроме того, при повышении уровня ЖК >100 мкмоль/л риск внутриутробной гибели плода повышается до 10 – 15% [6]. При проведении адекватной терапии ХГБ риск уменьшается до 0-2% [7].
В 10-20% случаев у беременных с холестазом отмечаются послеродовые кровотечения. Это связано с нарушением синтеза К-зависимых факторов коагуляции из-за неадекватной абсорбции этого жирорастворимого витамина ввиду нарушения секреции достаточного количества ЖК [2, 3].
В мировой литературе встречаются работы, подтверждающие связь ХГБ с развитием гестационного сахарного диабета у беременных [10]. G.Papacleovoulou et al. в своем исследовании продемонстрировали связь ХГБ с развитием ожирения и метаболических нарушений у 16- ти летних детей, чьи матери во время беременности страдали ХГБ [11]. Учитывая все вышесказанное, можно сделать вывод, что проблема осложнений ХГБ является актуальной, требует дальнейшего изучения и разработки мер по профилактике.
Цель исследования. Выявить наличие осложнений у женщин с ХГБ. Определить их взаимосвязь с экстрагенитальной патологией, клинико-лабораторными показателями.
Материалы и методы. Были обследованы 211 беременных женщин (средний возраст - 29,9±5,9 лет), находившиеся на лечении в Перинатальном центре ГБУЗ СОКБ им. В.Д.Середавина (г. Самара) с 2013 по 2016 годы. Учреждение относится к III уровню, где оказывается высококвалифицированная медицинская помощь по родовспоможению женщинам Самарской области. Все женщины были раз- делены на 2 группы. Основную составили 144 (68%) женщины с ХГБ, контрольную — 67 (32%) пациенток без признаков ХГБ. Отбор в основную группу осуществлялся методом сплошной выборки. Обе группы не различались по возрасту, количеству родов и наличию сопутствую- щей экстрагенитальной патологии, за исключением заболеваний гепатобилиарной системы. В основной группе было выделено 4 подгруппы. 1-ая - женщины с осложнениями гестации (преждевременные роды, послеродовые кровотечения) - 64 человека (44,4%), 2-я – беременные без осложнений гестации – 80 человек (55,6%). 3-я – женщины, родившие детей с патологией – 63 человека (43,8%) и 4-я – женщины с ХГБ, родившие здоровых детей – 81 человек (56,2%).
Клиническая оценка состояния пациенток оценивалась путем сбора анамнеза, анализа историй новорожденных детей, а также выполнением комплекса лабораторных и инструментальных методов исследования, включающих биохимический анализ крови, в котором определялись: уровень щелочной фосфатазы (ЩФ – 30-120 Ед/л), гамаглутамилтранспептидазы (ГГТП - < 38 Ед/л), холестерина (< 5,0 ммоль/л), билирубина (8,5-20,5 мкмоль/л), аланинаминотрансферазы (АЛТ - < 35 Ед/л), аспар т а т ам ино т р ансфер азы (АСТ - < 35 Ед/л), общего белка (66- 83 г/л), альбумина (35-52 г/л) показатели гемостаза: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ – 29-35 сек.), фибриноген (2-4 г/л), протромбиновый индекс (ПТИ - 70-110%), растворимый фибрин мономерный комплекс (РФМК 0-4 мг%). В скобках указаны показа- тели нормы. Выполнено УЗИ печени и желчного пузыря.
Статистический анализ данных осуществлялся с помощью пакета прикладных статистических программ SPSS 20. Определялись среднее значение и стандартное отклонение (М±σ). Учитывая то, что ряд показателей в группах не имели нормального распределения, различие между группами оце- нивалось методом Манна-Уитни и по критерию χ2. Достоверность различий считалась значимой при p < 0,05.
Результаты и обсуждение. По ре- зультатам обследования пациенток количество женщин с ХГБ увеличилось с 1,1% до 1,9%. Рост данного показателя более чем в 1,7 раз может быть обусловлен увеличением количества женщин, чья беременность была индуцирована с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, неотъемлемой частью которых является гормональная стимуляция. Кроме того, следствием применения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) чаще всего является многоплодная беременность, а это фактор риска развития холестаза во время беременности.
В результате проведенного исследования в группе женщин с ХГБ осложнения отмечались у 64 (44,4%) женщин. Это были преждевременные роды – 45 человек (31,3%) и послеродовые кровотечения – 36 женщин (25%). В группе контроля осложнения наблюдались у 22 беременных (32,8%), что было стати- стически недостоверным по сравнению с основной группой (р > 0,05). Однако, в структуре осложнений количество женщин с послеродовым кровотечением (36 человек – 25%) было достоверно выше, чем в контрольной группе (7 человек – 10,4%) (р < 0,05). Показатель наличия патологии у новорожденных детей в основной группе составил – 43,8% (63 человека) против такового в группе контроля 19,4% (13 человек) и это различие оказалось достоверно значимым (р < 0,05) (таблица 1).
Наиболее часто среди патологии плода встречалась гипотрофия (несоответствие размеров плода сроку беременности) – 19,4% беременных с ХГБ и 14,9% у женщин без данной патологии. На втором месте оказалась внутриутробная гипоксия плода, причем в основной группе таких женщин было достоверно больше, чем в контрольной, 16% и 3% соответственно (p=< 0,001). В основной группе также встречалась патология со стороны центральной нерв- ной системы (ЦНС), сердца и респираторный дистресс синдром, чего не наблюдалось в контрольной группе. Кроме того, только в группе женщин с ХГБ была диагностирована антенатальная гибель плода и составила 2,1%.
В структуре экстрагенитальной патологии принципиальных различий между основной и контрольной группами не было отмечено. Однако в подгруппе беременных с ХГБ без осложнений достоверно чаще наблюдалась патология в системе кроветворения – тромбофилии. Возможно, данный феномен объясняется тем, что повышенная генетически обусловленная свертываемость крови снижает риск послеродовых кровотечений, несмотря на нарушение всасывания жирорастворимого витамина К, что наблюдается при ХГБ (таблица 2).
По данным лабораторных показателей в подгруппе беременных с осложнениями уровень АЛТ оказался достоверно выше, чем в подгруппе без осложнений. Таким образом, выраженность цитолитического синдрома коррелирует с возможностью развития осложнений у женщин страдающих холестатическим гепатозом во время беременности. Снижение уровня альбумина в 1-й под- группе женщин с ХГБ говорит о том, что осложнения развиваются у пациенток с более выраженным нарушением синтетической функции печени (таблица 3).
В подгруппе женщин с патологией плода достоверно чаще, чем в подгруппе без патологии встречались заболевания желчевыводящей системы: желчнокаменная болезнь (ЖКБ) и дискинезия желчевыводящих путей (ЖВП), а также артериальная гипертензия, как существовавшая ранее, так и вызванная беременностью (таблица 4).
Уровень щелочной фосфатазы достоверно выше оказался в подгруппе пациенток с патологией плода. Это говорит о том, выраженность синдрома холестаза может быть прогностическим маркером развития патологии плода у беременных с ХГБ (таблица 5).
Литература
1. Апресян С.В. Беременность и роды при экстрагенитальных заболеваниях / Апресян С.В. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЕОТАР-Медиа, 2015. – 536 с.
2. Булавенко О.В. Холестаз у беременных / Булавенко О.В. // Украинский морфологический альманах. – 2013. – Т.11, №1. – С. 99 – 101.
3. Еремина Е.Ю. Внутрипеченочный холестаз беременных / Еремина Е.Ю. // Медицинский алфавит. – 2015. – №7. – С. 36 – 40.
4. Жесткова Н.В. Клинико-диагностические критерии оценки степени тя- жести холестатического гепатоза беременных / Жесткова Н.В., Радченко В.Г., Тумасова Ж.Н. // Журнал акушерства и женских болезней. – 2015.– Т.LXIV, №2. – С.25 – 32.
5. Киселева Н.И. Атипичные гестозы: клиника, диагностика, терапия / Ки- селева Н.И., Арестова И.М., Жукова Н.П. и др. // Охрана материнства и детства. – 2011. – Т.2, №18. – С. 56 – 61.
6. Клименченко Н.И. Диагностика и лечение внутрипеченочного холестаза беременных. Клинические рекомендации / Клименченко Н.И., Ходжае- ва З.С., Шмаков Р.Г. и др. // Акушерство и гинекология. – 2017. - №1. – С. 112 – 119.
7. Ковалева Н.Б. Внутрипеченочный холестаз беременных / Ковалева Н.Б., Байрамова И.Х.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – №3. – С. 36 – 39.
8. Кузьмин В.Н. Варианты возникновения желтухи и холестаза у беремен- ных в современном акушерстве и пути их решения / Кузьмин В.Н. // Ле- чащий врач. – 2015. - №8.– С. 42.
9. Estiu M.C. Relationship between early onset severe intrahepatic cholestasis of pregnancy and higher risk of meconium-stained fluid / Estiu М.С., Frailuna М.А., Otero С. et al. // PLoS One. – 2017. – Vol.12, №.4 – 15.р.
10. Martino M. Intrahepatic cholestasis of pregnancy is associated with an increased risk of gestational diabetes / Martino М., Reiker К., Powrie R. et al. // European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. – 2014. – Vol.176. – P 80 – 85.
11. Papacleovoulou G. Maternal cholestasis during pregnancy programs metabolic disease in offspring / Papacleovoulou G., Abu-Hayyeh S., Nikolopoulou E. et al. // J. Clinical Investigation. – 2013. - Vol.123, №7. – Р. 3172 – 3181.
12. Turunen K. Good pregnancy outcome despite intrahepatic Cholestasis / Turunen K., Sumanen M., Haukilahti R. et al. // Scand. J. Prim. Health Care. – 2010. – Vol. 28, №2. – Р.102 – 107. Zecca E. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy and Neonatal Respiratory Distress Syndrome / Zecca
