УДК 616.12-008

С.И. ДРОЗДЕЦКИЙ¹, К.А. КИСЕЛЬКОВА²

¹Нижегородская государственная медицинская академия

²Городская больница № 4, г. Нижний Новгород

Возвратная стенокардия у больных сахарным диабетом: некоторые вопросы патогенеза и подходы к лечению

В статье рассмотрены некоторые причины возникновения возвратной стенокардии после операций реваскуляризации миокарда у больных сахарным диабетом, трудности дифференциальной диагностики, особенности многофакторного поражения сосудов сердца и подходы к лечению коронарной патологии в сочетании с сахарным диабетом на основе Новых (2013 г.) Европейских рекомендаций по ведению больных со стабильной ИБС.

Ключевые слова: возвратная стенокардия, сахарный диабет 2 типа, ишемическая болезнь сердца, оптимальная медикаментозная терапия, ранолазин.

S.I. DROZDETSKIY¹, K.A.KISELKOVA²

¹Nizhny Novgorod State Medical Academy

²City Hospital № 4, Nizhny Novgorod

Recurrent stenocardia at patients with diabetes mellitus: some questions of the pathogenies and approaches to treatment

The article discusses some of the causes of recurrent angina after myocardial revascularization in patients with diabetes mellitus, the difficulty of differential diagnosis, especially multifactorial vascular lesions of the heart and approaches to the treatment of coronary disease in combination with diabetes mellitus based on the new (2013) European guidelines for the management of patients with stable coronary artery disease.

Key words: recurrent angina, diabetes mellitus type 2, coronary heart disease, optimal medical therapy, ranolazine.

Контактное лицо:

Киселькова Кира Александровна

врач эндокринолог Городской больницы № 4

603086, г. Нижний Новгород, ул. Бульвар Мира, д. 6/29, тел. +7-910-144-57-43, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Contact:

Kiselkova K.A.

Endocrinologist of the City Hospital № 4

6/29 Bul'var Mira St., Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603086, tel. +7-910-144-57-43, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Число пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) неуклонно увеличивается и составляет 6-8% взрослого населения Земли.

В структуре смертности больных СД основное место занимают сердечно-сосудистые заболевания, которые являются причиной смерти у 52% больных СД [1]. Смертность от инфаркта миокарда (ИМ) среди больных СД в 1,5-2 раза выше, чем среди больных, не страдающих СД, как в острой стадии коронарного процесса [2], так и при длительном наблюдении [3].

В исследовании TAMI (Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction study) [4] внутрибольничная смертность после ИМ была почти вдвое выше у больных СД, при этом у них чаще наблюдалась застойная сердечная недостаточность, а частота клинически подтвержденного повторного ИМ была в 2 раза выше. Аналогичные результаты получены в других крупномасштабных исследованиях.

В совместных рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации по изучению СД (European Society of Cardiology (EASC) and the European Association for the study of diabetes (EASD)) [5] свысокимуровнемдоказательностиопределеныследующиепозиции:

1. Существует определенная взаимосвязь между гипергликемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). На каждый 1% гликированного гемоглобина (НЬА1с) риск ССЗ увеличивается в 1,31 раза (р<0,001).

2. Риск ССЗ у мужчин с СД в 2-3 раза, а у женщин в 3-5 раз выше, чем у лиц без СД.

3. Уровень постпрандиальной гликемии в большей степени является фактором риска ССЗ, чем гликемия натощак, и повышение уровня постпрандиальной гликемии также повышает риск развития ССЗ у лиц с нормальным уровнем гликемии натощак. «СД и ССЗ являются двумя сторонами одной «монеты», — говорится в вышеупомянутом документе. Ведущая роль ранней сердечно-сосудистой смертности у абсолютного большинства больных СД2 позволила Американской ассоциации кардиологов рассматривать СД в качестве эквивалента ССЗ [4].

Несмотря на значительное снижение смертности от ССЗ в США и странах Европейского Сообщества (ЕС), количество смертей от ишемической болезни сердца (ИБС) в целом не снижается. Первое и основное проявление заболевания — хроническая стабильная стенокардия (СС), которой страдает каждый второй пациент с ИБС.

Несмотря на то что традиционная терапия СС (нитраты, бета-адреноблокаторы (БАБ) и антагонисты кальция (АК)) существенно улучшает качество жизни пациентов, повышает их толерантность к физической нагрузке, ее эффект в плане продления жизни или профилактики возникновения ОИМ не доказан. В отличие от таких мер, как прекращение курения, ежедневный прием аспирина и статинов, которые снижают смертность, количество случаев возникновения ОИМ и необходимость реваскуляризации миокарда.

Ежегодно в мире производится свыше 1500000 операций аортокоронарного шунтирования (АКШ) или чрескожной коронарной ангиопластики (ЧТКА). Независимо от вида хирургического вмешательства повсеместно нарастает количество пациентов с так называемой возвратной стенокардией, обусловленной рядом причин (табл. 1) [6].

Таблица 1.

Причины возвратной стенокардии

Больные сахарным диабетом (СД) предрасположены к диффузной и быстро прогрессирующей форме атеросклероза, что значительно увеличивает вероятность хирургической реваскуляризации миокарда. Тем не менее уникальная патофизиология атеросклероза у пациентов с СД изменяет ответ на повреждение артерии вследствие чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Многочисленные исследования показали, что СД является независимым фактором риска развития рестеноза после успешной баллонной ангиопластики или стентирования коронарных артерий, значимо повышает потребность в повторной реваскуляризации миокарда и ухудшает клинические исходы [7].

Следует отметить, что с развитием интервенционных методов частота рестеноза и следующая за ним повторная реваскуляризация значительно снизились, но за исключением больных с СД. Многочисленные исследования показали, что пациенты с СД чаще подвергаются повторным операциям и имеют больший интервенционный риск в течение первых 6 месяцев, что соответствует периоду, в котором фактор рестеноза наиболее активен. Уже один из первых регистров коронарной ангиопластики, NHLBI Angioplasty Registry (1985 г.), показал, что частота ангиографического рестеноза у пациентов с СД составляет 47% по сравнению с 32% у больных без диабета. В последующие 25 лет была зафиксирована еще большая частота рестеноза у больных с СД — до 71%. В исследовании Van Belle Е. у 485 пациентов с СД, подвергнутых коронарной ангиопластике без стентирования, рестеноз встречается в 68% случаях [8].

Процесс рестеноза является более тяжелым у пациентов с диабетом, чаще приводя к полной окклюзии сосуда после коронарной ангиопластики с использованием стентов без лекарственного покрытия и к развитию инфаркта миокарда, снижению функции левого желудочка, сердечной недостаточности и увеличенной отдаленной летальности. В серии пациентов, перенесших коронарную ангиопластику с имплантацией стентов без лекарственного покрытия (715 с СД и 2839 без СД), летальность через 1 год была в 2 раза выше у пациентов с СД (5,7 против 2,9%, р<0,001), показатель частоты нефатального инфаркта миокарда был также значительно выше у больных с СД (8,0 против 4,6%) [9].

Рестеноз после коронарной ангиопластики связан с большим количеством клинических, анатомических и хирургических факторов. Факторы, связанные с пациентом, включают в себя демографические данные, сопутствующие заболевания, серологические маркеры, а также генетический полиморфизм. Тем не менее, самым значимым фактором развития рестеноза является СД [7]. В совокупном анализе ряда крупных исследований коронарной ангиопластики с применением стентов без лекарственного покрытия было показано, что СД является самым сильным предиктором рестеноза, с почти 50% риском повторной реваскуляризации целевого поражения в период наблюдения до 1 года [10].

Пик коронарного рестенозирования приходится на 4–6-й месяц постоперационного периода [11]; в дальнейшем сужение если и происходит, то очень медленно. Установлено, что в течение 10-15 лет после хирургической реваскуляризации возвратная стенокардия наблюдается более чем у 50% больных. Она, как правило, имеет рефрактерное течение, т.е. плохо поддается традиционной антиангинальной терапии [12]. Драматическую ситуацию в плане высокого риска рестеноза чаще создает сахарный диабет, часто сопутствующий ИБС [13]. Причем, рефрактерное к традиционной антиангинальной терапии течение стабильной стенокардии особенно часто встречается именно у больных сахарным диабетом.

Установлено, что у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа риск развития атеросклероза в 2-3 раза выше, чем без него, как и рестеноза венозных графтов после АКШ [6]. Ввиду часто выявляемого при СД диффузного поражения коронарного русла и высокого риска интраоперационных осложнений повторная хирургическая реваскуляризация, как правило, не показана, несмотря на рефрактерное к традиционной медикаментозной терапии течение. Возвратная стенокардия у таких больных встречается также чаще, чем обычно. При сахарном диабете наблюдаются глубокие нарушения не только коронарной макро- и микроциркуляции, но и функционирования кардиомиоцитов (КМЦ), что в итоге может привести к выраженной дисфункции миокарда. «Диабетическое сердце» имеет свои особенности нарушений метаболизма в КМЦ. Метаболические нарушения на клеточном уровне определяются характером течения сахарного диабета. Поскольку нарушены транспорт глюкозы и интенсивность гликолиза, основным источником образования АТФ в КМЦ являются свободные жирные кислоты (ЖК). Их высокое содержание в плазме крови и повышенное окисление вызывают значительные нарушения метаболизма КМЦ, особенно в период ишемии миокарда, что приводит к снижению сердечного выброса.

Патофизиологические процессы, происходящие в коронарной бляшке, вызывают огромный интерес на протяжении последних нескольких десятилетий. Жировая полоска постепенно увеличивается и превращается в обструктивную атеросклеротическую бляшку, вызывающую ишемию миокарда и стенокардию. На любой стадии этого прогрессирования разрыв бляшки, ее трещина или эрозия могут привести к тромботической окклюзии и способствовать развитию острых коронарных синдромов. Тем не менее, обструктивная бляшка является всего лишь одним из проявлений атеросклеротического заболевания.

Так, по данным M. Marzini и соавт. (2012) [14], изучавшими связь между обструктивным коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца, обструктивная бляшка является всего лишь одним из компонентов атеросклеротической обструкции. Установлено, что целый ряд других механизмов атеросклероза, включая «спонтанный» тромбоз, коронарный вазоспазм, воспаление, микрососудистую дисфункцию, эндотелиальную дисфункцию и ангиогенез, также способны форсировать развитие ишемии миокарда.

Дисфункция эндотелия, которая играет важную роль в развитии ИБС в связи с регуляцией сосудистого тонуса, активности тромбоцитов, адгезии лейкоцитов и тромбоза, является предиктором ИБС у пациентов с обструктивным атеросклерозом или без него. Воспаление также является важнейшим компонентом этого патологического процесса. Макрофаги, образовавшиеся из моноцитов, и Т-лимфоциты вырабатывают и секретируют молекулы медиаторов, такие как цитокины, хемоцины, факторы роста, ферменты и дезинтегрины, которые активируют эндотелиальные клетки, повышают сосудистую реактивность и вызывают пролиферацию гладкомышечных клеток и приводят к прогрессированию поражений. В частности, было показано, что С-реактивный белок в плазме является одним из факторов риска ИБС у мужчин среднего возраста без ИБС, и его уровни были повышены у пациентов со стенокардией независимо от наличия обструктивных поражений. Наконец, вазомоторная дисфункция, которая традиционно считается предшественником атеросклероза, является независимым предиктором ИБС.

Учитывая противоречия, связанные с подходом, ориентированным на центральную роль обструктивной бляшки, M. Marzilliи соавт. представляется вполне обоснованным сдвиг парадигмы в сторону многофакторного характера ИБС [14]. Если в центре этой модели разместить кардиомиоцит, то все потенциальные патологические воздействия, которые могут привести к нестабильной стенокардии, острому инфаркту миокарда, возвратной стенокардии, внезапной смерти, могут быть учтены, начиная с обструктивного атеросклероза, также включая воспаление, эндотелиальную дисфункцию, микрососудистую дисфункцию, дисфункцию тромбоцитов, тромбоз и вазомоторную дисфункцию [14]. Возможно, в большей степени, эти механизмы задействованы у больных ИБС в сочетании с СД.

В связи с вышеизложенным, рассмотрим подходы к лечению ИБС у лиц с СД. В исследование BARI 2D было включено 2368 пациентов со стабильной ИБС, страдающих СД 2 типа [15]. Пациенты были рандомизированы к оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ), или, помимо ОМТ им проводилась реваскуляризация миокарда в виде ЧКВ или АКШ на усмотрение лечащего врача. Через 5 лет выживаемость между группами достоверно не различалась: 88,3% в группе реваскуляризации и 87,8% в группе медикаментозного лечения (p=0,97). Доля пациентов без неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерть, ИМ, инсульт) также достоверно не различалась (77,2% в группе реваскуляризации против 75,9% в группе медикаментозной терапии, p=0,70). При отдельном анализе групп ЧКВ и оптимальной медикаментозной терапии также достоверной разницы выявлено не было. Таким образом, было показано, что в группе больных СД 2 типа проведение ЧКВ не приводит к улучшению отдаленного прогноза по сравнению с ОМТ. Добавим, что в данном исследовании оптимальная медикаментозная терапия включала: статины, аспирин, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ (или сартаны), сахароснижающая терапия для достижения целевого уровня HbA1C.

Как известно [16], в соответствии с рекомендациями по лечениюбольныхИБС,для снижения риска развития осложнений, кроме перечисленных выше групп препаратов, применяются лекарственные средства, направленные либо на увеличение доставки кислорода к сердечной мышце, либо на уменьшение потребности в нем миокарда. Препараты, традиционно используемые для этих целей, — β–блокаторы, антагонисты кальция и нитраты, оказывают свое антиангинальное/антиишемическое действие через изменение гемодинамических параметров деятельности сердца (ЧСС,коронарныйкровоток, пред- и постнагрузка и др.) и АД. Также эффективно дополнительное назначение средств метаболического или цитопротективного действия (триметазидин, ранолазин). При применении нитратов уменьшаются частота и тяжесть приступов стенокардии, однако назначение длительно действующих нитратов после перенесенного ИМ не приводит к улучшению прогноза. При развитии толерантности к нитратам ухудшается контроль за приступами стенокардии. Ивабрадин — ингибитор If–тока клеток синусового узла, рекомендуется для клинического применения как антиангинальное средство у больныхстабильной стенокардией с синусовым ритмом как при непереносимости или противопоказаниях к применению β–блокаторов, так и для совместного применения с β–блокаторами, если последние не контролируют ЧСС, а увеличение их дозы невозможно. Активатор калиевых каналов — препарат никорандил — одновременно обладает свойствами органических нитратов и активирует АТФ-зависимые калиевые каналы. Никорандил расширяеткоронарные артериолы и вены, воспроизводит защитный эффект ишемического прекондиционирования. Миокардиальный цитопротектор триметазидин в монотерапии и в комбинации с любым из антиангинальных средств не только уменьшает количество приступов стенокардии и число потребляемых таблеток нитроглицерина, но и достоверно увеличивает время физической нагрузки на велоэргометре и тредмиле, объем выполненной работы, толерантность к физической нагрузке. Триметазидин может с успехом применяться у лиц пожилого и молодого возраста, с нарушениями углеводного обмена и при сопутствующей недостаточности кровообращения. Получены данные о том, что триметазидин до и после процедур реваскуляризации миокарда может оказать благоприятное влияние на ишемическое повреждение миокарда и быть эффективным в лечении стенокардии, возобновившейся после ЧКВ [16].

Что касается ранолазина, то он является новым антиангинальным препаратом с оригинальным механизмом действия, уменьшающим ишемию у больных со стабильной стенокардией. Хотя препарат обладает свойствами слабого α– и β–антагониста, в нормальных физиологических условиях эти свойства преобладают в его влиянии на автономную нервную систему [17]. Следовательно, он не относится ни к β-блокаторам, ни к АК, ни к вазодилататорам. Ранолазин преимущественно блокирует поздние натриевые потенциалы сердца в концентрациях, которые не ингибируют peaktransientcurrent[18]. Предполагается, что этот новый механизм уменьшения выраженности стенокардии реализуется путем устранения внутриклеточной перегрузки кардиомиоцитов натрием, вызванной ишемией. Также предполагается, что ранолазин частично ингибирует окисление жирных кислот, приводящее к переходу в метаболизм на глюкозу в условиях ишемии, что может способствовать уменьшению симптомов последней.

По некоторым данным, ранолазин — новый антиангинальный препарат оказывает положительное влияние на контроль гликемии [19]. Исследователи, проводившие крупнейшее на сегодняшний день испытание ранолазина MERLIN-TIMI 36, выполнили запланированный анализ воздействия терапии ранолазином на концентрацию HbA1c у больных сахарным диабетом (СД) и без него.Из 6560 участников испытания СД в анамнезе имели 2220 (33,8%) пациентов. Измерение HbA1c при включении выполнено у 5576 больных, в том числе у 1950 лиц с диабетом и у 3626 пациентовбез диабета. Во всей популяции через 4 месяца терапии ранолазин в большей степени, чем плацебо, снизил уровень HbA1c (с 6,2 до 5,9% против с 6,2 до 6,2%; или -0,30 против -0,04%; р<0,001). В подгруппе больных СД, получавших ранолазин, концентрация HbA1c уменьшилась с исходных 7,5 до 6,9% (р<0,001). При этом большая пропорция лиц с диабетом достигла удовлетворительного контроля гликемии (HbA1c <7%) в группе ранолазина в сравнении с контролем: 59 против 49% (р<0,001). Кроме того, больные группы ранолазина реже ухудшали течение диабета в течение года (увеличение HbA1c ≥1%): 14,2 против 20,6% в группе плацебо; отношение риска [ОР] — 0,63 (р<0,001). У пациентов без СД ранолазин также достоверно снижал концентрацию HbA1c в сравнении с плацебо: -0,12% (от исходного уровня р<0,001) против +0,06% соответственно (между группами р<0,001). Терапия ранолазином реже сопровождалась вновь выявленной гипергликемией натощак (>110 мг/дл) и повышением HbA1c ≥6%, чем в контрольной группе: 31,8 против 41,2%; ОР — 0,68 (р=0,003). Среди больных СД ранолазин оказался столь же эффективным антиангинальным препаратом, как и во всей когорте исследования. Терапия препаратом привела к снижению частоты рецидивирующей ишемии в сравнении с плацебо (ОР — 0,75; р=0,008), но без статистически значимого влияния на риск сердечно-сосудистой смерти и инфаркта миокарда (ОР — 1,09; р=0,46), а также на общую смертность (ОР — 0,98; р=0,89), внезапную сердечную смерть (ОР — 0,76; р=0,37) и сердечную недостаточность (ОР — 1,01; р=0,95). Увеличения частоты доложенных гипергликемий в группе ранолазина не отмечено. Таким образом, среди пациентов коронарной болезнью сердца (КБС) высокого риска ранолазин улучшает контроль гликемии у больных СД и снижает риск развития гипергликемии у пациентов с риском СД. При этом ранолазин продемонстрировал эффективное и в целом безопасное антиангинальное действие у больных СД, что делает его перспективным антиишемическим препаратом при сочетании хронической стенокардии и нарушенного метаболизма глюкозы. Механизм гликометаболического действия ранолазина остается неизвестным. В эксперименте препарат повышал секрецию инсулина, стимулированную глюкозой, возможно, за счет воздействия на ионные каналы бета-клеток поджелудочной железы.

Таким образом, патогенетические особенности возвратной стенокардии у больных СД до конца не установлены и, по-видимому, имеют многофакторное происхождение, т.е. развиваются на фоне коронарного вазоспазма, «спонтанного» тромбоза, воспаления и эндотелиальной дисфункции. Согласно Рекомендациям Европейского общества кардиологов по лечению ИБС (сентябрь 2013 года) препаратами, улучшающими прогноз, являются аспирин (при непереносимости - клопидогрель), статины, ингибиторы АПФ или АРА II (при сочетании ИБС с СД или с АГ, или с ХСН). Тогда как к первой линии препаратов, улучшающих качество жизни, отнесены бета-блокаторы и антагонисты кальция (или их комбинация). Вторая линия лекарств, уменьшающих частоту стенокардитических приступов, представлена ивабрадином, пролонгированными нитратами, никорандилом, ранолазином и триметазидином. При рефрактерной (в т.ч. микроваскулярной) стенокардии рассматривается присоединение ксантинов (аллопуринол) или немедикаментозных вмешательств (neurostimulatorytechniques) (класс II Б).

По-видимому, оптимальным в медикаментозном лечении возвратной стенокардии (в том числе, у больных СД) будет комплексный подход, для уточнения которого требуется проведение дальнейших исследований.

Литература

1. Morrish N.J. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Diease in Diabetes / N.J. Morrish, S.L. Wang, L.K. Stevens, J.H. Fuller, H. Keen // Diabetologia. — 2001. — Sep;44 Suppl 2. — P. 14-21.

2. Stone P.H. The effect of diabetes mellitus on prognosis and serial left ventricular function after acute myocardial infarction: contribution of both coronary disease and diastolic left ventricular dysfunction to the adverse prognosis. The MILIS Study Group / P.H. Stone, J.E.Muller, T. Hartwellet al. // J. Am. Coll. Cardiol.— 1989. —Т. 14. № 1.— P. 49-57.

3. Herlitz J. Mortality and morbidity during a five-year follow-up of diabeties with myocardial infarction / J. Herlitz, K. Malmberg, B. Karlsonet al. // Acta Med.Scand.— 1988.— 224. — P. 31-38.

4. Granger C.B. Outcome of patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents. The Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction (TAMI) Study Group. рук. /C.B. Granger, R.M. Califf, S. Young et al. // J. Am. Coll. Cardiol.— 1993.— 21.— P. 920-925.

5. Ryden L. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) / L. Ryden et al.// Eur. Hear. J. —2007.— 28.— P. 88-136.

6. Lemos P.A. Recurrent angina after revascularization: an emerging problem for the clinician./ P.A. Lemos, A. Hoye, P.W. Serruys // Coron. Artery Dis. — 2004. — Т. 15, Suppl 1. — P. 11-15.

7. Seabra-Gomes R. Percutaneous coronary interventions with drug eluting stents for diabetic patients / R. Seabra-Gomes // Heart. —2006.—Т. 92, № 3.— P. 410-419.

8. Belle E. Van Restenosis, late vessel occlusion and left ventricular function six months after balloon angioplasty in diabetic patients / E. Van Belle et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 1999. — Т. 34.— P. 476-485.

9. Elezi S. Diabetes mellitus and the clinical and angiographic outcome after coronary stent placement / S. Elezi et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 1998. — Т. 32. — P. 1866-1873.

10. Cutlip D.E. Clinical restenosis after coronary stenting: Perspectives from multicenter clinical trials / D.E. Cutlip, S. Manish, A. Chauhanet al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 2002. — Т. 40. — P. 2082-2089.

11.Serruys P.W. Comparison of coronary-artery bypass surgery and stenting for the treatment of multivessel disease. рук. / P.W. Serruys, F. Under, J. Sousa et al. — 2001. — 344.— P. 1117-1124.

12. Kim C.M. Refractory angina pectoris: Mechanism and therapeutic options / M.C. Kim // J. Am. Coll. Cardiol. — 2002. — Т. 39. — P. 923-934.

13. Zimmet P.Global and societal implications of the diabetes epidemic / P. Zimmet, K.G. Alberti, J. Shaw // Nature.— 2001.— Т. 414. — P. 782-787.

14. Marzilli M. Obstructive coronary atherosclerosis and ischemic heart disease./ M. Marzilli, C.N.B. Merz, W.E. Boden et al. // J. Am. Coll. Cardiol. —2012.— Т. 60.— P. 951-956.

15. Dagenais G.R. Effects of optimal medical treatment with or without coronary revascularization on angina and subsequent revascularizations in patients with type 2 diabetes mellitus and stable ischemic heart disease / G.R. Dagenais // Circulation.— 2011. — Т. 123.— P. 1492-1500.

16. Карпов Ю.А.Чрескожные коронарные вмешательства: особенности антиагрегантной терапии / Ю.А.Карпов, В.В.Буза // Русский медицинский журнал.—2010. — C. 27-32.

17. Zhao G. Antiadrenergic and hemodynamic effects of ranolazine in conscious dogs / G. Zhao // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2011. — Т. 57.— P. 639-647.

18. Estacion M. Effects of ranolazine on wild-type and mutant hNav1.7 channels and on DRG neuron excitability / M. Estacion, S.G. Waxman, S.D. Dib-Hajj // Mol. Pain.— 2010. — Т. 6.— P. 35.

19. Morrow D.A.Evaluation of the glycometabolic effects of ranolazine in patients with and without diabetes mellitus in the MERLIN-TIMI 36 randomized controlled trial/ D.A. Morrow et al.// Circulation.— 2009. — Т. 119.— P. 2032-2039.