УДК: 616.1 14.00.06
Шарафеев А.З., Баязитова В.А.
КГМА – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. 420012, г. Казань, ул. Муштари, 11
Реперфузионные поврежденияпри остром инфаркте миокарда
Резюме. Актуальность проблемы. Восстановление кровотока в инфаркт-связанной артерии с помощью ангиопластики и стентирования является, в настоящее время, самым эффективным методом лечения острого инфаркта миокарда (ОИМ) и уменьшения зоны некроза. Однако данная тактика имеет неблагоприятные осложнения в виде развития реперфузионного синдрома, который наносит дополнительное повреждение миокарду.
. Цель работы. Представить обзорсовременнойлитературыпопроблемереперфузионного повреждения при остром инфаркте миокарда и раскрыть основные патогенетические механизмы этого вида повреждения.
Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, реперфузионное повреждение, кардиопротекция.
Контактное лицо:
Шарафеев Айдар Зайтунович
доктор медицинских наук, заведующий кафедрой кардиологии, рентгенэндоваскулярной и сердечно-сосудистой хирургии КГМА – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, заведующий отделением рентгенохирургических методов диагностики и лечения МСЧ ФГОУ ВО КФУ Министерства образования России, e-mail: aidarch@mail.ru
Sharafeev A.Z., Bayazitova V.A.
Kazan State Medical Academy. 11 Mushtary street, 420012, Kazan, Russia
Reperfusioninjuryinacute myocardial infarction
Abstract. Background. Angioplasty and stenting are the most effective treatment method of acute myocardial infarction (AMI) nowadays, nevertheless coronary reperfusioncomes atapriceandinducesadditionaldamagetothemyocardium– reperfusion injury.
Aim. Review the current literature about the problem of reperfusion injury in patients with acute myocardial infarction and reveal the basic pathogenic mechanisms ischemia/reperfusion injury.
Key words: acute myocardial infarction, reperfusion injury, cardioprotection.
Contact person:
Sharafeev Aydar,
Ph.D, the Head of the Chair of cardiology, roentgenendovascular and cardiovascular surgery, KSMA; 11 Mushtary St., 420012, Kazan, Russian Federation; tel:79274109389, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. .
Актуальность проблемы. Быстрое восстановление коронарного кровотока и реперфузия ишемизированного миокарда приводит к уменьшению конечного размера инфаркта и, как следствие, смертности. Приближение сегмента ST к изолинии после ангиопластики прямо пропорционально улучшению перфузии миокарда и обеспечивает благоприятный исход заболевания [5]. В мировой кардиологии, широко признано, что время для реперфузии миокарда, подвергающегося ишемии, является ключевым и представляется сильной детерминантой для сохранения миокарда (оглушенного миокарда). Кроме того, хорошо известно, что окончательный размер острого инфаркта миокарда (ОИМ) - основной определяющий фактор смертности и постинфарктного ремоделирования левого желудочка. Соответственно проблема реперфузионного повреждения является актуальной, т.к. непосредственно влияет на окончательный размер миокарда и клинический исход ОИМ.
Цель работы: представить обзор современной литературы по проблеме реперфузионного повреждения при остром инфаркте миокарда и раскрыть основные патогенетические механизмы этого вида повреждения.
Материалы и методы. Нами был произведен анализ современной зарубежной и отечественной литературы за последние несколько лет по проблеме реперфузионного сидрома.
Результаты. Классическая догма «время - это мышца» существенно повлияла на лечение пациентов с ОИМ. Исследования Дженнингса и группы Реймера в начале 1980-х годов показали, что ранняя реперфузия может спасти ишемизированный миокард. Также они выявили, что эффективность реперфузии в основном зависит от тяжести и продолжительности предшествующей ишемии [15].
Как это ни парадоксально, процесс восстановления кровотока в зоне ишемии причиняет дополнительный вред миокарду (так называемое «ишемическое/реперфузионное повреждение») [3], снижающий благотворное воздействие реперфузии. В этом смысле, реперфузионное повреждение может рассматриваться как неизбежный вред, связанный с процессом восстановления кровотока в ишемизированном миокарде. Реперфузионное повреждение может быть определено как повреждение, вызванное восстановлением кровотока после ишемического эпизода,ведущего к гибели только тех клеток,которые были обратимо повреждены к моменту восстановления кровотока.
Реальное воздействие ишемического реперфузионного повреждения на окончательный размер инфаркта миокарда не было четко определено, в основном, потому что это также зависит от длительности ишемии. В исследованиях на животных, этот показатель может достигать значения до 30-40% от исходного размера очага некроза миоцитов [2].
Механизмы реперфузионного повреждения к настоящему времени достаточно хорошо изучены. Важно иметь в виду, что все они довольно тесно взаимосвязаны, поэтому трудно извлечь «чистое» влияние каждого из них в отдельности.
Реперфузионное повреждение возникает в течение нескольких минут после восстановления тканевой перфузии и вызывает гибель жизнеспособных кардиомиоцитов. Гибель их происходит в трех формах: некроз, апоптоз и аутофагия; все они взаимосвязаны, но только апоптоз тщательно регулируется. Первой патологической особенностью, связанной с реперфузионным повреждением, является гиперконтрактура миоцитов с формированием полос сокращения по всей длине миокарда, что приводит к возникновению реперфузионных аритмий. Основной механизм гиперконтрактуры во время реперфузии полностью не выяснен, но известно, что перегрузка ионов Ca2+ играет решающую роль в данном процессе. Гомеостаз Ca2+ в «здоровых» миоцитах нарушается при ишемическом/ реперфузионном повреждении [22]. Степень перегрузки ионами кальция во многом управляется нарушением обмена веществ, вызванного ишемией. Увеличение внутриклеточного Ca2+ впоследствии приводит к открытию переходной поры проницаемости митохондрий (пппМ) [21]. Эта пора больших диаметров образуется во внутренней митохондриальной мембране. Она обеспечивает свободный проход всех молекул размером <1,5 кДа [6] в митохондриальный матрикс, вызывая осмотическое набухание, повреждение, и/или деструкцию митохондрий.
Экспериментальные исследования показали, что пппМ остается закрытой во время ишемии и открывается в течение первыхнескольких минут реперфузии. Открытие ее активирует несколько апоптотических и некротических субклеточных механизмов сигнализации,включая освобождение цитохрома С, коллапс митохондриального мембранного потенциала, истощение АТФ и активацию каспазы. Патогенез данного процесса изучен недостаточно хорошо, однако его результатом является гибель клеток[10].
Не только перегрузка внутриклеточного Са²+, но и активные формы кислорода (АФК) открывают пппМ. Это является дополнительным механизмом повреждения миокарда во время реперфузии. Поступление кислорода к тканям после ишемии ведет к реэнергизации электрон- транспортной цепи в митохондриях, ее активации и неконтролируемой продукции свободных электронов, что способствует образованию большого количества АФК и выходу их из митохондрий в цитоплазму клетки [19]. Кроме того,АФК образуются в процессе катаболизма катехоламинов и адениловых нуклеотидов, а также активации НАДФН- оксидазного комплекса лейкоцитов. Гиперпродукция АФК и других радикалов,образующихся вследствие активации индуцибельной NO- синтазы и синтеза пероксинитрита, в период реперфузии превосходит функциональные возможности внутриклеточной антиоксидантной системы, что, естественно,приводит к повреждению кардиомиоцитов[1]. Взаимоотношения между рН и пппМ являются сложными. Удаление цитозольного Ca2+всегда регулируется в кардиомиоцитах при нормальных условиях. При ишемии есть изменения нормального натрий-кальциевого обмена для поддержания физиологического внутриклеточного рН. Во время реперфузии внеклеточный pH возвращается к нормальному, в то время как внутриклеточный рН первоначально остается низким. Поэтому идет дальнейший Н+/Na+обмен, что усугубляет рост цитозольного Ca2+ [13]. ВнутриклеточныйCa2+вызывает изменение митохондриального натрий-кальциевого обмена с притоком Ca2+, что запускает открытие пппМ [9].
Уровень активных форм кислорода во время ишемии является низким и не несет определенного патологического значения [26]. Тем не менее, есть убедительные доказательства, что резкая активация АФК во время реперфузии ответственна за повреждение митохондриальной мембраны. Оксидативный стресс при реперфузии снижает уровень оксида азота (NO), являющийся внутриклеточным медиатором кардиопротекции. Несмотря на то, что связь с инфарктом ясна, роль АФК в инфаркте миокарда является менее определенной, хотя они вовлекаются в некроз и апоптоз [26]. Патогенез реперфузионного повреждения представлен на рисунке 1. [2].
Рис.1
Повреждение миокарда вследствие ишемии и реперфузии. В течение коронарной окклюзии происходит гибель клеток по экспоненте. Размер ОИМ в результате окклюзии коронарной артерии без реперфузии представлен пунктирной линией. При осуществлении реперфузииз она некроза миокарда уменьшается. При применении кардиопротекции размер инфаркта миокарда представлен только клетками, погибшими вследствие ишемии (Garcia-Dorado D, Piper HM., 2006).
Воспаление также является цепью патогенеза реперфузионного повреждения миокарда [16]. Нейтрофилы мигрируют в зону инфаркта в течение 6 ч после реперфузии, а затем в ткани миокарда. Нейтрофилы высвобождают АФК и протеолитические ферменты, которые повреждают как кардиомиоциты, так и внеклеточный матрикс и поддерживают порочный круг деструкции [23]. Ответ нейтрофилов вызван широким спектром цитокинов, компонентами комплемента, молекулами адгезии и липидными медиаторами.
Клинические последствия реперфузионного повреждения.
В клинических условиях понятие реперфузионного повреждения расплывчато применялась для нескольких процессов, зарегистрированных при реперфузии: феномен «no-reflow», желудочковая аритмия, “оглушение” миокарда и летальное реперфузионное повреждение [24].
«Оглушенный» («станнированный») миокард – это состояние постишемической обратимой контрактильной дисфункции миокарда, которая возникает после реперфузии и сохраняется некоторое время, несмотря на стойкое восстановление нормального венечного кровотока. Клинически «оглушенный» миокард имеет неблагоприятные последствия в виде возникновения или усугубления у пациента сердечной недостаточности. После реперфузии происходит постепенное восстановление сократительной функции миокарда, скорость которой зависит от тяжести реперфузионного повреждения.
Синдром «no-reflow», описанный Kloner и соавт. [17] - это явление, происходящее после открытия пораженного сосуда, но, вследствие микроэмболизации сосудов, приводящее к сопротивлению микрососудистого русла, и неоптимальному восстановлению перфузии миокарда. Это снижает систолическую функцию левого желудочка (ЛЖ), вызывает дилатацию камер сердца или аневризму его стенок. Синдром «no-reflow» также способствует повышению летальности, возникновению желудочковых аритмий и сердечной недостаточности. Клиническое значение неоптимального коронарного кровотока очень велико и проявляется возрастанием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и увеличением летальности в течение 1 года [18]. Наличие нормального эпикардиального кровотока (TIMI-3) после стентирования инфаркт-зависимой коронарной артерии является веским предиктором выживаемости [8].
Следующий вид реперфузионного повреждения – это нарушение ритма, которое характеризуется своим многообразием. Реперфузионные аритмии: синусовая брадикардия, желудочковая экстрасистолия, ускоренный идиовентрикулярный ритм, фибрилляция предсердий и желудочков. Клинически протекают либо бессимптомно, либо манифестируют артериальной гипотензией, стенокардией, синкопальными приступами или острой сердечной недостаточностью.
Летальное реперфузионное повреждение – гибель кардиомиоцитов, которые не были необратимо повреждены во время реперфузии,- приводит к значительному расширению зоны некроза миокарда и, как следствию, сердечной недостаточности.
Обсуждение.
Механизмы и способы защиты от реперфузионного повреждения. Реперфузионные защитные киназы (РЗ-киназ) представляют собой группу белков, которые активируются во время реперфузии миокарда, обеспечивая кардиопротекцию [25]. Активация протеинкиназ опосредует форму запрограммированной выживаемости клеток, предотвращая реперфузионное повреждение [24]. В доклинических исследованиях с применением различных видов вмешательств и фармакологической поддержки, было выявлено последовательное уменьшение размера инфаркта миокарда, в случае участия защитных киназ [12]. Активация их происходит и во время пре- и посткондиционирования, поэтому некоторые авторы полагают, что часть благотворного влияния на зону некроза связана именно с этим фактором [11]. Активация РЗ-киназ обеспечивает кардиопротекцию путем ингибирования открытия пппМ, блокирует кальциевую перегрузку и регулирует антиапоптозные пути.
Наиболее распространенным способом кардиопротекции является ишемическое посткондиционирование (эндогенная кардиопротекция), которое индуцируется путем кратких эпизодов ишемии в момент начала реперфузии. Эндогенной она была названа потому, так как не требует введения лекарственных или иных средств извне. Протективный эффект посткондиционирования связан с замедлением вымывания вторичных метаболитов, уменьшением окислительного повреждения, которое сохраняет сигнальный путь NO–цГМФ
– протеинкиназа G и ингибирует Na+/ K+обмен [14]. Ишемическое посткондиционирование - это первый способ кардиопротекции, описанный в литературе, способный ограничивать зону некроза,возникающуювследствиереперфузионногоповреждения.В медикаментозные способы кардиопротекции вошло множество фармакологических препаратов, включая β-блокаторы, натрий-уретический пептид, аденозин, циклоспорин и т.д. Точкой приложения многих фармакологических средств, которые способствовали сохранению жизнеспособного миокарда, явилась активация защитных протеинкиназ [2, 4].
Терапевтическая гипотермия – воздействие низкими температурами локально, - закрепила за собой право называться кардиопротектором, что было подтверждено клиническими исследованиями. Применение гипотермии приводит к замедлению метаболизма, уменьшению воспалительного ответа и ослаблению реперфузионного повреждения, в результате происходит уменьшение зоны некроза миокарда на 38% по сравнению с контрольной группой и снижение уровня кардиоспецифических маркеров на 43% (по данным RAPID-MI-ICE).
Выводы. Факт реперфузионного повреждения миокарда при ОИМ становится все более признанным явлением среди клиницистов. Данное состояние характеризуется гибелью клеток, которые были жизнеспособны на момент восстановления коронарного кровотока, и возникает непосредственно после реперфузии. Несмотря на обширную информацию о существовании реперфузионного повреждения, некоторые авторы до сих пор недооценивают эту причину гибели кардиомиоцитов, потому что отсутствует специфический маркер повреждения. Есть много взаимосвязанных механизмов, участвующих в этом типе гибели клеток. Активация группы РЗ-киназ обеспечивает защиту от реперфузионного повреждения, в основном, за счет ингибирования открытия переходной поры проницаемости митохондрий. На этом механизме основываются и другие методы кардиопротекции, такие как ишемическое посткондиционирование и медикаментозные способы уменьшения зоны некроза миокарда. Терапевтическая гипотермия путем снижения обмена веществ и замедления метаболизма ослабляет реперфузинное повреждение, уменьшая тем самым конечный размер инфаркта миокарда. Таким образом, учитывая многофакторный характер механизмов, ведущих к реперфузионному повреждению, только мероприятия, направленные на все звенья патогенеза одновременно, будут иметь успех.
Литература:
1. МойбенкоА.А.Эндогенныемеханизмыкардиопротекциикакосновапатогенетической терапии заболеваний сердца / Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Пархоменко А.Н. // К.: Наукова думка. - 2008.– 520с.
2. Bell R.M. Atorvastatin, administered at the onset of reperfusion, and independent of lipid lowering, protects the myocardium by up-regulating a prosurvival pathway / Bell R.M., Yellon D.M. // J Am Coll Cardiol. – 2003. -41. – Р. 508–515.
3. Braunwald E. Myocardial reperfusion: a double-edged sword? / Braunwald E.,KlonerR.A.//JClinInvest.–1985.–76.–P.1713–9.
4. Bullard A.J. Erythropoietin protects the myocardium against reperfusion injuryinvitroandinvivo/BullardA.J.,GovewallaP.,YellonD.M.//BasicResCardiol. – 2005. – 100. – P. 397–403.
5. Buller C.E. ST-segment recovery and outcome after primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction: insights from the Assessment of Pexelizumab in Acute Myocardial Infarction (APEX-AMI) trial. / Buller C.E., Fu Y., Mahaffey K.W., et al. // Circulation. – 2008. – 118. –P.1335-46.
6. Di Lisa F. Mitochondria and ischemia-reperfiision injury of the heart: fixing a hole / Di LisaF., Bernardi P. // Cardiovasc. Res. – 2006. – Vol.70. - №2.-P. 191-199.
7. Garcia-Dorado D. Postconditioning: reperfusion of “reperfusion injury”after hibernation/Garcia-DoradoD.,PiperHM.//CardiovascRes.–2006.–69.–P.1–3.
8. Gibson C.M. Can we replace the 90-minute thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) flow grades with those at 60 minutes as a primary end point in thrombolytictrials?TIMIStudyGroup/GibsonC.M.,MurphyS.A.,MarbleS.J.,etal.// Am J Cardiol. – 2001. – 87. - P.450-3.
9.GriffithsE.J.Mitochondrialcalciumtransportingpathwaysduringhypoxiaand reoxygenationinsingleratcardiomyocytes/GriffithsE.J.,OcampoC.J.,SavageJ.S., et al. // Cardiovasc. Res. - 1998. – 39. – P.423–433.
10. Hausenloy D.J. The mitochondrial permeability transition pore as a target for preconditioning and postconditioning / Hausenloy D.J., Ong S.B., Yellon D.M. // BasicRes. Cardiol. - 2009. – 104. – P.189–202.
11. Hausenloy D.J. The reperfusion injury salvage kinase pathway: a common target for both ischemic preconditioning and postconditioning / Hausenloy D.J., Tsang A., Yellon D.M. // Trends Cardiovasc Med. – 2005. – 15. -P. 69–75.
12. Hausenloy D.J. Reperfusion injury salvage kinase signalling: taking a RISK for cardioprotection / Hausenloy D.J., Yellon D.M.// Heart Fail Rev. – 2007. – 12.– Р.217–34.
13. Imahashi K. Cardiac-specific ablation of the Na+–Ca2+ exchanger confers protectionagainstischemia/reperfusioninjury/ImahashiK.,PottC.,GoldhaberJ.I., et al. // Circ. Res. – 2005. – 97. – Р.916–921.
14. Inserte J. Contribution of delayed intracellular pH recovery to ischemic postconditioningprotection/InserteJ,Ruiz-MeanaM,Rodriguez-SinovasA,BarbaI, Garcia-Dorado D. // Antioxid Redox Signal. – 2011. – 14. -Р. 923–39.
15. Jennings R.B. Factors involved in salvaging ischemic myocardium: effect of reperfusion of arterial blood / Jennings R.B., Reimer K.A. // Circulation. – 1983. – 68. –Р.I25–36.
16. Kharbanda R.K. Cardiac conditioning: are view of evolving strategies to reduce ischaemia–reperfusion injury / Kharbanda R.K. // Heart. – 2010. – 96. – Р.1179–1186.
17. Kloner R.A. The“no-reflow” phenomen on after temporary coronary occlusion in the dog / Kloner R.A., Ganote C.E., Jennings R.B. // J. Clin. Invest. – 1974. – 54. – P. 1496–1508.
18. MehtaR.H.Clinicalandangiographiccorrelatesandoutcomesofsuboptimal coronary flow in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention / Mehta R.H., Harjai K.J., Cox D., et al. // J Am CollCardiol. – 2003. - 42. – P.1739-46.
19. Murphy E., Steenbergen C. Mechanisms underlying acute protection from cardiacischemia-reperfusioninjury//Physiol.Rev.–2008.–Vol.88(2).–P.581–609.
20. Piper H.M. A fresh look at reperfusion injury / Piper H.M., Garcia-Dorado D.,OvizeM.//Cardiovasc.Res.-1998.-Vol.38.-P.291-300.
21.Rodriguez-Sinovas A. Reperfusion injury as a therapeutic challenge in patients with acute myocardial infarction / Rodriguez-Sinovas A., Abdallah Y., Piper H.M., et al. // Heart Fail Rev. – 2007. – 12. – P.207–16.
22.Schafer C. Role of the reverse mode of the Na+/Ca2+ exchanger in reoxygenation-inducedcardiomyocyteinjury/SchaferC.,LadilovY.,InserteJ,etal.// CardiovascRes.–2001.–51.–Р.241–50.
23.Vinten-JohansenJ.Involvementofneutrophilsinthepathogenesisoflethal myocardial reperfusion injury / Vinten-Johansen J. // Cardiovasc.Res. 2004. – 61. –P.481–497.
24. Yellon D.M. Myocardial reperfusion injury / Yellon D.M., Hausenloy D.J. // N Engl J Med. – 2007. – 357. –P.1121–35.
25. ZhaoZ.Q. Inhibitionofmyocardialapoptosisreducesinfarctsizeandimproves regional contractile dysfunction during reperfusion / Zhao Z.Q., Morris C.D., BuddeJ.M.,etal.//CardiovascRes.–2003.–59.–Р.132–42.
26. Zweier J.L. The role of oxidants and free radicals in reperfusion injury / ZweierJ.L.,TalukderM.A.//Cardiovasc.Res.–2006.–70.–Р.181–190.
