УДК 616.12+616.092

«То, что видим мы — видимость только одна,

Далеко от поверхности моря до дна,

Полагай несущественным явное в мире,

Ибо тайная сущность вещей не видна».

 

Омар Хайям

 

В.С. ХАЗОВ

Городская клиническая больница № 5, г. Владимир

 

Системный анализ внутренней патологии. Взгляд практического врача. Системная концепция этиологии и патогенеза ИБС

 

Контактное лицо:

Хазов Владимир Сергеевич

врач городской клинической больницы № 5

600035, г. Владимир ул. Безыменского, д. 1 «А», кв.47, тел. +7-910-777-40-48, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Contact:

Khazov V.S.

Doctor of Municipal Clinical Hospital № 5

1 A Bezymenskii St., fl. 47, Vladimir, Russian Federation, 600035, tel. +7-910-777-40-48, e-mail: vladhasov@rambler.ru

 

Название «ишемическая болезнь сердца» (ИБС) не отражает сути этой болезни. Еще более неправильно второе ее название «коронарная болезнь сердца», распространенное в западной медицине. Общих патологов и кардиологов, стоящих у истоков изучения этого заболевания, и их последователей сбили с правильного курса ярко бросающиеся в глаза, практически всегда имеющаяся в данной ситуации коронарная окклюзия и базовый метод изучения болезней, используемый и в те времена, и сейчас, метод клинико-анатомических сопоставлений (КАС). Очерченная проблема привела к тому, что все усилия, прилагаемые учеными в направлении всемерного восстановления кровоснабжения сердца в течение почти полутора столетий, не завершились положительным результатом. Заболеваемость и смертность от ИБС остаются очень высокими и в большинстве стран продолжают расти. Системный анализ, примененный вместо метода КАС, дал возможность, как считает автор статьи, обнаружить истинную причину и механизм развития этой болезни и создать новую, системную концепцию сущности ИБС. Это позволит кардинально изменить подход к ней и оптимизировать ее лечение.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, метод клинико-анатомических сопоставлений, системный анализ, этиология, патогенез.

 

V.S. KHAZOV

Municipal Clinical Hospital № 5, Vladimir

 

Systems analysis of inner pathology. The view of a medical practitioner. System concept of etiology and pathogenesis of IHD

 

The definition of the ischemic heart disease (IHD) doesn't completely reflect the disease essence. Its second name is «coronary heart disease». It is widely spread in the west medicine, but it is even wronger. Systemic pathologists, cardiologists, that were one of the originators and their followers were mislead by the eye-catching coronary occlusion and the base method of the disease investigations, that was used then and used now — the method of the clinic-anatomical apposition(CAA). The described problem brought to the point that all the efforts taken by the scientists to the every possible heart circulation management didn't succeed. IHD incidence and mortality stay very high and in most of the countries keep increasing. System analysis, used instead of CAA gave an opportunity (according to this article's author) to find the real reason and this disease mechanism and to create a new system concept of the IHD matter. That will allow to change the approach to the disease and its cure cardinally.

Key words: IHD, method of the clinic-anatomical apposition, system analysis, aetiology and nosogeny.

 

Современные представления об этиологии и патогенезе ИБС

 

                        В современной медицине применяется единственный базовый метод изучения болезни — метод клинико-анатомических сопоставлений (КАС), который постулирует, что в основе любой патологии лежат определенные структурные деформации, нарушающие нормальную функцию данных структур и формирующие клиническую картину конкретной нозологической формы. Первичные структурные деформации появляются, когда давление агрессивного фактора превышает возможности сопротивления организма. Таким образом, со времен становления метода КАС (с середины-конца 17-го века) стало обязательным при анализе любой патологии обнаружение основного звена болезни, структурных повреждений или «места полома» по И.П. Павлову. Вот на такой базовой платформе ИБС стали рассматривать как результат атеросклеротической окклюзии коронарного русла. В части случаев принимают во внимание длительный спазм коронарных артерий, нарушение реологических свойств крови, гиперкатехоламинемию и др. факторы [13, 21, 24, 26, 30].

Однако, несмотря на глубокое, всестороннее изучение причин и механизмов развития ИБС по указанному направлению, применение новейших методов ее диагностики, профилактики и лечения, реальных успехов в виде снижения заболеваемости и смертности от различных форм этой болезни не наблюдается. Во всем мире она является главной причиной смертности. Между тем история медицины наглядно демонстрирует, что проникновение в сущность многих опасных инфекций, например холеры, так же как и ИБС, выкашивающих многие миллионы жизней, почти мгновенно оборвало этот страшный счет. Мы считаем, что в этой связи стоит задуматься над чрезвычайно глубоким по смыслу мнением древних врачей-философов: «полагай несущественным явное в мире, ибо тайная сущность вещей не видна!».

Несмотря на кажущуюся ясность причин и механизмов развития ИБС, она до сих пор остается загадкой для исследователей. На заре изучения ИБС она относилась к медицинской казуистике. Так, доктор Flint в 1870 году писал, что в Нью-Йорке иногда проходят годы, прежде чем практикующему врачу попадется больной с грудной жабой (Волков В.С. с соавт. 1982).

В.П. Образцов и Н.Д. Стражеско в 1909 году пишут об ИБС, как о новом и нечастом заболевании пожилых людей определенных профессий. Они выполнили крупную научную работу по выделению опорных критериев дифференциальной диагностики острого инфаркта миокарда (ОИМ) и стенокардии, основываясь на трех случаях прижизненного выявления ОИМ, доказанных на секции. Эти маститые ученые собирали материал около 10 лет [8]. По словам П. Уайта, в первые годы работы врачом (с 1911 года) он даже не слышал об этой патологии (Чазов Е.И. 1982). Однако внезапно и достаточно загадочно заболеваемость и смертность от ИБС во всем мире стремительно и неудержимо поползли вверх. Тот же П. Уайт в 1931 году бьет тревогу. Он пишет: «Мой собственный опыт, включающий 100 новых пациентов с несомненной грудной жабой за последние 8 месяцев, и три новых случая на текущий день, заставляют меня верить, что ситуация ужасающая». Статистические данные США подтверждают слова выдающегося кардиолога. На 100 тысяч населения в 1930 году там умерло 7,9 человек, в 1940 году — 71,4, в 1960 году — 290 человек (Василенко В.Х., 1979). В чем причина такой отрицательной динамики течения ИБС официальная медицина ответа не дает.

 

Критическое расхождение теории и практики ИБС

 

В процессе изучения ИБС стали накапливаться теоретические разработки и клинико-экспериментальные данные, непримиримо противоречащие общепринятой концепции этой патологии. Так, крупные кардиологи того времени Вакез и Венкебах с самого начала отвергали коронарогенную окклюзионную концепцию ИБС, считая ее откровенно механистичной (Стражеско Н.Д., 1955). В 20-х годах прошлого столетия Д.Д. Плетнев с сотрудниками изучили 500 случаев с установленным на вскрытии атеросклерозом венечных артерий и сделали вывод, что можно иметь выраженный коронаросклероз, дожить до 70 лет и ни разу не испытать приступа грудной жабы. Вместе с тем можно умереть от приступа стенокардии при отсутствии каких-либо изменений в коронарных артериях [23]. Анализируя собственный материал и клинико-анатомические данные других авторов, Д.Д. Плетнев выяснил, что лишь в 5-7% случаев, где на вскрытии были обнаружены резкие анатомические изменения сосудов сердца, больные при жизни испытывали приступы грудной жабы. R. Hegglin (1947), W. Raab (1959) отмечали, что традиционная клиническая кардиология оказалась в плену устаревших, механистических концепций, стоящих под знаменем коронарного кровотока. Это знамя окутано непоколебимым консерватизмом. В то время, когда в других областях медицины, пишут эти ученые, патофизиологическое мышление стало определяющим, клиническая кардиология базируется на патологоанатомических концепциях, созданных в прошлом столетии [24]. И.В. Давыдовский (1961) указывал, что ОИМ часто возникает на участках обильного кровообращения, что анатомическая проходимость коллатерального кровотока при наличии ИМ порой лучше, чем при его отсутствии. Даже перевязка «артерии внезапной смерти» (передней нисходящей ветви левой коронарной артерии) зачастую протекает без особых последствий. Итальянский ученый проф. G. Baroldi (1973) настаивал на пересмотре коронарогенной теории ИБС. Автор обратил внимание на тот факт, что у большого процента людей с выраженным обструктивным коронарным атеросклерозом нет клинических проявлений коронарной болезни сердца. Это подтверждается патологоанатомическими наблюдениями. При одной и той же степени поражения венечных сосудов наблюдались случаи и с ОИМ, и без всяких клинических проявлений коронарной недостаточности при жизни [26]. В клинико-анатомическом исследовании Ohkamaetal. (1989) было установлено, что 12% случаев трехсосудистого поражения коронарных артерий у пожилых людей не сопровождались клиническими проявлениями ИБС (Верткин А.Л. с соавт., 1995). Результаты другого направления исследований озадачивают не меньше. При использовании строгих критериев диагностики, неизмененные коронарные сосуды обнаруживают у 5% больных, перенесших трансмуральный ИМ, у более 16% больных с мелкоочаговым ИМ (LichtlenP., 1970; PoppiA., 1980). Неизмененные, без каких-либо морфологических признаков острой окклюзии, коронарные артерии были найдены при патологоанатомическом исследовании у 7% умерших от ИМ (Тополянский В.Д. с соавт., 1986).

С 1973 года, после публикации H. Kemp существует термин «группа Х», применяемый для стенокардии напряжения при неизмененных венечных сосудах на коронарограммах и отсутствия спазма эпикардиальных артерий при фармакологической пробе с эргоновином. В «группу Х» входят от 10 до 20% больных, которым проводили эти исследования в связи с наличием синдрома стенокардии (Полтавская М.Г. с соавт., 1993). При изучении кровотока при окклюзии коронарной артерии оказалось, что даже в центре ишемии миокарда он составляет до 25-28% от нормы, достигая в периферических участках до 50% [21]. Это связано с очень развитой артериальной сетью сердца. На 1 мм² поперечного сечения миокарда взрослого человека находится более 3300 капилляров. Одно мышечное волокно может контактировать с 3-4 капиллярами (JenningsR., 1961).

Течение ИБС также зачастую не укладывается в окклюзионную концепцию. В определенные периоды она может проявлять себя классической стенокардией напряжения, а через некоторое время даже максимальная физическая нагрузка проходит совершенно благополучно (Липовецкий Б.М., 1985). Интересен и показателен в этом плане феномен ишемического прекондиционирования миокарда, открытый в 1986 году MurryC.E. с соавторами. Эти ученые обнаружили, что несколько коротких ишемических эпизодов приводят к повышению устойчивости миокарда к ишемии в течение последующих 1-2х часов. В этот период та же физическая нагрузка, которая в начале вызывала ишемический приступ, выполнялась свободно [34]. В Фрамингемском исследовании стойкую спонтанную ремиссию стенокардии, имевшей устойчивые классические симптомы, обнаружили у 14% мужчин и 19% женщин [12].

Таким образом, к настоящему времени накоплен огромный фактический материал, противоречащий современным представлениям о сущности ИБС. Вместе с тем, несмотря на более чем 100-летнее интенсивное изучение ИБС по всему фронту проблем, внедрение новейших технологий в диагностику, профилактику и лечение этой патологии, результат таких гигантских усилий мировой медицины в целом можно считать отрицательным. В большинстве стран, включая страны Западной Европы и США, заболеваемость и смертность, обусловленная ИБС, остается самой высокой в структуре общей смертности. Так, в США абсолютное значение смертности от ИБС с 1990 по 2000 гг. увеличилось на 2,5% (Шевченко О.П. с соавт., 2005). Все эти объединенные сведения приводят критически мыслящих исследователей и, в первую очередь, практических врачей к пониманию, что атеросклеротическая окклюзионная коронарогенная теория ИБС несостоятельна. Такое заключение ставит под сомнение и адекватность базового метода, на котором была выстроена эта теория.

 

Результаты непредвзятого анализа метода

клинико-анатомических сопоставлений (КАС)

 

При анализе метода КАС выяснилось, что он был изначально нацелен и предельно способен только на сбор достоверной информации об анатомо-морфологических изменениях при тех или иных клинических проявлениях болезни. Когда же медицина начала тонуть в обилии фактического несистематизированного материала и встала задача синтезировать этот огромный вал фактов в новые, объединяющие эти факты гипотезы и теории, метод КАС оказался бессильным. Он не имел возможности объяснить суть патофизиологических переходов, ведущих к образованию структурных повреждений под действием потенциально агрессивных факторов. И далее, было непонятно возникновение тех или иных функциональных нарушений и их трансформации в клиническую картину. Нередко выраженные анатомо-морфологические изменения никак себя не проявляли функционально и клинически и наоборот, что вносило в анализ болезни вероятностный компонент, часто ломающий логическую цепь рассуждений. Поэтому, пользуясь методом КАС, исследователю приходилось и приходится поныне додумывать в меру своего воображения и имеющихся базовых научно-теоретических установок, что же происходит в этих невидимых для него местах переходов.

Так во все времена рождались научные мифы. Ситуацию сравнивали с эффектом «черного ящика», где информация воспринималась на его «входе» и «выходе», но полученный результат ни в коей мере не раскрывал процесс его получения. Так, при ИБС на «входе» фиксировались атеросклероз коронарных сосудов, их затянувшийся во времени спазм, тромбоз и другие реологические нарушения в сердечных артериях, артериальную гипертензию, повышение массы тела, дислипидемию, нарушение толерантности к глюкозе, малоподвижный образ жизни, курение, стрессы и мн. др., а на «выходе» — различные ее клинические формы. Вновь остро встал вопрос о сути взаимоотношений «целого» и «частного», здоровья целого организма и формирования аналитических нюансов в виде клинико-анатомических проявлений патологии. Целое выступало в роли «черного ящика», из которого каким-то образом появлялись клинико-анатомические признаки болезни. Естественно, клиническую медицину и практических врачей, желающих точно знать, как идет процесс возникновения болезней, такое положение дел никак устроить не могло. Проблема «черного ящика» отчетливо выявила простую истину: для изучения реальных, а не надуманных механизмов формирования любых болезней требовалась концепция, позволяющая увидеть и изучать внутреннюю структуру «целого». Надо было выяснить пути и принципы прохождения внешних факторов через воспринимающие системы организма, что собственно и называется интригующим термином «черный ящик». Тогда бы стало ясно, почему в отдельных случаях внешние воздействия на организм трансформировались в физиологические процессы, а в других дело заканчивалось болезнью. Метод КАС такой способностью не обладал, поэтому и не мог выяснить за всю историю его применения этиологию и патогенез любого заболевания. Так, общая патология, изучающая основы формирования болезней на базе указанных принципов и методов, оказалась в тупике. Требовался кардинально новый подход, поиск принципиально новой теоретической платформы, способной к генерации оригинальных гипотез и концепций, которые позволили бы вывести науку о сущности болезней из очередного в истории медицины кризиса.

 

Рождение функционального системного анализа

 

Принципиально новый подход к изучению процессов в организме стал выкристаллизовываться в мировой науке в 30-х годах ХХ века, ознаменовавшийся работами академика П.К. Анохина. Являясь пионером системного анализа в медицине, П.К. Анохин создал и в 1937 году доложил в полной своей версии на Всесоюзном съезде физиологов в г. Тбилиси теорию функциональной системы (ФС), полностью перевернувшую базовые представления о принципах функционирования живых организмов (Анохин П.К., 1980).

Термин «системный анализ» — расхожий в научном мире, обозначающий целостный, связывающий воедино все участвующие элементы в изучаемом процессе или явлении подход. Эти элементы объединяются по принципу анатомо-морфологической принадлежности в рассматриваемом явлении и тщательно анализируются со всеми возможными взаимосвязями между собой. Это пассивное объединение и пассивный подход. Он ставит исследователя в положение наблюдателя, фиксирующего, как складывается наблюдаемое событие, как взаимодействуют участвующие в нем структурные объекты.

Такой системный анализ применялся и раньше, и теперь в самой произвольной трактовке. Чрезвычайно важна его новая суть в интерпретации П.К. Анохина. Она заключается в том, что за основу системного анализа берутся не элементы здоровой или поврежденной структуры, а результат их взаимодействия, т.е. производимая ими функция. Анохинский системный анализ утверждает, что для того, чтобы изучаемая система была действительно целостным образованием, всегда должен быть объединяющий, интегрирующий ее фактор. По мнению автора, теории функциональной системы (ФС), положение о таком объединяющем, системообразующем факторе является ключевой проблемой, определяющей как само понятие системы, так и всю стратегию ее применения в исследовательской работе. Без идентификации системообразующего фактора ни одна концепция по теории систем не может быть плодотворной [3]. Тут П.К. Анохин делает открытие, ставшее основой его теории ФС. Он приходит к заключению, что таким универсальным системообразующим фактором в живых организмах является положительный, необходимый в данный момент результат, достигаемый системой. Активно выбирая нужные в данной ситуации элементы и процессы по всему организму, он оказывает решающее влияние как на механизм формирования ФС, так и на всю ее последующую деятельность. Результат вызывает мгновенное возбуждение всей системы, дополнительный перебор комбинации задействованных элементов, включение корригирующих обратных связей, если его параметры оказываются для организма в данный момент не оптимальными. Любая ФС обладает высшими свойствами, не являющимися простой суммой свойств составляющих ее элементов. К кардинальным чертам этих высших свойств относятся самоорганизация и саморегуляция системы, возможность использования любых доступных энергетических, пластических, регуляторных и информационных ресурсов организма для достижения нужного результата, способность эволюционировать в интересах целостного организма [1-4].

 

Открытие основополагающего принципа опережающего отражения действительности

 

Мы считаем совершенно необходимым для дальнейшего развития функционального системного анализа и становления его доминирующей концепцией в новейшей истории медицины разобраться и понять, как П.К. Анохин пришел к такому важному открытию.

Анализируя условия развития организмов в самом начале эволюции и далее, П.К. Анохин пришел к выводу, что вся история этого развития есть демонстративный пример усовершенствования универсальной и древнейшей способности – опережающего отражения потенциальных угроз окружающего мира, опережающего отражения действительности. Принцип предвосхищения в протоплазматических процессах организма предстоящих событий во внешнем мире, имеющих основную характеристику последовательности и повторяемости, стал основой для создания и закрепления в генотипе структур, которые целесообразно приспосабливают его к внешней среде [3, 6]. Однако организм приспосабливается к различным параметрам среды не структурами, а функцией, или результатом деятельности определенных структурных, анатомо-морфологических комплексов. Если полученный результат или функция структурного ансамбля позволял данному образованию свободно существовать в среде, эта конфигурация закреплялась в генетическом аппарате. Если нет, весь комплекс претерпевал дальнейшие структурные доработки или уничтожался.

Перед развивающимся организмом стояла четкая задача: для существования в конкретной среде был необходим такой комплекс структурных компонентов, которые во взаимодействии производили бы результат, строго соответствующий параметрам среды. Задача выполнялась универсально. В течение многих миллионов лет опытным путем перебора различных уже имеющихся структурных комбинаций и создания новых структур с подходящими свойствами посредством мутаций и различных механизмов перемешивания и перекомбинирования наследственной информации (Марков А.В., 2012) подбирались нужные гармоничные комплексы. Необходимая функция путем перебора структурных комбинаций под строгим контролем естественного отбора собирала анатомические конструкции и заставляла их работать в нужной последовательности и с нужным усилием. Эта универсальная эволюционная операция была обнаружена П.К. Анохиным и названа им функциональной системой (ФС).

Таким образом, в результате длительного существования организма в среде, имеющей основные свойства повторяемости текущих в ней процессов и их последовательности, сформировался единственно приемлемый, универсальный принцип, на основе которого создавались адекватные функции — принцип системной организации, наиболее точно обеспечивающей саморегуляцию жизнедеятельности. В основе этого принципа лежит функциональная система (ФС), как композиция избирательно и активно вовлеченных компонентов, взаимодействующих для получения требуемого полезного результата, т.е. функции данных структурных комплексов.

 

Универсальность строения и принципа деятельности ФС

 

Анализ получения результата системой позволил П.К. Анохину сделать следующий гениальный шаг — выявить внутреннюю структуру любой ФС. Все ФС, независимо от уровня организации, значимости и количества составляющих компонентов представлены универсальными структурно и функционально раздельными стандартными узловыми сегментами — афферентным синтезом, аппаратом принятия решения, эфферентным синтезом, структурами, непосредственно создающими необходимый полезный результат, обратной афферентацией от полученного результата и аппаратом акцептора действия, оценивающим достаточность совершенного системой действия [3-6]. Детальное изучение этой действительно универсальной схемы подтвердило, что вне ее жизнь просто невозможна.

В процессе жизнедеятельности всегда в первую очередь появляется потребность в каком-то субстрате или действии. Потребность формирует мотивацию, которая через афферентный рецепторный комплекс, активированный возникшей потребностью, определенным образом возбуждает аппарат принятия решения, из которого сообразно возникшей в организме проблеме поступает специальный сигнал на первые эфферентные нейроны. Одновременно потребность обязательно рождает специфическое возбуждение, дающее полное представление какой результат необходимо получить для удовлетворения возникшей потребности, а также когда и какими механизмами этот результат может быть получен. Эту особенность системной организации П.К. Анохин назвал рефлексом цели [2].

Благодаря такому прогнозированию каждый этап целеустремленных действий при помощи обратной афферентации может контролироваться и корректироваться в соответствии с исходной целью. Затем организуется эфферентный синтез в виде конкретной команды на структурные компоненты периферического рабочего сегмента системы. Полученный результат уже в реальном времени через обратную афферентацию проходит контроль на соответствие акцептором результата действия (АРД). Если результат адекватен информации, заложенной в АРД, активность системы стабилизируется или прекращается. Если нет, вся система сразу приходит в возбуждение, тут же меняется ее конфигурация в нужном направлении, что позволяет в доли секунды через обратные связи оптимизировать полученный результат.

Академик К.В. Судаков с соавт. (1997) наглядно показал, что любой, сколько угодно малый отрезок жизни организма или его части от возникновения потребности до ее удовлетворения, названный системоквантом, имеет внутреннюю структуру полноценной ФС. Анализ деятельности ФС показывает, что неудача получения необходимого результата возможна лишь при повреждении аппарата принятия решения. Именно этот сегмент ФС отвечает за реализацию оптимального положительного результата путем оперативного включения основного механизма саморегуляции – положительной и отрицательной обратной связи. Непосредственный исполнительный периферический структурный комплекс тоже может повреждаться, но лишь запредельными по интенсивности, необычными факторами: землетрясением, взрывом, ударом молнии и т.д.

Для обычных факторов «родной» среды обитания структурный, анатомо-морфологический субстрат организма неуязвим, т.к. организовывался и шлифовался средой через соответствующие функции многие миллионы лет. Повредить его может только регуляторное стабильное нарушение жизнедеятельности через создание нефизиологических, патологических условий функционирования. Как это происходит можно понять только с помощью теории ФС. Стандартные механизмы превращения физиологических систем в патологические с формированием какой-то болезни будут раскрыты нами в последующем изложении.

Таким образом, теория ФС П.К. Анохина вскрыла внутреннюю схему «целого», «черного ящика», из которого по ранее неизвестным путям и принципам возникали различные болезни. Именно в этом основная ценность данного метода, свойство, потенциально обеспечивающее возможность глобального научного прорыва в медицине, способное вывести ее на новый виток развития. Это качество теории ФС выдвигает ее на лидирующую позицию при рассмотрении причин и механизмов происхождения любой болезни, т.е. тех кардинальных параметров, изучение которых было недоступно старыми досистемными методами.

Однако оказалось, что внедрить теорию ФС в практическую медицину не так-то просто по ряду и объективных, и субъективных причин. П.К. Анохин почти через 40 лет после активных действий по использованию этого метода в теории и практике, с сожалением констатировал, что приложенные усилия не увенчались успехом [3, 4]. После смерти автора теории в 1974 году она была фактически забыта. Тем не менее, теория ФС остается мощным инструментом доступа к сущности любой болезни. Перед нами встала задача адаптировать ее к практическому применению.

 

Подготовка к адаптированному применению теории функциональной системы (ФС)

 

Для проведения системного анализа мы взяли ИБС, во-первых, ввиду ее социальной актуальности, за высокую заболеваемость и смертность названную главной болезнью человечества на современном этапе. Во-вторых, и это самое главное, из-за отсутствия понимания сути этой болезни, архаичности современных представлений о ее происхождении и механизмах развития, т.е. из-за отсутствия реальной модели ее этиологии и патогенеза. Последнее положение ведет к неадекватно поздней диагностике различных форм ИБС, эмпирическому лечению, в принципе не могущему быть эффективным, и, как следствие, не снижающейся заболеваемости и смертности во всем мире.

Классическая схема ФС, предложенная П.К. Анохиным, представляет собой общую принципиальную схему. Для адаптации ее в клинической медицине нам пришлось прояснить и дополнить отдельные важные моменты. Как само собой разумеющееся принимается во внимание, что все узловые фрагменты всякой ФС объединяются вегетативной нервной системой (ВНС). П.К. Анохин писал, что нервная система формировалась в тот же период времени и на тех же принципах, что и вся системная организация жизнедеятельности и была неотъемлемой частью любой ФС. ВНС — это костяк, каркас ФС. Она связывала воедино и обеспечивала необходимую скорость и последовательность всех процессов, идущих в системе [1].

ВНС состоит из симпатического и парасимпатического отделов, имеющих свое собственное представительство от коры головного мозга до клеточных и субклеточных структур, вплоть до специфического воздействия на деятельность генетического аппарата клетки (Голиков С.Н. с соавт., 1985). Любая ФС добивается своей цели в виде определенного, необходимого в данный момент результата путем манипулирования антагонистическими отделами ВНС. Для сердца возбуждение симпатической нервной системы (СНС) активизирует его деятельность, тогда как активация парасимпатической нервной системы (ПНС), имеющей собственные рычаги управления, эту деятельность ослабляет [19, 21, 29].

Взгляд на ВНС, как на обязательную составляющую всех узловых компонентов ФС заставил нас определить принадлежность абсолютно всех рассматриваемых элементов к тому или иному отделу ВНС. Этот шаг имел принципиальное значение. В системной организации иерархические центры ВНС становятся иерархическими центрами ФС. Для сердца они представлены интракардиальным уровнем, уровнем спинномозговых узлов, спинальным, бульбарным, гипоталамическим и корковым уровнями. Все центры имеют однотипную архитектонику и универсальный принцип деятельности. Первым, низшим уровнем ФС сердца является интракардиальный уровень, соответствующий интракардиальной нервной системе. Его афферентный рецепторный аппарат един для всех последующих иерархических уровней и включает хеморецепторы миокарда (ХР) и его рецепторы растяжения (РР). ХР служат воспринимающим аппаратом СНС, РР — ПНС [14, 19, 24, 27].

Таким образом, афферентный синтез включает в себя одновременную посылку в аппарат принятия решения антагонистической импульсации. П.К. Анохин (1968) заявлял, что конвергенция различных возбуждений на один и тот же нейрон является центральным механизмом, без которого невозможен афферентный синтез, «ибо она обеспечивает взаимодействие, сопоставление и синтез всех возбуждений в самой аксоплазме нервных клеток» [6 стр. 224].

Центральным аппаратом интракардиального уровня являются интрамуральные ганглии (ИГ), расположенные во всех отделах миокарда предсердий и желудочков. Они состоят из адренергических и холинергических нейронов и дифференцируются на сенсорные и моторные единицы [14; 19]. Высшим подкорковым центром всякой ФС является гипоталамус, подразделяющийся на передний (парасимпатический) и задний (симпатический) отделы [20; 25; 28]. Учитывая принципиальную идентичность строения любого уровня ФС, эти данные можно экстраполировать на все остальные уровни организации.

Для более полного понимания работы центрального аппарата ФС мы разделили его по функциональному предназначению на сенсорную зону (СЗ) и моторную зону (МЗ). В СЗ стекается вся афферентная информация и там же происходит процесс принятия решения. Исследования показали, что симпатические афферентные импульсы от ХР миокарда и парасимпатические афферентные импульсы от РР поступают в задний гипоталамус [7; 19]. Это позволило  сделать вывод, что СЗ ФС сердца расположена в нейронах заднего гипоталамуса и соответствующих структурах всех остальных иерархических центров. МЗ, состоящая из первых нейронов эфферентного синтеза, разделилась на два отдела с высокоспециализированными эфферентными нейронными популяциями.

Парасимпатический отдел моторной зоны (ПОМЗ) расположен в переднем гипоталамусе и соответствующих структурах выше и нижележащих уровней ФС. Его активизация вызывает однозначное снижение сократимости миокарда и ЧСС. Второй, симпатический отдел моторной зоны (СОМЗ), находится в заднем гипоталамусе и аналогичных образованиях остальных центров ФС. Его активизация сопровождается, кроме прочих симпатических эффектов, повышением сократимости и  ЧСС [19; 21]. Конкретное принятие решения выводит один из антагонистических отделов МЗ в доминантное состояние, реципрокно блокируя активность другого. Это сопровождается тормозящим на механическую деятельность сердца, энергосберегающим, или, наоборот, активизирующим, энергозатратным эффектами.

Можно ли с позиций современной нейрофизиологии ответить на вопросы как происходит процесс принятия решения, как формируется специфическое доминантное возбуждение необходимой в данный момент деятельности и как блокируются все остальные? Что представляют собой и как работают корригирующие обратные связи? Мы считаем, что для ответа на эти вопросы в настоящее время есть все необходимые сведения.

 

Системообразующий фактор ФС сердца

 

До начала изложения ответов на поставленные вопросы надо определить, что является системообразующим фактором ФС сердца, т.е. какой показатель является важнейшим в существовании этого органа. Без сомнения, это достаточный уровень энергетического обеспечения сердца, необходимый ему для собственной оптимальной жизнедеятельности в любой период времени. Падение концентрации макроэргов ниже этого уровня ведет вначале к функциональным нарушениям, а затем и к разрушению кардиомиоцитов. Поскольку сердце является непрерывно действующим насосом, основная трата энергии, которой располагает этот орган, как принято считать, идет на выполнение механической работы.

Таким образом, об уровне потребления миокардом энергии можно судить по параметрам сократимости и ЧСС [10; 21; 22]. Известно, что в здоровом сердце имеется линейная зависимость между механической работой сердца и скоростью потребления миокардом кислорода (Freckenstein, 1974).

Как проявляется эта линейная зависимость? Было твердо установлено, что в норме взаимоотношение сократимости и объема коронарного кровотока организовано так, что любое допустимое снижение величины коронарной перфузии вызывает строго соответствующее изменение сократимости, сохраняя тем самым необходимый энергетический потенциал на достаточном уровне [14; 15]. Адекватность этого взаимоотношения обеспечивается правильной работой ФС сердца.

 

Принцип работы функциональной системы

 

П.К.Анохин (1935), разрабатывая концепцию ФС, выяснил, что всякая изменчивость функции является следствием изменения состояния ее нервных центров, а не процессов, развертывающихся на периферии, т.е. в рабочем исполнительном звене.

Известно, что афферентные холинергические влияния на нервные центры любого уровня у млекопитающих являются преимущественно возбуждающими, деполяризующими, а афферентные адренергические импульсы – преимущественно тормозными, гиперполяризующими [19; 31; 32; 33]. Любой нейрон имеет большое количество различных синапсов и может одновременно включаться через соответствующие синапсы в целый ряд деятельностей. Весь нейрон не может быть заторможен, тормозятся, т.е. выключаются из деятельности лишь отдельные синапсы и активируемые ими специфические трассы внутри нейрона. По этому поводу П.К.Анохин (1968) писал, что «вытормаживать целыми нейронами (!), это значило бы полностью разрушить нужную на данный момент деятельность» [6 стр.303]. Приходящие к нейрону импульсы всегда являются строго специфическими в зависимости от того рецептора, которым они посланы, и никогда не иррадиируют на соседние нервные образования, как бы близко топографически они ни были расположены [11].

Работа периферического рецепторного аппарата сердца имеет свои особенности. Постоянное ритмическое сокращение и расслабление миокарда вызывает постоянно высокую импульсную активность РР. ХР сигнализируют об изменении энергетики сердца. Они максимально активизируются во время систолы, когда магистральный коронарный кровоток практически останавливается, вызывая кратковременную тканевую ишемию всего органа. Высокая активизация ХР происходит и при выполнении значительной физической работы. Различная интенсивность выполняемой работы точно отражается на уровне импульсации с ХР. Так что при поступлении афферентной симпатической импульсации с ХР происходит гиперполяризация симпатических синапсов. Парасимпатические пути остаются свободно проходимыми. Гиперполяризованные симпатические синапсы блокируют передачу активирующих влияний на первые эфферентные нейроны СОМЗ. Симпатическая эфферентация на сердце ослабевает. ПОМЗ активирующие импульсы получает в полном объеме. Формируется доминанта парасимпатических влияний на сердце. Фазы сердечного цикла меняются, его кровообращение нормализуется, энергетический потенциал восстанавливается за счет активизации наиболее эффективного процесса выработки макроэргов – окислительного фосфорилирования (Фролов В.А. с соавт.,1981), ишемия миокарда исчезает и с ХР начинает поступать обычная фоновая импульсация. Постоянно высокая афферентация с РР при отсутствии значимой антагонистической импульсации с ХР вызывает свою обычную физиологическую реакцию – деполяризацию нейронов СЗ. Деполяризация более диффузный процесс, чем гиперполяризация и охватывает возбуждением весь нейрон.

Парасимпатические синапсы, по логике вещей, имеют более низкий порог раздражения и, не выдерживая мощной общей деполяризации, впадают в пессимальное торможение. Возбужденные симпатические трассы при деполяризации нейронов СЗ активизируют первые нейроны СОМЗ. ПОМЗ активирующих импульсов не получает. Все это формирует доминанту симпатических влияний на сердце с известными последствиями. Чрезвычайно динамичная потребность в кровообращении в повседневной жизни требует такой же активной динамики сократимости и ЧСС. Исключительно точное соответствие деятельности этого органа и ее энергетической поддержки обеспечивается механизмом положительной и отрицательной обратной связи. В настоящее время глубинная суть функционирования этого механизма неизвестна.

 

Сущность основ саморегуляции ФС — обратных связей

 

С позиции теории ФС становится ясно, что этот механизм формировался при закладке системной организации функций, т.е. эволюционно тщательно отработан и отшлифован. Он безукоризненно корректирует функциональное состояние сердца до тех пор, пока не получил специфическое повреждение центральный аппарат ФС.

Раскрыть суть процессов, ведущих к возникновению положительной и отрицательной обратной связи нам помогли работы академика Г.Н. Крыжановского (1980, 1987, 1997). Он обнаружил, что под влиянием определенных веществ, резко ослабляющих тормозные процессы в нейронах, например, столбнячного токсина, поврежденная таким способом нейронная популяция в ответ на обычные воздействия начинала генерировать импульсы с чрезвычайно высокой частотой. Г.Н. Крыжановский назвал такие экспериментально поврежденные нейронные ансамбли генератором патологически усиленного возбуждения (ГПУВ). Гиперактивная импульсация из поврежденных нейронных ассоциаций вызывала феноменальный эффект пробоя тормозных механизмов тех нормальных, неповрежденных нейронных структур, которые оказывались на пути этого безудержного потока. В результате возбуждением охватывались такие структуры и процессы, активация которых в тот момент носила дизадаптивный характер. Такие неадекватно функционирующие системы, вышедшие благодаря ГПУВ в доминантное состояние, были названы Г.Н. Крыжановским патологическими системами [16, 17].

Давно известно, что патологические процессы развиваются не на каких-то вновь появившихся структурах, а на обычных физиологических, в которых произошло патологическое извращение протекания нормальной жизнедеятельности. В случае с обнаружением механизма формирования ГПУВ нейрофизиология помогла выявить физиологический механизм включения положительной обратной связи. Образование при необходимости нейронных популяций с регуляторно ослабленными тормозными процессами, по аналогии названных генераторами усиленного возбуждения (ГУВ), и есть стандартный нейрофизиологический механизм, выводящий нужную в данный момент разветвленную систему в доминантное состояние и позволяющий ей находиться в таком состоянии необходимое время.

В отличие от ГПУВ, ГУВ подчиняется регуляторным влияниям и прекращает свое существование по первому требованию отрицательной обратной связи. Повышение симпатической активности при физическом или психическом перенапряжении, требующем гемодинамического обеспечения, создает условия для возникновения ГУВ на симпатических синаптических входах нейронов СЗ ФС сердца. Организованный ГУВ начинал генерировать импульсы с очень высокой частотой, которые преодолевали механизмы тормозного контроля нейронов СЗ. В них ожидаемая гиперполяризация симпатических путей усиленным сигналом с ХР сменялась деполяризацией, что выводило СОМЗ и весь эфферентный симпатический комплекс в доминантное состояние, обеспечивая повышение сократимости и ЧСС. Однако такая энергозатратная реакция в норме возможна только до тех пор, пока не нарушается уровень энергии миокарда, являющийся системообразующим фактором ФС сердца. Как только этот показатель чрезмерно понижается, включается механизм отрицательной обратной связи в виде мощного и устойчивого сигнала с ХР. Этот сигнал блокирует ГУВ, вызывая гиперполяризацию симпатических синапсов. Активация СОМЗ прекращается, активность ПОМЗ становится доминирующей, что сопровождается мгновенным снижением силы и частоты сердечных сокращений. Импульсация с ХР уменьшается до фоновой, что вновь позволяет, при необходимости, реализовать механизм положительной обратной связи по известному теперь сценарию.

Высокодинамичная регуляция энергетического потенциала и сократимости с ЧСС осуществляется одновременной работой симпатических и парасимпатических каналов СЗ. Умеренная импульсация с ХР ведет к гиперполяризации симпатических трасс и предотвращает общую деполяризацию нейронов СЗ. Это позволяет парасимпатическим синапсам не впадать в пессимальное торможение и осуществлять парасимпатическую стимуляцию сердца. Любое повышение потребности организма в увеличении работы сердца ведет к организации на симпатических синапсах ГУВ различной мощности, соответствующей ситуации. ГУВ осуществляет деполяризацию симпатических синаптических входов и одновременную блокировку через пессимальное торможение большей или меньшей части парасимпатических путей. Необходимость снижения энергозатрат обеспечивается торможением ГУВ усиленным сигналом с ХР и активизацией вследствие этого парасимпатических трасс СЗ. Для усиления и ускорения парасимпатического реагирования на парасимпатических синапсах также может организовываться ГУВ. Правильное взаимодействие афферентации с ХР и РР миокарда при адекватном состоянии нейрофизиологических процессов в центральном аппарате ФС сердца обеспечивает поддержание необходимого уровня энергии в этом органе при максимально возможной его насосной способности. В этом случае развитие любых клинических форм ИБС представляется невозможным.

Отсюда вытекает вывод, что для формирования клинических форм ИБС необходимо специфическое повреждение центрального аппарата, заключающееся в дезорганизации тормозных процессов в нейронах СЗ ФС сердца.

 

Причины нарушения адекватной работы функциональной системы сердца

 

Анализируя патологические состояния, потенциально способные разбалансировать возбудительно-тормозные механизмы, быстро обнаружилось, что катастрофический рост заболеваемости и смертности от ИБС в ХХ веке соответствовал беспрецедентному росту частоты неврозов. Проф. Г.К. Ушаков (1978) сообщает, что в нашей стране частота неврозов с начала ХХ века к 1974 году выросла в 24 раза. В обзоре «Психическое здоровье народов мира в ХХ веке» (1984) отмечается рост неврозов с начала столетия к 1983 году в 40,6 раза (Эльштейн Н.В., 1983, 1990). Специальные эпидемиологические исследования, проведенные в России в 1990-1997 годах, выявили, что около 70% населения страны живет в условиях хронического психоэмоционального стресса высокого и среднего уровня (Погосова Г.В., 2002).

С точки зрения предлагаемой нами концепции такой «смертельный тандем» вполне объясним. Неврозы и соответствующее им состояние хронического эмоционального стресса (Карвасарский Б.Д., 1980), острые нервнопсихические травмы как раз и характеризуются утратой адекватности тормозных процессов в задействованных нейронных популяциях. Исследования показали, что активирующие, возбуждающие системы нейрона подчиняются влияниям симпатической нервной системы, тормозные – парасимпатическим влияниям [9, 24]. Создаваемые неврозами «благоприятные» условия ведут к возможности формирования на симпатических трассах нейронов СЗ ГПУВ, что и приводит к развитию клинических форм ИБС при любом состоянии коронарного русла и кровообращения. В этой ситуации усиленная импульсация с ХР вместо адекватного образования физиологической гиперполяризации симпатических синапсов нейронов СЗ ФС сердца создавала ГПУВ. Гиперфункция миокарда и прогрессирующая ишемия усиливали импульсацию с ХР, но ГПУВ не подчинялся сигналам отрицательной обратной связи и сформированная генератором патологическая система продолжала симпатическую стимуляцию этого органа. Лишь особый по силе и значению сигнал с ХР, сообщающий о критическом падении энергетического потенциала сердца, вызывал возникновение универсального защитного феномена в виде ориентировочно-исследовательской реакции (ОИР).

Клинически это проявляется характерным приступом сердечных болей с ярким эмоционально-негативным сопровождением. ОИР обладает выраженными свойствами исключительности и, в силу этого, сильным тормозящим действием на все другие виды текущей деятельности [6]. Если организму через ОИР удается подавить ГПУВ, мы фиксируем быстрое прекращение кардиалгического приступа без повреждения кардиомиоцитов. Экстренная оптимизация энергетики сердца происходит за счет мгновенного снижения сократимости и ЧСС. Этот вывод ярко иллюстрируется примерами медикаментозной терапии. Так, нитроглицерин продолжает оставаться одним из наиболее эффективных средств для купирования приступов стенокардии. Исследуя это свойство, GorlinR. etal. (1959) опытным путем доказали, что нитроглицерин, принятый через рот, приводит у больных ИБС к уменьшению коронарного кровотока с 82 до 69 мл на 100 гр. в мин., но и потребление кислорода миокардом падало с 9 до 7,5 мл на 100 гр. в мин. [18]. Расшифрованный механизм действия препарата конкретно показывает, что, несмотря на дополнительное ухудшение коронарного кровотока, одновременное ограничение потребления миокардом энергии при снижении сократимости практически мгновенно оптимизирует энергетический гомеостаз сердца и прекращает приступ. Интересные результаты были получены при применении антиконвульсантов, усиливающих тормозные и угнетающих возбуждающие синаптическую активность механизмы (Воронина Т.А., 1994). Было экспериментально показано мощное антиаритмическое действие активатора ГАМК-эргической системы вальпроата натрия (Меерсон Ф.З. с соавт., 1988). Мы наблюдали полное прекращение частых приступов стенокардии напряжения и покоя при применении карбамазепина.

 

Заключение

Завершая это исследование, хотелось бы подчеркнуть, что на смену описательному изучению болезней, методу КАС, как выяснилось, принципиально непригодному для глубокого проникновения в сущность любой патологии, приходит метод системного анализа в виде несколько модифицированной теории ФС П.К. Анохина. Эта теория дала ясное понимание того, что все живое организовано по системному принципу. Была раскрыта схема превращений внешних воздействий внутри любых целостных систем, из набора и взаимодействия которых и состоит организм. Все такие системы имеют универсальную архитектонику и однотипный механизм функционирования.

Системообразующим фактором любой ФС является необходимый результат, ради которого и была создана конкретная система. Такая универсальность системной организации делает обоснованным постулат, что знание простых принципов может служить ключом к раскрытию невероятно сложных проблем [19].

В какой-то мере этот постулат был продемонстрирован в настоящей работе. На примере ИБС, который можно экстраполировать на всю патологию, было показано, что этиологией ИБС можно назвать акт потери тормозного потенциала нейронами СЗ ФС сердца. На этом фоне происходит создание генератора патологически усиленного возбуждения (ГПУВ) различной мощности, который формирует патологическую систему с характерными функционально-клиническими проявлениями. Это и есть центральный момент патогенеза ИБС. Защитные адаптивно-компенсаторные реакции, мгновенно возникающие при этом, пытаются восстановить нарушенную функцию, вызывая появление определенных анатомо-морфологических деформаций, единственным назначением которых является удержание функции в необходимых пределах. Эти структурные сдвиги, или «места полома» ни в коем случае не нарушают функцию органа, по крайней мере, в начале деятельности патологической системы, а всячески стабилизируют ее. Если удается удерживать функцию органа в физиологическом коридоре, болезнь на какое-то время застывает в своей хронической форме. Активизация саногенетических механизмов может полностью ликвидировать причины и условия, нарушающие тормозные и возбудительные процессы в поврежденных нейронах, или активизировать антисистемы, блокирующие уже появившийся ГПУВ. В этих случаях мы можем наблюдать стойкую «спонтанную» ремиссию стенокардии [12]. Саногенетические процессы могут носить волнообразный, персистирующий характер, когда в определенном эмоциональном, обычно благоприятном, состоянии больные могли беспрепятственно выполнять очень высокие физические нагрузки. Сюда же можно включить феномен ишемического прекондиционирования миокарда [34].

Продолжение действия негативных факторов активизирует этиологические и патогенетические процессы и дестабилизирует болезнь. Функция вновь выходит за физиологические рамки, еще более усиливая адаптивно-компенсаторные реакции, что еще более деформирует структурные компоненты рабочего аппарата данной ФС. Стабилизации хронического процесса способствует применение современного лечения, к сожалению, пока еще являющегося симптоматическим. Такое лечение, как справедливо замечает Г.Н. Крыжановский (1997), и не излечивает болезнь, и даже не предотвращает ее рецидивирование, т.к. направлено не на нормализацию центральных регуляторных влияний, а на компенсацию изменений в самом больном органе [17].

В этой связи, как и в контексте представленной работы, очень современно и дальновидно звучит мнение крупного отечественного патофизиолога В.М. Дильмана: «Никто не умирает от старости. Люди и в старости умирают от болезней, в принципе излечимых, так как они вызываются нарушением регуляции. Естественная смерть у высших организмов – смерть регуляторная» (Дильман В.М., 1982). Мы надеемся, что внедрение во все разделы медицины базового метода системного анализа в виде теории ФС, даст реальные возможности приступить к созданию принципиально новой интегральной теории медицины.

Теоретические аспекты этой важнейшей на сегодняшний момент работы начали разрабатываться нами с 1999 года (Хазов В.С., 1999, 2006, 2007, 2012). Интегральная теория медицины будет обладать универсальными знаниями об этиологии и патогенезе любой болезни и, как прогнозировал академик А.Д. Сперанский (1935), «природу всех без исключения патологических процессов объединит каким-либо общим признаком, когда на место метода разделения болезней по различию придет метод объединения их по сходству». Ее создание будет означать начало новой эры развития медицины.

 

 

Литература

1. Анохин П.К. Опережающее отражение действительности / П.К. Анохин // в кн. Философские аспекты теории функциональной системы. — М.: Наука, 1978. — 400 с.

2. Анохин П.К. Рефлекс цели как объект физиологического анализа / П.К. Анохин // в кн.: Философские аспекты теории функциональной системы. — М.: Наука, 1978. — 400 с.

3. Анохин П.К. Принципиальные вопросы общей теории функциональных систем / П.К. Анохин // в сб. Принципы системной организации функций. — М.: Наука, 1973. — С. 5-61.

4. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. — М.: Медицина, 1975. — 225 с.

5. Анохин П.К. Системные механизмы высшей нервной деятельности. — М.: Наука, 1979. — 456 с.

6. Анохин П.К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса. — М.: Медицина, 1968. — 538 с.

7. Билибин Д.П. Особенности гипоталамо-бульбарной регуляции афферентных реакций интактного и альтерированного сердца / Д.П. Билибин, Н.А. Ходорович, О.А. Шевелев // Пат. физиол. — 1991. — № 6. — С. 36-38.

8. Бородулин В.И. Очерки истории отечественной кардиологии. — М.: Медицина, 1988. — 303 с.

9. Бобков Ю.Г. Фармакологическая коррекция утомления / Ю.Г. Бобков, В.М. Виноградов, В.Ф. Катков, С.С. Лосев, В.А. Смирнов. — М.: Медицина, 1984. — 208 с.

10. Василенко В.X. Миокардиодистрофия / В.X. Василенко, С.Б. Фельдман, Н.К. Хитров. — М.: Медицина, 1989. — 272 с.

11. Денисенко П.П. Роль холинореактивных систем в регуляторных процессах. —М.: Медицина, 1980. — 296 с.

12. Ежегодник по кардиологии, 1979. Пер. с англ.; Под ред. В. Харвея и др. / Kannel W.B., Sorlie P.D. Amer.Y. Cardiol. — 1978. — Vol. 42. — P. 119-123 / М.: Медицина, 1981. — 357 с.

13. Ишемическая болезнь сердца. Дискуссия за круглым столом // Тер. архив. — 1995. — № 9. — С. 10-17.

14. Косицкий Г.И. Афферентные системы сердца. — М.: Медицина, 1975. — 208 с.

15. Косицкий Г.И. Внутрисердечная регуляция коронарного кровообращения / Г.И. Косицкий, И.Н. Дьяконова // Ишемическая болезнь сердца. 2-й Всесоюзный съезд кардиологов. Тезисы докладов. — М.: Медицина. — T. I. — С. 70-71.

16. Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии  нервной системы. — М.: Медицина, 1980. — 359 с.

17. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. Руководство. — М.: Медицина, 1997. — 351 с.

18. Маршалл P.Д., Шеферд Дж.Т. Функция сердца у здоровых и больных. Пер. с англ. — М.: Медицина, 1972. — 391 с.

19. Ноздрачев А.Д. Физиология вегетативной нервной системы. — Л.: Медицина, 1983. — 296 с.

20. Оленев С.Н. Конструкция мозга. — Л.: Медицина, 1987. — 208 с.

21. Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. — М.: Медицина, 1986. — 272 с.

22. Пауков В.С., Фролов В.А. Элементы теории патологии сердца. — М.: Медицина, 1982. — 272 с.

23. Попов В.Г. О безболевых формах ишемической болезни сердца / В.Г. Попов, И.В. Мартынов, А.И. Мартынов, Н.К. Розова, Г.А. Аксенова // Клин. мед. — 1986. — № 7. — С. 24-30.

24. Рааб В. Адренергическо-холинергическая регуляция обмена веществ и функций сердца / В. Рааб // Достижения кардиологии [под ред. Р. Хегглина]. — М.: Медгиз, 1959. — С. 67-140.

25. Росин Я.А. Регуляция функций. — М.: Наука, 1984. — 174 с.

26. Руда М.Я., Зыско А.П. Инфаркт миокарда. — М.: Медицина, 1981. — 288 с.

27. Руководство по кардиологии [под ред. Е.И. Чазова]. — T. 1. — М.: Медицина, 1982. — 669 с.

28. Хлуновский А.Н., Старченко А.А. Поврежденный мозг. Концепция болезни [под ред. В.А. Хилько]. — СПб: Лань, 1999. — 254 с.

29. Храмов Ю.А., Вебер В.Р. Вегетативное обеспечение и гемодинамика при гипертонической болезни. — Новосибирск: Наука, 1985. — 128 с.

30. Эпидемиология неинфекционных заболеваний [под ред. А.М. Вихерта, А.В. Чаклина]. — М.: Медицина, 1990. — 272 с.

31. Bradle P.B. Synaptic transmission in the central nervous system and its relevance for drug action / P.B. Bradle // Int. Rev. Neurobiol. — 1968. — Vol. 11. — P. 1-56.

32. Curtis D.R. Central synaptic transmission — microelectrophoretic studies / D.R. Curtis, J.M. Crawford // Ann. Rev. Pharmacol. — 1969. — Vol. 9. — P. 209-240.

33. Hoffer B.J. Activation of the pathway from lokus coeruleus to rat cerebellar Purkinje neurons: pharmacological evidence of noradrenergic central inhibition / B.J. Hoffer et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1973. — Vol. 184, № 3. — P. 553-569.

 

34. Murry C.E. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium / C.E. Murry, R.B. Jennings, K.A. Reimer // Circulation. — 1986. — Vol. 74. — P. 1124-1136.