Эффективность использования препарата Ферровир в комплексном лечении хронического эндометрита на фоне вирусной патологии у пациенток с репродуктивными потерями

Герасимов А.М.1, Кулида Л.В.2, Вертелецкая Т.В.2

1. ФГБОУ ВО «ИвГМА МЗ РФ», кафедра акушерства и гинекологии, медицинской генетики
2. ФГУ «ИвНИИ М и Д им. В.Н. Городкова МЗ РФ»

Генитальная папилломавирусная инфекция (ПВИ) занимает одно из ведущих мест в инфекционной патологии репродуктивной системы. Только в США ею поражено около 20 млн. и ежегодно заражается 5,5 млн. человек [6]. В России показатель инфицированности вирусом папилломы человека (ВПЧ) составляет 32–33 случая на 100 тысяч на- селения, что свидетельствует об эпидемическом характере распространенности ПВИ [1]. Медицин- ская и социальная значимость этой инфекции обусловлена ее этиологической ролью в формировании онкологических процессов шейки матки, и других раковых заболеваний аногенитальной области, а также целого ряда разновидностей злокачественных новообразований верхних дыхательных путей и кожи [2]. Наибольшие показатели инфицированности ВПЧ-инфекцией гениталий приходится на начало репродуктивного периода, с последующим постепенным снижением [9], однако существенным возрастанием частоты дисплазий и рака шейки матки, причем пик частоты последнего приходится на завершающую стадию репродуктивного периода [6]. В этом возрасте рак шейки матки (РШМ) является од- ной из основных причин смерти от злокачественных опухолей. К сожалению, поздняя обращаемость к специалистам приводит к недостаточно высоким показателям эффективности лечения и неприемлемой 5-летней выживаемости после него [3]. Несмотря на возможности вторичной профилактики рака шейки матки (цитологический скрининг), ежегодно в мире 273 505 женщин погибает от этой злокачественной опухоли, занимающей 7-е место  в структуре онкологической заболеваемости. По меньшей мере, 30 различных генотипов ВПЧ инфицируют слизистую генитального тракта, при этом 15 типов являются онкогенными. Около 70% всех случаев РШМ вызвано ВПЧ 16-го и 18- го типов [3]. До 80% женщин будут инфицированы вирусом папилломы человека в течение жизни. ВПЧ 16 и 18 серотипов наиболее распространенные генотипы, приводящие к злокачественной трансформации на шейке матки.

К числу важных в эпидемиологическом и клиническом отношении особенностей ПВИ-инфекции, наряду с ее нередким субклиническим течением, относится длительность инкубационного периода (от нескольких месяцев до нескольких лет), что также существенно затрудняет ее диагностику и лечение. Может пройти до 10 лет от момента первоначальной инфекции до появления тяжелой дисплазии. Около 15% клинически здоровых женщин выделяют вирус папилломы человека, что позволяет отнести их к группе риска. Всегда нужно принимать во внимание возможность персистенции вируса при отсутствии каких-либо клинических проявлений.

Второй немаловажной проблемой, связанной с ВПЧ-инфекцией, является то, что большинство женщин, инфицированных данным вирусом – это женщины активного репродуктивного возраста, планирующие беременность. Проблема эта многопланова. Основные её аспекты - это инфицирование ребёнка в момент прохождения через родовые пути, нарушение течения самого гестационного процесса, активация инфекции во время беременности и возможность участия ВПЧ-инфекции в формировании хронического эндометрита у женщин с потерей беременности, особенно привычной, в ранние сроки [8].

Учитывая высокую важность данной проблемы, актуальным остаётся поиск высокоэффективных методов лечения и профилактики ПВИ. Предложено много способов лечения данной инфекции. Это и специфические противовирусные препараты, иммуностимуляторы, рекомбинантные интерфероны, вакцинация. Однако эффективность различных препаратов не всегда удовлетворяет клиницистов: в определённом проценте случаев наблюдается персистенция вируса после проведённого лечения.

Целью данного исследования была оценка лечебной эффективности, переносимости и безопасности применения препарата Ферровир в лечении ПВИ у женщин с потерей беременности в ранние сроки на фоне хронического эндометрита.

Материалы и методы. Все пациенты были объединены в две группы пациентов: I группа – 30 супружеских пар с ПВИ, получавших традиционное лечение (панавир, генферон, инозин пранобекс) по стандартным схемам и II группа – 30 супружеских пар, получавших лечение препаратом Ферровир в дозе 5 мл с концентрацией 15 мг/мл ежедневно, в течение 10  дней.  Группы формировались «слепым» методом.

Все пациентки поступали на пре- гравидарную подготовку после экс- цесса погибшей беременности в сроки 7-9 недель гестации. Средний возраст обследованных  женщин I группы составил 31,9±1,2 года, II группы — 32,4±0,6 года (р>0,05), с колебанием индивидуальных по- казателей от 27 до 35 лет в обеих группах. По характеру становления менструальной функции значимых различий между группами не отме- чалось. Средний возраст менархе — 13,4±0,2 года в I группе, и 13,16±0,21 года во II группе, что соответствует популяционным показателям. Мен- струальная функция в виде регу- лярных менструальных циклов про- должительностью от 21 до 35 дней отмечалась у 98,6% женщин I груп- пы со средней длительностью мен- струального цикла 28,3±0,21 дня, у 97,7% женщин II группы, со сред- негрупповой длительностью мен- струального цикла 28,2±0,37 дня, (p>0,05). Лишь у 1,7% пациенток I группы и 2,3% пациенток II группы были циклы по типу опсоменореи с длительностью от 36 до 42 дней (p>0,05). Длительность менструаль- ного кровотечения не превышала 7 дней у всех женщин обеих групп.

По структуре сопутствующей гинекологической патологии группы также не имели достоверных различий. С одинаковой частотой встречались кондиломы аногенитальной области (83,6% и 85,3% соответственно по группам), патология шейки матки в виде эктопии (30% и 36,7%), эктропиона (10% и 6,7%), эндоцервицита (у 100% пациенток обеих групп), CIN I в анамнезе (13,3% и 16,7%), функциональные кисты яичников (26,7% и 33,3%).

Диагноз ПВИ устанавливался на основании ПЦР-анализа, типировались 16 и 18 серотипы ВПЧ. Эндометрий получали для гистологического исследования пайпель-биопсией на 23-26 дни менструального цикла. У всех пациенток исследовались показатели иммунограммы методом проточной цитофлюорометрии с моноклональными антителами, НСТ-тест по восстановлению тетразолия-нитросинего, определялся уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).

Патоморфологическое исследование эндометрия осуществлялось по стандартной методике [4]. Фрагменты эндометрия в виде пайпель- биоптатов фиксировали в течение 24 часов в 10% растворе нейтрального формалина на фосфатном буфере (pH=7.4). После фиксации производились обезвоживание, уплотнение и заливка материала в парафин. Полученные парафиновые срезы толщиной 5 мкм депарафинировали и окрашивали гематоксилином и эозином. На основании результатов обзорной гистологии оценивалось морфофункциональное состояние эндометрия и проводилась диагностика патологических изменений в слизистой оболочке матки.

Определение серотипов 16 и 18 проводилось перед лечением и через 2 и 6 месяцев после терапии. Контрольная пайпель-биопсия эндометрия осуществлялась на 6-м месяце, а контрольная иммунограмма выполнялась на 2-ом и 6-ом месяцах после окончания лечения.

Полученные результаты. Как показали наши исследования, у всех пациенток имело место сочетанное инфицирование полового тракта. Так с одинаковой частотой в обеих группах были диагностированы хламидийная (23,3%), уреаплазменная (40%) и микоплазменная (16,7%) инфекции. При исследовании микрофлоры цервикального канала культуральным методом были получены D.Coli в 70% наблюдений в I группе и в 73,3% во II группе, Enterococcus faecalis – 63,3% и 66,7%, Klebsiella pneumoniae - 40% и 43,3%, Proteus - 20% и 23,3%, Staph. аureus – 26,7% и 26,7%, Streptococcus agalactiae - 40% и 33,3% соответственно по группам. Причём, лишь у 13,3% женщин I группы и у 16,7% женщин II группы была получена бактериальная моноинфекция. Герпетическая инфекция диагностирована у 30% пациенток I группы и у 33,3% пациенток II группы.

При патоморфологическом исследовании эндометрия у всех па- циенток был диагностирован хро- нический эндометрит, основными проявлениями которого было наличие плазматических клеток, лим- фогистиоцитарной  инфильтрации с формированием лимфоидных фолликулов, располагающихся в базальном слое и во всех отделах функционального слоя слизистой оболочки матки. Наряду с воспалительной инфильтрацией определялся фиброз стромы эндометрия и склероз сосудов с развитием облитерационной ангиопатии спиральных артерий. В единичных случаях в строме эндометрия выявлялись лишь лимфоидные инфильтраты, т.е. имела место неполная морфологическая картина хронического эндометрита. По мнению Г.Т.Сухих и А.В. Шуршалиной [5], подобную морфологическую картину в виде очаговой и/или рассеянной лимфогистиоцитарной инфильтрации без плазматических клеток, тактически следует рассматривать как хронический эндометрит.

По исходным показателям иммунограммы группы также не имели достоверных различий. Так средний показатель CD3+ составил в I группе 74,17±2,95% с колебаниями индивидуальных показателей от 65,5% до 78,2%, во II группе – 72,97±3,04% с колебаниями индивидуальных значений от 67,2% до 79,4% (p>0,5). Средний показатель CD22+ составил в I группе 6,95±0,72% (индивидуальные значения в пределах 4,8-9,2%), во II группе – 6,86±0,73% (индивидуальные значения в пределах 4,9-9,1%) (p>0,5). У всех пациенток были повышены показатели ЦИК: в I группе средний показатель составил – 10,16±1,06% с колебаниями индивидуальных значений 8,1- 12,1%, во II группе – 10,23±0,6% с колебаниями индивидуальных значений 8,3-12,5% (p>0,5). Показатели спонтанного НСТ-теста колебались в пределах 12-20% со среднегрупповым показателем 14,7±2,4% в I группе и 11-20% со среднегрупповым показателем 14,8±2,7% во II группе (p>0,5). Превышали показатели лабораторной нормы значения спонтанного НСТ-теста в 6,7% наблюдений в I группе и 10% наблюдений во II группе (p=0,47).

На первом этапе прегравидарной подготовки всем женщинам проводилась антибактериальная терапия с учётом этиологического бактериального фактора на фоне обостряющей терапии до полной элиминации бактериального возбудителя. Вторым этапом лечения было назначение противовирусной терапии. В I группе после хирургического удаления кондилом, назначался панавир в виде ректальных суппозиториев по 1 суппозиторию на ночь в течение 10 дней, генферон в виде вагинальных суппозиториев по 1 млн МЕ два раза в день 10 дней, инозин пранобекс по 1,0 три раза в день в течение 14 дней. При контрольном исследовании неэффективность проведенной терапии отмечалась у 18,7% пациентов у которых имели место положительные результаты при типировании 16 и 18 серотипов ВПЧ на 2-ой месяц после лечения. Во II группе после хирургического удаления кондилом в качестве противовирусного лечения ПВИ, как сопутствующего заболевания, и возможного этиологического фактора хр. эндометрита применяли Ферровир по стандартной методике в монотерапии. Отри- цательные результаты имели место в 13,3% случаев наблюдений (p<0,5 к I группе), когда ко 2 месяцу контроля эффективности лечения так- же отмечалась персистенция ВПЧ- инфекции.

Не 100% эффективность медикаментозной терапии заставляет искать новые дополнительные механизмы воздействия на возбудителя. Как дополнительный этап лечения ПВИ были использованы такие методы стимуляции системы иммунологического надзора организма, как УФО и лазерное облучение крови у тех пациенток, у которых проведённое лечение не оказало должного эффекта. Элиминация ВПЧ произошла в 86,7% случаев, что, в общем, составило, с учётом общих положительных результатов лечения 96,6% от всего числа обследованных больных.

 При исследовании показателей иммунограммы на 6-ой месяц после лечения положительная тенденция отмечалась у всех пациенток: уровень CD3+, CD22+, спонтанного НСТ-теста и ЦИК не выходили за пределы лабораторной нормы. В контрольных биоптатах эндометрия, взятых пайпель-биописей на 6-ой месяц после окончания лечения полностью купировалась вос- палительная реакция в эндометрии у 60% I группы и у 83,3% больных II группы (p<0,05). (График 1)

При гистологическом исследовании во второй группе с включением в схему препарата Ферровир, по сравнению с первой (получавшей лечение по стандартной методике), преобладала положительная динамика гистологической картины в виде восстановления морфологической структуры эндометрия и лишь в единичных случаях отмечалась очаговая лимфогистиоцитарная инфильтрация в базальных отделах слизистой оболочки матки.

 Обсуждение полученных результатов. Как показали наши исследования, Ферровир по своей эффективности, применяемый в монотерапии при лечении больных с хроническим эндометритом и ВПЧ-инфекцией, абсолютно сопоставим со стандартной противовирусной терапией, что позволяет снизить общую фармакологическую нагрузку на организм пациента в процессе лечения и избежать тем самым полипрагмазии и развития нежелательных побочных эффектов.

В то же время использование данного препарата в схеме лечения несколько улучшает купирование воспалительной реакции в эндометрии. Так при исследовании биоптатов эндометрия через 6 месяцев после окончания лечения полностью купирование воспалительной реакции в слизистой оболочке полости матки произошло у 60% I группы и у 83,3% больных II группы (p<0,05). Этот феномен можно объяснить тем, что Ферровир обладает иммуномодулирующей активностью. Его введение усиливает продукцию противовоспалительных цитокинов, не затрагивая при этом синтез провоспалительных интерлейкинов, нормализует синтез ДНК, активирует процессы ангиогенеза [7]. Тем самым в результате использования данного препарата в лечении ВПЧ- инфекции у женщин с хроническим эндометритом после обостряющей терапии происходит более полноценное купирование воспалительной реакции и улучшается репарация эндометрия.

Таким образом, можно констатировать факт, что Ферровир является более эффективным препаратом в борьбе в ПВИ на фоне хронического эндометрита, что позволяет его рекомендовать как основной препарат для борьбы с вирусом папилломы человека у женщин с хроническим эндометритом и потерей беременности в ранние сроки.

Список литературы.

1.       Евстигнеева Н.П. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин: эпидемиология, факторы персистенции, оптимизация ранней диагностики и профилактики онкогенеза / Автореф. дис… докт.мед.наук. М., 2007.

2.       Киселёв В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. М.: Димитрейд График Групп, 2004

3.       Логунов О.В., Алёшкин В.А., Брико Н.И. Папилломавирусная инфекция и её вакцинопрофилактика // Бюлл. «Вакцинация». – 2008. - № 1-2

4.       Микроскопическая техника: Руководство / Под. Ред. Д.С.Саркисова, Ю.Л. Перова. М.: Медицина, 1996. – 544 с.

 5.      Сухих Г.Т., Шуршалина А.В., Хронический эндометрит. М: ГЕОТАР-Ме- диа. – 2010.

6.      Молочков А.В. Иммунотерапия генитальной папилломавирусной инфекции // Лечащий врач. – 2009. - № 5. – с.

7.      Носик Д.Н., Каплина Э.Н. Ферровир: опыт применения в экспериментальной и лечебной практике. – М.: Научная книга, 2007 – 86 с.: ил.

8.      Унанян А.Л., Сидорова И.С., Коссович Ю.М. // Хронический эндоме- трит и ВПЧ: тревожные новости. Роль сочетания ВПЧ-инфекции и хронического эндометрита в патогенезе злокачественных опухолей эндометрия // Журнал StatusPraesens. – 2012. – №3. – с. 23-28

9.      Peyton C.L., Gravitt P.E., Hunt W.C. et al. // J. Infect. Dis. – 2001. – V. 182. – p. 554-564