УДК 616.12-008.46:615.03
С.Г. ХАЙРУЛЛИНА1, Р.Г.САЙФУТДИНОВ2
1Больница скорой медицинской помощи, г. Набережные Челны
2Казанская государственная медицинская академия, г. Казань
Хроническая сердечная недостаточность, стандартная терапия, эффект ишемического прекондиционирования
Контактное лицо:
Хайруллина Светлана Геннадиевна
кандидат медицинских наук, заведующая отделением функциональной диагностики БСМП
423803, г. Набережные Челны, пр. Набережночелнинский, д. 18, тел.: (8552) 30-48-38, 30-48-00, е-mail: XaySG@mail.ru
Contact:
Khairullina S.G.
PhD, Head of the Departmentof Functional Diagnostics of Emergency Hospital
18 Naberezhnochelninskiy Av., Naberezhnye Chelny, Russian Federation, 423803,tel.: (8552) 30-48-38, 30-48-00, е-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
В статье продемонстрированы современные представления о патогенезе хронической сердечной недостаточности (ХСН), приводятся сведения о приоритетных направлениях диагностики и лечения. Рассматривается вопрос о влияние стандартной терапии ХСН на ишемическое кондиционирование (ИП).
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, ишемическое прекондиционирование, лекарственные препараты, К+-каналы.
S.G. KHAIRULLINA1, R.G. SAIFUTDINOV2
1Emergency Hospital, Naberezhnye Chelny
2Kazan State Medical Academy, Kazan
Chronic heart failure, standard therapy, ischemic preconditioning
The article demonstrates morden understeding of the pathogenesis of chronic heart failure (CHF), provides information about priority directions of diagnostics and treatment. Discusses the inpact of the standard CHF therapy for ischemic preconditioning (IP).
Keywords:chronic heart failure, ischemic preconditioning, medicinal preparations, К+-channels.
В последние десятилетия хроническая сердечная недостаточность (ХСН) стала важнейшей эпидемиологической и медико-социальной проблемой как в России, так и во всем мире. Поэтому исследования в области диагностики, профилактики и лечения ХСН являются одними из приоритетных. В рамках реализации федеральных целевых программ «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 гг.)», «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности РФ на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» и мероприятий приоритетного Национального проекта «Здоровье» предпринимается ряд исследований прорывного характера, направленных на снижение заболеваемости ХСН и обусловленной ею смертности населения [23, 24].
В последние годы, самыми частыми причинами ХСН, стали ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда, которые встречаются у 60-70% стационарных больных и ассоциируются, прежде всего, с нарушением систолическойдисфункции левого желудочка. Среди других причин следует отметить вирусные инфекции, алкогольную зависимость, химиотерапию (доксорубицин или трастузумаб), пороки сердца и идиопатическую дилатационную кардиомиопатию [75]. В старших возрастных группах (60 лет и выше) в основе развития сердечной недостаточности приобретает артериальная гипертензия и сахарный сахарный диабет 2 типа [6].
В патогенезе ХСН выделяют два основных механизма: снижение систолической функции миокарда и нейрогуморальная активация. Ренин-ангиотензин–альдостероновая (РААС) и симпатическая нервная системы (СНС) являются ключевыми системами нейрогуморальной активации [75].
Последствия гиперактивации САС и РААС при ХСН можно представить следующим образом: дисфункция и гибель кардиомиоцитов (некроз, апоптоз); ухудшение гемодинамики (снижение плотности и сродства ß-рецепторов); гипертрофия миокарда; увеличение частоты сердечных сокращений; провокация ишемии миокарда (тахикардия, гипертрофия, вазоконстрикция); аритмогенез (ухудшение гемодинамики, гипертрофия, гипоксия).
Повреждения и системные ответы создают патофизиологический «порочный круг», приводя ко многим клиническим проявлениям ХСН. Прерывание этой цепочки является основой лечения.
Принципиальная «новизна» современных представлений о патогенезе ХСН связана с тем фактом, что далеко не все пациенты имеют симптомы декомпенсации в результате снижения систолической функции сердца. Исследования последних лет ориентированы на выявление пациентов с диастолической дисфункцией, у которых развитие симптомов сердечной недостаточности происходит при отсутствии значимого поражения сердечной мышцы под влиянием так называемых «обратимых» факторов [70, 73, 94].
Профилактика, выявление и устранение «обратимых» факторов являются важнейшими диагностической и лечебной задачами.
Особенности развития ХСН у больных ИБС обусловлены не только желудочковой дисфункцией, но также постоянным участием в этом процессе коронарной недостаточности. При ишемии миокарда возникает нарушение баланса между поступлением кислорода и потребностью в нем миокарда, что приводит к некрозу примерно трети объема кардиомиоцитов. Около 45% кардиомиоцитов сохраняют свою функцию, но находятся в состоянии компенсаторного гиперкинеза, что приводит впоследствии к их локальной компенсаторной гипертрофии и электрической нестабильности. Четверть кардиомиоцитов представляют наибольший интерес, поскольку они активно не сокращаются, но сохраняют минимальное потребление кислорода и основные компоненты клеточного метаболизма. [56].Подобные участки миокарда принято называть различными терминами в зависимости от степени и длительности ишемии и выраженности структурно-метаболических изменений. Выделяют формы обратимой дисфункции миокарда, в основе которых лежат феномены «станнинга», «гибернации» и механизмы защиты сердца путем ишемии-репефузии, «ишемическое пре- и посткондиционирование» [106].
«Станнинг» или «оглушение» миокарда — это постишемическая локальная дисфункция, сохраняющаяся на протяжении от 10-20 минут до 24-48 часов после наступления реперфузии, несмотря на отсутствие необратимых изменений в миокарде и восстановление коронарного кровотока [8, 20].
«Гибернация» или «спящий» миокард — это состояние постоянно сниженной миокардиальной, левожелудочковой функции, сохраняющееся в покое вследствие уменьшения коронарного кровотока. Оно может быть частично или полностью восстановлено до нормы, если соотношение доставки кислорода и его потребности изменится – либо улучшится кровоток, либо уменьшится потребность в кислороде. Впервые описана в 1984 г. S.H. Rahimtoola.
Важным аспектом профилактики развития ХСН является кардиоцитопротекция — предотвращение ишемическо-реперфузионного повреждения миокарда. Центральное место среди кардиопротективных воздействий занимают феномены пре- и посткондиционирования миокарда. В серии проведенных в ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова экспериментальных исследований показано, что прекондиционирование миокарда представляет собой универсальный феномен, вызываемый широким спектром факторов, оказывающих слабое повреждающее действие на сердце, а именно: кратковременной локальной и дистанционной ишемией-реперфузией, фармакологическими препаратами, изменениями метаболизма и физическими факторами. Впервые установлено, что ишемическое посткондиционирование(ИПК)оказывает выраженный кардиопротективный эффект в отношении персистирующей фибрилляции желудочков, вызванной постишемической перфузией. На основе этого подхода созданы новые протоколы противоишемической защиты в ходе кардиохирургических вмешательств с целью профилактики возникновения синдрома малого выброса. Доказаны клиническая безопасность и кардиопротективная эффективность процедуры ишемического прекондиционирования перед первым введением кардиоплегического раствора в условиях экстракорпорального кровообращения [23, 25].
Ишемическое прекондиционирование или ишемическая метаболическая адаптация — это феномен повышения устойчивости клеток органа к ишемии, возникающий после одного или нескольких кратковременных эпизодов ишемии/реперфузии [17]. Впервые оно было описано C.E. Murry, R.B. Jennings, K.A. Rеimer в 1986 году.
ИП имеет два периода [50, 69]:
· ранний (классический) или «первое защитное окно»;
· поздний, или «второе защитное окно».
Ранний — защищает миокард от ишемического повреждения в интервале от нескольких минут до двух часов. Поздний — развивается приблизительно через 24 часа после начала действия первичного фактора и длится около 48 часов. Объективное его проявление – усиление экспрессии генов таких защитных субстанций, как «теплового шокового протеина» (heatshockprotein) и супероксиддисмутазы (SOD).
Важнейшим механизмом развития феномена ИП является открытие АТФ-зависимых К+- каналов (КАТФ-каналов) в миокарде.
В клинической практике некоторые явления, могут найти объяснение с позиции феномена ИП:
1 . Адаптация к ишемии в ходе баллонной ангиопластики [37, 66].
2. Прединфарктная стенокардия у больных острым инфарктом миокарда [55, 87].
3. Явления «прохождение через боль» (walk-throughangina) и «разминка» (warm-up) [107].
4. Ишемическая адаптация при повторных велоэргометрических пробах [16, 19, 86, 111], тредмил — тестах [21].
5. Защита сердца перед подключением аппарата искусственного кровообращения при кратковременном пережатии аорты [17].
6. Моделирование ишемии за счет работы гемодинамически разгруженного сердца после подключения АИК, пережатия аорты и установки левого дренажа в корень аорты [7].
7. Феномен «отдаленного» прекондиционирования [2, 18, 80].
В.В. Тодосийчук и В.А. Кузнецов (2005) показали возможность использования серийных нагрузочных проб в качестве модели ИП у больных со стенокардией напряжения и безболевой ишемией миокарда (БИМ). Авторы пришли к следующим выводам [21]:
1. Серийная нагрузочная проба может служить моделью ИП.
2. У лиц с БИМ «прерывистая» ишемия обладает более выраженным прекондиционирующим эффектом.
Дистанционное ишемическое кондиционирование изучалось у пациентов, подвергающихся коронарному шунтированию [105]. 329 пациентов были рандомизированы в две группы: без проведения вмешательства (контрольная группа) и с проведением дистанционного ишемического прекондиционирования, заключающегося в 3-х циклах 5-минутной ишемии и 5-минутной реперфузии в области левого предплечья после индукции анестезии.
В качестве первичных конечных точек выступали смертность и повреждение миокарда, которое оценивалось с помощью средних геометрических значений площади под кривой показателей концентраций тропонина I в сыворотке крови в течение первых 72 ч после коронарного шунтирования (cTnI AUC).
Характеристики пациентов и периоперационные данные не различались между группами. В группе вмешательства cTnI AUC составила 266 нг/мл за 72 ч. (95% ДИ 237-298) и 321 нг/мл (287-360) в группе контроля. В популяции, включенной в анализ intention to treat, отношение cTnI AUC в группе проведения прекондиционирования к группе контроля составило 0,83 (95% ДИ 0,70-0,97, p=0,022). Общая смертность оценивалась в течение 1,54 года и была ниже в группе вмешательства по сравнению с группой контроля (0,27, 95% ДИ 0,08-0,98, p=0,046).
Таким образом, дистанционное ишемическое прекондиционирование обеспечивает защиту миокарда и улучшает прогноз у лиц, подвергающихся коронарному шунтированию [76].
В настоящее время продолжается исследование ERICCA, где оценивается влияние дистанционного ИП на пациентов, перенесших АКШ. В исследовании участвуют 1600 пациентов из 28 центров Великобритании. Основной целью исследования является оценка влияния ИП на выживаемость пациентов в течение 4-х лет, количество сердечных приступов и инсультов, сроки пребывания в стационаре, вероятность развития сердечной недостаточности, улучшение переносимости физических нагрузок и качество жизни (ClinicalTrials.gov, 2013).
«Золотым стандартом» ИП является уменьшение зоны ишемии. При этом важное значение имеют вспомогательные эффекты: восстановление сократительной функции кардиомиоцитов; уменьшение реперфузионно-индуцированных аритмий и апоптоза кардиомиоцитов; улучшение эндотелиальной функции коронарных сосудов [59, 60].
Таким образом, ИП имеет место. Однако необходимы дополнительные клинические исследования, доказывающие состояние прекондиционирования в сердце. Изучение кардиопротекторного эффекта ИП к ишемии может способствовать разработке новых способов предупреждения ишемических и реперфузионных повреждений сердца.
Согласно современным представлениям [43, 46], весь процесс прекондиционирования делится на три последовательных этапа: восприятие стимула (триггерный), его передача ферментами-медиаторами (сигнальный) и воздействие на клеточные мишени, ответственные за защиту миокарда (эффекторный).
В основе первого этапа лежит накопление в сердечной мышце под воздействием коротких последовательных эпизодов ишемии определенных веществ-триггеров [55, 58, 59]. Эти триггеры делятся на две группы: рецептор-зависимые и -независимые. К первой группе относят вещества, инициирующие процесс путем активации специфических рецепторов на мембране кардиомиоцитов (опиоиды, норадреналин, аденозин, брадикинин и др.), ко второй – воздействующие на эндотелий, ионные каналы мембран клеток сердца и сосудов (активные формы кислорода (АФК), ионы кальция, оксид азота и др.). По происхождению триггеры могут быть эндогенными и экзогенными (рис. 1).
Классификация триггеров ишемического прекондиционирования. ИЛ-1 — интерлейкин-1, ИЛ-2 — интерлейкин-2, ФНО — фактор некроза опухоли, КАТФ-каналы [4]
Наиболее подробно изучены механизмы прекондиционирования, запускаемые рецептор-зависимыми триггерами. Передача сигнала от рецепторов к клеточным мишеням кардиопротекции осуществляется системой медиаторов ферментативной природы, к которым относятся протеинкиназа С, тирозинкиназа, митоген-активирующая протеинкиназа, киназа, регулируемая внеклеточными сигналами, фосфатидилинозитол-3-киназа и прочие [11, 96, 100]. Две последние, так называемые RISK-киназы, согласно данным литературы, играют важную роль в снижении реперфузионного повреждения миокарда.
Следующим этапом механизма прекондиционирования является активация белков-эффекторов, а именно митохондриальных и сарколеммальных КАТФ-каналов, NO-синтазы [40]. Следствием такой активации являются открытие КАТФ-каналов сарколеммы и митохондрий клеток миокарда, предотвращение чрезмерного образования АФК, препятствование открытию специфических ионных каналов внутренней мембраны митохондрий, оптимизация метаболизма жирных кислот.
Рисунок 2.
Механизмы прекондиционирования [4]
Все вышеперечисленное в итоге приводит к: 1) ослаблению внутриклеточной, в том числе и внутримитохондриальной перегрузки ионами Са2+; 2) снижению сократительной способности миокарда и, соответственно, его потребности в энергии; 3) стимулированию образования необходимого количества АФК и уменьшению выраженности оксидантного стресса; 4) предотвращению отека матрикса митохондрий; 5) оптимизации синтеза АТФ; 6) замедлению процесса апоптоза; 7) стабилизации структуры мембран кардиомиоцитов (рис. 2).
Ишемическим посткондиционированием (ИПК) принято называть повышение устойчивости органов и тканей к повреждающему действию постишемической реоксигенации, достигаемое с помощью нескольких сеансов кратковременной ишемии на фоне реперфузии [3, 12]. Феномен был открыт группой физиологов из Атланты (США) под руководством профессора J. Vinten–Johansen в опытах invivo на собаках [116]. Позднее было установлено, что ИПК можно воспроизвести и в экспериментах на изолированном перфузируемом сердце [49, 99].
Основываясь на сходстве эффектов пре- и посткондиционирования, исследователи предположили, что в механизмах посткондиционирования участвуют те же сигнальные системы, что и в прекондиционировании: PI3-киназа, Akt-киназа (anti-apoptotickinase), протеинкиназа С, тирозинкиназа, эндотелиальная NO-синтаза, p70S6-киназа (70kDAribosomalproteinS6 kinase – киназа с молекулярной массой 70 кДа, фосфорилирующая рибосомальный белок) [108]. Одним из конечных звеньев в цепи сигнальных событий во время посткондиционирования, предположительно, являются KАТФ-каналы [110]. В 2008 году A. Kuno и соавторы в опытах на изолированном сердце кролика показали, что фармакологическая активация протеинкиназы С за 5 минут до начала реперфузии имитирует феномен посткондиционирования [63]. Установлено, что из цитоплазмы цГМФ и протеинкиназа С передают сигнал к расположенным на внутренней мембране митохондрий KАТФ-кислорода и в конечном итоге, к повышению толерантности сердца к ишемии — реперфузии [29, 84]. Несмотря на сходство пре- и посткондиционирования, речь все же идет о двух разных феноменах, механизм которых должен быть различен. Так, установлено, что ИП вызывает активацию р38-киназы (mitogen-activatedproteinkinase с молекулярным весом 38 кДа) и JNK-киназы (от с — JunN— terminalkinase). В то же время ИПК сопровождалось ингибированием данных киназ [50]. Видимо, различия в сигнальном механизме пре- и посткондиционирования будут выявлены в последующих исследованиях [12].
Таким образом, имеющиеся сегодня эксперементальные и клинические доказательства адаптивной роли ишемического пре/посткондиционирования как природного феномена кардиопротекции, понимание ведущих механизмов происхождения этого явления [50] являются основанием для последующей интенсивной разработки рациональных подходов к его возобновлению/усилению у человека при наличии системных патологических состояний (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, атеросклероз, инсулинорезистентность, сахарный диабет, старение).
ИП и возраст
Результаты некоторых исследований [71] показали, что между возрастом и способностью миокарда адекватно реагировать на прекондиционирование существует определенная зависимость.
В эксперименте на крысах [27] исследовали влияние на миокард коротких (2 мин.) периодов ишемии с последующим более длительным ограничением кровотока. Было доказано, что предшествующая ишемия способствовала более быстрому восстановлению функции ЛЖ после ИМ. Однако данная закономерность распространялась только на молодых и взрослых особей, у старых же масштаб поражения и последствия ИМ были более выраженными.
В клинических наблюдениях у пациентов старшей возрастной группы, независимо от частоты и продолжительности эпизодов индуцируемой ишемии, кардиомиоциты также сохраняли уязвимость к острой нехватке кислорода.
Так, в исследовании с участием более 500 пациентов было обнаружено, что у молодых людей, отмечавших наличие стенокардии до развития ИМ, имело место снижение риска развития кардиогенного шока, застойной сердечной недостаточности и также уменьшение внутригоспитальной смертности по сравнению с группой лиц того же возраста без ангинозных приступов. Однако после 65 лет наличие стенокардии до развития ИМ не способствовало снижению риска осложнений и смерти, что свидетельствовало об угнетении с возрастом процессов ишемического прекондиционирования в миокарде [30].
Распространенность ХСН с возрастом значительно увеличивается: в возрастной группе от 20 до 29 лет составляет только 0,3% случаев, от 60 до 80 лет — 65%, а в возрастной группе старше 80 лет ХСН имеют почти 70% респондентов [1, 11]. Логично предположить, что чем старше пациент с ХСН, тем менее выражен эффект ИП. Однако подобные работы в литературе отсутствуют. Интересным представляется изучение ИП у лиц с ХСН трудоспособного возраста в группе от 20 до 65 лет.
ИП и пол
Большое количество эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований подтверждают протективное значение эстрогена в женском организме и, напротив, пагубные для сердечно-сосудистой системы последствия снижения его концентрации в крови после менопаузы.
Реализация кардиопротективных эффектов эстрогена происходит разными путями. В основе большинства кардиопротективных свойств лежат его благоприятные эффекты на липидный профиль и эндотелиальную функцию, хотя можно говорить и о прямом влиянии гормона на кардиомиоциты. Так, большое значение имеет стимулирование этим гормоном выработки NO-синтазы, которая играет одну из ключевых ролей в открытии АТФ-зависимых калиевых каналов митохондрий и, соответственно, в запуске ишемического прекондиционирования миокарда. Хотя следует отметить, что в этом смысле эстрогены остаются недостаточно изученными.
В статье «Cardioprotection in females: a role for nitric oxide and altered gene expression», посвященной кардиопротекции у женщин [79], Elizabeth Murphy и Charles Steenbergen (США) обосновывают роль женских половых гормонов в защите миокарда от ишемических и реперфузионных повреждений.
Мужской половой гормон — тестостерон, также оказывал как активирующее митоКАТФ, так и кардиопротекторное действие [45].
Среди мужчин распространенность ХСН выше, чем среди женщин в возрастных группах до 60 лет, что ассоциируется с более ранней заболеваемостью АГ и ИБС у мужчин. Число женщин, имеющих ХСН, в 2,6 раза превосходит число мужчин (72% против 28%), что обусловлено большей продолжительностью жизни [1, 11]. Возможно, на эти показатели неоднозначно влияет эффект ИП у мужчин и женщин с ХСН в разных возрастных группах. В литературе отсутствуют подобные сравнительные данные.
ИП и сопутствующая патология
Согласно данным литературы [41, 57] при некоторых патологических состояниях и заболеваниях, таких как дислипидемия, атеросклероз, ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия, эффективность ишемического прекондиционирования может уменьшаться.
В то же время встречаются работы [92], свидетельствующие, что на ранних стадиях СД естественные кардиопротекторные механизмы более активны, но этот адаптивный эффект быстро истощается, и миокард становится крайне чувствительным к ишемии, а феномен ишемического прекондиционирования не запускается.
При оценке влияния дислипидемии/атеросклероза на феномен прекондиционирования были получены противоречивые данные. С одной стороны, было установлено негативное влияние гиперхолестеринемии на кардиопротекцию, с другой — отмечена независимость защитных механизмов от уровней липидов крови. Тем не менее, наиболее аргументированной остается точка зрения, подтверждающая отрицательное воздействие нарушения липидного обмена на прекондиционирование. Показано, что применение препаратов, снижающих уровень холестерина (статинов), приводит к повышению защитного потенциала миокарда [35].
Результаты изучения влияния артериальной гипертензии на исследуемый феномен также неоднозначны. Так, в ходе эксперимента [46] на гипертензивных крысах было установлено, что нормализация артериального давления приводила к увеличению эффективности ишемического прекондиционирования.
Вместе с тем в другой экспериментальной работе было показано, что ишемическое прекондиционирование сохраняло кардиопротекторный эффект у животных с артериальной гипертензией[61]
Существенное влияние на реализацию кардиопротективных механизмов имеет состояние самого миокарда. В частности, в центре внимания находятся такие поражения, как гипертрофия миокарда, наличие постинфарктных изменений. В статье «Protectionoftheabnormalheart» подробно описаны современные взгляды на проблему чувствительности измененного миокарда к ишемии [91].
Гипертрофия миокарда предрасполагает к более выраженным поражениям сердца в случае ишемии (как региональной, так и общей). Это обусловлено нарушениями метаболизма ткани сердца, активацией РААС и СНС, воспалительными изменениями миокарда и доказано как в многочисленных экспериментальных исследованиях на животных, так и в наблюдениях за переносимостью ишемической нагрузки в клинической практике (особенно после вмешательств на коронарных артериях). Отмечена также четкая корреляция между степенью гипертрофии и чувствительностью миокарда к ишемии. Однако, большая часть таких неблагоприятных эффектов объясняется нарушением перфузии ткани миокарда, а не влиянием гипертрофии миокарда на ишемическое прекондиционирование. По данным некоторых авторов, ишемическое прекондиционирование сохранялось даже в гипертрофированном миокарде и успешно защищало его от ишемической нагрузки [91].
Наряду с этим, имеется ряд доказательств того, что регрессия гипертрофии левого желудочка под влиянием лекарственных препаратов (ингибиторов АПФ, β-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов) способствовала улучшению ответа миокарда на ишемию. Эти данные почерпнуты главным образом из экспериментальных исследований на животных, однако представляют большой интерес в свете возможного практического использования. Так, в исследовании K. Okamoto et al. (1993) такой эффект наблюдался после применения каптоприла, в исследовании T. Haneda et al. (2000) — селипролола и атенолола, в исследовании H. Obata et al. (1990) — дилтиазема [83, 85,115].
Исключением является гипертрофия миокарда, обусловленная повышением активности тиреоидных гормонов; такую гипертрофию называют «доброкачественной», поскольку она в основном благоприятно отражается на резистентности миокарда к нагрузкам, в том числе к ишемии [91].
Проблема влияния дисфункции миокарда на его кардиопротективные свойства остается недостаточно изученной и предоставляет противоречивые сведения. Многие авторы обнаружили, что при низкой фракции выброса левого желудочка миокард не может быть адекватно прекондиционирован посредством ишемии, хотя фармакологическое прекондиционирование остается возможным [48].
Однако к настоящему времени нет серьезных исследований, посвященных непосредственно ишемическому прекондиционированию у лиц с нарушенной функций миокарда, а не только переносимости ишемии и последствий реперфузии для такого миокарда.
То же самое касается и проблемы постинфарктных изменений. Большинство экспериментальных исследований предоставляют данные, которые касаются вызванного искусственным путем единичного некроза миокарда при достаточно здоровом сердце в целом, в то время как в реальной практике приходится иметь дело с более сложной ситуацией, когда миокард отличается не только наличием постинфарктного рубца. Некоторые работы дают основание считать, что постинфарктное сердце менее чувствительно к ишемии, хотя в других исследованиях отмечается снижение резистентности к ишемии, особенно в сердце, подвергшемся нескольким инфарктам. Наряду с этим фармакологическое прекондиционирование, по всей видимости, остается действенным. Скорее всего, однозначного ответа на этот вопрос и не удастся получить [39, 91]. Очевидно, указывают они, что кардиопротективные возможности миокарда в случае перенесенного ИМ зависят от множества различных факторов (размера инфаркта, наличия осложнений, сопутствующей патологии), а также от степени декомпенсации и ремоделирования.
ИП и физические упражнения
Известно [44], что регулярная физическая активность является методом профилактики ишемического поражения сердца, снижает общий сердечно-сосудистый риск и выступает активатором метаболических процессов в миокарде. Во время выполнения привычных и легко переносимых упражнений повышается нагрузка на сердечную мышцу и, соответственно, возрастает ее потребность в кислороде и энергетических субстратах. Возросшие потребности восполняются за счет коронарной дилатации и интенсификации обменных процессов. Однако при увеличении нагрузки сверх переносимой возникает ишемия вследствие несоответствия между поставкой и потребностью в кислороде. Ишемия, в свою очередь, индуцирует высвобождение брадикинина, аденозина, монооксида азота, эндогенных опиоидов. Эти вещества, активируя специфические сигнальные пути, готовят миокард к последующим, более длительным эпизодам ишемии, что, по сути, и представляет собой ишемическое прекондиционирование [34].
В эксперименте [52] на животных увеличение физической нагрузки приводило к открытию КАТФ-каналов митохондрий, повышению выработки антиоксидантного фермента — супероксиддисмутазы, Са2+-связывающих белков и других субстанций, препятствующих перегрузке Са2+ ишемизированных кардиомиоцитов и повреждению сердечной мышцы.
В исследовании [26] на животных была оценена роль физических нагрузок в защите ишемизированного и подвергшегося реперфузии миокарда от злокачественных желудочковых аритмий. У собак был смоделирован ИМ с последующей реперфузией, причем часть из них предварительно подверглась нагрузке на тредмиле в течение 21 мин. с постепенным увеличением скорости и угла наклона дорожки. В результате у животных, получивших нагрузку, число случаев возникновения опасных для жизни желудочковых аритмий оказалось существенно ниже, чем в контрольной группе. Одновременно с этим регистрировали повышение содержания в ткани миокарда триггеров прекондиционирования, что подтвердило их участие в защите сердечной мышцы от ишемического повреждения.
Примечательным является тот факт, что для прекондиционирования с использованием физических нагрузок характерен феномен временного потенцирования. Так, было установлено [26], что при повторении комплекса упражнений в момент снижения эффекта прекондиционирования от предыдущей нагрузки (24 ч. после воздействия) продолжительность кардиопротекции увеличивалась до 72 ч.
Немаловажной является возможность восстановления с помощью физических нагрузок утраченной с возрастом восприимчивости к ишемическому прекондиционированию. В клинических условиях наилучшего эффекта в борьбе с инволюцией защитных биомеханизмов миокарда у пациентов с ИБС удалось достичь путем применения регулярных физических нагрузок и низкокалорийной диеты. Причем раздельное применение физических упражнений или ограничения в калорийной пище оказалось далеко не так эффективно, как их комбинация [44].
АТФ–зависимый калиевый канал (КАТФ-канал)
К+-каналы, активность которых ингибируется физиологическими концентрациями АТФ впервые были обнаружены в цитоплазматической мембране кардиомиоцитов [47, 82]. С тех пор, аналогичные каналы были найдены в β-клетках поджелудочной железы [42], в скелетной мускулатуре [101], в нервных клетках и гладких мышцах [102]. Активность АТФ-чувствительных калиевых каналов (КАТФ-каналов) связана с уровнем биоэнергетического метаболизма клетки (концентрацией АТФ) и электрическими свойствами возбудимости плазматической мембраны. Микромолярные концентрации АТФ и сульфонилмочевины — класс гипогликемических соединений, использующихся при лечении диабета, регулируют активность всех представителей семейства КАТФ-каналов. Концентрация кальция и изменение мембранного потенциала практически не влияют на активность этих каналов [32]. В то же время в кортикальных и гипоталамических нейронах КАТФ-каналы [31] менее чувствительны к АТФ (для их ингибирования нужны миллимолярные концентрации). В эпителиальных клетках (назальные полипы) также были обнаружены КАТФ каналы с низкой чувствительностью к АТФ, но активирующиеся микромолярными концентрациями Ca2+ [64].
В митохондриальной мембране также были обнаружены АТФ-зависимые К+ каналы. Так, в 1991 г. впервые с использованием метода петч-кламп [54] на митопластах было показано, что во внутренней мембране митохондрий присутствуют высокоселективные по К+-каналы с невысокой проводимостью. Обнаружено, что каналы могут обратимо ингибироваться АТФ, а так же 4-аминопиридином и специфическим ингибитором цитоплазматического КАТФ канала — глибенкламидом с матриксной стороны [54]. Однако как было сказано выше, еще в 1981 году в лаборатории проф. Мироновой во внутренней мембране митохондрий был обнаружен К+-селективный АТФ-ингибируемый канал [15], принадлежащий к семейству КАТФ-каналов [93]. Данный канал имеет те же характеристики проводимости, что и канал, обнаруженный методом пэтч-кламп. В настоящее время он интенсивно изучается, поскольку играет важную роль в функционировании клетки (рис. 3).
Рисунок 3.
Схематическое изображение цитоКАТФ-канала как комплекса KIR и SUR[114]
Считается, что цитоКАТФ-канал представляет собой комплекс из четырех KIR6.x и четырех SUR субъединиц [38]. Различные типы регуляторных субъединиц, SUR1, SUR2A и SUR2B, обнаружены, соответственно, в поджелудочной железе, сердце и гладких мышцах [53, 112].
Несмотря на то, что свойства, регуляция и физиологическое значение митоКАТФ в настоящее время широко изучаются, солюбилизация его из митохондриальных мембран и изучение структуры проводятся лишь в отдельных лабораториях. Так как митоКАТФ имеет ряд общих свойств с цитоКАТФ и регулируется общими регуляторами, было предположено, что по структуре он близок к цитоплазматическому каналу [77] и состоит из канальной субъединицы и регуляторной. МитоКАТФ, также как и цитоКАТФ, является, по всей вероятности, гетеромультимером, состоящим из калиевого канала, белка с молекулярной массой 55 кДа, который имеет выпрямляющие свойства и который, по аналогии с цитоплазматическим каналом, назвали митоKIR и рецептора, чувствительного к сульфонилмочевинам и поэтому названного митоSUR (рис.4) [78].
Рисунок 4.
Рабочая модель структуры митоКАТФ-канала[114]
Изучение свойств митоКАТФ показало, что он относится к семейству АТФ-зависимых калиевых каналов, впервые обнаруженных в цитоплазматических мембранах [82]. Основное общее свойство всех каналов, относящихся к этому семейству, состоит в том, что они ингибируются физиологическими концентрациями АТФ и, являясь селективными для калия, обладают выпрямляющими свойствами, т.е. имеют разные скорости транспорта калия в зависимости от направления переноса ионов [54].
Функционирование как митоКАТФ, так и цитоКАТФ зависит от редокс состояния активных групп белков-каналов. Установлено, что окислительно-восстановительные агенты модулируют работу митоКАТФ. Донор электронов п-диметиламиноэтилбензоат (ДЕБ) активирует митоКАТФ, а акцептор электронов — пеларгонидин ингибирует канал [77]. Эти реагенты влияют, вероятно, на SH-группы канала.
При гипоксии, как известно, в клетках значительно изменяется редокс баланс: наблюдается увеличение концентрации активных форм кислорода, изменение соотношений GSH/GSSG и НАД+/НАДН. Такие сдвиги могут привести к модификации тиоловых групп цистеинов.
Хорошо известно, что АФК образуются и накапливаются в организме при различных патологических состояниях, в частности, при ишемии. Однако они могут образовываться в клетке при нормальном функционировании как побочные продукты аэробного метаболизма и играть значительную роль в работе дыхательной цепи, а также в процессах внутриклеточной сигнализации [84].
Несмотря на то, что роль митоКАТФ в адаптации организма к гипоксии доказана, остается неясным, каким образом открытие канала приводит к защите сердца от ишемических повреждений. Недавно были предложены три различных механизма защиты сердца при гипоксии, которые могут проявляться при открытии митоКАТФ: 1) механизм, при котором усиление входа К+ в митохондриях ведет к набуханию матрикса, что предупреждает распад АТФ; 2) механизм, основанный на снижении концентрации Са2+ в митохондриях(МХ), что уменьшает вероятность открытия митохондриальной поры и предупреждает гибель кардиомиоцитов; 3) механизм, связанный с изменением уровня активных форм кислорода (АФК), повышенная концентрация которых, с одной стороны, активирует ряд ферментов, а с другой, необратимо повреждает мышечную ткань при гипоксии.
Известно, что при набухании МХ усиливается окисление жирных кислот и увеличивается продукция АТФ [68]. Хотя ранее было продемонстрировано, что набухание митохондрий является следствием открытия митоКАТФ, вопрос о связи этого эффекта непосредственно с сохранением целостности МХ после ишемии и реперфузии остается открытым [67]. Идея о том, что потребление К+ митохондриями и сопутствующее ему набухание этих органелл оказывает кардиопротекторный эффект, подтверждается тем, что активация других митохондриальных К+ каналов, например, Ca2+-активируемого К+ канала, также предупреждает ишемические повреждения [118]. Однако, этот эффект не блокируется ингибитором митоКАТФ, что наблюдается при «preconditioning». Следовательно, именно митоКАТФ задействован в формировании феномена «preconditioning».
Согласно второй гипотезе, в состоянии аноксии МХ мембрана деполяризуется, скорость электрофоретического входа кальция снижается и, соответственно, уменьшается количество Са2+ в МХ. Это, в свою очередь, предупреждает образование Ca2+-активируемой митохондриальной поры, открытие которой ведет к развитию апоптоза и некроза ткани [103]. Полученные данные согласуются с результатами исследований о предотвращении апоптоза при активации митоКАТФ [104], возможно, путем ингибирования митохондриальной поры [109]. Однако, как показано в лаборатории проф. Гарлида, при открытии митоКАТФ снижение потенциала настолько мало [46], что не может существенно отразиться на скорости входа Ca2+ в МХ.
Третий механизм, в настоящее время наиболее обсуждаемый, основан на обнаружении изменений уровня АФК, как во время прекондиции, так и в условиях реперфузии [88]. Стимуляция образования АФК короткими эпизодами гипоксии или при введении активаторов митоКАТФ, предотвращаемая 5-ГД, оказывает защитное действие, ингибируемое антиоксидантами. Этот эффект связан, вероятно, с активацией протеинкиназ, активируемых АФК, что ведет к инициированию целого ряда реакций, приводящих к кардиопротекции [104]. Однако ингибиторы протеинкиназ не всегда устраняют кардиопротекторное действие активатора, как это наблюдалось в случае диазоксида [62]. В противоположность этому АФК, образуемые при реперфузии после продолжительной ишемии, могут быть причиной необратимого клеточного повреждения. Предварительная обработка активаторами митоКАТФ подавляет образование АФК при реперфузии [90]. Следовательно, митоКАТФ может способствовать продукции «защитных» АФК при адаптации к гипоксии и уменьшать образование «повреждающих» АФК при реоксигенации.
Учитывая все вышесказанное можно сделать вывод, что механизм антиишемического действия активаторов митоКАТФ до сих пор окончательно не выяснен.
Принципы медикаментозной терапии любого заболевания и ХСН, в частности, в первом десятилетии XXI века строятся на основе медицины доказательств. Иными словами, только препараты, эффективность (в том числе и по влиянию на прогноз больных) и безопасность которых доказана в длительных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, могут быть рекомендованы к широкому клиническому применению. Точно так же все рекомендации по дозам лекарственных средств и кратности их приема даются на основании контролируемых исследований, доказавших эффективность того или иного метода терапии. Лишь при отсутствии подобных исследований в расчет принимаются результаты фармакокинетических исследований. На основании имеющихся в настоящее время сведений и формируются современные принципы медикаментозной терапии ХСН. Перечень рекомендуемых групп лекарственных препаратов включает [10, 75]:
- ингибиторы АПФ (класс рекомендаций I, уровень доказательности А);
- антагонисты рецепторов к ангиотензину II (класс рекомендаций IIA, уровень доказательности А);
- блокаторы β-адренергических рецепторов (класс рекомендаций I, уровень доказательности А);
- антагонисты минералокортикоидных рецепторов (класс рекомендаций I, уровень доказательности А);
- диуретические (мочегонные) средства (класс рекомендаций I, уровень доказательности С);
- сердечные гликозиды (дигоксин; класс рекомендаций I, уровень доказанности С);
- селективный блокатор If -токов в клетках синусового узла (ивабрадин; класс рекомендаций IIA, уровень доказательности В);
- антикоагулянты (оральные антикоагулянты - класс рекомендаций I, уровень доказательности А; гепарин и низкомолекулярные гепарины - класс рекомендаций IIA, уровень доказательности А);
- антиаритмические препараты (амиодарон;класс II В, уровень доказанности В);
- препараты железа при сопутствующей железодефицитной анемии (класс рекомендаций IIA, уровень доказанности В);
- статины при ишемической этиологии ХСН (класс рекомендаций II B,
уровень доказанности А);
- антиагреганты (аспирин; класс рекомендаций II B, уровень доказанности В);
- цитопротекторы (триметазидин МВ; класс рекомендаций II А, уровень доказанности В);
- нитраты (класс рекомендаций II А, уровень доказанности В).
Кардиопротективный эффект, с точки зрения проявления ИП, некоторых групп можно предположить, учитывая механизм их действия (иАПФ через увеличение брадикинина, β-блокаторы — через оксид азота). Влияние других групп предугадать сложно. Так, на феномен предишемии, способствующий появлению ИП нитраты проявляют двойное действие. Если ими снимать приступ стенокардии, они уменьшат ИП. В то же время оксид азота, образующийся в организме из l-аргинина, вызывает ИП. Поэтому влияние нитратов и нитритов на ИП требует дальнейшего изучения.
Подавляющее число больных ХСН имеют опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца (III и выше градации по классификации Lown—Wolf) [9, 117]. До 2/3 больных с начальными стадиями декомпенсации и до 1/3 пациентов даже с финальными стадиями умирают внезапно (скорее всего, из-за наличия аритмий). Причем улучшение гемодинамики не предотвращает возможности развития опасных аритмий [5]. Основные позиции при лечении желудочковых аритмий сводится к применению β-блокаторов [36, 72, 89], а при их неэффективности к антиаритмическим препаратам III класса (амиодарон, соталол, дофетилид), блокирующие калиевые каналы в кардиомиоцитах [33, 81].
Амиодарон связывается преимущественно с открытыми калиевыми каналами и обладает эффектами всех 4-х классов антиаритмических средств, хотя и менее выраженными. Блокируя калиевые каналы клеточных мембран кардиомиоцитов антиаритмические препараты III класса, возможно, угнетают ИП.
Влияние антиаритмических препаратов, блокирующих калиевые каналы, а соответственно и, возможно, феномен ИП, на прогноз больных ИБС, имеющих ХСН очень актуально. Подобные данные в литературе отсутствуют.
Литература
1. Беленков Ю.Н. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации-данные ЭПОХА–ХСН (часть 2) / Ю.Н. Беленков, И.В. Фомин, В.Ю Мареев // Журнал Сердечная Недостаточность. — 2006. — № 7 (3). — С. 3-7.
2. Галлямов Н.В. Ишемическое прекондиционирование и дистанционное ишемическое прекондиционирование у здоровых лиц и больных стабильной стенокардией и их влияние на агрегацию тромбоцитов: автореф. дис. … канд. мед. наук / Н.В. Галлямов. — Казань, 2009. — 22 с.
3. Горбунов А.С. Кардиопротекторный инотропный и хронотропный эффекты ишемического посткондиционирования на модели изолированного сердца крысы / А.С. Горбунов, Л.Н. Маслов, Т.В. Ласукова и др. // Сибирский медицинский журнал. — 2011. — № 3. — С. 125-129.
4. Гринь В.К. Феномен прекондиционирования / В.К. Гринь, Н.В. Калинкина, В.С. Колесников, Н.Т. Ватутин // Украинский кардиологический журнал. — 2011. — № 6. — С. 79-87.
5. Казей Д.В. Влияние периферических вазодилататоров на нарушения ритма сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью / Д.В. Казей, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев и др. // Кардиология. — 1992. — № 32 (4). — С. 30-34.
6. Кузьмин В.С. Ионные механизмы действия антиаритмических препаратов III класса / В.С. Кузьмин, Л.В. Розенштраух // Кардиология. — 2010. — № 7. — С. 49-61.
7. Курапеев Д.И. Новый метод индукции ишемического прекондиционирования миокарда во время операции в условиях искусственного кровообращения:обоснование и дизайн одноцентрового рандомизированногоисследования / Д.И. Курапеев, М.М. Галагудза, В.О. Кабанов и др. // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. — 2013. — № 1. — С. 29-35.
8. Маколкин В.И. Сравнение эффективности реваскуляризации имедикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении функций спящего миокарда / В.И. Маколкин, Ю.И. Бузиашвили, К.К. Осадчий и др. // Кардиология. — 2001. — № 5. — С. 18-25.
9. Мареев В.Ю. Сердечная недостаточность и желудочковые нарушения ритма сердца: проблема лечения / B.Ю. Мареев // Кардиология. — 1996. — № 36 (12). — С. 4-12.
10. Мареев Ю.В. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) / В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов, А.В. Коротеев, Ю.В. Мареев, А.Г. Овчинникова // Журнал Сердечная Недостаточность. — 2013. — № 7. — С. 379-472.
11. Маслов Л.Н. Опиоидный пептид дельторфин II имитирует кардиопротекторный эффект ишемического прекондиционирования: роль d2-опиоидных рецепторов, протеинкиназы С, КАТФ-каналов / Л.Н. Маслов, Е.И. Барзах, А.В Крылатов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2010. — № 5. — С. 524.
12. Маслов Л.Н. Ишемическое посткондиционирование / Л.Н. Маслов, Ю.Б. Лишманов // Сибирский медицинский журнал. — 2013. — № 1. — С. 7-10.
13. Маслов Л.Н. Взаимодействие опиоидных рецепторов и внутриклеточных сигнальных систем в регуляции устойчивости сердца к действию ишемии и реперфузии / Л.Н. Маслов, Н.В. Нарыжная, С.Ю. Цибульников и др. // Сборник тезисов «Физиологии кровообращения». V Всероссийская с международным участием школа-конференция. 31 января – 3 февраля 2012. — Москва, 2012. — С. 102-103.
14. Маслов Л.Н. Роль протеинкиназ в формировании адаптивного феномена ишемического посткондиционирования сердца / Л.Н. Маслов, А.Г. Мрочек, И.А. Щепёткин, Дж.П. Хедрик, Л. Хануш, Е.И. Барзах, А.Ю. Лишманов, А.С. Горбунов, С.Ю. Цибульников, А.Н. Байков // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. — 2013. — № 4. — С. 433-452.
15. Миронова Г.Д. АТФ-зависимый калиевый канал митохондрий печени крысы. І. Выделение, очистка и реконструкция канала в БЛМ / Г.Д. Миронова, Ю.Ю. Скарга, С.М. Григорьев и др. // Биологические мембраны. — 1996. — № 4. — С. 396-403.
16. Мухаметшина Г.А. Ишемическое прекондиционирование у больных со стенокардией напряжения ФК 1-3, влияние на данный феномен триметазидина и эналаприла и взаимосвязь с углеводным обменом: автореф. дис. … канд. мед. наук / Г.А. Мухаметшина. — Казань, 2009. — 19 с.
17. Петрищев Н.Н. Ишемическая адаптация миокарда: патофизиологические механизмы и возможные перспективы практического применения / Н.Н. Петрищев, Е.В. Шляхто, Т.Д. Власов, М.М. Галагудза // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. — 2001. — № 87 (5). — С. 688-670.
18. Сайфутдинов Р.Г. Влияние дистанционного ишемического аретриального прекондиционирования на ЭКГ и некоторые клинические показатели у больных со стабильной стенокардией / Р.Г. Сайфутдинов, Н.В. Галлямов // Сборник тезисов VII Конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», 23-29 апреля 2005 г., Турция, Кемер. — 2005. — № 2. — С. 37.
19. Сайфутдинов Р.Г. Новые ишемические синдромы: ишемическое прекондиционирование, станнинг и гибернация. / Р.Г. Сайфутдинов, Г.А. Мухаметшина, Н.В. Галлямов // Практическая медицина. — 2006. — № 2. — С. 12-14.
20. Соколова Р.И. Механизмы развития и проявления «гибернации» и «станнинга» миокарда / Р.И. Соколова, B.C. Жданов // Кардиология. — 2005. — № 9. — С. 73-77.
21 Тодосийчук В.В. Феномен ишемического прекондиционирования миокарда, желудочковая экстрасистолия и дисперсия интервала QT: оценка методом парных тредмил — тестов / В.В. Тодосийчук, В.А. Кузнецов, О.Ю. Нохрина и др. // Вестник аритмологии. — 2005. — № 39. — Р. 28-30.
22. Фомин И.В. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации / И.В. Фомин // Хроническая сердечная недостаточность: руководство [Агеев Ф.Т. и соавт.]. — М.: ГЭОТАР- Медиа, 2010. — (336). — С. 7-77.
23. Шляхто Е.В. Исследование молекулярных и клеточных механизмов развития сердечной недостаточности как основа создания новых медицинских технологий / Е.В. Шляхто // Медицинская газета. — № 91. — 2013.
24. Шляхто Е.В. Достижения и нерешенные вопросы в лечении ИБС и СН в России / Е.В. Шляхто // Юбилейная образовательная программа Российского кардиологического общества и Европейского общества кардиологов (доклад) 27 июня 2013.
25. Шляхто Е.В. 50 лет Российскому кардиологическому обществу — достижения и нерешенные вопросы в лечении сердечно-сосудистых заболеваний / Е.В. Шляхто, А.О. Недошивин // Международный форум кардиологов и терапевтов (доклад) 24 марта 2014.
26. Abete P. Ischemic preconditioning in the aging heart: from bench to bedside / P. Abete, F. Rengo // Ageing. Res. Rev. — 2010. — Vol. 9. — P. 153-162.
27. Ágnes V. A common mechanism in the protective effects of preconditioning, cardiac pacing and physical exercise against ischemia and reperfusion-induced arrhythmias / V. Ágnes, J.R. Parratt // Exp. Clin. Cardiol. — 2005. — Vol. 10. — P. 200-205.
28. Ahmed A. Meta-analises Global Group in Chronic Heart Failure, 2012 Relationship of serum sodium concentration to mortality in a wide spectrum of heart failure patients with preserved and with reduced ejection fraction: an individual patient data meta-analysis / A. Ahmed, B. Andersson, A. Bayes-Genis, C. Berry, M. Cowie et al. // European Journal of Heart Failure. — 2012. — 14. — P. 1139-1146.
29. Andrukniv A. Opening mitoKATP increases superoxide generation from complex I of the election transport chain / A. Andrukniv, A.D. Costa, K.D. Garlid // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2006. — Vol. 291 (5). — P. 2067-2074.
30. Alberts P. Molecular Biology of the Cell, Third edition. Garland Publishing. — 1994. — Vol. 10. — P. 477.
31. Ashford ML.J. Cloning and functional expression of a rat heart KATP channel / ML.J. Ashford, C.T. Bond, T.A. Blair et al. // Nature (Lond.). — 1994. — Vol. 370. — P. 456-459.
32. Ashcroft S.J. The sulfonylurea receptor / S.J. Ashcroft, F.M. Ashcroft // Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. — 1992. — Vol. 75. — P. 45-59.
33. Boutitie F. Amiodarone Interaction With β-Blockers. Analysis of the Merged EMIAT (European Myocardial Infarct Amiodarone Trial) and CAMIAT (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Trial) Databases / F.Boutitie, J.P. Boissel, S.J. Connolly et al. // Circulation. — 1999. — Vol. 99 (17). — P. 2268–2275.
34. Barua A. Dual role of nNOS in ischemic injury and preconditioning / А. Barua, N.B. Standen, M. Galiñanes // BMC Physiol. — 2010. — Vol. 13. — P. 10-15.
35. Chacko S.M. Hypoxic preconditioning induces the expression of prosurvival and proangiogenic markers in mesenchymal stem cells /S.M.Chacko, S. Ahmed, K. Selvendiran et al. //Am. J. Physiol. Cell Physiol. — 2010. — Vol. 299 (6). — P. 1562-1570.
36. CIBIS III trial: bisoprolol treatment for CHF leads to 46% reduction in sudden death after one year // Cardiovasc J. S. Afr. — 2006. — Vol. 17 (5). — P. 278.
37. Claeys M.J. Aminophylline inhibits adaptation to ischemia during angioplasty. Role of adenosine in ischemic preconditioning / M.J. Claeys, C.J. Vrints, J.M. Bosmans et al. // Eur. Heart J. — 1996. — Vol. 17. — P. 539-544.
38. Clement J.P. Association and stoichiometry of K(ATP) channel subunits / J.P. Clement, K. Kunjilwar, G. Gonzalez et al. // Neuron. — 1997. — Vol. 18. — P. 827-838.
39. Cokkinos D.V. Myocardial protection in man — from research concept to clinical practice / D.V. Cokkinos, С. Pantos // Heart Fail Rev. — 2007. — Vol. 12. — P. 345-362.
40. Dai W. Ischemic preconditioning maintains cardioprotection in aging normotensive and spontaneously hypertensive rats / W. Dai, B.Z. Simkhovich, R.A. Kloner // Exp. Gerontol. — 2009. — Vol. 44. — P. 344-349.
41. Diaz R.J. Direct evidence of chloride ion efflux in ischaemic and pharmacological preconditioning of cultured cardiomyocytes / R.J. Diaz, A. Hinek, G.J. Wilson // Cardiovasc. Res. — 2010. — Vol. 87 (3). — P. 545-551.
42. Dunne M.J. The effects of cromakalim on ATP-sensitive potassium channels in insulin-secreting cells / M.J. Dunne, R.J. Aspinall, O.H. Petersen // Br. J. Pharamcol. — 1990. — Vol. 99. — P. 169-175.
43. Ebrahim Z. Ischemic preconditioning is lost in aging hypertensive rat heart: independent effects of aging and longstanding hypertension / Z. Ebrahim, D.M. Yellon, G.F. Baxter // Exp. Gerontol. — 2007. — Vol. 42. — P. 807-814.
44. Fan W.J. Kinases and phosphatases in ischaemic preconditioning: a re-evaluation / W.J. Fan, van D. Vuuren, S. Genade et al. // Basic Res Cardiol. — 2010. — Vol. 105. —P. 495-511.
45. Fikret E. Testosterone induces cytoprotection by activating ATP-sensitive K+ channels in the cardio mitochondrial inner membrane / E. Fikret, M. Guido, N. Gassanov et al. // Circulation. — 2004. — Vol. 110 (19). — P. 3100-3107.
46. Frаssdorf J. Morphine induces preconditioning via activation of mitochondrial K(Ca) channels / J. Frаssdorf, R. Huhn, C. Niersmann, N.C. Weber // Can. J. Anaesth. — 2010. — Vol. 57. — P. 767-773.
47. Garlid K.D. Mitochondrial potassium transport: the role of the mitochondrial ATP-sensitive K(+) channel in cardiac function and cardioprotection / K.D. Garlid, S.P. Dos, Z.J. Xie // Biochim. Biophys. Acta. — 2003. — Vol. 1606 (1-3). — P. 1-21.
48. Ghosh S. Rational design of protein and selective EGFR tyrosine kinase inhibitors as anticancer agents / S. Ghosh, X.P. Liux, Y. Zheng // Curr. Cancer Drug Targets. — 2001. — Vol. 1. — P. 129-140.
49. Goodman M.D. Regulating RISK a role for JAK — STAT signaling in post conditioning / M.D. Goodman, S.E. Koch, G.A. Fuller-Bicer et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 2008. — Vol. 295 (4). — P. 1649-1656.
50. Hausenloy D.J. The Second Window of Preconditioning (SWOP) where are we now? / D.J. Hausenloy, D.M. Yellon // Cardiovascular Drugs and Therapy. — 2010. — Vol. 24. — P. 235-254.
51. He A. The antiapoptotic effect of mesenchymal stem cell transplantation on ischemic myocardium is enhanced by anoxic preconditioning / A. He, Y. Jiang, C. Gui // Can. J. Cardiol. — 2009. — Vol. 25. — P. 353-358.
52. Нerrmann J.L. Optimizing Stem Cell Function for the Treatment of Ischemic Heart Disease / J.L. Нerrmann, A.M. Abarbanell, B.R. Weil // J. Surg. Res. — 2010. — Vol. 161. — P. 173.
53. Inagaki N. Cloning and functional characterization of a novel ATP-sensitive potassium channel ubiquitously expressed in rat tissues, including pancreatic islets, pituitary, skeletal muscle and heart / N. Inagaki, Y. Tsuura, N. Namba et al. // J. Biol. Chem. — 1995. — Vol. 270. — P. 5691-5694.
54. Inoue I. ATP-sensitive K+ channel in the mitochondrial inner membrane / I. Inoue, H. Nagase, K. Kishi et al. // Nature. — 1991. — Vol. 352. — P. 244-247.
55. Ishihara M. Implication of prodromal anginapectoris in anterior wall acute myocardial infarction: acute angiographicfindings and long-term prognosis / M. Ishihara, H. Sato, H. Tateishi et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 1997. — Vol. 30. — P. 970-975.
56. Jaffe A.S. Biomarkers in acute cardiac disease / A.S. Jaffe, L. Babiuin, F.S. Apple // J. Am. Coll. Cardial. — 2006. — Vol. 48. — P. 1-11.
57. Kawada T. Detection of endogenous acetylcholine release during brief ischemia in the rabbit ventricle: a possible trigger for ischemic preconditioning / T. Kawada, T. Akiyama T, S. Shimizu // Life Sci. — 2009. — Vol. 85. — P. 597-601.
58. Kim H.S. Remifentanil protects myocardium through activation of anti-apoptotic pathways. — 2010. — Vol. 59. — P. 347-356.
59. Kloner R.A. Previous angina alters in-hospital outcome in TIMI-4: a clinical correlate to preconditioning? / R.A. Kloner, T. Shook, K. Przyklenk et al. // Circulation. — 1995. — Vol. 91. — P. 37-47.
60. Kloner R.A. Prospective temporal analysis of the onset of preinfarction angina versus outcome: an ancillary study in TIMI-9B / R.A. Kloner, T. Shook, E.M. Antman et al. // Circulation. — 1998. — Vol. 97. — P. 1042-1045.
61. Kremastinos D.Th. The Phenomenon of Preconditioning Today D / D.Th. Kremastinos // Hellenic J. Cardiol. — 2005. — Vol. 46. — P. 1-4.
62. Krenz M. The protective and anti-protective effects of ethanol in a myocardial infarct model / M. Krenz, M.V. Cohen, J.M. Downey // Annals of the New York Academy of Sciences. — 2002. — Vol. 957. — P. 103-114.
63. Kuno A. Infarct limitation by a protein kinase G activation at reperfusion in rabbit hearts is dependent on sensitizing the heart to A2b agonist by protein kinase C / A. Kuno, N.V. Solenkova, V. Solodushko et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2008. — Vol. 295. — P. 1288-1295.
64. Kunzelmann P. Late onset and increasing expression of the gap junction protein connexin30 in adult murine brain and long-term cultured astrocytes / P. Kunzelmann, W. Schroder, O. Traub, et al. // Glia. — 1999. — Vol. 25. — P. 111-119.
65. Lam C.S. Epidemiology and clinical course of heart failure with preserved ejection fraction / C.S. Lam, E. Donal, E. Kraigher-Krainer et al. // Eur. J. Heart Fail. — 2011. — Vol. 13. — P. 18-28.
66. Leesar M.A. Preconditioning of human myocardium with adenosine during coronary angioplasty / M.A. Leesar, M.F. Stoddard, M. Ahmed et al. // Circulation. — 1997. — Vol. 95. — P. 2500-2507.
67. Lim K.H. The effects of ischaemic preconditioning, diazoxide and 5-hydroxydecanoate on rat heart mitochondrial volume and respiration / K.H. Lim, S.J. Javadov, M. Das et al. // J. Physiol. — 2002. — Vol. 545. — P. 961-974.
68. Manika Das. Matrix volume measurements challenge the existence of diazoxide/glibencamide-sensitive KATP channels in rat mitochondria / Manika Das, E. Joanne P. Halestrap et al. // J. Physiol. — 2003. — Vol. 547 (3). — P. 893-902.
69. Marber M.S. Cardiac stress protein elevation 24 hours after brief ischemia or heat stress is associted with resistance to myocardial infarction / M.S. Marber, D.S. Latchman, J.M. Walker et al. // Circulation. — 1993. — Vol. 88 (3). — P. 1264-1272.
70. Marwick Т.Н. Recent Developments in Heart Failure Imaging / T.H. Marwick, S.V. Raman, I. Carrio., J.J. Bax // JACC: Cardiovascular Imaging. — 2010. — № 4. — Р. 429-439.
71. Masaharu Ishihara. Diabetes mellitus prevents ischemic preconditioning in patients with a first acute anterior wall myocardial infarction / Masaharu Ishihara // J. Am. Coll. Cardiol. — 2001. — Vol. 38. — P. 1007-1011.
72. MERIT-HF Study Group. Effects of metoprolol CR / XL in chronic heart failure: Metoprolol CR / XL Randomized International Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet. — 1999. — Vol. 353 (9169). — P. 2001-2007.
73. Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC). The survival of patients with heart failure with preserved or reduced left ventricular ejection fraction: an individual patient data meta-analysis // Eur. Heart J. — 2012. — Vol. 33. — P. 1750-1757.
74. McMurray J.J. Clinical practice. Systolic heart failure. / J.J. McMurray // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 362 — P. 228-238.
75. McMurray J.J. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC / J.J. McMurray, S. Adamopoulos, S.D. Anker, A. Auricchio, M. Bohm et al. // Eur. J. Heart Fail. — 2012. — 14 (80). — P. 803-869.
76. Mewton N. Remote preconditioning and all-cause mortality / N. Mewton, M. Ovize // Lancet. — 2013. — Vol. 382. — P. 579-580.
77. Mironova G. Reconstitution of the mitochondrial ATP-dependent potassium channel into bilayer lipid membrane / G.D. Mironova, Yu. Skarga, S.M. Grigoriev // J. Bioenerg. Biomembr. — 1999 — Vol. 31 (2). — P. 157-161.
78. Mironova G.D. Functional distinctions between the mitochondrial ATP-dependent K+ channel (mito KATP) and its inward rectifier subunit (mitoKIR) / G. Mironova, A. Negoda, B. Marinov et al. // JBC. — 2004. — Vol. 279 (31). — 32562-32568.
79. Murphy E. Cardioprotection in females: a role for nitric oxide and altered gene expression / E. Murphy, C. Steenbergen // Heart Fail Rev. — 2007. — Vol. 12. — P. 293-300.
80. Munk K. Remote ischemic conditioning in patients with myocardial infarction treated primary angioplasty impact on left ventricular function assessed by comprehensive echocardiography and gated single-photon emission CT / K. Munk, N.H. Andersen, M.R. Schmidt et al. // Circulation. — 2010. — Vol. 3. — P. 656-662.
81. Nattel S. Arrhythmogenic ion-channel remodeling in the heart: Heart failure, myocardial infarction, and atrial fibrillation / S. Nattel, A. Maguy, S.Le Bouter // Physiological Reviews. — 2007. — Vol. 87. — P. 425-456.
82. Noma A. ATP-regulated K+ channels in cardiac muscle / A. Noma // Nature. — 1983. — Vol. 305. — P. 147-148.
83. Obata H. Response of isolated perfused heart to ischemia after long-term treatment of spontaneously hypertensive rats with diltiazem / H. Obata, H. Tanaka, T. Haneda // Jpn. Circ. J. — 1990. — Vol. 54 (1). — P. 89-99.
84. Oldenburg O. Bradykinin induces mitochondrial ROS generation via NO, cGMP, PKG, and mKATP channel opening and leads to cardioprotection / O. Oldenburg, Q. Qin, T. Krieg T. et al. // Am. J. Physiol. — 2004. — Vol. 141. — P. 360-366.
85. Okamoto Y. An autopsy case of SOD1-related ALS with TDP-43 positive inclusions / Y. Okamoto, M. Ihara, M. Urushitani // Neurology. — 2011. —Vol. 77 (22). — P. 1993-1995.
86. Opasich C. Reproducibility of the 6-min walking test / C. Opasich, G.D. Pinna, S. Mazza et al. // Am. J. Cardiol. — 1998. — Vol. 91. — P. 1497-1500.
87. Ottani F. Prodromal angina limits infarct size: a role for ischemic preconditioning / F. Ottani, M. Galvani, D. Ferrini et al. // Circulation. — 1995. — Vol. 91. — P. 291-297.
88. Ozcan C. Potassium channel openers protect cardiac mitochondria by attenuating oxidant stress at reoxygenation /C. Ozcan, M. Bienengraeber, P.P. Dzeja et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2002. — Vol. 282. — P. 531-539.
89. Packer M. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study /M. Packer, M.B. Fowler, E.B. Roecker et al. // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 2194-2199.
90. Pain T. Opening of mitochondrial K+ ATPI channels triggers the preconditioned state by generating free radicals /T. Pain, X.M. Yang, S.D. Critz et al. // Circ. Res. — 2000. — Vol. 87. P. 460-466.
91. Pantos C. Protection of the abnormal heart /C. Pantos, I. Mourouzis // Heart Fail Rev. — 2007. — Vol. 12. — P. 319-330.
92. Parra V.M. Late cardiac preconditioning by exercise in dogs is mediated by mitochondrial potassium channels / V.M. Parra, P. Macho, R.J. Domenech // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2010. — Vol. 56 (3). — P. 268-274.
93. Paucek P. Inhibition of the mitochondrial K-ATP channel by long-chain acyl-CoA esters and activation by guanine nucleotides / P. Paucek, V. Yarov-Yarovoy, X. Sun et al // J. Biol. Chem. — 1996. — Vol. 271 (50). — P. 32084-32088.
94. Paulus W.J. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Association of the European Society of Cardiology / W.J. Paulus, C. Tschope, J.E. Sanderson, C. Rusconi, F.A. Flachskampf // Eur. Heart J.— 2007. — № 28. — Р. 2539-2550.
95. Piccini J.P. Amiodarone for the prevention of sudden cardiac death: a meta-analysis of randomized controlled trials / J.P. Piccini, J.S. Berger, C.M. O'Connor // Eur. Heart J. — 2009. — Vol. 30 (10). — P. 1245-1253.
96. Sadigh B. The ischemic preconditioning effect of adenosine in patients with ischemic heart disease / B. Sadigh, M. Quintana, C. Sylvén, M. Berglund // Cardiovasc Ultrasound. — 2010. — Vol. 7. — P. 52.
97. Shah A.M. In search of new therapeutic targets and strategies for heart failure: recent advances in basic science / A.M. Shah, D.L. Mann // Lancet. — 2011. — Vol. 378. — P. 704-712.
98. Schram G. Differential distribution of cardiac ion channel expression as a basis for regional specialization in electrical function /G. Schram, M. Pourrier, P. Melnyk et al. // Circ. Res. — 2002. — Vol. 90. — P. 939-950.
99. Schreckenberg R. Post–conditioning restores pre-ischemic receptor coupling in rat isolated hearts / R. Schreckenberg, T. Maier, K.D. Schluter // Br. J. Pharmacol. — 2009. — Vol. 156 (6). — P. 901-908.
100. Sepac A. Isoflurane preconditioning elicits competent endogenous mechanisms of protection from oxidative stress in cardiomyocytes derived from human embryonic stem cells / A. Sepac, F. Sedlic // Anesthesiology. — 2010. — Vol. 113. — P. 906-916.
101. Spruce A.E. Voltagedependent ATP-sensitive potassium channels of skeletal muscle membrane / A.E. Spruce, N.B. Standen, P.R. Stanfield // Nature. — 1985. — Vol. 316. — P. 736-738.
102. Standen N.B. Hyperpolarizing vasodilators activate ATP-sensitive K+ channels in arterial smooth muscle / N.B. Standen, J.M. Quayle, N.W. Davies et al. // Science. — 1989. — Vol. 245. — P. 177-180.
103. Szabo I. Mitochondrial potassium channel Kv1.3 mediates Bax-induced apoptosis in lymphocytes / I. Szabo, J. Bock, H. Grassmé et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. — 2008. — Vol. 105. — P. 14861-14866.
104. Takashi E. Activation of mitochondria1 K(ATP) channel elicits late preconditioning against myocardial infarction via protein kinase C signaling pathway / E. Takashi, Y. Wang, K.M. Ashra // Circ. Res. — 1999. — Vol. 85. — P. 1 146-1 153.
105. Thielmann M. Cardioprotective and prognostic effects of remote ischaemic preconditioning in patients undergoing coronary artery bypass surgery: a single-centre randomised, double-blind, controlled trial / M. Thielmann, E. Kottenberg, P. Kleinbongard // The Lancet. — 2013. — Vol. 382. — P. 597-604.
106. Thygesen K. Universal definition of myocardial infarction / K. Thygesen, J.S. Alpert, H.D. White et al. // Circulation. — 2007. — № 116. —Р. 2634-2653.
107. Tomai F. Ischemic preconditioning in humans. Models, mediators, and clinical relevance / F. Tomai, F. Crea, L. Chiariello et al. // Citculation. — 1999. — Vol. 100. — P. 559-563.
108. Tsang A. Preconditioning the diabetic heart: the importance of Akt phosphorylation / A. Tsang, D.J. Hausenloy, M.M. Mocanu et al. // Diabetes. — 2005. — Vol. 54. — P. 2360-2364.
109. Viengvansay N. Inhibitory effects of Crude б-Mangostin, a Xanthone Derivative, on Two Different Categories of Colon Preneoplastic Lesions Induced by 1, 2-dimethylhydrazine in the rat / N. Viengvansay, S. Masumi, M. Takamitsu et al. // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. — 2004. — Vol. 5. — P. 433-438.
110. Vinten-Johansen J. Postconditioning: a mechanical maneuver that triggers biological and molecular cardioprotective responses to reperfusion /J. Vinten-Johansen // Heart Fail Rev. — 2007. — Vol. 12. — P. 235-244.
111. Wu G. Exercise-induced expression of VEGF and salvation of myocardium in the early stage of myocardial infarction / G. Wu, S.J. Rana, J. Wykrzykowska et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2009. — Vol. 296 (2). — P. 389-395.
112. Yamada M. Sulphonylurea receptor 2B and Kir6.1 form a sulphonylurea-sensitive but ATP-insensitive K+ channel / M. Yamada, S. Isomoto, S. Matsumoto et al. // J. Physiol. (Lond). — 1997. — Vol. 499. — P. 715-720.
113. Yao L. Hypoxic Preconditioning Enhances the Benefit of Cardiac Progenitor-Cell Therapy for Treatment of Myocardial Infarction by Inducing CXCR4 Expression // Circ. Res. — 2009. — Vol. 104. — P. 1209-1216.
114. Yokoshiki H. ATP-sensitive K+ channels in pancreatic, cardiac, and vascular smooth muscle cells / H. Yokoshiki, M. Sunagawa, T. Seki et al. // Am. J. Physiol. — 1998. — Vol. 274. — P. 25-37.
115. Yoneda I. Effects of local anesthetics and related drugs on endogenous glibenclamide-sensitive K+ channels in Xenopus oocytes / I. Yoneda, H. Sakuta, K. Okamoto et al. // Eur. J. Pharmacol. — 1993. — Vol. 247 (3). — P. 267-72.
116. Zhao Zhi-Qing Inhibition of Myocardial Injury by Ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning / Zhao Zhi-Qing, J. Corvera, M. Halkos // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2003. — Vol. 285. — P. 579-588.
117. Zipes D.P. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death—executive summary: a report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death) Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society / D.P. Zipes, A.J. Camm, M. Borggrefe et al. // Eur. Heart J. — 2006. — Vol. 27. — P. 2099-2140.
118. Xu W. Cytoprotective role of Ca2+- activated K+ channels in the cardiac inner mitochondrial membrane / W. Xu, Y. Liu, S. Wang et al. //Science. — 2002. — Vol. 298. — P. 1029-103.
