УДК: 616.33-006.6

¹Белковец А.В., ^1,2 Курилович С.А., ^1,2 Максимов В.Н.,

¹Щербакова Л.В., ¹Алёшкина А.В.,

³Черемисина О.В., ^3,4 Чердынцева Н.В., ⁵Паруликова М.В., ¹ВоеводаМ.И.

¹НИИТПМ - филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук». 630089, г. Новосибирск, ул. Б.Богаткова, 175/1. 

²ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России. 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52.

³Научно-исследовательский институт онкологии, Томскийнациональный исследовательский медицинский центр РАН, 634009. г. Томск, пер. Кооперативный, 5. ⁴Томский Государственный университет. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 36.

 ⁵Негосударственное учреждение здравоохранения «Дорожная клиническая больница на станции Новосибирскглавный» ОАО РЖД. 630003, г. Новосибирск, Владимировский спуск, 2а.

Полиморфизм гена CASP8 при раке желудка: популяционное и клиническое исследование «случай-контроль»

Резюме. Актуальность проблемы. Рак желудка (РЖ) остаётся одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований (ЗНО) во всём мире. Хронический атрофический гастрит (АГ), ассоциированный с H.pylori инфекцией является основным предраковым состоянием, в диагностике которого используются неинвазивные методы с определением уровня пепсиногенов (ПГI, ПГII) и гастрина-17 в сыворотке крови. В некоторых исследованиях показано, что полиморфизм генов, контролирующих клеточный цикл или апоптоз, в частности гена каспазы 8 (CASP8), по- вышает риск развития ЗНО. Однако в отношении РЖ, количество таких исследований ограничено.

Ключевые слова: рак желудка, атрофический га-стрит, пепсиногены, генетический полиморфизм, каспаза 8, ген CASP8

Контактное лицо:

Белковец Анна Владимировна

к.м.н., зав. клиникой, старший научный сотрудник лаборатории гастроэнтерологии НИИТПМ - филиал ИЦиГ СО РАН, г. Новосибирск, 630089, ул. Б. Богаткова, 175/1. Тел.: 8 (383) 224-02-47, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1Belkovets A.V., 1,2Kurilovich S.A., 1,2Maksimov V.N., 1Scherbakova L.V., 1Aleschkina A.V., 3Cheremisina O.V., 3Cherdynzeva N.V., 5Parulikova M. V., 1Voevoda M.I.

1IIPM - Branch of the Federal State Budget Scientific Institution “The Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences”. 630089, Novosibirsk, B. Bogatkova str., 175/1.

2Federal State Budget Educational Institution of Higher Education "Novosibirsk State Medical University" Ministry of Health of the Russian Federation. 630091, Novosibirsk, Krasnyj prospect, 52.

3Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Centre RAS. 634009, Tomsk, per. Kooperativnyj, 5.

4Tomsk State University. 634050, Tomsk, pr. Lenina, 36.

5Non-State Healthcare Institution «Road Clinical Hospital on Novosibirsk-Main station» of Russian Railways Joint stock company. 630003, Novosibirsk, Vladimirovskij spusk, 2a.

 Polymorphism of the CASP8 gene in gastric cancer: population and clinical «case-control» study.

Abstract. Background. Gastric cancer (GC) remains one of the most common malignant neoplasms (MN) worldwide. Chronic atrophic gastritis  (AG),  associated  with H.pylori infection, is the main precancerous condition. Non-invasive methods with detection of pepsinogens (PGI, PGII) and gastrin-17 level are used in the diagnostic of AG. Some studies have shown that the polymorphism of genes controlling the cell cycle or apoptosis, in particular caspase 8 (CASP8) gene, increases the risk of developing MN. However, in relation to GC, the number of such studies is limited.

Key words: gastric cancer, atrophic gastritis, pepsinogenes, genetic polymorphism, caspase 8, CASP8 gene

Contact person:

Belkovets Anna

k.m.s., head of the clinic, Senior Researcher of laboratory of gastroenterology of IIPM – Branch of IC&G SB RAS, 175/1 B.Bogatkova St., Novosibirsk, Russian Federation, 630089, tel. (383) 224-02-47, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Актуальность проблемы. Рак желудка (РЖ) остаётся одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний во всём мире, включая Россию, где заболеваемость и смертность от РЖ занимают лидирующие позиции [1,2]. В России РЖ диагностируется преимущественно на поздних стадиях заболевания, что частично связано с неспецифичностью или отсутствием симптомов в начале заболевания [2]. Поэтому, чрезвычайно важна своевременная диагностика предраковых изменений слизистой желудка и раннего РЖ с разработкой скрининговых программ. Известно, что хроническое воспаление слизистой желудка, вызванное Helicobacter pylori (H.pylori) инфекцией прогрессирует в атрофический гастрит (АГ), кишечную метаплазию,дисплазию и интестинальный РЖ. Указанный процесс занимает обычно десятилетия, при прогрессивном укорочении временных промежутков между последующими стадиями [3].

Такие биомаркёры как пепсиногены (ПГI,ПГII) и, гастрин-17 широко используются для неинвазивной диагностики АГ [4]. Низкие показатели пепсиногенов у пациентов с РЖ также выявляются при наличии атро- фии слизистой желудка [5].

Несмотря на снижение, в последние десятилетия, смертности от РЖ, последний остаётся заболеванием с плохим прогнозом. Из-за ограничения лечебных мероприятий на поздних стадиях заболевания, пациенты часто подвергаются только паллиативной терапии, в то время как применение химиотерапии у большинства пациентов с РЖ сопровождается частичным и непродолжительным эффектом, не влияющим на выживаемость [6].

Целью многих исследований, проводимых в настоящее время, является селективная таргетная терапия против раковых клеток посредством индукции апоптоза.В ряде исследований показано, что генетический полиморфизм генов, контролирующих клеточный цикл или апоптоз, повышает риск развития злокачественных новообразований (ЗНО) [7,8]. Однако в отношении РЖ, количество таких исследований ограничено.

Апоптоз – это высокоорганизованный процесс запрограммированной гибели клеток, морфологическими признаками которого являются изменения клеточной мембраны в виде «отшнуровывания» пузырьков или апоптотических телец, а также распад ядра клетки, уплотнение хроматина и фрагментация ДНК [9,10]. Апоптотические клетки элиминируются макрофагами и другими фагоцитирующими клетками. Причём воспалительный процесс при апоптозе не развивается.

Считается, что сбой механизмовапоптоза приводит к развитию неопластических изменений и их прогрессии. Более того, апоптоз – это механизм клеточной гибели, про-исходящий при уничтожении раковых клеток с использованием химиотерапии [9,10]. Таким образом,селективная индукция апоптоза в раковых клетках рассматривается как перспективное терапевтическое воздействие при многих видах рака.Выделяют несколько путей апоптоза в клетке: внешний – через рецепторы апоптоза и внутренний или митохондриальный. Оба пути приводят к активации протеолитических ферментов - каспаз, запускающих це- лый каскад реакций, приводящих к гибели клетки. При этом происходит амплификация сигнала, когда одни каспазы активируют другие. У человека идентифицировано 14 каспаз, которые подразделяются на инициаторы, эффекторы и стимуляторы. Каспаза 8 является ключевым регулятором апоптоза,  связывающимся с эффекторным доменом смерти FADD. Апоптоз, индуцируемый CD95 (Fas/APO-1)и TNF активирует каспазу 8, которая обеспечивает прямую связь между рецепторами клеточной гибели и каспазами. Помимо ак- тивации CD95, в процессе апоптоза, индуцированного Т-лимфоцитами, показано расщепление каспазы 8 гранзимом В. Индукция апоптоза каспазой 8 дополнительно усиливается при выходе цитохрома С из митохондрий [11]. Таким образом, ка- спаза 8 играет важную роль при всех заболеваниях, связанных с апоптозом, особенно в развитии, прогрессии, а также лечении ЗНО [12].

Описано восемь изоформ  этого белка,но экспрессируются в основном только два из них. Роль каспазы 8 в канцерогенезе активно исследуется в моделях разных опухолей [13,14,15,16].

По данным некоторых исследований выявлена связь полиморфизма гена каспазы 8 (CASP8) с риском развития рака, в частности рака молочной железы и множественного рака [17,18]. Было высказано предположение, что полиморфизм, связанный с делецией, имеет прямой функциональный эффект на риск рака, так как делеция приводит к снижению транскрипции каспазы 8 [18]. Однако, по данным работ других авторов, связь вышеуказанного полиморфизма с риском развития рака не подтвердилась [19,20].

Необходимо отметить, что данные, касающиеся полиморфизма CASP8и риска развития РЖ, ограничены. Soung и соавт. исследовали соматические мутации гена CASP8 в тканях различных опухолей,включая 162 образца карциномы желудка. Было показано, что мутация гена CASP8 сказывается на активности клеточной гибели и играет роль в патогенезе РЖ, особенно на поздних стадиях опухолевого роста [21].

Мета-анализ исследований с включением 1701 человек, как азиатского, так и европейского происхождения, с высоким уровнем доказательности выявил, что делеция rs3834129 полиморфизма генаCASP8 снижает риск развития РЖ (OR: 0.732, 95% CI: 0,617- 0,869, p=0,04) [22].

 Цель исследования. Изучить частоты генотипов и аллелей полиморфизма -652 6N ins/del промоторного варианта (rs3834129) гена CASP8, а также связь с биомаркёрами атро- фии у пациентов с РЖ в проспектив- ном эпидемиологическом и клиническом исследованиях.

 Материалы и методы. Эпидемиологический фрагмент работы  (проспективное  исследование «случай-контроль») было проведено в рамках многоцентровой программы HAPIEE (Health, Alcohol and Psychosocial Factors In Eastern Europe

- «Детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний в Восточной Европе: многоцентровое когортное исследование») в период 2003-2005 гг. с обследованием представительной выборки населения обоего пола (n=9360) в возрасте 45-69 лет из общей популяции в двух типичных районах г. Новосибирска. У каждого обследованного была взята кровь из локтевой вены натощак. Образцы сыворотки и ДНК хранились при -700С. В 2012 году эта база данных была сопоставлена с данными популяционного регистра рака НИИ терапии СО РАМН, в который включаются данные обо всех случаях ЗНО, зарегистрированных впервые в текущем году на территории тех же двух административных районов. При перекрестном анализе двух баз данных были выявлены все новые случаи РЖ. Методом случайных чисел из базы данных когорты HAPIEE к каждому случаю РЖ в соотношении 1:2 был подобран совпадающий по району жительства, полу и возрасту контроль. В итоге, доступных для анализа образцов сыворотки крови оказалось 156 (52 – основная группа, 104 – контрольная группа), мужчины составили 61,7% и 60,3% в этих группах,соответственно.

В клиническое исследование вошли 85 человек с РЖ, последовательно обращавшихся в два лечебных учреждения Западной Сибири, преимущественно европеоиды. Средний возраст пациентов составил 61,2 ± 13,6 лет (в возрастном диапазоне от 27 до 92 лет). У 48 мужчин средний возраст составил 60,2 ± 14,1 лет (от 27 до 86 лет) и у 37 женщин 62,5±12,9 лет (от 36 до 92 лет).

У каждого обследованного была взята кровь из локтевой вены. После центрифугирования сыворотку и сгусток замораживали и хранили при температуре-20°С.

К каждому случаю был подобран контроль (образцы ДНК 87 человек были подобраны по полу и возрасту из базы HAPIEE).

Исследование биомаркёров проводилось в группах «случай» и «контроль» в проспективном исследовании и в группе «случай» в клиническом исследовании. Все образцы сыворотки тестировали с помощью  набора диагностикумов «ГастроПанель» компании Biohit Plc (Helsinski, Finland) для иммуноферментного анализа (ПГI, ПГII, гастрина-17 и антител класса IgG к H.рylori). Фундальную атрофию определяли как выраженную,если уровень ПГI был ниже 30 мкг/л, кон- центрация ПГII ниже 3 мкг/л также оценивалась как низкая. Учитывали также соотношение ПГI/ПГII (критерий атрофии - < 3). Выраженную антральную атрофию предполагали при уровне гастрина-17 ниже 1 пмоль/л. Тест на наличие IgG анти- тел к H.рylori считали пограничным при их уровне 34-42 EIU и положи- тельным- при уровне > 34 EIU.

Выделение ДНК из венозной крови проводилась методом фенол-хло- роформной экстракции [23].

На (rs3834129) полиморфизм гена CASP8 прогенотипировано 144 образца ДНК (49 пациентов с РЖ и 95 из контроля) из проспективного исследования и 172 образца ДНК (78 пациентов с РЖ и 94 из контроля) из клинической группы.

В гене CASP8 в промоторе проверялось наличие/отсутствие делеции в 6 п.н. -652 AGTAAG ins/del (rs3834129). Использовали праймеры: прямой 5-gccat-agtaa-ttctt-gctct- gc-3, обратный 5-tttat-gaatg-agccg- aggaa-3. Смесь для амплификации объёмом 25 мкл содержала: 67 мМ Трис-HCI,рН 8,8, 50 мМ KCl, 98 мМ β-меркаптоэтанол, 0,01% Tween-20, 0,5 мкг тотальной ДНК, по 1 мкМ прямого и обратного праймера, 0,2 мМ каждого из четырех дезоксинуклеозидтрифосфатов,  2мМ MgCl2, и 1,25 ед. Taq-полимеразы. Использованный режим амплификации включал стадии: денатурация при 95оС в течение 30 сек., затем отжиг в течение 30 сек при 62оС, элонгация при 72оС - 30 сек, всего 31 цикл. Про- дукты ПЦР анализировали электрофорезом в 8% полиакриламидном геле с последующим окрашиванием бромистым этидием.

Статистическая обработка проведена с применением программы SPSS (версия 11.0). Статистический анализ включал проверку характера распределения показателей. Описательный анализ числовых характеристик при нормальном распределении признаков включал средние значения, стандартное отклонение, а при ненормальном распределении показателя полученные результаты представлены в виде медианы и межквартильного размаха. Полученные данные в таблицах и тексте представлены как абсолютные и относительные величины (n, %), а также как (М ± σ), где М - среднее арифметическое значение, σ – стандартное отклонение, Me (25%; 75%), где Me – медиана, 25%, 75% - 1-й и 3-й квартиль. Достоверность различий для средних величин оценивали по критериям Фишера (F) и Стьюдента (t). Критерием статистической достоверности был уровень p < 0,05. Статистическая обработка результатов включала расчет частот генотипов, аллелей и тестирование их распределения на соответствие равновесию Харди–Вайнберга с использованием критерия хи-квадрат. Отношение шансов (OШ) c доверительным интервалом (95% ДИ) рас- считывали по таблице сопряженности.

Программа исследования рассмотрена и одобрена этическим комитетом НИИТПМ - филиал ИЦиГ СО РАН, каждый пациент подписал бланк информированного согласия.

 Результаты. Две исследуемые группы с РЖ оказались между собой сопоставимы по гендерному составу, среднему возрасту, стадии заболевания и морфологической характеристики (табл.1).

Всего прогенотипировано 127 образцов ДНК с РЖ и 189 из контрольной группы. По ins/del полиморфизму гена CASP8 в контрольной группе частота генотипов соответствовала равновесию Харди-Вайбер- га (х2=0,02). Частота аллеля ins составила 52,6%, а аллеля del 47,4%.

Не выявлено разницы между частотами генотипов и аллелей в группах пациентов с РЖ из эпидемиологического и клинического исследований, а также между группами «случай» и «контроль» (табл. 2).

Не выявлено различий по среднему уровню биомаркёров «Гастро- Панели» у пациентов с РЖ из двух исследований за исключением со- отношения ПГI/ПГII, который при гетерозиготном варианте ins/del генотипагенаCASP8оказалсяв два раза меньше в проспективном исследовании, чем в группе с РЖ в клиническом исследовании (табл.3).

В проспективном исследовании, при генотипе ins/del гена CASP8, при РЖболеенизким,чемв контроле, оказалось не только соотношение ПГI/ПГII, но и средний уровень ПГI. При этом, соотношение ПГI/ПГII при гомозиготномins/ins варианте было также при РЖ ниже, чем в контроле (табл.4).Разницы по средним показателям ПГII и гастрина-17 между сравниваемыми группами не получено.

В клинической группе анализ средних показателей биомаркёров проводился только в группе с РЖ при разных вариантах генотипа гена CASP8 без выявления статистически значимой разницы.

Дополнительно проанализирована частота умеренной или выраженной фундальной атрофии (ПГI < 50 мкг/л и соотношение ПГI/ПГII < 3)  при разных генотипах CASP8. Ока- залось, что в группе пациентов с РЖ носителей генотипа del/del низкие показатели ПГI встречаются в 2 раза реже, чем с уровнем ПГI более 50 мкг/л:33,3% против 66,7%, р=0,04. Та же закономерность выявлена и для соотношения ПГI/ПГII: 57,1% против 17,9% (р=0,004).

При гетерозиготном варианте генотипа ins/del запущенные стадии заболевания (стадии III и IV) встречаются в 56,3% по сравнению со стадией I - 6,3% (р=0,005), а при гомо- зиготном варианте del/del в 75,0% в сравнении со стадиями I и II - 25,0% (р=0,008).

 Обсуждение. Дефекты апоптоза играют важную роль в патогенезе ЗНО. Инактивация проапоптотических сигналов или активация анти- апоптотических может способствовать выживанию раковых клеток [10]. Существует два основных варианта, снижающих регуляцию апоптоза раковых клеток: 1) соматические, несоматические мутации и потеря экспрессии проапоптотических молекул;и 2) повышенная экспрессия молекул, ингибирующих апоптоз [21]. Мутации протеаз семейства каспаз распространены при различных раках,включая РЖ [24, 25].

В настоящей работе исследовалась потенциальная связь между CASP8(-652 6N ins/del) полиморфизмом и риском развития РЖ на при- мере популяционного проспективного и клинического исследований.

В литературе описаны мутации гена CASP8 при разны типах неоплазий. Soung с соавт. исследовали РЖ, рак молочной железы, рак лёгких и острую лейкемию на пред- мет выявления мутаций CASP8 с использованием метода SSCP (single- strand conformation polymorphism) [21]. Оказалось, что мутации CASP8 определялись в основном при РЖ, а не при других раках. В других исследованиях было обнаружено, что носительствоdel аллеля (-652 6N ins/ del полиморфизма) связано с уменьшением экспрессии CASP8, что в свою очередь проявляется снижением апоптотической реактивности Т лимфоцитов после стимуляции опухолевыми клетками [18]. Была выявлена связь между  делецией и пониженным риском развития раков пищевода, лёгких, желудка, молочных желёз и шейки матки в китайской популяции [18]. В одном греческом исследовании c включением 88 случаев РЖ и 480 человек из контрольной группы, была выявлена связь CASP8 - 652 6N del аллеля с пониженным риском развития РЖ [26]. Гомозиготный вариант del/ del преобладал в контроле (22,08%) в сравнении с группой с РЖ (12,5%, р=0,005). Носители гетерозиготного del/ins или гомозиготного del/ del вариантов генотипа имели пониженный риск развития РЖ в сравнении с носителями ins/ins генотипа (OR=0,57,  р=0,03,  95% CI: 0,34-0,93 и OR=0,35, p=0,005, 95% CI:0,17-0,73, соответственно) [26]. Однако результаты этих исследований не подтверждаются данными, полученными целым рядом других исследователей [19,27,28]. В настоящей работе также не выявлено различий между частотами генотипов и аллелей у пациентов с РЖ и контролем, как в эпидемиологическом, так и в клиническом исследованиях.

Известно, что при АГ - основном предраковом состоянии отмечается снижение в сыворотке крови таких биомаркёров, как ПГI и соотношение ПГI/ПГII [4]. Поэтому эксперты, в т.ч. Глобального Киотского консенсуса (2014) рекомендуют серологические тесты для определения индивидуального повышенного риска развития РЖ, основываясь на высоком уровне доказанности и согласованности [29].

В настоящей работе проводился анализ серологических показателей атрофии при разных вариантах генотипа CASP8 в группах с РЖ и в контрольной группе (проспективное исследование). Оказалось, что средний показатель ПГI и соотношения ПГI/ПГII достоверно ниже в группе с РЖ (63,9 ± 69,6 мкг/л и 3,3±2,2), чем в контрольной группе (99,9 ± 63,5 мкг/ли 6,9±2,7) при гетерозиготном варианте генотипа ins/del (р=0,036 и р=0,001, соответственно). У пациентовс РЖ из клинической группы носителей генотипа del/del признаки фундальной атрофии (ПГI менее 50 мкг/л) встречались в 2 раза реже, чем с уровнем ПГI более 50 мкг/л: 33,3% против 66,7%, р=0,04.

Список литературы.

1.       Compare D. Risk factors in gastric cancer / Compare D., Rocco A., Nardone G. // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2010. - vol.14. - P. 302–308.

2.       Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 году / Давыдов М.И., Аксель Е.М. // Москва.-2014.-226 с.

3.       Correa P. Gastric cancer: overview / Correa Р.// Gastroenterol Clin North Am.-2013.-vol.42.-P.211–217.

4.       Agréus L. Clinical use of proton-pump inhibitors but not H2-blockers or antacid/ alginates raises the serum levels of amidated gastrin-17, pepsinogen I and pepsinogen II in a random adult population / Agréus L., Storskrubb T., Aro P. (et al.) // Scand J Gastroenterol.-2009.-vol.44.-P.564-570.

5.       Bornschein J. Serological assessment of gastric mucosal atrophy in gastric cancer/ Bornschein J., Selgrad M., Wex T., Kuester D. and Malfertheiner P. // BMC Gastroenterology.-2012.-vol.12(10).-P.1-8.

6.       Jemal A. Cancer statistics / Jemal A., Thomas A., Murray T. (et al.) // Cancer J Clin.-2002.-vol.-52.-P.23-47.

7.       WangW.Genetic variants in cell cycle control pathway confer susceptibility to lung cancer / Wang W., Spitz M.R., Yang H. (et al.) // Clin Cancer Res.-2007.- vol.13.-P.5974-81.

8.       YeY.Genetic variants in cell cycle control pathway confer susceptibility to bladder cancer / Ye Y., Yang H., Grossman H.B. (et al.) // Cancer.-2008.- vol.112.-P.2467-74.

9.       Лушников Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Лушников Е. Ф., Абросимов А. Ю., ГабайВ. Л., Саенко А. С. // Москва.- Медицина.-2001-192 с.

10.     РасселД. Апоптоз / Рассел Джесси. - М.: Книга по Требованию, 2012.-108 c.

11.     Nicholson D.W. Caspases: killer proteases / Nicholson D.W., Thornberry N.A. // TrendsBiochem Sci.-1997.-vol.22.-P.299-306.

12.     HajraK.M. Apoptosome dysfunction in human cancer / Hajra K.M., Liu J.R. // Apoptosis.-2004.-vol.9.-P.691-704.

13.     Fulda S. Caspase-8 in cancer biology and therapy / Fulda S. // Cancer Lett.-2009.- vol.281.-P.128-33.

14.     Stupack D.G. Caspase-8 as a therapeutic target in cancer / Stupack D.G. // Cancer Lett.-2013.-vol.332.-P.133-40.

15.     Chen D. CASP-8-652 6N ins/del polymorphism and cancer risk:a literature-based systematicHuGE review and meta-analysis / Chen D., Ma T., Liu X.W. (et al.) // Exp TherMed.-2012.-vol.4.-P.762-70.

16.     Yin M. CASP8 polymorphisms contribute to cancer susceptibility: evidence from a meta-analysis of 23 publications with 55 individual studies / Yin M., Yan J., Wei S. (et al.) // Carcinogenesis.-2010.-vol.31.-P.850-7.

17.     CoxA. A common coding variant in CASP8 is associated with breast cancer risk / Cox A., Dunning A. M., Garcia-Closas M. (et al.) // Nat Genet.-2007.- vol.39.-P.352-8.

18.     Sun T. A six-nucleotide insertion-deletion polymorphism in the CASP8 promoter is associated with susceptibility to multiple cancers / Sun T., Gao Y., Tan W. (et al.) // Nat Genet.-2007.-vol.39.-P.605-13.

19.     Haiman C.A. A promoter polymorphism in the CASP8 gene is not associated with cancer risk / Haiman C.A., Garcia R.R., Kolonel L.N. (et al.) // Nat Genet.-2008.- vol.40.-P.259-60.

20.     Gangwar R. Caspase 9 and caspase 8 gene polymorphisms and susceptibility to bladder cancer in north Indian population / Gangwar R., Mandhani A., Mittal R.D. // Ann Surg Oncol.-2009.-vol.16.-P.2028-34.

21.     Soung Y.H. CASPASE-8 gene is inactivated by somatic mutations in gastric carcinomas / Soung Y.H., Lee J.W., Kim S.Y. (et al.) // Cancer Res.-2005.- vol.65.-P.815-21.

22.     Mocellin S. Genetic variation and gastric cancer risk: a field synopsis and meta-analysis/ Mocellin S., Verdi D., Pooley K.A., Nitti D. // Gut.-2015.- vol.64.-P.1209-1219.

23.     Manniatis T. Molecular cloning: A laboratory manual / Manniatis T., Fritsch E.F., Sambrook J. //Cold spring harbor, New York.-1982.

24.     Белявская В.А. Генетический статус р53 при раке желудка: соматические мутации и полиморфизм кодона 72 / Белявская В.А., Вардосанидзе В.К., Смирнова О.Ю., Каракин Е.И. (с соавт.) // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2006.-№2 (141).-С.205-209.

25.     Devarajan E. Down-regulation of caspase 3 in breast cancer: a possible mechanism for chemoresistance / Devarajan E., Sahin A.A., Chen J.S. (et al.) // Oncogene.-2002.-vol.21.-P.8843–51.

26.     Liamarkopoulos E. Caspase 8 and caspase 9 gene polymorphisms and susceptibility to gastric cancer / Liamarkopoulos E., Gazouli M., Aravantinos G. (et al.) // Gastric Cancer.-2011.-vol.14.-P.317–321.

27.     Gangwar R. Caspase 9 and caspase 8 gene polymorphisms and susceptibility to bladder cancer in north Indian population / Gangwar R., Mandhani A., Mittal R.D. // Ann Surg Oncol.-2009.-vol.16.-P.2028-34.

28.     Pittman A.H. CASP8 variants D302H and -652 6N ins/del do not influence the risk of colorectal cancer in the United Kingdom population / Pittman A.H., Broderick P.,Sullivan K. (et al.) // Br J Cancer.-2008.-vol.98.-P.1434–6.

 29.     Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis // Gut.- 2015.- vol.64(9).-Р.1353–1367.

УДК:611.6+59.084:615.37

Захаров А.А. 

Кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии ГУ ЛНР «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки». 91045, г. Луганск, кв. 50-летия Обороны Луганска, 1г

Влияние иммуносупрессии на морфоструктуру семенников животных репродуктивного периода

Резюме. Актуальность. Вопросы здоровья мужского населения на сегодняшний день становятся весьма актуальными, поскольку они выступают достоверными показателями демографического, трудового и экономического потенциала нации. Гонады выполняют генеративную и регулирующую функции, обеспечивая созревание сперматозоидов, благодаря чему рассматриваются как органы, существенно подверженные влиянию неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов. Однако изучению строения семенников в данных условиях уделено недостаточное внимание, особенно в условиях продолжительной иммуносупрессии.

 Ключевые слова: иммуносупрессия, семенники, циклофосфамид, крысы.

Контактное лицо:

Захаров Алексей Александрович

к.м.н., доцент кафедры гистологии, цистологии и эмбриологии ГУ ЛНР "Луганский государственный университет имени Святителя Луки". 91045, г. Луганск, кв. 50-летия Обороны Луганска, 1г. Тел.: +380509678705, e-mail: masterhist@mail.ru

Zakharov A.A.

Department of histology, cytology and embryology SI LPR «St. Luke Lugansk State Medical University». Lugansk, 50-years of Lugansk Defense bl., 1g

Influence of immunosuppression on the testes’ morphostructure of animals of the reproductive period

Abstract. Background. The health of the male population is becoming very relevant today, as they are reliable indicators of the demographic, labor and economic potential of the nation. Gonads perform generative and regulatory functions, ensuring the maturation of spermatozoa, which are considered as organs that are significantly affected by adverse exogenous and endogenous factors. However, the study of the structure of the testes under these conditions has been given insufficient attention, especially in the conditions of prolonged immunosuppression.

 Key words: immunosuppression, testes, cyclophosphamide, rats.

Contact person:

Zakharov Aleksey Aleksandrovich

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Histology, Cytology and Embryology, SI LPR «St. Luke Luhansk State Medical University»; 91045, Lugansk, 50-years of Lugansk Defense bl., 1g..

 Mobile: +380509678705,e-mail:  Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Актуальность. Вопросы здоровья мужского населения на сегодняшний день становятся весьма акту- альными, поскольку они выступают достоверными показателями демографического, трудового и эко- номического потенциала нации [6, 12]. Несмотря на неблагополучное состояние мужской фертильности, специалисты в настоящее время уделяют недостаточное внимание медицинскому решению этой проблемы. Научные разработки в направлении женского здоровья проводятся активно, что отражается в значительном количестве публикаций и всестороннем освещении результатов в журнальных статьях, монографиях, материалах научных форумов, и даёт практические результаты. В противовес этому, ис- следования, предметом которых являются элементы репродуктивного здоровья мужчин, немногочисленны. В научных публикациях встречаются лишь единичные фундаментальные разработки, про- водимые в данном направлении, и посвященные последствиям патологических состояний половой системы, а также факторам, влияющим на её показатели [14, 15]. В настоящее время благодаря неуклонно ухудшающейся экологической обстановке в мире, а также возрастающему антропогенному воздействию на организм, включающему широкое применение медицинских препаратов и манипуляций, все чаще возникают иммуносупрессивные состояния, вызывающие дисбаланс в функционировании органов, спровоцированный изменением их морфоструктуры и взаимоотношений между различными элементами регуляторных систем организма [7, 13]. Гонады выполняют генеративную и регулирующую функции, обеспечивая созревание сперматозоидов, благодаря чему рассматриваются как органы, существенно подверженные влиянию неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов. Однако изучению строения семенников в данных условиях уделено недостаточное внимание, особенно в условиях продолжительной иммуносупрессии.

 Цель работы. Выявить морфологические особенности семенника после применения циклофосфамида.

 Материал и методы. Исследование выполнено на 60 белых крысах репродуктивного возраста, полученных из вивария лабораторных животных ГУ ЛНР «Луганский государственный медицинский университет им. Святителя Луки». Иммуносупрессивное состояние моделировали путем введения циклофосфамида в дозировке 1,5 мг/ кг массы тела внутримышечно в течение 10 дней. Животные, получавшие эквивалентные объемы 0,9% раствора NaCl по той же схеме, формировали контрольную группу. Крыс выводили из эксперимента под эфирным наркозом через 1, 7, 15, 30 и 60 суток после прекращения введения иммуносупрессора. При работе с животными руководствовались Директивой 2010/63/ EU Европейского Парламента и Совета Европейского Союза по охране животных, используемых в научных целях [4]. Органы взвешивали на торсионных весах, рассчитывали относительную массу, определяли линейные размеры с помощью штангенциркуля:  длину,  ширину и толщину.По формуле объёма эллипсоида рассчитывали объём органа:

где А – длина, В – ширина и С – толщина [2].V = πABC,

Семенники подвергались стан- дартной гистологической проводке, полученные срезы толщиной 4-6 мкм окрашивались гематоксилин-эозином и фотографировались с помощью автоматизированно- го   морфометрического  комплекса

«Olympus CX-41». Микроморфометрические измерения объектов про- водили путём анализа полученных цифровых изображений в компьютерной программе АСКОН «Компас- 3D 17.0», используя калибровочный файл, созданный с помощью фотографий объект-микрометра в аналогичных режимах съёмки. В исследовании использовались только те канальцы, по которым срез прошел перпендикулярно  его центральной оси. Рассчитывали следующие параметры: больший и меньший диаметры, площадь канальца, высоту и площадь эпителиосперматогенного слоя. Индекс сперматогенеза (I) рассчитывали по формуле:

гдеA – количество рядов сперматогенных клеток, обнаруженных в каждом канальце (1ряд – сперматогонии, 2 – сперматоциты, 3 – сперматиды, 4 – сперматозоиды); n – количество изученных канальцев [5].

Полученные данные обрабатывали с использованием лицензионной программы «StatSoft Statistica v6.0». Применялись методы параметрической статистики, так как использование критерия Шапиро-Уилка позволило установить нормальное распределение показателей в вы- борке. Достоверность различий между показателями экспериментальных и контрольных групп определяли с помощью критерия Стьюдента–Фишера с вероятностью ошибки р<0,05, допустимой для медико-биологических исследований.

 Результаты и обсуждение. Семенники крысы располагаются в мошонке, непосредственно соединяющейся с брюшной полостью, имеют овальную форму, в каждом различают краниальный и каудальный полюса, медиальную и латеральную поверхности, вентральный и дорсальный края. Снаружи орган покрыт соединительнотканной белочной оболочкой, отдаю- щей вглубь органа перегородки, разделяющие его на дольки, со- держащие извитые семенные канальцы, которые расположены  в разных плоскостях. Эпителиосперматогенный слой плотно прилегает к стенке канальца и представлен сустентоцитами, а также рядами предшественников сперматозоидов, находящихся на разных стади- ях сперматогенеза (рис. 1).

Органометрические показатели исследуемых органов крыс контрольных групп подвергались прогрессивным изменениям в связи с закономерными процессами их морфогенеза (табл. 1).

 После применения препарата общий план строения семенников не изменился, однако была установлена динамика органометрических параметров органов. Так, достоверное отличие показателей было определено на 7, 15 и 30 сутки после окончания введения циклофосфамида: абсолютная масса уменьшалась на 5,58%, 8,62% и 9,49% соответственно. Значения относительной массы изменялись однонаправленно и синхронно: уменьшение показателей составило 4,92%, 5,61% и 6,25% соответственно срокам наблюдения. Линейные и объёмные параметры органов после применения иммуносупрессора претерпевали сходные изменения. Так, достоверные отклонения были установлены на 7, 15 и 30 сутки (рис. 2).

После окончания введения препарата изменения микроморфометрических показателей семенников отмечались в те же сроки наблюдения, имея тенденцию к снижению относительно данных контрольных групп животных.

После применения циклофосфамида морфометрические показа- тели извитых семенных канальцев достоверно уменьшались относительно контрольных данных. Так, больший и меньший диаметры снижались на 6,27%, 9,61%, 1,93% и 5,31%, 8,80%, 8,43% соответственно 7, 15 и 30 суткам наблюдения. Синхронно уменьшались площади канальца и эпителиосперматоген- ного слоя – на 6,52%, 8,52%, 9,32% и 6,98%, 13,23%, 15,87% (рис. 3).

Высота последнего, а также индекс сперматогенеза статистически значимо снижались в сравнении с данными контрольных групп животных. Так,на 7, 15 и 30 сутки после прекращения введения иммуносупрессора эти параметры уменьшались на 6,46%, 9,20%, 7,63% и 10,65%, 15,06%, 13,88% соответственно. На 60 день наблюдения все исследуемые параметры органа достоверно не отличались от контрольных данных.

Полученные результаты исследования коррелируют с данными литературы. Так, на сходные изменения органометрических параметров семенников после интоксикации организма парами толуола указывает И.С. Волошина(2017) [3]. Длительный стресс также вызывает признаки гипогонадизма на макроскопическом уровне, о чем сообщает К.А. Кидун и соавт. (2017) [8, 10]. Изменения микроморфометрических параметров семенников установлены М.А. Аль Меселмани (2013) после воздействия γ-лучами [1]. Также в последние годы обнаружена связь между развитием сдвигов морфометрических показателей извитых семенных канальцев и стресс-индуцированным снижением уровней гонадотропных гормонов гипофиза [9, 10]. В то же время, Ю.С. Храмцова и соавт. (2016) доказали влияние изменений местного гомеостазана интенсивность сперматогенеза [11]. Таким образом, можно предположить, что полученные результаты могут объ- ясняться нарушением нормального морфогенеза семенников, вызванного цитотоксическим действием циклофосфамида, а также системным нарушением взаимодействия иммунной и эндокринной систем в условиях длительной иммуносупрессии. Снижение показателей, характеризующих процесс сперматогенеза, также можно объяснить изменениями локального гомеостаза органа, обусловленного ответной реакцией иммуноактивных клеток стромы семенника на применение циклофосфамида. Выводы:

УДК: 614.446.2

¹Гордина Е.М., ²Горовиц Э.С., ³Лемкина Л.М., ²Поспелова С.В.

¹Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2.

²ФГБОУ ВО Пермский государственный медицинский университет им.ак. Е. А.

Вагнера, кафедра микробиологии, вирусологии с курсом клинической лабораторной диагностики, 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26.

³Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, лаборатория биохимии развития микроорганизмов, 614081, г. Пермь, ул. Голева, 13. 

Изучение устойчивости к лизоциму бактерий рода Staphylococcus

Резюме. Актуальность проблемы. Одним из важных условий персистенции стафилококков в локусах организма человека является устойчивость к действию ряда факторов врожденного иммунитета, в том числе и лизоцима. Однако степень выраженности устойчивости к лизоциму у различных изолятов остается недостаточно изученным признаком. 

Ключевые слова: Стафилококки, Staphylococcus aureus, устойчивость к лизоциму, методика изучения

Контактное лицо:

Поспелова Светлана Валерьевна

к.м.н., доцент кафедры микробиологии, вирусологии с курсом клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО Пермский государственный медицинский университет им. ак. Е.А. Вагнера, 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26. Тел.: 8-902-79-20-230, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1Gordina E.M., 2Horowitz E.S., 3Lemkina L.M.,

2Pospelova S.V.

1Saint Petersburg State Pediatric Medical University. Lithuanian Street, 2, 194100, St. Petersburg, Russia

2Perm State Medical University named by acad. E.A.Vagner. 26 Petropavlovskaya Street, 614000, Perm, Russia

3Institute of Ecology and Genetics of Microorganisms UB RAS. Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, Goleva Street 13, 614081, Perm, Russia

Thestudy of the stability of lysozyme to the bacteria of the genus Staphylococcus

Abstract. Background. One of the important conditions  for the persistence of staphylococci in the loci of the human body is the resistance to action of a number of factors of innate immunity, including lysozyme. However, the degree of resistance to lysozyme in various isolates remains a poorly understood sign. 

 Key words: Staphylococci, Staphylococcus aureus, resistance to lysozyme, a technique of studying

Contact person:

Pospelova Svetlana V.

PhD in medicine, assistant professor of microbiology, virology with the course of clinical laboratory diagnostic of Perm Medical State University named by acad. E.A.Vagnera; 26 Petropavlovskaya Street, 614000, Perm, Russia; e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Актуальность проблемы. Стафилококки обладают определенным набором факторов защиты, которые, в свою очередь, обеспечивают устойчивость к антибактериальному действию кожных покровов и слизистых оболочек [1, 2, 4, 5, 8].Их бактериальные защитные механизмы, выработанные в процесс еадаптации к условиям существования в биотопах, при проникновенииво внутреннюю среду организма хозяина, реализуются как факторы патогенности и персистенции [2, 5].Формирование устойчивости к действию антимикробных компонентов макроорганизма, является важной составляющей процесса колонизации. В настоящее время стафилококки приобрели устойчивость к действию ряда факторов врожденного иммунитета, в том числе и лизоцима. У штаммов S. aureus обнаружены гомологи генов, кодирующих    О-ацетилтрансферазу пептидогликана – фермента обеспечивающего модификацию пеп- тидогликана клеточной стенки, в результате чего формируется устойчивость к действию лизоцима [1].Штаммы коагулазоотрицательных стафилококков (КОС) способны продуцировать различные вещества,обладающие  антилизоцимными свойствами. Однако степень выраженности устойчивости к лизоциму у различных изолятов остается вариабельным признаком.

 Цель исследования – изучить степень выраженности устойчиво сти к лизоциму стафилококков, вы-деленных от практически здоровых людей.

Материалы и методы. Объектом исследования служили 113 штаммов стафилококков (Staphylococcus aureus – 27, КОС – 86), изолированных из полости носа и зева, а также с кожи рук практически здоровых людей. Устойчивость к лизоциму изучали оригинальным методом (патент № 2567642). В 4 лунки 96-луночного полистиролового планшета для иммуноферментного анализа (Медполимер, Россия) вносили по 100 мкл бульона LB (Луриа-Бертани) с лизоцимом в концентрации 12,5 мкг/мл, затем добавляли по 25 мкл исследуемой культуры стафилококков (107 КОЕ/ мл), культивируемой в условиях постоянного встряхивания. В 2 контрольные лунки добавляли 100 мкл бульона LB без лизоцима и 25 мкл культуры. Планшеты инкубировали при температуре 370С. Через 2 и 4 часа инкубации измеряли оп- тическую плотность смесей (опыт и контроль) на ридере BenchmarkPlus (BioRad, США) при длине волны 600 нм. Далее рассчитывали коэффициент устойчивости к лизоциму по формуле: 

VЛ – объем раствора лизоцима исходной концентрации;

CЛ – концентрация лизоцима; МО4, МО2 – среднее значение оптической плотности опытных лунок с бульонной культурой исследуе- мого штамма с лизоцимом через 4 часа и 2 часа инкубации;

МК4, МК2 – среднее значение оп- тической плотности контрольных лунок с бульонной культурой исследуемого штамма без лизоцима через 4 часа и 2 часа инкубации.

Значение К<0,49 оценивали как низкую степень выраженности признака, К в пределах 0,5 – 2,49 – как среднюю степень, а К>2,5 – как высокую степень выраженности.

Для статистической обработки полученных данных использовали программу Statistica 6.0, также пакет статистического анализа Microsoft Exel-2010 в соответствии с рекомендуемыми методиками [3]. Изученные количественные параметры представлены в виде M±m, где M – среднее арифметическое, m – ошибка среднего арифметического.

 Сравнение бинарных признаков осуществляли с помощью точного критерия Фишера однонаправленного (р) при построении четырех- польной таблицы сопряженности. В случаях если распределение признака по критерию Шапиро-Уилкса не было нормальным, сравнение величин полученных значений проводили с помощью критерия Манна-Уитни (р). О статистически значимых различиях полученных результатов сравниваемых вели- чин, судили по величине цифровых значений р. За критический уровень значимости принимали 0,05.

 Результаты и обсуждение. Все изученные 113 штаммов стафилококков обладали той или иной степенью выраженности устойчивости к лизоциму. Степень выраженности данного признака у исследуемых культур представлена в таблице [1].

Из материалов, представленных в таблице, следует,  что изоляты S. aureus чаще обладали высокой степенью выраженности резистентности к лизоциму, чем штаммы КОС. Соответственно, культуры КОС чаще проявляли низкую степень выраженности резистентности к этому ферменту. Таким образом, культуры S. aureus отличались наиболее выраженной устойчивостью к действию лизоцима.

УДК: 616. 33/34 – 003.6

Давидов М.И., Владимирский Е.В., Никонова О.Е. ФГБОУ ВО Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера Минздрава России,  614000 г. Пермь, ул. Петропавловская, 26

Классификация, клиника и диагностика инородных тел прямой кишки

Резюме. Цель исследования. Изучение клиники и разработка методов диагностики  инородных тел прямой кишки, введенных через анальный канал. 

Выводы. Комплексная диагностика с учетом симптоматики, с использованием вышеперечисленных методов диагностики позволяет поставить диагноз у 100% больных в течение 2-3 ч и произвести срочное извлечение инородного тела с хорошими результатами.

Ключевые слова: прямая кишка, инородные тела, классификация, клиника, диагностика.

Контактная лицо: 

Никонова Ольга Евгеньевна

к.м.н., ассистент кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А.Вагнера Минздрава России. 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26. Тел.:89024763380, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Davidov M. I., Vladimirskiy E. V., Nikonova O. E. Perm State Medical University named after E. A. Wagner (PSMU) of the Ministry of Healthcare of the Russian

Feaderation. 26 Petropavlovskaya St., Perm, 614990, Russia

Classification, clinical features and diagnosis of foreign bodies of the rectum

Abstract. Aim. The study clinics and the development of methods for diagnostics of foreign bodies of the rectum, inserted through the anal canal.

Key words: rectum, foreign body, classification, clinic, diagnostics.

Contact person:

Nikonova Olga Evgenyevna

candidate of medical sciences, assistant to department of faculty therapy Perm State Medical University named after E. A. Wagner (PSMU) of the Ministry of Healthcare of the Russian Feaderation.

26 Petropavlovskaya St., Perm, 614990, Russia. Ph. 89024763380, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Введение. В практической работе гастроэнтеролога и колопроктолога нередко встречаются больные с инородными телами пищеварительного канала. Обычно это пациенты с инородными телами, проглоченными случайно или умышленно, или безоарами, которые формируются непосредственно в желудочно-кишечном тракте. Об инородных телах прямой кишки, введенных в кишку трансанально, имеются лишь отдельные публикации с описанием единичных клинических случаев.

Так,S. Singla et al. [11] описали случай введения через анальный канал в прямую кишку большой бутылки виски, О.А.Дмитриева и Е.В.Смирнова [6] - фабричного фаллоимитатора, работающего на бата- рейках, и большого флакона с шампунем, А.В.Сопнев и Н.А.Шиловский [7] – трех бутылок из-под водки и пива, две из которых через дефект кишечной стенки переместились в брюшную полость. К.Л.Бохан [4] и S.O. Johnson [9] удалили из прямой кишки стеклянные стаканы, С.О. Тренин и соавт.[8] - два огромных металлических шара, В.К. Ан и соавт. [1] - длинную деревянную палку, M.G. Vashist, A.L. Arora [12] - металлическую отвертку и плод моркови.

Большинство авторов основной упор в публикациях делают на описание способов извлечения инородных тел и техники хирургических вмешательств [1-5, 8, 9, 11, 12]. При этом практически отсутствуют статьи, посвященные симптоматике, которую вызывают инородные тела прямой кишки, и диагностике подобных инородных тел. Между тем, это очень важные вопросы, необходимые в повседневной практической работе не только хирургов и колопроктологов, но и гастроэнтерологов, терапевтов и семейных врачей.

Цель нашего исследования - изучение клиники и разработка методов диагностики инородных тел прямой кишки, введенных через анальный канал.

 Материал и методы исследования. В Пермской клинической больнице им. Ф.Х.Граля (лечебной базе ПГМУ им. акад. Е.А.Вагнера) за последние 30 лет на лечении находились 40 больных с инородными телами прямой кишки, введенными через анальный канал.

Среди пациентов было 34 муж- чины и 6 женщин в возрасте: 18 лет - 1 чел., 20-29 лет - 8, 30-39 лет - 12, 40-49 лет - 7, 50-59 лет - 8, 60 лет-73 года - 4.

У 40 больных было обнаружено 44 инородных тела, при этом у 37 пациентов - по одному предмету, у 2- по два, у 1- три предмета.

Ассортимент обнаруженных у больных инородных тел был разнообразен.

При множественных инородных телах в одном случае через задний проход были введены пластмассовая воронка, капроновая крышка и поролоновая губка, в другом - огурец в одетом на него презервативе, в третьем - искусственный фаллос из дерева, на который также одет презерватив.

У остальных 37 больных было обнаружено по одному инородному телу: пластмассовый флакон емкостью по 300 и 500 мл - у 4, металлический баллон с аэрозольным дезодорантом (все содержали легковоспламеняющийся газ бутан, что грозило взрывом в прямой кишке пациентов ) - у 3, стеклянная бутылка емкостью по 500 мл - у 2, такая же емкостью 700 мл - у 1, плод огурца - у 4, плод моркови - у 2, стандартный пластмассовый клизменный наконечник - у 4, самодельный полихлорвиниловый клизменный наконечник - у 1, газоотводная трубка - у 2, флакон с губ- ной помадой, стеклянный стакан, еловая шишка, яблоко, деревянная ручка от молотка, пластмассовый стержень, арматурная проволока, металлический стержень, электрическая лампочка, спичка, искусственный половой член из дерева, такой же самодельный фаллос из резины, вибрирующий фаллоимитатор из секс-шопа, стеариновая свеча - по одному пострадавшему.

Инородные тела попадали в прямую кишку по различным причинам. С целью анальной мастурбации применили предметы 18 мужчин, большинство из которых имели гомосексуальные наклонности при отсутствии постоянного полового партнера. Насильственно предметы были введены 14 пострадавшим. При этом у 1 мужчины преступление было совершено с целью мести (в задний проход была введена раскаленная до высокой температуры толстая арматурная проволока), у 8 - из хулиганских побуждений или с целью издевательств над человеком, у 5 женщин - на сексуальной почве (при изнасиловании - у 4,в экстазе извращенного полового акта - у 1). Больной шизофренией ввел себе в задний проход спичку, которая к несчастью перфорировала при введении стенку анального канала. У 5 больных наблюдали ятрогенные инородные тела, полностью переместившиеся в прямую кишку при небрежном выполнении медицинских сестринских манипуляций (введение газоотводной трубки или выполнение очистительной клизмы). Еще у 2 пациентов отсоединение и ускользание глубоко в прямую кишку клизменного наконечника не было связано с работой медперсонала, а произошло по небрежности самого больного или его жены, ставивших клизму на дому.

Обратились за врачебной помощью в первые 12 ч с момента введения инородного тела 23 больных, в сроки до 24 ч - 9, от 24 ч до 4 сут - 8. Все больные госпитализированы в экстренном порядке. В течение 2-3 ч им проводили срочное обследование, после чего решали вопрос об ургентном извлечении инородного тела. Для диагностики использовали общеклинические, эндоскопические и лучевые методы. Большое значение отводили сбору анамнеза, физикальному исследованию с осмотром и пальпацией передней брюшной стенки, ректальному пальцевому исследованию, бима- нуальной пальпации (указательный палец в резиновой перчатке вводи- ли в прямую кишку, а кисть левой руки располагали в надлобковой или левой подвздошной области, производя легкое противодавление по направлению к исследующему пальцу). Обязательными исследованиями также считали обзорную рентгенографию брюшной полости и малого таза в двух проекциях, осмотр прямой кишки с помощью ректального зеркала, а при высоко- расположенных инородных телах или их миграции в ободочную киш- ку применяли ректороманоскопию и фиброколоноскопию. По показаниям использовали ирригографию и компьютерную томографию. 

С 1989г. выполняли ультразвуковое исследование (УЗИ) на аппаратах фирмы Aloka (Япония).

Результаты и их обсуждение. Для решения диагностических и лечебно-тактических задач в процессе работы один из авторов разработал [5] и в последующем мы руководствовались следующей классификацией инородных тел, введенных в прямую кишку восходящим путем (таблица). Этой классификации придерживаются отечественные колопроктологи [1,2].

По нашим данным, степень морфологических изменений кишечной стенки и риск осложнений, а также сложность трансанального удаления инородного тела во многом зависят от величины предмета. Наибольшие изменения и трудности удаления возникали при предметах поперечным размером более 6 см или длиной более 15см, отнесенных нами к крупным. Крупных ино- родных тел было большинство – 28, средних – 12, мелких – 4.

Наше исследование подтвердило значительное преобладание мужчин среди контингента больных с инородными телами прямой кишки. Соотношение мужчин и женщин составило 6:1. С.О. Тренин и соавт. [8] наблюдали 65,7% мужчин и 34,3% женщин, В.К.Ан и соавт. [1] – 99,1% мужчин и только 0,9% женщин.

Определенный интерес представляет возрастной состав больных с данной патологией. С.О. Тренин и соавт. [8] отмечают, что на возраст от 20 до 35 лет приходится пик поступления больных, так как на фоне бурного выброса в кровь половых гормонов в зону интереса молодых людей попадают органы малого таза, в том числе прямая кишка. Что это действительно так, свидетельствуют и наши данные: 52,5% на- ших больных были в возрасте от 18 до 39 лет.

В результате исследования определены наиболее характерные симптомы инородных телпрямойкишки. Болевой синдром наблюдали у33 (82,5%) больных. Чаще всего пациентов беспокоили боли в области заднего прохода, прямой кишки и нижней части живота (у 28 чел.). У5 пациентов с перфорацией стенки прямой кишки инородным телом боли распространились по всему животу.

Характерное чувство распирания в прямой кишке отмечено у 30 (75%) пациентов. Как правило, оно наблюдалось у пациентов с крупными инородными телами и было связано с переполнением просвета кишки и давлением на кишечную стенку.

У 39 (97,5%) больных имелись различные нарушения акта дефекации: полная невозможность его осуществления – у 17, частые ложные позывы на дефекацию – у 9, жидкий стул – у 5, стул с примесью крови – у 7, полное недержание кала и газов – у 1.

Кровотечение из анального канала вне акта дефекации наблюдалось у 11 (27,5%) пострадавших и было связано с повреждениями в момент трансанального введения инородного тела. Степень кровотечения была незначительной или умеренной. Однако из литературы известны смертельные кровотечения [3].

Вздутие живота и неотхождение газов, отмеченное у 12 (30%) больных, как правило, с крупными инородными телами, являлись проявлениями частичной или полной кишечной непроходимости.

После введения крупных предметов отмечены такие своеобразные и характерные симптомы, как невозможность сидеть – у 11 (27,5%) больных – и изменение походки (ходьба с широко расставленными ногами) – у 14 (35%).

У половины больных развились нарушения мочеиспускания в виде его учащения (у 8), затруднения (у 9)  или полной острой задержки мочеиспускания, потребовавшей катетеризации мочевого пузыря (у 3). Дизурию при инородных телах прямой кишки мы связываем как с рефлекторными воздействиями, так и с механическим давлением предмета на шейку мочевого пузыря и заднюю уретру.

 В.К. Ан и соавт. [1] отмечают, что при введении предметов небольшого размера клиническая картина может отсутствовать. Однако мы таких больных не встречали, все 40 пациентов имели определенную клиническую симптоматику.

Приводим наблюдение больного с типичной клинической симптоматикой инородного тела прямой кишки.

Больной С., 36 лет, поступил в колопроктологическое отделение с жалобами на сильные боли в области заднего прохода, внизу живота; чувство распирания в прямой кишке, неотхождение газов, вздутие живота, частые ложные позывы на дефекацию, затруднение мочеиспускания. За 3 ч до госпитализации поздно вечером избит на улице подростками, которые затем ввели ему через задний проход какой-то неизвестный предмет. Введение сопровождалось невыносимыми, жестокими болями. Состояние средней тяжести. Не может сидеть, при ходьбе широко расставляет ноги. Живот слегка вздут, перитонеальные симптомы отсутствуют. Из анального канала наблюдается умеренное истечение крови. Анус зияет. Видны множественные волнообразные разрывы, расположенные радиально вокруг ануса и про- должающиеся на слизистую прямой кишки. При ректальном пальцевом исследовании в положении Пиккера прощупывается нижний край плотного образования. Последнее четко определяется при бимануальной пальпации и имеет форму флакона цилиндрической формы. Диагноз подтвержден по УЗИ, визуальным осмотром прямой кишки с помощью ректального зеркала и рентгенологически. Горловина флакона направлена в просвет сигмовидной кишки, а дно – к анусу. Под внутривенным наркозом выполнено трансанальное удаление ино- родного тела. Им оказался пластмассовый флакон из-под шампуня объемом около 500 мл. Выписан через 7 сут с выздоровлением. Осмотрен через 3 года – отдаленных осложнений не установлено.

В диагностике инородных тел прямой кишки, введенных через анальный канал, большое значение имеет анамнез. Важно внимательно, не жалея затраченного времени, опросить не только больного, но и его родственников и сопровождающих. В 37 (92,5%) случаев сами больные сообщили о факте введения предмета. Но, учитывая данные литературы [3], такой высокий процент получения анамнестических сведений о введенном предмете встречается редко. Чаще бывает так, что больные скрывают наличие у них инородных тел, особенно в случаях анальной мастурбации или преступно скрытых предметов: воровство с укрывательством в пря- мой кишке, транспортировка денег и ценностей в исправительные колонии и тюрьмы, перевозка контейнеров с наркотиками в rectum [3,5]. В практике работы врачей бывали случаи, когда скрывшего о введении инородного тела больного лечили с диагнозами дизентерия, камень мочевого пузыря, аппендицит, фиброма матки, проктит, рак прямой кишки, вирусный гепатит и другими [3,4]. Мы вели доверительную беседу с больными, что сыграло положительную роль, и основная масса пациентов, включая всех 18 мужчин, применивших предметы для анальной мастурбации, сообщили нам без утайки о попадании предметов в прямую кишку.

Анамнестические сведения отсутствовали у больного, страдавшего шизофренией, так как он по сути находился в невменяемом состоянии. Другой пациент скрыл факт введения предмета из-за угроз лиц, совершивших над ним насилие. Третья пациентка не подозревала о наличии у себя в кишке клизменного наконечника, так как медсестра, совершившая во время очистительной клизмы ятрогению, скрыла от больной и своих коллег этот факт.

При физикальном исследовании большое значение имел осмотр области живота и пальпация передней брюшной стенки. Пальпаторно у 14 (35%) больных через переднюю брюшную стенку удалось довольно отчетливо прощупать инородное тело в гипогастральной, левой подвздошной областях и даже в левом подреберье. Пальпировались крупные или очень длинные предметы, часть корпуса которых продолжалась из rectum на просвет сигмовидной кишки, а также крупные и средние предметы, ко- торые мигрировали в сигмовидную, нисходящую и поперечную ободочные кишки. Пальпаторно определяли стеклянные бутылки, пластмассовые флаконы, баллоны с дезодорантом, пластмассовые и деревянные длинные предметы, фаллоимитатор.

Помимо обнаружения крупных инородных тел, осмотр и пальпация живота позволили исключить осложнения со стороны органов брюшной полости у 35 больных, а у 5 пациентов выявить объективные симптомы перитонита, развившегося в результате перфорации стенки прямой кишки инородным телом в момент его насильственного введения.

При осмотре области заднего прохода и промежности при крупных и иногда средних инородных телах было характерно зияние заднего прохода, что отмечено в историях болезни 30 (75%) пациентов, а также иногда отмечалось выделение из анального канала крови, слизи или гноя (последнее – при многосуточном пребывании инородного тела).

После насильственного введения инородных тел у всех 14 пострадавших наблюдали значительные повреждения в области заднего прохода и промежности. Характерны продольные разрывы слизистой оболочки на границе с кожей, которые иногда продолжались глубоко, распространяясь на слизистую прямой кишки. Глубокие трещины чаще возникали на передней и несколько реже на боковых стенках заднего прохода. Разрывы могут иметь вид прямых углов с лучами в продольном и поперечном направлениях, или волнообразный вид, располагаясь радиально вокруг ануса. В большинстве случаев они достигали подслизистого слоя и имели кровоподтечные края. После насильственного введения инородных тел вокруг ануса, на промежности, а также у женщин в области преддверия влагалища отмечались гематомы и ссадины.

Весьма информативным методом являлось ректальное пальце- вое исследование. Мы проводили его по слегка модифицированной методике Пиккера, т.е. в положении больного на корточках на табурете или стуле, когда пациент как бы садится на палец исследующего. При этом мы просили больного потужиться. Пиккер таким образом осуществлял пальпацию семенных пузырьков [10]. Мы убедились, что в таком положении подвижные предметы смещаются книзу и становятся более доступны исследованию. При ректальном пальцевом исследовании по Пиккеру инородные тела определены у 34 (85%) больных. Помимо обнаружения инородного тела, этот метод позволял обнаружить повреждения, трещины и вос- палительные инфильтраты в стенке прямой кишки.

Ценнейшим методом являлась бимануальная пальпация, выполняемая в положении больного лежа на спине на эндоскопическом кресле. Инородные тела бимануально обнаружили у 37 (92,5%) больных. Данный метод позволял определять не только наличие, но и величину, расположение и подвижность инородного тела. Нередко крупные инородные тела располагались своим верхним концом в сигмовидной кишке, и этот верхний конец предмета в виде плотного подвижного образования пальпировался в левой подвздошной области. Нижний же конец крупных инородных тел уходил за лонное сочленение, в малый таз и был менее подвижен.

Пальпаторно можно было произвести маятникообразные движения верхним концом инородного тела к средней линии живота. Надавливая на верхний конец предмета, находящегося в гипогастральной и левой подвздошной областях, можно было сместить предмет по просвету сигмовидной и прямой кишок книзу, и он становился лучше доступен осмотру указательным пальцем, введенным через анус.

Обязательным методом являлось выполнение обзорной рентгенографии брюшной полости и малого таза в двух проекциях для обнаружения инородного тела, определения его размеров, расположения, а также диагностики осложнений со стороны органов брюшной полости (наличие свободного газа под куполом диафрагмы при перфорациях кишечной стенки, чаш Клойбера при острой кишечной непроходимости). Рентгенологически хорошо диагностировались металлические и стеклянные предметы (бутылки, небольшой стакан), неплохо – пластмассовые флаконы и стержни. Деревянные крупные инородные тела давали малоконтрастную, но достаточно отчетливую тень. На об- зорном снимке хорошо визуализировались фабричный фаллоимитатор и ряд других предметов.

При рентгенонегативных пред- метах использовали ирригографию, на которой выявлялись дефекты наполнения в месте расположения инородного тела (плодов огурца, моркови и других). Компьютерная томография применена в единичных случаях и поэтому, несмотря на то, что оказалась высокоинформативным методом, пока нельзя сделать обобщающих выводов. Существенный недостаток компьютерной томографии – невозможность ее выполнения в вечернее и ночное время.

В целом, рентгенологически диагноз инородного тела был подтвержден у 32 (80%) больных.

Высокоинформативным лучевым методом оказалось УЗИ, применявшееся с 1989 г. Поскольку больные с подобной патологией поступают экстренно, УЗИ в последние годы выполняется немедленно после госпитализации, в любое время суток. Согласно нашим наблюдениям, эхографическими признаками инородного тела прямой кишки являются: а) эхопозитивное образование в просвете кишки; б) акустическая тень позади этого образования. При выполнении УЗИ инородные тела удалось обнаружить в 14 случаях из 16 проведенных исследований (87,5%). Важное преимущество УЗИ над рентгенографией – визуализация мало - или рентгенонеконтрастных предметов. Недостаток – инородные тела плохо визуализи- руются, если участок кишки впереди них содержит газ.

При осмотре прямой кишки с помощью ректального зеркала предметы визуально обнаружили у 30 (75%) больных. У остальных 10 пациентов нижний конец предмета не был доступен осмотру, эти инородные тела считали необходимым обнаружить эндоскопически с помощью ректороманоскопии и/или фиброколоноскопии.

Ректороманоскопия проводилась при высоко расположенных инородных телах rectum или их миграции в сигмовидную кишку, фиброколоноскопия – при локализации инородных тел в ободочной кишке. У экстренных больных прямая кишка иногда была заполнена калом, что требовало ее подготовки. В случаях, когда полость кишки была освобождена от каловых масс, с помощью ректороманоскопа или фиброколоноскопа удавалось хорошо осмотреть просвет кишки, обнаружить предмет, а затем захватить его и удалить. Таким образом, диагностическое вмешательство сразу превращалось в лечебное.

Эндоскопически (ректороманоскопом или фиброколоноскопом) удалось диагностировать инородные тела у 9 из 10 обследованных больных. У 7 больных предметы, сразу после эндоскопического их обнаружения, были удалены: с помощью фиброколоноскопа извлекли длинный пластмассовый стержень, располагавшийся в поперечной и нисходящей ободочной кишках, с помощью ректороманоскопа удалили два баллона с дезодорантом, металлический стержень, флакон с губной помадой, газоотводную трубку и клизменный наконечник, которые располагались в сигмовидной или надампулярном отделе прямой кишки.

В нашем исследовании ни один из примененных методов диагностики не давал 100%-ного результата. Вот почему обследование больных с инородными телами прямой кишки должно быть комплексным, нельзя предпочесть какой-то один из методов.

В результате срочного комплексного обследования, проведенного в первые 2-3 ч госпитализации, диагноз инородного тела был установ- лен у 40 (100%) больных.

Однако в процессе диагностики, помимо распознавания наличия инородного тела, мы считали необходимым установить: а) точную локализацию инородного тела; б) его величину; в) характер инородного тела и материал, из которого он состоит; г) степень повреждения прямой кишки и наличие осложнений.

Локализация инородных тел на момент обследования была следующей: у 17 больных предмет цели- ком располагался в прямой кишке, у 19 чел. верхний край прямокишечного инородного тела распространялся на сигмовидную кишку. У 4 больных мы встретились с таким явлением, как ретроградная миграция предметов: инородные тела у них были введены в прямую кишку, но к моменту госпитализации самопроизвольно мигрировали в вышележащие отделы (сигмовидную, нисходящую и поперечную ободочную кишки).

При обследовании диагностированы следующие осложнения инородных тел: у 5 больных – перфорация прямой кишки инородным телом в момент его насильственного введения через анальный канал, у 5 – непроникающие кровоточащие разрывы прямой кишки, у 1 – пролежни кишечной стенки от давления инородного тела.

Случай внутрисосудистой большой B - клеточной лимфомы: новые клинические и иммуногистохимические находки

Внутрисосудистая большая B клеточная лимфома (ВСББКЛ) является редкой внеузловой неходжкинской лимфомой, характеризующейся пролиферацией злокачественных клеток в просвете мелких судов со склонностью к расположению в центральной нервной системе (ЦНС) и на коже. Течение ВСББКЛ очень агрессивные, клинические признаки, не специфичны и, могут состоять из неврологических и когнитивных нарушений, лихорадки неясной этиологии и кожных проявлений. Поэтому диагноз обычно пропускается, часто заканчивается смертельным исходом, поэтому оценка после смерти необходима, чтобы прояснить причину болезни. Мы  представляем  случай  ВСББКЛ у 62-летней женщины, протекающей с необычной симптоматикой, симулируя сосудистое и мульти-инфарктное поражение головного мозга. Ишемический индекс Хачинского был равен 7, предполагая диагноз сосудистой деменции. Вскрытие не определило при- роду болезни. Только иммуногистохимический анализ на CD20 выявил повсеместное присутствие злокачественных лимфатических B-клеток в сосудах всех проанализированных органов, позволив установить диагноз ВСББКЛ. Нетипичные клетки экспрессировали высокий уровень антиапоптотических белков B-клеточной-лимфомы, таких как Bcl-2 и Galectin-3 и показали клеточный миелоцитоматоз (c-Myc), окрасив менее 50% ядер опухоли. С другой стороны клетки были иммуннонегативны для множественной миеломы 1 (MUM1), CD3, CD44, CD30, CD34 и CD133. Метод

флуоресцентной гибридизации in situ (MYC) был отрицателен. Высокая экспрессия Galectin-3 позволяет по новому понять молекулярный патогенез ВСББКЛ. Действительно, такое открытие представляет прогностический фактор для других типов лимфом и должно, таким же образом, быть принято во внимание при ВСББКЛ.

 Ключевые слова: B клеточная лимфома, внутрисо- судистая, иммуногистохимический анализ, CD20

 A case of intravascular large B cell lymphoma: New clinical and immunohistochemical findings

Intravascular large B cell lymphoma  (IVLBCL)  is  a  rare extranodal non-Hodgkin lymphoma characterized by proliferation of malignant cells within the lumen of small vessels, with a predilection for the CNS and the skin. IVLBCL clinical course is highly aggressive, clinical signs and symptoms are not specific and may consist of neurological and cognitive impairment, fever of unknown origin and cutaneous lesions, lacking of a typical neuroimaging pattern. For all these reasons the diagnosis is commonly missed and the exitus is frequent, therefore post mortem evaluation is necessary to clarify the clinical history. We present a case of IVLBCL in a 62-year-old woman with unusual symptomatology, mimicking a vascular, multi-infarctual cerebropathy. Hachinski Ischemic Score was 7 suggesting a vascular dementia. Autopsy was unable to define the nature of the disease. Immunohistochemical analysis for cluster of differentiation 20 (CD20) revealed the ubiquitous presence of malignant lymphoid B-cells into the vessel of all organs analyzed, allowing the definitive diagnosis  of  IVLBCL.  The atypical cells expressed high levels of anti-apoptotic proteins B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) and Galectin-3, and showed cellular myelocytomatosis (c-Myc) staining in <50% of tumor nuclei. Conversely, cells  were  immunonegative for multiple myeloma-1 (MUM1), CD3, CD44, CD30, CD34 and CD133. Fluorescent in situ hybridization analysis for MYC rearrangements was negative. The high expression of Galectin-3 provides new insights in the understanding of molecular pathogenesis of IVLBCL; indeed, such a finding represents a prognostic factor for other types of lymphoma and should, in the same way, be taken into account in IVLBCL.

Key words: B cell lymphoma, intravascular, immunohistochemical analysis, CD20

 Перевод: зав. кафедрой госпитальной и поликлинической терапии КГМА – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, д.м.н., проф. Сайфутдинова Р.Г.

as reported in: Mansueto G, Di Vito A, Belluomo C, Murino P, Natella V, Camastra C, Presta I, Malara N, de Rosa G, Donato G, Mignogna C. Neuropathology. 2016 Apr:. doi: 10.1111/neup.12300. http://dgcases.docguide.com/case-intravascular-large-b-cell-lymphoma-new-clinical-and-immunohistochemical- findings?overlay=2&nl_ref=newsletter&pk_campaign=newsletter

Тяжелая сердечная недостаточность, возникшая из-за артериовенозного свища, вследствие операции на грыже позвоночного диска

Представлен 36-летний мужчина, страдающий, в течение многих месяцев, прогрессирующей тяжелой одышкой. При осмотре отмечались набухшие яремные вены, крепитация в легких, там же притупление перкуторного звука и отечность стоп. На ЭхоКГ выявлен расширенный правый желудочек с тяжелой легочной гипертензией и отсутствие коллапса нижней полой вены (НПВ). При зондировании правых отделов сердца насыщенность крови кислородом НПВ составляла 92%, из-за артериального смешивания крови; компьютерная томография живота выявила свищ между правой общей подвздошной артерией и правой общей подвздошной веной на уровне L4 и расширенной НПВ; что было связано с травмой при дисектомии, сделанной 16 лет назад на уровне L4-L5. Пациенту было выполнено эндоваскулярное вмешательство с установкой бифур- кационного стента 16 × 60 мм (S & G Biotech, Сеул, Корея), что привело к исчезновению одышки. Операция на поясничном диске, хоть и редко, может привести к ятрогенному повреждению судов с развитием, через месяцы и годы, тяжелой сердечной недостаточности.

Ключевые слова: одышка, легочная гипертензия, фистула, правая общая подвздошная артерия, правая общая подвздошная вена, нижняя полая вена. ятрогения

 Delayed High Output Heart Failure due to Arteriovenous Fistula Complicated with Herniated Disc Surgery

A 36-year-old male presented with progressive exertional dyspnea over months. Physical examination showed jugular venous distension, lung crecipitations, femoral bruit and pitting pedal edema. Echocardiogram showed a dilated right ventricle with  severe  pulmonary  hypertension  and  a non collapsing vena cava inferior (VCI). On right heart catheterization, VCI oxygen saturation was noted at 92% suggesting arterial mixing; a  computed  tomography  of  the abdomen showed a fistula between the right common iliac artery to the right common iliac vein at L4 level and a massive VCI; this was linked to trauma from a disectomy done 16 years ago at L4-L5 level. Endovascular sealing with a 16 × 60 mm bifurcated stent graft (S & G Biotech, Seoul, Korea) was performed which led to complete resolution    of the patient's dyspnea. Iatrogenic vascular injury during lumbar disc surgery, although rare, can lead to high output cardiac failure developing over months to years.

Key words: dyspnea, pulmonary hypertension, a fistula, right common iliac artery, right common iliac vein, cavainferior vena, injury, iatrogenic

Park T, Park SH, Arora A. // J. Korean Med. Sci.. 2016 Dec:31(12):2051-2053. doi: 10.3346/jkms.2016.31.12.2051. http://dgcases.docguide.com/delayed-high-output-heart-failure-due-arteriovenous-fistula-complicated-herniated-disc- surgery?nl_ref=newsletter&pk_campaign=newsletter

 Перевод: зав. кафедрой госпитальной и поликлинической терапии КГМА – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, д.м.н., проф. Сайфутдинова Р.Г.

Liraglutide уменьшает альбуминурию у пациентов с сахарным диабетом и персиситрующей микроальбминурей

CHICAGO -- November 23, 2016 -- Согласно исследованию, представленному на Kidney Week 2016, the Annual Meeting of the American Society of Nephrology (ASN), liraglutide, один из лучших стабилизаторов ингибирования ренин ангиотензиновой системы (РАС). Это обусловлено со значительным уменьшением альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа с персистирующей микроальбуминурией.

Как сообщили 18 ноября Bernt Johan Illum von Scholten, MD, Steno Diabetes Center, Gentofte, Denmark, с коллегами, пациенты с СД 2 типа и альбуминурией имеют высокую кардио-ренальную заболеваемость и смертность, несмотря на многофакторное лечение.

Как показали авторы, в их постерной презентации, кратковременное снижение альбуминурии предполагает длительный рено-протективный эффект.

Исследование охватило 32 пациента с СД  2 типа  с пресистирующей микроальбуминурией (отношение альбумин мочи к креатинину >30 mg/g) и высчитанная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) ≥30 mL/ min/1.732.

Пациенты были разделены на 2 группы. Первая получала liraglutide 1.8 mg/day, вторая плацебо. Курс лечения 12 недель. После 4-недельного наблюдения и отсева, оставшиеся пациенты принимали liraglutide или находились в группе плацебо в течение еще 4 недель. Завершили исследование 27 пациентов.

Первичной конечной точкой было изменение скорости экскреции альбумина с мочой в течение 24 часов (UAER). По сравнению с плацебо, у больных, получавших liraglutide, снизился UAER на 26% (с 183 до 135; P=.022).

Liraglutide также снизил уровень Hb A1C на 9 mmol/ mol (с 63 до 53; P < .001) и вес на 1.8 kg (P = .032).

 После лечения геометрическая средняя (IQR) UAER была 199 mg/24-h (81-531), средняя (SD) высчитанная GFR (51Cr-EDTA) составила 75 (36) mL/min на 1.73 m2, и уровень Hb A1C - 61 (11) mmol/mol. Показатель UAER коррелировал с 24-часовым изме- нением систолического артериального давления, но не с уровнем Hb A1C, весом и GFR.

Авторы сделали вывод, что их плацебо-контролированное рандомизированное исследование предполагает, что применение liraglutide, имеет важный рено-протективный эффект при мультифакторном лечении.

Ключевые  слова:  liraglutide,   сахарный   диабет  2 типа, микроальбуминурия, снижение

Liraglutide Reduces Albuminuria in Patients With Diabetes, Persistent Microalbuminuria

CHICAGO -- November 23,  2016  --  Liraglutide,  on  top of stable  renin  angiotensin  system  (RAS)-inhibition, is associated with a significant reduction in albuminuria among patients with type 2 diabetes with persistent microalbuminuria, according to a study presented here at Kidney Week 2016, the Annual Meeting of the American Society of Nephrology (ASN).

Patients with type 2 diabetes and albuminuria have high cardio-renal morbidity and mortality despite multifactorial treatment, reported Bernt Johan Illum von Scholten, MD, Steno Diabetes Center, Gentofte, Denmark, and colleagues on November 18.

“Short-term reduction in albuminuria suggests long-term reno-protective effects,” the authors wrote in their poster presentation.

The study included 32 patients with type 2 diabetes and persistent microalbuminuria (urinary albumin-to-creatinine ratio >30 mg/g) and an estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≥30 mL/min/1.732.

Patients were randomised to receive liraglutide 1.8 mg/ day or placebo for 12 weeks. After a 4-week washout, patients were then crossed-over and received liraglutide or placebo for another 4 weeks. A total of 27 patients completed the study.

The primary endpoint was change in 24-hour urinary albumin excretion rate (UAER).

Compared with placebo, liraglutide treatment reduced UAER by 26% (from 183 to 135; P=.022).

Liraglutide also reduced haemoglobin A1C (Hb A1C) by 9 mmol/mol (from 63 to 53; P < .001) and weight by 1.8 kg (P = .032).

After placebo treatment, geometric mean (IQR) UAER was 199 mg/24-h (81-531), mean (SD) measured GFR (51Cr-EDTA) was 75 (36) mL/min per 1.73 m2, and Hb A1C was 61 (11) mmol/mol.

 Change in UAER was associated with change in 24-hour systolic blood pressure, but not with change in Hb A1C, weight or GFR. “Our placebo-controlled randomised trial suggests that liraglutide treatment has renoprotective effects on top of multifactorial treatment,” the authors concluded.

Key words: Liraglutide, type 2 diabetes, microalbuminuria, reduction

Перевод: зав. кафедрой госпитальной и поликлинической терапии КГМА – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, д.м.н., проф. Сайфутдинова Р.Г.

November 23, 2016 By Denise Baez

[Presentation title: Renal Effects of Liraglutide in Type 2 Diabetic Patients With Albuminuria: a Randomized Clinical Trial. Abstract FR-PO815]

 Funding for this study was provided by Novo Nordisk. http://dgnews.docguide.com/liraglutide-reduces-albuminuria-patients-diabetes-persistent- microalbuminuria?overlay=2&nl_ref=newsletter&pk_campaign=newsletter

Новый тест для выявления пациентов с диабетом, кто имеет высокий риск почечной недостаточности

BOSTON -- April 19, 2017 -- Исследователи разработали прогностический тест, который точно предсказывает риск терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD) у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа.

Новый тест может помочь врачам оценить риск заболевания у своих пациентов и, побуждать исследователей, на разработку более эффективных методов лечения для предотвращения, или лечения почечной недостаточности.

Результаты опубликованы раньше онлайн, до выпуска в печать журнала Kidney International.

Ранее врачи полагались, главным образом, на два биомаркера - отношение альбумина мочи к креатинину (ACR) и высчитанную скорость клубочковой фильтрации (eGFR) – для определения больных с более высоким риском почечной недостаточности, а также, что- бы выбрать пациентов для клинических исследований. Однако авторы отмечают, что эти критерии пропускают значительную долю пациентов, находящихся  в высоком риске болезни и не предсказывают точное время начала ESRD.

“Полная эффективность и рентабельность клинических исследований зависят от диагностических методов, используемых, для включения в них пациентов”, сказал Andrzej S. Krolewski, MD, Joslin Diabetes Center, Boston, Massachusetts. “Если Вы включаете людей, не имеющих риска прогрессирования до ESRD в период клинического исследования, статистически достоверных данных вы не получите и, ничего не сможете доказать”.

В 2012 Dr. Krolewski и его команда сделали очень важное открытие, найдя связь между рецептором фактора некроза опухоли 1 (TNFR1) и снижением почечной функции у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа. Основываясь на этом впечатляющем открытии, исследователи стремились перевести его в практику как прогностический тест, тем врачам, которые могли бы использовать его при ведении своих больных, и включения пациентов в клинические исследования.

Для последующего изучения найденного феномена, Dr. Krolewski и его команда в Joslin Diabetes Center, использовали предложенный критерий в популяции пациентов с диабетом, осложненный хронической болезнью почек (3 и 4 стадия), включенных в исследования, проводимые ими в течение 4 - 15 лет.

 Используя аналитический инструмент, названный классификацией и регрессией (CARTs), исследователи нашли, что специфичность 2-х объединенных биомаркеров - циркулирующего уровня TNFR1 и ACR – указывала на высокий риск ESRD. Затем команда применила свои результаты в когорте пациентов с диабетом 2 типа, показав, что они идентичны больным с диабетом 1 типа.

В целом указанный прогностический критерий имел чувствительность 72% и положительное прогностическое значение (обнаруживая его, у кого развивался ESRD в течение 3 лет) 81%.

“Примечательно то, что использование рецептора TNF, для прогноза ESRD, риск был почти идентичен как для диабета 1, так и 2 типа”, сказал Dr. Krolewski. “Это подразумевает, их идентичную этиологию. Это - очень важное наблюдение, потому что в медицинском сообществе, было принято, что прогрессия к ESRD при сахарном диабете 1 типа, так или иначе отличается от 2 типа. В результате этого многие клинические исследования не включали пациентов с сахарным диабетом 1 типа”.

Кроме того, команда применила этот простой критерий к гипотетическому 3-летнему клиническому испытанию, чтобы оценить уменьшение объема выборки, не снижая статистическую достоверность результатов.

“В настоящее время приблизительно 80% пациентов этих клинических исследований не предоставляют полезной информации”, сказал Dr. Krolewski. “Если наш критерий будет использоваться при наборе пациентов, нам не нужно будет включать 2000-3000 больных, достаточно для этого 400”.

Это открытие также открывает простор в использовании рецептора ФНО для целенаправленной терапии.

Ключевые слова: сахарный диабет, риск терминальной стадии почечной недостаточности, прогно- стический тест, рецептор ФНО-1

 New Test Identifies PatientsWithDiabetes Who Are at High Risk of Kidney Failure

BOSTON -- April 19, 2017 -- Researchers have devel- oped a prognostic tool that accurately predicts the risk of end stage renal disease (ESRD) in patients with both type 1 and type 2 diabetes.

The new test could help doctors assess disease risk in their patients and guide researchers to develop more effec- tive therapies to prevent or treat kidney failure.

The findings are published early online ahead of the print issue of the journal Kidney International.

In the past, doctors have relied mostly on 2 biomarkers -- urinary albumin to creatinine ratio (ACR) and estimated glomerular filtration rate (eGFR) -- to identify those at higher risk of kidney failure and also to select patients for clinical trials. However, researchers say that those criteria miss a large proportion of patients who are at high risk of the dis- ease and fail to predict accurately time of onset of ESRD.

“Overall efficiency and cost effectiveness of clinical trials depends on the diagnostic tools used to enrol study pa- tients,” said senior author Andrzej S. Krolewski, MD, Jos- lin Diabetes Center, Boston, Massachusetts. “If you recruit people who are not at risk of progressing to ESRD during the clinical trial period, statistical power declines and you can’t prove anything.”

In 2012, Dr. Krolewski and his team made a very impor- tant discovery when they found a link between tumour ne- crosis factor receptor 1 (TNFR1) and declining renal function in patients with type 1 and type 2 diabetes. Building on this breakthrough research, the researchers sought to translate that discovery into a practical prognostic test that doctors could use to assess care and enrol patients in clinical trials. For the current study, the researchers used data from a population of patients with both diabetes and chronic kidney disease (stage 3 and 4) enrolled in follow-up studies con- ducted by Dr. Krolewski and his team at the Joslin Diabetes

Center and followed for 4 to 15 years.

Using an analytic tool called the classification and regres- sion trees (CARTs), the researchers found that specific val- ues of 2 biomarkers -- circulating level of TNFR1 and ACR combined -- indicated high risk of ESRD. The team then validated these findings in a cohort of patients with type 2 diabetes. They found that the prognostic test for type 2 dia- betes was similar to type 1.

Overall the composite prognostic criterion had a sensitivity value of 72% and positive prognostic value (detecting those who developed ESRD in 3 years) of 81%.

“Remarkably, when we used the TNFreceptor to analyse risk of ESRD, the risk was almost identical for both type 1 and type 2 diabetes,” said Dr. Krolewski. “This implies that the etiologies are similar. This is a very important observa- tion because in the medical community, the impression is that the progression to ESRD in type 1 is somehow different from type 2. As a result, many clinical trials do not include patients with type 1.”

In addition, the team applied this simple enrolment cri- terion to a hypothetical 3-year clinical trial to evaluate the impact on reducing the sample size while increasing the statistical power.

“Currently, about 80% of patients in these clinical trials provide no useful information,” said Dr. Krolewski. “If our criterion is used in the recruitment of patients, you will not need 2,000 or 3,000 patients for a clinical trial, you will only need 400 patients.”

This discovery also opens the door to using the TNF receptor as a therapeutic target.

Key words: diabetes, prognostic tool, end stage renal disease (ESRD), tumour necrosis factor receptor 1 (TNFR1)

 Перевод: зав. кафедрой госпитальной и поликлинической терапии КГМА – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минз- драва России, д.м.н., проф. Сайфутдинова Р.Г.

April 19, 2017

 SOURCE: Joslin Diabetes Center

 http://dgnews.docguide.com/new-test-identifies-patients-diabetes-who-are-high-risk-kidney-failure?overlay=2&nl_ ref=newsletter&pk_campaign=newsletter

Вспышка активности (шторм) щитовидной железы, в виде психоза: замаскированная диабетическим кетоацидозом

Диабетический кетоацидоз (DKA) и вспышка активности (шторм) щитовидной железы (TS) – это ургентные состояния, которые могут, хотя и не часто, сосуществовать. Представлен  клинический  случай  с запутанной картиной ургентной ситуации в виде развившегося сепсиса и гриппа. 69-летняя женщина, страдающая сахарным диабетом, была обнаружена медработником в  дезориентированном  состоянии.  У нее была тахикардия и отвратительный запах из раны живота. Лабораторные данные указывали на DKA, лейкоцитоз, грипп B и инфекцию мочевых путей. После соответствующего лечения в отделении интенсивной терапии DKA разрешилась на следующие утро. Однако у пациентки появилась лихорадка, и усилился психоз. Более расширенный анализ не прояснил причины психического состояния. Уровень тиреторопного гормона составил 0.06 mIU/mL, свободного T4 (тироксин) - 2.38 нг/дл и T3 (трийодтиронин) - 72 нг/дл. По критерию Бурча и Вартофского (65 баллов), был диагностирован TS. На основе более современного диагностического критерия, предложенного Akamizu и др., пациент соответствовал 1 степени TS. После не- скольких часов коррекции гормонального статуса щитовидной железы психическое состояние улучшилось, тахикардия купировалась, и психоз прошел на третий день. Этот случай подчеркивает важность возникновения TS, когда состояние гормонального фона щитовидной железы не коррелирует с клинической картиной. DKA и TS редко возникают одновременно, однако, если они быстро не распознаны, это может привести к увеличению заболеваемости и смертности пациентов.

 Ключевые слова: диабетический кетоацидоз, щитовидная железа, вспышка активности, сосуществование, клинический случай

 Thyroid storm presenting as psychosis: masked by diabetic ketoacidosis

While extremely uncommon, diabetic ketoacidosis (DKA) and thyroid storm (TS) are endocrine emergencies that can coexist. We describe a case with a confounding clinical presentation that identifies these two emergencies within the setting of sepsis and influenza. A 69-year-old diabetic female was found by the paramedic staff to be disoriented. She demonstrated tachycardia and had a foul-smelling ab- dominal wound. Laboratory evaluation revealed DKA, leu- kocytosis, influenza B, and urinary tract infection. After ap- propriate management in the intensive care unit, the DKA resolved the following morning. However, the patient devel- oped a fever, and her psychosis became more pronounced. Extensive analysis was performed but did not explain her mental status. The patient was found to have thyroid stimu- lating hormone of 0.06 mIU/mL, free T4 (thyroxine) of 2.38 ng/dL, and total T3 (triiodothyronine) of 72 ng/dL. Based on the Burch and Wartofsky criteria (score of 65), TS was diag- nosed. Based on more recent diagnostic criteria suggested by Akamizu et al., the patient met criteria for TS grade 1. Within several hours of initiating treatment, the patient's mental state and tachycardia improved, and her psychosis resolved by the third day. This case highlights the impor- tance of recognizing the clinical diagnosis of TS, as the mag- nitude of thyroid hormone derangements may not correlate with clinical severity. While rare, DKA and TS can simultane- ously occur and are associated with increased morbidity and mortality if not promptly recognized and treated.

 Key words: diabetic ketoacidosis, thyroid storm, coexist, clinical, case

Перевод: зав. кафедрой госпитальной и поликлинической терапии КГМА – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минз- драва России, д.м.н., проф. Сайфутдинова Р.Г.

as reported in: Memon R, Fan W, Snyder R, Krishnamurthy M. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2016:6(4):31750. doi: 10.3402/jchimp.v6.31750.

 http://dgcases.docguide.com/thyroid-storm-presenting-psychosis-masked-diabetic-ketoacidosis?nl_ ref=newsletter&pk_campaign=newsletter

Topiroxostat существенно снижает альбуминурию у больных с диабетической нефропатией

Topiroxostat существенно уменьшает альбуминурию  у пациентов с диабетической нефропатией, согласно представленному исследованию 18 ноября на Неделе Почек 2016, the Annual Meeting of the American Society of Nephrology (ASN).

Протеинурия - установленный фактор риска для диабетической нефропатии, и недавние исследования по- казали, что некоторые ингибиторы ксантин оксидазы имеют рено-протективный эффект.

В исследовании эффекта Topiroxostat на уровень альбумина при гиперурикемии, у пациентов с диабетической нефропатией (ETUDE), авторы оценили антиальбуминурический эффект у пациентов с гипертензией, определив скорость клубочковой фильтрации (eGFR) ≥20 mL/min/1.73 m2, и протеин мочи 0.3 ≤ к отношению креатинина (UPCR) <3.5 g/g Cr.

Toshihiro Mizukoshi, Nagoya Univ Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan, с коллегами рандомизировали пациентов на группы, получающие topiroxostat 160 mg/ day (n = 40) или 40 mg/day (n = 40). По основным показателям группы были репрезентативными.

Изменения показателя UACR после 24 недель (конечная точка), по сравнению с началом лечения были -122 mg/gCr среди пациентов, получавших topiroxostat 160 mg/day (P = .025), и -201.5 mg/gCr, получавших 40 mg/ day (P = .066).

Topiroxostat имел умеренный и значительный сни- жающий эффект на eGFR (только существенное на 12 неделе), на систолическое и диастолическое кровяное давление.

Topiroxostat в дозе 160 mg/day снижал уровень мочевой кислоты на -3.5 mg/dL, а при дозе 40 mg/day на -1.5 mg/dL.

Авторы сделали вывод, что Topiroxostat можно рекомендовать, как препарат второй линии для пациентов с гиперурикемией и диабетической нефропатией, в добавок к контролю гипертензии и гипергликемии.

 Ключевые слова: Topiroxostat, сахарный диабет, не- фропатия, альбуминурия, снижение

Topiroxostat Significantly Reduces Albuminuria in Patients With Diabetic Nephropathy

November 22, 2016 By Denise Baez

[Presentation title: Anti-Albuminuric Effects of Topiroxostat in Hyperuremic Patients With Diabetic Nephropathy: a Multicenter, Open-Label, Randomized Trial. Abstract FR-PO1126]

 http://dgnews.docguide.com/topiroxostat-significantly-reduces-albuminuria-patients-diabetic- nephropathy?overlay=2&nl_ref=newsletter&pk_campaign=newsletter

CHICAGO -- November 22, 2016 -- Topiroxostat significantly reduces albuminuria in patients with diabetic nephropathy, according to a study presented here on November 18 at Kidney Week 2016, the Annual Meeting of the American Society of Nephrology (ASN).

Proteinuria is an established risk factor for diabetic nephropathy and recent studies have indicated that some xanthine oxidase inhibitors have a renoprotective effect.

In the Effect of Topiroxostat on Urinary Albumin in Hyperuricemic Patients With Diabetic Nephropathy (ETUDE) study, researchers evaluated the anti-albuminuric effect of topiroxostat in patients with hypertension, an estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≥20 mL/min/1.73 m2, and 0.3 ≤urine protein to creatinine ratio (UPCR) <3.5 g/g Cr.

Toshihiro Mizukoshi, Nagoya Univ Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan, and colleagues randomised pa- tients to receive topiroxostat 160 mg/day (n = 40) or 40 mg/ day (n = 40). Baseline characteristics were similar between the groups.

Changes in UACR after 24 weeks -- the primary endpoint -- relative to baseline were -122 mg/gCr among patients treated with topiroxostat 160 mg/day (P = .025) and -201.5 mg/gCr among patients treated with topiroxostat 40 mg/day (P = .066).

Topiroxostat had mild and significant lowering effects on eGFR (only significant at week 12) and systolic and diastolic blood pressure.

Topiroxostat 160 mg/day reduced serum uric acid levels by about -3.5 mg/dL and by about -1.5 mg/dL in the 40 mg/ day group.

“Topiroxostat could be recommended as a second-line treatment for patients with hyperuricemia and diabetic ne- phropathy, in addition to the control of hypertension and hy- perglycaemia,” the authors concluded.

 Key words: Topiroxostat, diabetic, nephropathy, albumi- nuria, reduce

Перевод: зав. кафедрой госпитальной и поликлинической терапии КГМА – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минз- драва России, д.м.н., проф. Сайфутдинова Р.Г.