УДК 616.34 – 002 – 082 (470.53 – 25

Копосова К.А., Хлынова О.В.

ГБОУ ВПО ПГМУ им.ак. Е.А.Вагнера Минздрава России,

614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26.

Проект маршрутизации пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в Пермском Крае

Резюме. Актуальность проблемы: Частота вновь выявляемых случаев воспалительных заболеваний ки- шечника в экономически развитых странах составляет 7-8 случаев на 100000 человек. Не является исключени- ем и Пермский край.

Цель работы: разработать модель маршрутизации оказания медицинской помощи пациен- там с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) в Пермском крае.

Ключевые слова: маршрутизация, воспалительные заболевания кишечника, оказание медицинской помощи, Пермский край.

Контактное лицо:

Копосова Ксения Андияновна

Аспирант кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО ПГМУ им. ак. Е.А.Вагнера Минздрава России, 614506, Пермский Край, Пермский район, д.Кондратово, ул. Камская, д.1, корпус «б», кв. 218.

Тел.: 8 (982) 474 – 57 -75, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Koposova K.A., Khlynova O.V.

Perm State Medical University n.a E.A.Wagner Russian Ministry of Healthcare, 26 Petropavlovskaya street, 614000, Perm, Russia.

Projekt routing patients withinflammatorybowel disease in the Perm region

Aim: to develop model of care for patients with inflammatoryboweldisease(IBD)inthePermregion.

Key words: routing, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn´s disease, health care, Perm region.

Contact person:

 Koposova  Kseniya,

Postgraduate student of Perm State Medical University n.a E.A. Wagner Russian Ministry of Healthcare, 1 «b» Kamskaya St., 218 ap., village Kondratovo, Perm Krai, Russian Federation, 614506, tel (982)474–57–75, e-mail:  Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Актуальность. Болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) объединены в группу воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) – хронических неспецифических воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, склонных к прогрессированию, рецидивированию, развитию осложнений, приводящих к частым госпитализациям, оперативным вмешательствам и ранней инвалидизации пациентов [10]. Частота вновь  выявляемых  случаев  воспалительных заболеваний кишечника в экономически развитых странах составляет 7-8 случаев на 100000 человек. Не является исключением и Пермский край. По нашим данным у большинства пациентов с ВЗК имеются тяжелые распространенные формы. Так, среди больных, внесенных в формируемый регистр по Пермскому краю, тяжелое течение  заболевания   наблюдается у 26,8 % пациентов, тотальное поражение кишечника - у 23,5 %, при этом частота внекишечных проявлений заболеваний составляет 15,1 %, а осложнений - 24,1 % [1, 2]. Маршрутизация – новая организационная технология, инструмент внедрения порядков оказания медицинской помощи больным по профилям и медицинских стандартов по нозологиям. Необходимо совершенствовать организацию оказания специализированной медицинской помощи пациентам с ВЗК. В лечении обсуждаемых заболеваний используются 5-аминосалицилаты, глюкокортикоиды, иммуномодуляторы, антитела к TNF-альфа, специализированное питание, а также хирургические методы лечения в тяжелых и осложненных случаях [11]. В результате стоимость лечения одного больного ВЗК в США составляет порядка 20-50 тыс. $ в год, что при наличии 380000-480000 больных в масштабах страны приводит к ежегодным затратам около 2 млрд. $ [12]. В России фармакоэкономическая оценка стоимости ВЗК не проводилась, но едва ли показатели значительно отличаются.

Цель работы: разработать модель маршрутизации оказания медицинской помощи пациентам с ВЗК в Пермском крае.

 Материалы и методы: в основу работы были положены материалы научных исследований и регламентирующие документы Минздрава России: клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных с язвенным колитом  и  болезнью  Крона  [3, 4]; стандарты оказания медицинской помощи при язвенном колите и болезни Крона [8, 9].

Результаты и обсуждение: нами разработана модель оказания медицинской помощи пациентам с ЯК и БК (схема 1, 2).

Первый уровень маршрутизации: первичное выявление пациентов. При обращении пациента за медицинской помощью к терапевту (районной поликлиники, стационара, фельдшерско-акушерского пункта), хирургу, колопроктологу в связи с наличием у него жалоб на диарею и патологические примеси в каловых массах (гематохезис, слизь, гной), ночную дефекацию, тенезмы, боли по ходу толстой кишки (предшествующие акту дефекации, либо острые спастические боли   с   нарушением   отхождения газов), лихорадку, потерю массы тела, признаки внекишечных проявлений, осложнений - необходимо заподозрить ВЗК. Кроме того, необходимо тщательно проанализировать анамнез заболевания. Далее проводится объективный осмотр и назначаются общеклинические лабораторные исследования: ОАК с лейкоформулой и тромбоцитами, ОАМ, биохимический анализ крови, который включает в себя определение уровня АЛТ, АСТ, общего белка, билирубина, железа сыворотки, электролитов (калий, натрий, хлориды). Для исключения инфекционной патологии пациентам с вышеописанными жалобами необходима консультация инфекциониста. Врач-инфекционист даёт направления для проведения бак.анализа кала, тестов на острые кишечные инфекции. Если инфекционный характер поражения не подтверждается, терапевту следует поставить шифр МКБ 10: К.50 для пациентов   с  вероятной  болезнью  Крона, К.51

-   для пациентов с язвенным колитом. Таким образом, все больные с подозрением на «Язвенный колит» и «Болезнь Крона» при отсутствии экстренных показаний для госпитализации (тяжелого состояния пациента, риска осложнений) направляются  в  Центр  ВЗК  (кабинет  ВЗК

-    на базе поликлиники Пермской краевой клинической больницы) для верификации диагноза и назначения базисной терапии. При наличии экстренных показаний больные должны быть госпитализированы  в стационар по месту жительства (терапевтические, хирургические отделения) для стабилизации состояния.

Второй уровень маршрутизации. Первый этап: постановка диагноза и назначение  базисной  терапии. На данном этапе важным является наличие диагностического центра для пациентов с ВЗК, где на больного заводится «Медицинская карта амбулаторного   больного»  (форма № 025/у-04) [6], которая  включает в себя: фамилию, имя, отчество гражданина, его пол, дату рождения, адрес постоянного места жительства в Российской Федерации заполняется в соответствии с документом, удостоверяющим личность, номера телефонов (домашнего и рабочего), отметку о месте работы, должности; наименование страховой компании, выдавшей страховой медицинский полис ОМС, номер страхового медицинского полиса ОМС, номер индивидуального лицевого счета (СНИЛС) гражданина в Пенсионном фонде Российской Федерации, результаты лабораторных и инструментальных исследований, документ, удостоверяющий право на льготное обеспечение (наименование, номер, серия, дата, кем выдан), группу инвалидности, имеющаяся у пациента, сведения о выявленной лекарственной непереносимости, согласие пациента на обработку данных, добровольное информированное согласие пациента на проведение медицинских вмешательств [5]. Врач-гастроэнтеролог Центра (при необходимости и  врач –  колопроктолог) осуществляет первичное обследование больных с ВЗК и определяет тактику ведения, вносит данные пациентов в регистр ВЗК. Для краевых больных консервативное (стационарное) лечение больных с ВЗК должно проводиться в отделении гастроэнтерологии ГБУЗ ПК «Пермская краевая клини- ческая больница» и ЛПУ края, где оказывается специализированная гастроэнтерологическая помощь. Для жителей г. Перми (больных ВЗК) консервативное (стационарное) лечение должно проводиться в лечебном учреждении, где может оказываться специализированная (гастроэнтерологическая помощь) согласно месту (район) проживания пациента, в том числе, возможно лечение таких больных и в ГБУЗ  ПК«Пермская краевая клиническая больница». В условиях данных медицинских учреждений проводится обследование пациентов с ВЗК в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи при ЯК и БК [8, 9]. Для определения распространенности процесса используют эндоскопические методы исследования (тотальную колоноскопию с илеоскопией), КТ органов брюшной полости и малого таза; УЗ-методы (трансабдоминальное сканирование сигмовидной кишки). Выполняется морфологическое исследование слизистой оболочки пищевода, желудка и толстой кишки. При завершении первого этапа производится постановка окончательного диагноза (К.50 или К.51) и назначается базисная терапия в соответствии с тяжестью и распространённостью патологического процесса.

 Второй уровень маршрутизации. Второй этап: Оценка эффективности лечения и коррекция базисной терапии. На данном этапе для пациентов с ВЗК осуществляется дальнейшее наблюдение терапевтом или гастроэнтерологом в условиях поликлиник. Так проводятся клинические, лабораторные (контроль ОАК с лейкоформулой и тромбоцитами, БхАК, показателей копрограммы) 1 раз в 3-6  месяцев, инструментальные исследования (колоноскопия или сочетание RRS с ирригоскопией) 1 раз в 6 месяцев в соответствии с которыми осуществляется мониторинг эффективности базисной терапии. Следует отметить, что с целью уточнения активности процесса требуется определение СРП 1 раз в 3 месяца. Более того, терапевт или гастроэнтеролог ЛПУ  должен  направить  пациента  в центр ВЗК 1 раз в 6 месяцев для оценки эффекта терапии. Врач центра ВЗК при необходимости (рецидив заболевания на фоне базисной терапии, возникновение побочных эффектов лекарственных препаратов, коррекция схемы базисной терапии, назначенной по месту жительства пациента, возникновение осложнений) проводит коррекцию базисной терапии с учетом причины рецидива. В случае необходимости проводится госпитализация в специализированные отделения круглосуточного стационара.

Особые ситуации: 1. Терапия генно-инженерными биологическими препаратами  [7].  Решение  о наличии показаний и наличие инициирующего курса анти-ФНО-препаратами для больных воспалительными заболеваниями кишечника   принимается    консилиумом в составе: главного внештатного специалиста гастроэнтеролога МЗ ПК, зам.главного врача по терапии, заведующего отделением гастроэнтерологии и лечащего врача в ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая больница». Решение  оформляется в виде записи в истории болезни пациента, обосновывается вид терапии, выбор препарата, описывается схема его введения, доза для инициации терапии и/или для поддерживающей терапии. Обязательным условием для направления пациента в ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая больница» для решения вопроса о проведении анти-ФНО-терапии является наличие заключения фтизиатра и отрицательный результат скрининговых тестов на вирусные гепатиты. В дальнейшем пациент должен находится на  диспансерном  учете в прикрепленном ЛПУ (гастроотделение), где курирующий его врач должен мониторировать даты введения препарата, предварительные закупки препарата, а также осуществлять контроль лабораторно- инструментальных показателей, указанных в инструкции к препарату. Решение о смене препарата или изменении его дозы и кратности введения при снижении эффективности предыдущей схемы терапии также принимается решением консилиума ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая больница».

2.      Хирургическая помощь. При возникновении острой хирургической ситуации (перфорация, токсическая дилятация, кровотечение) пациенты с ВЗК должны быть госпитализированы в отделение неотложной терапии по месту жительства, дальнейшая тактика в обязательном порядке по согласованию с главным специалистом гастроэнтерологом или колопроктологом, при наличии возможности - перевод в основные профильные отделения – в хирургическое отделение ГБУЗ ПК Пермская краевая клиническая больница (для краевых больных) или отделение колопроктологии ГБУЗ ПК «Городская клиническая больница №2 им. Ф.Х. Граля» (для больных г. Перми).  При необходимости планового оперативного лечения (малигнизация, стриктура кишки, формирование свищей, тяжелое течение при неэффективности консервативного лечения) госпитализация только в профильные отделения: отделение хирургии ГБУЗ ПК Пермская краевая клиническая больница (для краевых больных) или в отделение колопроктологии ГБУЗ ПК «Городская клиническая больница №2 им. Ф.Х. Граля» (для больных г. Перми). Лекарственное обеспечение пациентов в отделении ЛПУ осуществляют за счет средств ФОМС.

 Выводы. Целесообразно создание проекта маршрутизации больных ВЗК для первичного выявления данной патологии, оптимизации терапии    для    сохранения    более стойкой ремиссии, профилактики осложнений. Авторы предложили собственные пути по улучшению оказания помощи пациентам с ВЗК в Пермском крае. В статье предлагается схема маршрутизации пациентов с ВЗК в Пермском крае с характеристикой уровней и объемов оказания медицинской помощи. Также мы считаем необходимым создание центра ВЗК в г. Перми, что позволит повысить качество оказания медицинской помощи больным с ВЗК в виде своевременной диагностики и назначения базисного лечения, мониторинга выявления побочных эффектов препаратов, верификации прогрессирования заболевания, возникновение осложнений или внекишечных проявлений, а также определения показаний для биологической терапии. 

 Литература

1.   Алексеева Е.А. «Пермский вариант» воспалительных заболеваний кишечника / Алексеева Е.А., Копосова К.А., Хлынова О.В. // ДневникКазанской медицинской школы. - 2013. - №1. – С.82 -82.

2.   Алексеева Е.А. Гендерные особенности воспалительных заболеваний кишечника / Алексеева Е.А., Копосова К.А., Хлынова О.В. // Дневник Казанской медицинской школы. - 2014-№5.-С.89-89.

3.  Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных с язвенным колитом. Под ред. Ивашкина В.Т. ООО «Российская гастроэнтерологическаяассоциация»,ООО«АссоциацияколопроктологовРоссии», Общество по изучению воспалительных заболеваний кишечника при АссоциацииколопроктологовРоссии,2013г.–22с.

4.Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных с болезнью Крона. Под ред. Ивашкина В.Т. ООО «Российская гастроэнтерологическая ассоциация», ООО «Ассоциация колопроктологов России», Общество по изучению воспалительных заболеваний кишечника при АссоциацииколопроктологовРоссии,2013г.–23с.

5. Приказ Минздрава РФ от 20.12.2012 № 1177н «Об утверждении порядкадачиинформированногосогласиянамедицинскоевмешательствоили отказа от медицинского вмешательства в отношении определенных видов медицинскихвмешательств,форминформированногодобровольногосогласия на медицинское вмешательство и форм отказа от медицинского вмешательства» [Электронный ресурс] // http://www.consultant.ru.

6.ПриказМинздравсоцразвитияРФот22.11.2004N255“Опорядкеоказания первичной медико-санитарной помощи гражданам, имеющим право на получение набора социальных услуг” [Электронный ресурс] //http://base.garant.ru.

7.Приказ Министерства Здравоохранения Пермского Края от  01.03.2016 № СЭД-34-01-06-74 «Об утверждении Положения об организации проведения генно-инженерной биологической терапии у взрослых пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в Пермском Крае».

8.Стандартспециализированноймедицинскойпомощибольнымсболезнью Крона [Электронный ресурс] //http://www.gnck.ru.

9.Стандартспециализированноймедицинскойпомощибольнымсязвеннымколитом[Электронныйресурс]//http://www.gnck.ru.

10.Халиф И.Л. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона): клиника, диагностика, лечение / Халиф И.Л., Лоранская И.Д. — М.: Миклош, 2004. — 88    с.

11.Hay J.W. Inflammatory bowel disease: cost-of-illness / Hay J.W., Hay A.R. // J ClinGastrienterol. -  1992. – v. 14(4). – P. 309 -317.

12.WardF.M.Clinicaleconomicreview:medicalmanagementofinflammatory boweldisease/WardF.M.,BodgerK.,LalyM.G.,HeatleyR.V.//Aliment.Pharma- col. Ther. – 1999. – v.  13(1). – P.15-25

УДК: 616.12

Scherbakova E.S., Zagidullin N.S., Safina Y.F., Zulkarneev R.H., Zagidullin Sh.Z.

 Bashkir State Medical University, 3 Lenin Str., 450000, Ufa, Russia

Arterial stiffness and heart rate variability in patients with angina pectoris

Abstract.Increasedarterialstiffness,pulsewavevelocity(PWV)andabnormalheartratevariability(HRV)couldbeindependent riskfactorsofcardiovascularmortality.

Theaimofthestudywastocomparethearterialstiffnessofpatientswithandwithoutcoronary arterydisease(CHD).

Keywords. Stable angina, vascular stiffness, heart rate variability

Contact person: 

                                    Naufal Zagidullin,

 Professor of the Chair of Internal Diseases of Bashkir state Medical University; 3 Lenin Str., 450000, Ufa, Russian Federation, tel.+7(347)2465397, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

In most industrialized countries, the incidence of cardiovascular  disease  is the number one leading cause of death [2]. In particular, increased pulse wave velocity, higher vascular stiffness, and disturbed heart rate variability refer to such factors. A lot of research has been recently devoted to the study of the new markers of cardiovascular risk prediction, such as arterial stiffness [13]. There are several generally accepted and proven arterial stiffness markers. The basic ones are the aortic pulse pressure (PP) and augmentation index (Aix), calculated according to the form of the radial pulse and pulse wave velocity (PWV) that is determined by the shift of the pulse wave in two major arteries.  HRV parameters that are determined in a long-term electrocardiography (ECG) are also the markers of adverse cardiovascular events, particularly myocardial infarction, heart failure, etc. [4]. Despite a fairly large number of studies conducted in this area, there is a need for a comprehensive study of new biomarkers in patients with coronary heart disease (CHD) as compared to the control group.

The aim was to examine arterial stiffness, heart rate variability, and pulse wave velocity in patients with stable angina pectoris in prospective open comparative non-randomized study.

Materials and methods. In a randomized controlled study 30 patients with stable angina, and 15 patients in the control group were investigated. Patients with CHD and healthy persons in the control group were examined in the same way. All the  patients  signed  their   consent to the following examination: a 10 minute ECG record in supine position for HRV analysis, blood pressure (BP) according to Korotkov, pulse oximetry

(SpO2), pulse wave velocity (PWV) and arteria lstiffness of the vessel wall by applanation  tonometry (Sphygmacor,

Australia).

Patient inclusion and exclusion cri- teria in the group of CHD.

Inclusion                              criteria:

1.   CHD, stable angina pectoris (NYHA class II-III);

2.   Signed informed consent. Exclusion criteria:

1.   Significant arrhythmias (atrial fi- brillation, atrial flutter, frequent pre- mature atrial and ventricular beats, AV block);

2.  Implanted electriccardiostimulator;

3.  Obesity,bodymassindex>30kg/m2;

4.    Occlusive atherosclerosis of the lower limbs, radial, carotid and femo- ral arteries;

5.    Myocardial infarctionin the past medical history;

6.   Severe chronic heart failure;

7.   Body mass index >30 kg/m2.

Group results are presented as mean values (M) and standard deviation (m). Reliability was determined by the Student’s t-test for paired variables. The statistically significant result was at p<0.05.

Results. A total of 30 patients with CHD and 15 patients in the control group were investigated (Table. 1). Table 2 shows basic cardiovascular characteristics of the groups. There were no significant changes between the groups in baseline characteristics except for their growth (166.7±1.7 cm  vs.  174.7±1.8,  p=0.034).  In  CHD group arterial hypertension was  more frequent, namely in 23 patients (76.7%) vs. 4 patients (26.6%) in the control group. In the experimental group 26 patients (86.7%) were diagnosed with stable angina of NYHA II and 4 patients (13.3%) of NYHA III. (Table 1, Table 2).

The analysis of vital  parameters  has shown that both systolic pressure in the CHD group (137.0±3.3 mm Hg vs. 117.6±3.69 in the control group, p=0.00067) and diastolic pressure (84.66±1.8   mm   Hg   vs.   75.29±1.7, p=0.00078) were higher, the heart rate being about the same (65.0±2.1 beats/min vs. 66.15±2.6, p=0.67). Moreover, oxygen saturation was  also higher in the control group (97.18±0.32%          vs.         98.1±0.16, p=0.037).     Systolic     and     diastolic central pressures were significantly higher in the  experimental  group and corresponded to the peripheral pressure: Sp (p=0.00023), DP (p=0.00044)     and     Mp   (p=0.0041)

respectively. In addition, the following parameters were significantly higher: Pp   (50.65±2.8   mm   Hgvs. 33.0±2.7, p=0.00032), early systolic peak point P1   (28.6±1.5   mm   Hgvs. 23.14±1.3, p=0.018) and end systolic blood pressure (118.3±2.6 mm Hgvs. 101.14±3.75,   p=0.00092).  However, no significant difference in the pulse wave velocity (PWV) was determined (p=0.18). (Table 3).

The following results were obtained in the HRV analysis. Triangular index (5.78±0.36 vs. 7.35±0.63, p=0.041) and SDANN (9.19±1.4 vs. 15.89±1.98,  p=0.0089) were significantly lower in the experimental group than in the control one. A high frequency domain (HF) was  greater  in  the  CHD  group  (73.58±3.6 vs.57.42±7.2, p=0.00071), while a low frequency (LF) – in the control group (73.58±3.6 to 42.58±7.2, p=0.00092). (Table 4).

Discussion.  Myocardial   ischemia in CHD is  manifested  not  only  in  the narrowing of the coronary arteries, but it entire endothelium dysfunction, in particular, wide spread arteriosclerosis, increased stiffening of the aorta, decreased elasticity of the vascular wall [7]. Arterial stiffness is an independent cardiovascular risk factor, for  example, aortic pulse wave velocity, greater than 10 m/s,  is  considered  to indicate the target organ   damage, i.e. the aorta [9]. There are several methods for determining of arterial stiffness, and applanation tonometry is the “gold standard” for this  case [5]. As is known, central systolic blood pressure is one of the measures of arterial stiffness, and the parameters such as augmentation index and  pulse wave velocity are independent predictors of cardiovascular events (stroke, myocardial infarction, sudden death) [11,12]. On the other hand, cardiovascular risk factors  are  two  or three times  higher  in  patients with an increased arterial stiffness, than in healthy people of the corresponding age [10]. In CHD there is an imbalance of the sympathetic and parasympathetic nervous systems, which results abnormal HRV, namely activation of the sympathetic nervous system [8] and inhibition of the activity of the parasympathetic one.

In our study, we adopted a comprehensive approach to the study of modern risk factors and examined arterial  stiffness,  PWV  and   HRV   in CHD patients in comparison with the control group. Since it is known that myocardial infarction significantly impairs HRV andmostly increases vascular stiffness [4], we excluded  the patients who had myocardial infarction in the past. Patients with CHD showed a significant excess of systolic and diastolic blood pressure. It was also consistent with a large proportion of CHD patients with arterial hypertension (76.6% vs. 26.6%,  respectively).  In   addition, the study also showed that arterial stiffness increased central systolic, diastolic and pulse pressure in patients with CHD. Other indicators of stiffness were also higher, both early systolic peak point and systolic blood pressure. At the same time, the patients’ pulse wave velocity in both groups did not differ. This may be explained by the fact that increased conduction velocity presents a greater risk of stroke than of CHD [14]. Overall, such increased vascular wall stiffness points to atherosclerotic lesions of the vascular wall, which can also be proved by the above parameters.

At the same time, by HRV analysis, low-frequency domain (LF) was more pronounced, while a high frequency – significantly reduced, which is slightly different from the literature data [1]. In this case, it can be interpreted as   a disbalance of autonomic nervous system heart rateregulation in CHD, the description of which can be also found in some literary sources [3,5]. In the control group the ratio between sympathetic and parasympathetic domains of the autonomic nervous system was more balanced.

Thus, in the study was shown that patients with stable angina in CHD had the increased peripheral and central blood pressure; some other parameters of the arterial stiffness were also higher. In addition, the peripheral oxygen saturation was reduced and there was abnormal balance between sympathetic and parasympathetic nervous systems heart rate control was determined.

The  study   was   supported   by the    Russian    President     Grant for Young PhDMD-7395.2016.7 (Naufal Zagidullin) and Russian Humanitarian Scientific Foundation (15-36-01255).

Literature

1.  Baevski R.M. Heart rate variability: Theoretical aspects and practical use / BaevskiR.M,ShlikN.I.//AbstractofAll-RussiansymposiumUdGU.Izhevsk.-2008. - P. 344.

2.  BelenkovJ.N.Cardiologia.Nationalrecommendation/BelenkovJ.N.Oganov R.V. // GEOTAR –media.- 2008.- P. 225.

3.    Dovgalevski P.J. The ability to use the system analysis to assess theneurohormonal regulation of heart rate in patients with IHD/ Dovgalevski P.J., Rybak O.K. // Heart rate  variability: data  of international  symposium. Izhevsk. -1996.- P.29-30.

4.    Kovalenko V.N. Heart rate variability as attribute of function of the autonomic nervous system in patients with cardiovascular disease/ Kovalenko V.N., Nesukai E.V. // Ukrainski kardiologicheski journal. – 2006.- Vol.3 -P.68–71.

5.   Milyagin V.A.  Contemporary methods of arterial stiffness    measurements / Milyagin V.A., Komissarov V.B. // Arterialnaya gipertensia.-2010.-Vol.16., №2.- P.136-143.

6.  Baevski R.M. Impact of arterial stiffness to cardiovascular complications in CHDpatients/BaevskiR.M.,OrlovaY.A.//Сardiologiya.-2009.-Vol.12- P.11-17.

7.  ShcherbakovaE.S.Heartratevariabilityandarterialstiffnessinpatientswith coronaryheartdisease/ShcherbakovaE.S.,ZagidullinN.Sh.,SafinaY.F.//Vestnik BGMU.-2015.-Vol.2.-P.1229.

8. Couvreu, N. Chronic heart rate reduction with ivabradine improves systolic functionofthereperfusedheartthroughadualmechanisminvolvingadirect mechanical effect and a long-term increase in FKBP12/12.6 expression / Couvreur N., Tissier R., Pons S. // Eur. Heart J. - 2010.-Vol. 31.-P.1529-37.

9.Li C. Heart-Carotid Pulse Wave Velocity a Useful Index of Atherosclerosis in ChineseHypertensivePatients/LiC.,XiongH.//PirbhulalSMedicine(Baltimore). - 2015.-Vol. 94(51).-P.2350.

10.  Najjar S.S. Pulse wave velocity is an independent predictor of the longi- tudinal increase in systolic blood pressure and of incident hypertension in the Balti-more Longitudinal Study of Aging / Najjar S.S., Scuteri A., Shetty V. // J Am CollCardiol.-2008.-Vol.51-P.1377-1383.

11.  Pini R. Central but not brachial blood pressure predicts cardio-vascular eventsinanunselectedgeriatricpopulation:theICAReDicomanoStudy/PiniR., Cavallini M.C., Palmieri V. // J Am Coll Cardiol.- 2008.-Vol.51-P. 2432-2439.

12.  Roman M.J. Central pressure more strongly relates to vascular disease and outcome than does brachial pressure: the Strong Heart Study / Roman M.J., DevereuxR.B.,KizerJ.R.//Hypertension.-2007.-Vol.50.-P.197-203.

13.  Saiki A. The Role of a Novel Arterial Stiffness Parameter, Cardio-Ankle VascularIndex(CAVI),asaSurrogateMarkerforCardiovascularDiseases/SaikiA, SatoY.,WatanabeR.//JAtherosclerThromb.–2016.-Vol.23-P.155-168.

14.  Xuan Z. Brachial-ankle pulse wave velocity and ankle-brachial index are complementary tools for transcranial Doppler ultrasonography in earlydiagnosis ofintracranialarterialstenosis/occlusioninpatientswithacuteischemicstroke/ XuanZ.,ZhouJ.,YiL.//JNeurolSci.-2015.-Vol.359(1-2)-P.328-341.

УДК: 616-073.8

Федоров М.А., Диомидова В.Н., Мигушкина Л.П., Мельникова А.С.

ООО «Лечебно-диагностический центр международного института биологических систем – Чебоксары». 428028, г. Чебоксары, пр. Тракторостроителей, 46.

ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н.Ульянова», Чебоксары, 428015, г. Чебоксары, Московский пр., 15.

БУ «Городская клиническая больница №1». 428028, г. Чебоксары, пр. Тракторостроителей, 46.

Изучение возможностей магнитно-резонансной томографии в диагностике ишемического инсульта

Резюме. Актуальность проблемы. Отсутствуют алгоритмы магнитно-резонансной томографии (МРТ) при обследовании пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения в острейшую стадию. Необходимы исследования по улучшению возможностей идентификации участков необратимо поврежденной ткани мозга  и  выявления  уровня  критически  сниженного мозового кровотока при ишемическом инсульте.

Цель работы. Оценить агностическую  эффективность применения метода магнитно-резонансной томографии в остром периоде ишемического инсульта.

Ключевые слова: ишемический инсульт, магнитно - резонансная томография, нейровизуализация, диффузионно-взвешенный режим

Контактное лицо:     

Диомидова Валентина Николаевна

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней с курсом лучевой диагнсотики ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н.Ульянова», Чебоксары, 428015, г. Чебоксары, Московский пр., 15; Тел.: 8 (8452) 45 – 26 – 97, e-mail: diomidovavn@rambler.ru

Fedorov M.A., Diomidova V.N., Migushkina L.P.,

Melnikova A.S.

LLC“Medical and Diagnostic Center of International Institute of Biological Systems – Cheboksary”. 46 Traktorostroiteley pr., 428028, Cheboksary, Russia

Federal State Educational Budget Institution of Higher Professional Education «The Ulianov Chuvash State University». 15Moskovskyave.,428015,Cheboksary;BU“CityClinicalHospital

¼1». 46 Traktorostroiteley pr., 428028, Cheboksary, Russia

The investigation of the Magnetic Resonance Tomography possibility in diagnosis of ischemic stroke

Aim. To  evaluate   the diagnostic efficacy of the method of magnetic resonance imaging in acute ischemic stroke.

Keywords: ischemic stroke, magnetic resonance imaging, neuroimaging, diffusion-weighted mode

Contact person:

Diomidova Valentina Nikolaevna

Doctor in Medical Science,professor,Head of the Chair of Propedaedeutics of Internal Diseases with Radio Diagnosis Course,Federal State Educational Budget Institution of Higher Professional Education «The Ulianov Chuvash State University». 15 Moskovsky ave., 428015, Cheboksary; 8 (8452) 45-26-97, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Актуальность проблемы. В последние годы интенсивно изучаются возможности магнитно-резонансной томографии (МРТ) в раннем  распознавании  инсульта [1, 2, 4, 6, 8]. Показана ассоциация клинических и рентгенологических характеристик этой патологии с уровнями перфузии тканей головного мозга [6, 7]. Большинство исследователей считают, что использование метода МРТ является особенно актуальным при редких типах инсультов либо при состояниях, которые имитируют эту патологию, в тех случаях, когда по данным компьютерной томографии (КТ) не удается оценить состояние тканей головного мозга [12, 13]. Традиционная МРТ позволяет выявить наличие мелких (лакунарных) инфарктов, установить наличие ишемических очагов в задней черепной ямке. Метод обеспечивает получение большего объема информации о размерах инфаркта, выраженности отека, состоянии структур, окружающих ишемический очаг [1, 4,5].

В ряде лечебных учреждений МРТиспользуеткакосновнойметод исследования при остроминсульте. Приэтомполагают,чтоприменение МРТ с использованием диффузионно-взвешенного режима более эффективно в отношениидиагностики ранних ишемических измененийпо сравнению с компьютерной томо- графией [7, 14, 15].

    Несмотря на применение в клинической практике целого ряда современных методов нейровизуализации, алгоритмы обследования пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) отсутствуют, в том числе и алгоритм МРТ-обследования таких больных, особенно в острейшую стадию. Обсуждаются возможности идентификации участков необратимо поврежденной ткани мозга и выявления уровня критически сниженного мозгового кровотока при данной патологии [7, 11].

    Вышеизложенное определило цель исследования – оценить диагностическую эффективность применения метода магнитно-резонансной томографии в остром периоде ишемического инсульта.

 Материалы иметоды .Исследование выполнено на базе БУ«Городская клиническая больница № 1», г. Чебоксары Чувашской Республики. Проведенанализданных МРТ пациентов, поступавших на лечение в блок интенсивной терапии первичногососудистогоотделения. Проанализированы результаты клинико-нейровизуализационного обследования 115 больныхспервичнымишемическиминсультом (ИИ). Определение подтипаинсуль та осуществлено по классификации Научного центра неврологии РАМН (2000) [3]. В исследование  включено 62 мужчины (53,9%) и 52 женщины (46,1%), в возрасте от 39 до 82 лет (средний возраст 65,4±18,2 года), поступившие в течение первых 48 часов после развития заболевания.

    Магнитно-резонансная томография была проведена на высокопольном МРТ «SiemensMagnetomHarmony», с напряженностью магнитного поля 1,0 Тл и толщиной среза 5 мм. При обследовании всех пациентов был использован стандартный протокол исследования, включающий получение аксиальныхизображенийТ1ВИ,Т2ВИ,вИП FLAIR, DWI, SWI (Т2* ВИ), сагиттальных – Т1 ВИ, корональных – Т2 ВИ. Выполнена количественная оценка инфарктов головного мозга с определением объемов очага поражения и оценкой ликворосодержащих пространств (желудочков мозга и субарахноидального пространства) с использованием измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) в зоне инфаркта по данным ДВ-МРТ.

    Размер(объем)очагаупациентов ИИ с наиболее распространенными подтипами ИИ (атеротромботиче- ским  –  АТИ,  кардиоэмболическим – КЭИ и лакунарным – ЛИ) рассчитывали на основании данных МРТ в режиме Т2 FLAIR.

    На основании полученных данных оценивали: локализацию инфаркта – бассейны средней мозговой артерии (СМА), передней и задней мозговой артерии (ПМА, ЗМА), его отношение к прилежащим структурам головного мозга. Рассчитывали объемное соотношение, объем желудочков и субарахноидального пространства,выявляли смещение структур мозга относительно срединной линии. Выявляли также сопутствующие инфаркту изменения: очаги глиозной трансформации(как следствие гипертонической микро- ангиопатии), малые глубинные (лакунарные) инфаркты, лейкоареоз (диффузное изменение MP-сигнала от глубоких отделов белого вещества полушарий большого мозга, локализующиеся перивентрикулярно), постгеморрагические псевдо- кисты (как последствия перенесенных кровоизлияний). Оценивали площадь (режим ДВ-МРТ) и объем повреждения (режим T2-FLAIR). Рассчитывали измеряемыйкоэффи- циент диффузии по соответствующей карте в зоне инфаркта и пенумбре. Эти же параметры оценивали  в симметричной области здорового полушария. Рассчитывали относи- тельный ИКД, как соотношение показателей в пораженном и здоровом полушариях головного мозга. При измерении площади повреждения зону интереса выделяли на срезе с максимальным размером очага поражения,последующую обработку осуществляли с помощью специального программного обеспечения.

Статистическая обработка полученных   данных   производилась   с использованием пакета STATISTICA8,0.Методыописательнойстатистики включали в себя оценку среднего арифметического (М), ошибки среднего значения (m) – для признаков, имеющих непрерывное распределение. При оценке различий значений количественных параметров использовали t-критерий Стьюдента для независимых выборок (после проверки распределения признаков на соответствие закону нормального распределения по критерию Колмогорова - Смирнова)илинепараметрический U-критерий Манна-Уитни. Оценку достоверности различий между качественными показателями сравниваемых групп проводили с помощью критерия χ2 (хи-квадрат) с учетом поправки Йетса для сравнения частот бинарного признака в двух несвязанных группах парных срав- нений.

Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

 Результаты. В рамках нашей работы средний срок от появления неврологических симптомов до первого МРТ исследования при подозрении на ИИ составил 26,5±9,2 часов. Оценка распределениянарушений кровообращения по бассейнам различных артерий показала, что в бассейне СМА очаг повреждения был выявлен у 75 (65,2%) пациентов, в бассейне ПМА – у 5 (4,4%) больных, в бассейне ЗМА – у 7 (6,0%) пациентов. Также у 8 (7,0%) больных были выявлены очаги в бассейне перфорирующих артерий. У  19  пациентов  (16,5%)  ОНМКна блюдалось в бассейне вертебробазилярных артерий.

    Оценка пациентов по распределению очагов  показала,  что  очаги в лобной доле отмечены у 9 (7,8%) больных, в височной – у 27 (23,5%), в теменной – у 32 (27,2%) пациентов. Очаги в глубоких отделах белого вещества полушарий ГМ выявлены у 14 больных (12,2%), в таламусе – у 6 (5,2%) пациентов, во внутренней капсуле – у 11 (7,8%) больных,в стволе мозга – у 8 (7,0%)пациентов, в мозжечке – у 11 (9,5%)больных.

  Следует отметить,что при использовании только стандартных режимов МРТ очаг ишемии в первые часы от начала проявления неврологической симптоматики не визуализировался даже при использовании разных импульсных последовательностей. При этом сдвиги, происходящие в мозговых структурах, отмечались в течение первых 24 часов после развития инсульта, тогда как структурные изменения в веществе головного мозге еще не развились.

   На следующем этапе исследованиянарядусоценкойочаговинфаркта в остром периоде инсульта был выполнен анализ наблюдаемых сопутствующих изменений в тканях. При этом были отмечены: постинфарктные изменения, лейкоареоз, геморрагическая трансформация (ГТ) и расширение ликворных пространств.

При ишемии ГМ отмечались вторичные кровоизлияния в зону инфаркта, которые рассматривались как геморрагическая трансформация и проявлялись как небольшими петехиальными диапедезными кровоизлияниями, так ивнутримозговой гематомой (рис.1). ГТ у пациентов с ИИ выявлялась в 50 (43,5%) случаях, чаще – по типу гематомы (54%), реже – по петехиальному типу (46%). Частота выявления вариантов ГТ в сроки менее или более 3 суток от начала ИИ представлена ниже (табл. 2).

Полученные при МРТ данные свидетельствовали о более частой встречаемости ГТ в ранние  сроки  от начала проявлений неврологической симптоматики при всех ее типах. При этом динамическийнейровизуализационный мониторинг позволил установить нарастающую ГТ, при которой отмечалось значительное увеличение размеров кровоизлияния. В этой связи была выполнена количественная оценка инфарктов головного мозга с определением объема очага поражения, объема ликворосодержащих пространств (желудочков мозга и субарахноидального пространства), измеряемого коэффициентадиффузии (ИКД) в зоне инфаркта по даннымДВ-МРТ.

    Размер очага ИИ рассчитывали  на основании данных МРТ в режиме Т2 FLAIR. При этом АТИ выявленыв51(44,4%)случае,КЭИ–в39 (33,9%) и ЛИ – в 25 (21,7%) случаях. Как видно из табл. 2, минимальный объем очагов  отмечен  у  больных  с ЛИ, максимальный – с АТИ. При этом значения показателей объема очагов при АТИ и КЭИ были достоверно (p<0,05) выше соответствующего показателя при ЛИ, однако между значениями в  группах  КЭИ и АТИ достоверных различий этого показателя выявлено небыло.

     Сравнительный анализ размера первоначального очага повреждения структуры головного мозга при поступлении больных с ИИ, визу- ализируемого методом ДВ-МРТ, показал   значения   ДВИ   (b1000)  – 713,4±285,5 мм, ИКД в зоне необратимых изменений – на уровне 39,8±6,2х10-5 мм2/c.

Количественную оценку зоны ишемии выполняли путемизучения диффузионно-взвешенных изображений при поступлении и через 3 и болеесуток.Врамкахданногоэтапа работыоценивали:

-  ИКД в очагеинфаркта;

-  ИКД в области ишемическойполутени(пенумбра);

-   ИКД в противоположном «здоровом»полушарии;

-   rADC относительный ИКД - отношение ИКД в очаге поражения (инфаркт или пенумбра) к симметричной зоне противоположного полушария.

     Сравнительная  оценка  показала наличие достоверных различий (p<0,05) значений ИКД в зоне инфаркта в оба срока исследования относительно соответствующих уровней этого показателя интактного вещества противоположного полушария ГМ. Следует отметить, что ИКД в начальном периоде исследования был значимо (p<0,05) ниже по сравнению с соответствующим уровнем в сроки после 3 суток от начала проявления неврологической симптоматики. По-видимому, выявленные особенности эволюции очага повреждения обусловлены тенденцией к замещению цитотоксического отека на вазогенный. Аналогичная динамика была отмечена при оценке динамики показателя ИКД(rADC). Известно, что к 7 суткам изображения инфаркта на ИКД-картах приближаются к изоинтенсивным, слабо контрастируя с интактным веществом головного мозга, при этом соотношение значений ИКД в зоне инфаркта и здоровом веществе мозга стремится к единице. Оценка значений ИКД после 3 суток от начала проявлений неврологической   симптоматики  выявила его значительную вариабельность. При этом значение показателя для зоны инфаркта составило 55,4±7,5х10-5 мм2/с, уровень ИКД в пенумбре – 87,4±9,3 (табл.3). Значение относительного ИКД приближалось или превышало единицу (>0,9) только у 8 пациентов и составило 0,63±0,06. Значительный размах колебаний ИКД зоны инфаркта обусловлен, по-видимому, различной динамикой структурной организации тканей в этой зоне у разных больных.

Анализ показателей для зоны пенумбры не выявил значимых отличий значений ИКД в различные сроки исследования. Изменения показателя были сопоставимы с таковыми для ИКД в непораженном полушарии. В то же время в этой зоне наблюдалось значимое увеличение (p<0,05) ИКД (до 1,03±0,07 мм2/с), относительно соответствующего уровня в интактном веществе ГМ  (84,1±6,3  х10-5  мм2/с,),  что, по-видимому, обусловлено развитием отека вокруг зоны инфаркта.

Обсуждение. В настоящее время является общепризнанным, что МРТ является не только «анатомическим», но и «функциональным» методом визуализации [2, 10, 11]. Результаты проведенных нами исследований свидетельствуют  о  том, что применение диффузионно-взвешенной МРТ с оценкой показателя ИКД –высокоинформативный метод выявления зоны необратимых изменений, а также зоны ишемической полутени у больных с ишемическим инсультом.

Полученные   нами   данные согласуются с результатами других авторов, в исследованиях которых показаны преимущества применения МРТ в диагностике инсультов. В то же время в рамках выполненного исследования показано, что только применение многопоследовательного протокола МРТ, включающего ДВ-МРТ-исследование, позволяет выявить зоны биоэнергетического повреждения в начальной стадии нарушения диффузионных процессов (рис. 2). Эти данные, на наш взгляд, подтверждают, что МРТ обладает большими   возможностями  именно в ранней диагностике  ишемического инсульта по сравнению с КТ [4, 5, 9]. В то же время некоторые исследователи полагают, что использование ДВИ неинформативно для оценки сформировавшегося очага [9, 13]. При применении данного режима ограниченная диффузия выявляется на основании измеряемого коэффициента диффузии, однако такой подход не является абсолютно специфическим при диагностике ишеми- ческого повреждения мозга. Следует отметить, что в настоящее время не определен порог ИКД, позволяющий квалифицировать  наличие  некротизированной ткани и отличить ее от жизнеспособной.Втожевремяпоказано,чтотканьсослабовыраженным уменьшением значения ИКД в ряде случаев оказывается необратимо поврежденной [4, 10,14].

  Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о широких возможностях МРТ ГМ как метода выбора при исследовании пациентов с подозрением на ишемический инсульт уже с первых часов от начала заболевания. Наши исследования показали, что применение диффузионно-взвешенной МРТ с оценкой показателя ИКД является высокоинформативным способом выявления и зоны необратимых изменений, и зоны ишемической полутени у больных с ишемическим инсультом. Установленные возможности МРТ в ранней диагностике ишемического инсульта головного мозга позволяют рекомендовать данные технологии использовать в возможно ранние сроки от начала заболевания. Наши данные также указывают на необходимость продолжения углубленных исследований по выявлению дополнительных диагностических возможностей и дальнейшего совершенствования алгоритма ранней диагностики ишемического инсульта. 

Литература

1.  Абдурасулов М.Т.  Динамика восстановительных процессов при геморраги- ческом инсульте по данным сопоставления клинических и томографических по- казателей: автореф. дис.  … канд. мед. наук / Абдурасулов М.Т.  - М., 2008. – 22с.

2.  ГубскийЛ.В.Клинико-томографическиесопоставленияиоценкавнутричерепных изменений при инсульте с использованием низкопольной магнитно-резонансной томографии: автореф. дис. …   д-ра мед. наук / Губский   Л.В. -  М., 2009.  -  47 с.

3.   Суслин А.С. Диффузионно-взвешенная и перфузионная МРТ в остром периоде ишемического инсульта (клинико-нейровизуализационное сопоставление): автореф. дис.  … канд. мед. наук / Суслин А.С.  - М., 2008.  – 30с.

4.  Суслина З.А. Подтипы ишемических нарушений мозгового кровообращения:диагностикаилечение/СуслинаЗ.А.,ВерещагинН.А.,ПирадовМ.А.// ConsiliumMedicum. - 2001. – Т.3. - №5. – Р.35-40.

5.  ФокинВ.А.Гетерогенностьперфузионныхрасстройстввобластиобратимойишемииприинсульте/ФокинВ.А.,ГолохвастовС.Ю.,ОдинакМ.М.идр.// Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. – 2007. – Т. 2, № 1. – С.72–75.

6.   Bhattacharya P. Early use of MRI improves diagnostic accuracy in young adults with stroke / Bhattacharya P., Nagaraja N., Rajamani K. et al. // J. Neurol. Sci.  – 2013.  – v.324 (1-2). –P.62-64.

7.  Choi P. 'Fogging' resulting in normal MRI 3 weeks after ischaemic stroke / Choi P., Srikanth V., Phan T. // BMJ Case Rep. – 2011. -  v.9. -  P.4110.

8.  Kane I. Comparison of 10 different magnetic resonance perfusion imaging processingmethodsinacuteschemicstroke:Effectonlesionsize,proportion of patients with diffusion/perfusion mismatch, clinical scores, and radiologic outcomes / Kane I., Carpenter T., Chappell F.  et al.  // Stroke. -  2007. – v.38. – /   P. 3158-3164.

9.Kidwell C.S. MRI and CT models of infarct core and favorable penumbral imaging patterns in acute ischemic stroke / Kidwell C.S., Wintermark M., De Silva D.A. et al. // Stroke.  – 2013. – v.44 (1) –P.73-79.

10.NakajimaM.Secondarysignalchangeandanapparentdiffusioncoefficient decrease of the substantia nigra after striatal infarction / Nakajima M., InatomiY., Okigawa T. et al. // Stroke. - 2013. – v.44 (1). –P.213-216.

11.Shrivastava M. Stand alone mechanical thrombectomy (with penumbra system)foracuteischemicstrokebasedonMRimaging:Singlecenterexperience/ Shrivastava M., Lahoti S., Sanghvi D. et al. // Neurol. India.  – 2012. – v.60 (4). –   P. 406-414.

12.Tang W.K. Cerebral microbleeds and symptom severity of post-stroke depression: a magnetic resonance imaging study / Tang W.K., Chen Y.K., Lu J.Y. et al. // J. Affect. Disord. – 2011. – v.129 (1-3). –P.354-358.

13.Thomalla G. We are on the clock. MRI as a surrogate marker of lesion age in acute ischemic stroke / Thomalla G., Gerloff C. // Stroke.  -  2010.  – v.41, №  2.

-  Р. 197-198.

14.UenakaT.Brainimagingmodalitybeforesystemicthrombolysisforischemic strokewithinthreehours/Uenaka T., YonedaY.,YamamotoS.etal.//Eur.Neurol.

– 2010. – v. 64(4). – P.241-245.

15.Ward N.S. Functional neuroimaging / Ward N.S. // Handb. Clin. Neurol. – 2013.–v.110.–P.121-130.

УДК: 616-073.8

Федоров М.А., Диомидова В.Н., Мигушкина Л.П., Мельникова А.С.

ООО «Лечебно-диагностический центр международного института биологических систем – Чебоксары». 428028, г. Чебоксары, пр. Тракторостроителей, 46.

ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н.Ульянова», Чебоксары, 428015, г. Чебоксары, Московский пр., 15.

БУ «Городская клиническая больница №1». 428028, г. Чебоксары, пр. Тракторостроителей, 46.

Изучение возможностей магнитно-резонансной томографии в диагностике ишемического инсульта

Резюме. Актуальность проблемы. Отсутствуют алгоритмы магнитно-резонансной томографии (МРТ) при обследовании пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения в острейшую стадию. Необходимы исследования по улучшению возможностей идентификации участков необратимо поврежденной ткани мозга  и  выявления  уровня  критически  сниженного мозгового кровотока при ишемическом инсульте.

Цель работы:  Оценить диагностическую  эффективность применения метода магнитно-резонансной томографии в остром периоде ишемического инсульта.

Ключевые слова: ишемический инсульт, магнитно - резонансная томография, нейровизуализация, диффузионно-взвешенный режим

Контактное лицо:     

Диомидова Валентина Николаевна

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней с курсом лучевой диагнсотики ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н.Ульянова», Чебоксары, 428015, г. Чебоксары, Московский пр., 15; Тел.: 8 (8452) 45 – 26 – 97, e-mail: diomidovavn@rambler.ru

Fedorov M.A., Diomidova V.N., Migushkina L.P.,

 Melnikova A.S.

LLC“Medical and Diagnostic Center of International Institute of Biological Systems – Cheboksary”. 46 Traktorostroiteley pr., 428028, Cheboksary, Russia

Federal State Educational Budget Institution of Higher Professional Education «The Ulianov Chuvash State University». 15Moskovskyave.,428015,Cheboksary;BU“CityClinicalHospital

¼1». 46 Traktorostroiteley pr., 428028, Cheboksary, Russia

The investigation of the Magnetic Resonance Tomography possibility in diagnosis of ischemic stroke

 Aim. To  evaluate   the diagnostic efficacy of the method of magnetic resonance imaging in acute ischemic stroke.

Keywords: ischemic stroke, magnetic resonance imaging, neuroimaging, diffusion-weighted mode

Contact person:

 Diomidova Valentina Nikolaevna

 Doctor in Medical Science,professor,Head of the Chair of Propedaedeutics of Internal Diseases with Radio Diagnosis Course,Federal State Educational Budget Institution of Higher Professional Education «The Ulianov Chuvash State University». 15 Moskovsky ave., 428015, Cheboksary; 8 (8452) 45-26-97, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Актуальность проблемы. В по- следние годы интенсивно изучаются возможности магнитно-резонансной томографии (МРТ) в раннем  распознавании  инсульта [1, 2, 4, 6, 8]. Показана ассоциация клинических и рентгенологических характеристик этой патологии с уровнями перфузии тканей головного мозга [6, 7]. Большинство исследователей считают, что использование метода МРТ является особенно актуальным при редких типах инсультов либо при состояниях, которые имитируют эту патологию, в тех случаях, когда по данным компьютерной томографии (КТ) не удается оценить состояние тканей головного мозга [12, 13]. Традиционная МРТ позволяет выявить наличие мелких (лакунарных) инфарктов, установить наличие ишемических очагов в задней черепной ямке. Метод обеспечивает получение большего объема информации о размерах инфаркта, выраженности отека, состоянии структур, окружающих ишемический очаг [1, 4,5].

В ряде лечебных учреждений МРТиспользуеткакосновнойметод исследования при остроминсульте. Приэтомполагают,чтоприменение МРТ с использованием диффузионно-взвешенного режима более эффективно в отношениидиагностики ранних ишемических измененийпо сравнению с компьютерной томографией [7, 14, 15].

    Несмотря на применение в клинической практике целого ряда современных методов нейровизуализации, алгоритмы обследования пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) отсутствуют, в том числе и алгоритм МРТ-обследования таких больных, особенно в острейшую стадию. Обсуждаются возможности идентификации участков необратимо поврежденной ткани мозга и выявления уровня критически сниженного мозгового кровотока при данной патологии [7, 11].

    Вышеизложенное определило цель исследования – оценить диагностическую эффективность применения метода магнитно-резонансной томографии в остром периоде ишемического инсульта.

 Материалы иметоды.Исследование выполнено на базеБУ«Городская клиническаябольница№ 1», г. ЧебоксарыЧувашскойРеспублики. Проведенанализданных МРТ пациентов, поступавшихналечение в блокинтенсивнойтерапии первичногососудистогоотделения. Проанализированы результаты клинико-нейровизуализационного обследования 115 больныхспервичнымишемическиминсультом (ИИ). Определение подтипаинсуль та осуществлено по классификации Научного центра неврологии РАМН (2000) [3]. В исследование  включено 62 мужчины (53,9%) и 52 женщины (46,1%), в возрасте от 39 до 82 лет (средний возраст 65,4±18,2 года), поступившие в течение первых 48 часов после развития заболевания.

   Магнитно-резонансная томография была проведена на высокопольном МРТ «SiemensMagnetomHarmony», с напряженностью магнитного поля 1,0 Тл и толщиной среза 5 мм. При обследовании всех пациентов был использован стандартный протокол исследования, включающий получение аксиальныхизображенийТ1ВИ,Т2ВИ,вИП FLAIR, DWI, SWI (Т2* ВИ), сагиттальных – Т1 ВИ, корональных – Т2 ВИ. Выполнена количественная оценка инфарктов головного мозга с определением объемов очага поражения и оценкойликворосодержащих пространств (желудочков мозга и субарахноидального пространства) с использованием измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) в зоне инфаркта по даннымДВ-МРТ.

   Размер(объем)очагаупациентов ИИ с наиболее распространенными подтипами ИИ (атеротромботическим  –  АТИ,  кардиоэмболическим – КЭИ и лакунарным – ЛИ) рассчитывали на основании данных МРТ в режиме Т2 FLAIR.

    На основании полученных данных оценивали: локализацию инфаркта – бассейны средней мозговой артерии (СМА), передней и задней мозговой артерии (ПМА, ЗМА), его отношение к прилежащим структурам головного мозга. Рассчитывали объемное соотношение, объем желудочков и субарахноидального пространства,выявлялисмещение структур мозга относительно срединной линии. Выявляли также сопутствующие инфаркту изменения: очаги глиозной трансформации(как следствие гипертонической микроангиопатии), малые глубинные (лакунарные) инфаркты, лейкоареоз (диффузное изменение MP-сигнала от глубоких отделов белого вещества полушарий большого мозга, локализующиеся перивентрикулярно), постгеморрагические псевдокисты (как последствия перенесенных кровоизлияний). Оценивали площадь (режим ДВ-МРТ) и объем повреждения (режим T2-FLAIR). Рассчитывали измеряемыйкоэффициент диффузии по соответствующейкартевзонеинфарктаипенумбре. Эти же параметры оценивали  в симметричной области здорового полушария. Рассчитывали относительный ИКД, как соотношение показателей в пораженном и здоровом полушариях головного мозга. При измерении площади повреждения зону интереса выделяли на срезе с максимальным размером очага поражения,последующую обработку осуществляли с помощью специального программного обеспечения.

Статистическая обработка полученных   данных   производилась   с использованием пакета STATISTICA8,0.Методыописательнойстатистики включали в себя оценку среднего арифметического (М), ошибки среднего значения (m) – для признаков, имеющих непрерывное распределение. При оценке различий значений количественных параметров использовали t-критерий Стьюдента для независимых выборок (после проверки распределения признаков на соответствие закону нормального распределения по критерию Колмогорова - Смирнова)илинепараметрический U-критерий Манна-Уитни. Оценку достоверности различий между качественными показателями сравниваемых групп проводили с помощью критерия χ2 (хи-квадрат) с учетом поправки Йетса для сравнения частот бинарного признака в двух несвязанных группах парных сравнений.

Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

 Результаты. В рамках нашей работы средний срок от появления неврологических симптомов до первого МРТ исследования при подозрении на ИИ составил 26,5±9,2 часов. Оценка распределениянарушений кровообращения по бассейнам различных артерий показала, что в бассейне СМА очаг повреждения был выявлен у 75 (65,2%) пациентов, в бассейне ПМА – у 5 (4,4%) больных, в бассейне ЗМА – у 7 (6,0%) пациентов. Также у 8 (7,0%) больных были выявлены очаги в бассейне перфорирующих артерий. У  19  пациентов  (16,5%)  ОНМКна блюдалось в бассейне вертебробазилярных артерий.

    Оценка пациентов по распределению очагов  показала,  что  очаги в лобной доле отмечены у 9 (7,8%) больных, в височной – у 27 (23,5%), в теменной – у 32 (27,2%) пациентов. Очаги в глубоких отделах белого вещества полушарий ГМ выявлены у 14 больных (12,2%), вталамусе – у 6 (5,2%) пациентов, во внутренней капсуле – у 11 (7,8%) больных,в стволе мозга – у 8 (7,0%)пациентов, в мозжечке – у 11 (9,5%)больных.

   Следует отметить,что при использовании только стандартных режимов МРТ очаг ишемии в первые часы от начала проявления неврологической симптоматики не визуализировался даже при использовании разных импульсных последовательностей. При этом сдвиги, происходящие в мозговых структурах, отмечались в течение первых 24 часов после развития инсульта, тогда как структурные изменения в веществе головного мозге еще не развились.

     На следующем этапе исследования наряду с оценкой очагов инфаркта в остром периоде инсульта был выполнен анализ наблюдаемых сопутствующих изменений в тканях. При этом были отмечены: постинфарктные изменения, лейкоареоз, геморрагическая трансформация (ГТ) и расширение ликворных пространств.

     При ишемии ГМ отмечались вторичные кровоизлияния в зону инфаркта, которые рассматривались как геморрагическая трансформация и проявлялись как небольшими петехиальными диапедезными кровоизлияниями, так ивнутримозговой гематомой (рис.1).

ГТ у пациентов с ИИ выявлялась в 50 (43,5%) случаях, чаще – по типу гематомы (54%), реже – по петехиальному типу (46%). Частота выявления вариантов ГТ в сроки менее или более 3 суток от начала ИИ представлена ниже (табл. 2).

Полученные при МРТ данные свидетельствовали о более частой встречаемости ГТ в ранние  сроки  от начала проявлений неврологической симптоматики при всех ее типах. При этом динамическийнейровизуализационный мониторинг позволил установить нарастающую ГТ, при которой отмечалось значительное увеличение размеров кровоизлияния. В этой связи была выполнена количественная оценка инфарктов головного мозга с определением объема очага поражения, объема ликворосодержащих пространств (желудочков мозга и субарахноидального пространства), измеряемого коэффициентадиффузии (ИКД) в зоне инфаркта по даннымДВ-МРТ.

     Размер очага ИИ рассчитывали  на основании данных МРТ в режиме Т2 FLAIR. При этом АТИ выявленыв51(44,4%)случае,КЭИ–в39 (33,9%) и ЛИ – в 25 (21,7%) случаях. Как видно из табл. 2, минимальный объем очагов  отмечен  у  больных  с ЛИ, максимальный – с АТИ. При этом значения показателей объема очагов при АТИ и КЭИ были достоверно (p<0,05) выше соответствующего показателя при ЛИ, однако между значениями в  группах  КЭИ и АТИ достоверных различий этого показателя выявлено не было.

    Сравнительный анализ размера первоначального очага повреждения структуры головного мозга при поступлении больных с ИИ, визуализируемого методом ДВ-МРТ, показал   значения   ДВИ   (b1000)  – 713,4±285,5 мм, ИКД в зоне необратимых изменений – на уровне 39,8±6,2х10-5 мм2/c.

Количественную оценку зоны ишемии выполняли путемизучения диффузионно-взвешенных изображений при поступлении и через 3 и болеесуток.Врамкахданногоэтапа работыоценивали:

-  ИКД в очагеинфаркта;

-  ИКД в области ишемическойполутени(пенумбра);

-   ИКД в противоположном «здоровом»полушарии;

-   rADC относительный ИКД - отношение ИКД в очаге поражения (инфаркт или пенумбра) к симметричной зоне противоположного полушария.

     Сравнительная  оценка  показала наличие достоверных различий (p<0,05) значений ИКД в зоне инфаркта в оба срока исследования относительно соответствующих уровней этого показателя интактного вещества противоположного полушария ГМ. Следует отметить, что ИКД в начальном периоде исследования был значимо (p<0,05) ниже по сравнению ссоответствующим уровнем в сроки после 3 суток от начала проявленияневрологической симптоматики. По-видимому, выявленные особенности эволюции очага повреждения обусловле- ны тенденцией к замещению цитотоксического отека на вазогенный. Аналогичная динамика была отмечена при оценке динамики показателя ИКД(rADC). Известно, что к 7 суткам изображения инфаркта на ИКД-картах приближаются к изоинтенсивным, слабо контрастируя с интактнымвеществом головного мозга, при этом соотношение значений ИКД в зоне инфаркта и здоровом веществе мозга стремится кединице. Оценка значений ИКД после 3 суток от начала проявлений неврологической   симптоматики  выявила его значительнуювариабельность. При этом значение показателя для зоны инфаркта составило 55,4±7,5х10-5 мм2/с, уровень ИКД в пенумбре – 87,4±9,3 (табл.3). Значение относительного ИКД приближалось или превышалоединицу (>0,9) только у 8 пациентов и составило 0,63±0,06. Значительный размах колебаний ИКД зоны инфаркта обусловлен, по-видимому, различной динамикой структурной организации тканей в этой зоне у разныхбольных.

Анализ показателей для зоны пенумбры не выявил значимых отличий значений ИКД в различные сроки исследования. Изменения показателя были сопоставимы с таковыми для ИКД в непораженном полушарии. В то же время в этой зоне наблюдалось значимое увеличение (p<0,05) ИКД (до 1,03±0,07 мм2/с), относительно соответствующего уровня в интактном веществе ГМ  (84,1±6,3  х10-5  мм2/с,),  что, по-видимому, обусловлено развитием отека вокруг зоны инфаркта.

     Обсуждение. В настоящее время является общепризнанным, что МРТ является не только «анатомическим», но и «функциональным» методом визуализации [2, 10, 11]. Результаты проведенных нами ис- следований свидетельствуют  о  том, что применение диффузионно-взвешенной МРТ с оценкой показателя ИКД –высокоинформативный метод выявления зоны необратимых изменений, а также зоны ишемической полутени у больных с ишемическим инсультом.

Полученные   нами   данные согласуются с результатами других авторов, в исследованиях которых показаны преимущества применения МРТ в диагностике инсультов. В то же время в рамках выполненного исследования показано, что только применение многопоследовательного протокола МРТ, включающего ДВ-МРТ-исследование, позволяет выявить зоны биоэнергетического повреждения в начальной стадии нарушения диффузионных процессов (рис. 2). Эти данные, на наш взгляд, подтверждают, что МРТ обладает большими   возможностями  именно в ранней диагностике  ишемического инсульта по сравнению с КТ [4, 5, 9]. В то же время некоторые исследователи полагают, что использование ДВИ неинформативно для оценки сформировавшегося очага [9, 13]. При применении данного режима ограниченная диффузия выявляется на основании измеряемого коэффициента диффузии, однако такой подход не является абсолютно специфическим при диагностике ишемического повреждения мозга. Следует отметить, что в настоящее время не определен порог ИКД, позволяющий квалифицировать  наличие  некротизированной ткани и отличить ее от жизнеспособной.Втожевремяпоказано,чтотканьсослабовыраженным уменьшением значения ИКД в ряде случаев оказывается необратимо поврежденной [4, 10,14].

  Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о широких возможностях МРТ ГМ как метода выбора при исследовании пациентов с подозрением на ишемический инсульт уже с первых часов от начала заболевания. Наши исследования показали, что применение диффузионно-взвешенной МРТ с оценкой показателя ИКД является высокоинформативным способом выявления и зоны необратимых изменений, и зоны ишемической полутени у больных с ишемическим инсультом. Установленные возможности МРТ в ранней диагностике ишемического инсульта головного мозга позволяют рекомендовать данные технологии использовать в возможно ранние сроки от начала заболевания. Наши данные также указывают на необходимость продолжения углубленных исследований по выявлению дополнительных диагностических возможностей и дальнейшего совершенствования алгоритма ранней диагностики ишемического инсульта. 

Литература

1.  Абдурасулов М.Т. Динамика восстановительных процессов при геморраги- ческом инсульте по данным сопоставления клинических и томографических по- казателей: автореф. дис.  … канд. мед. наук / Абдурасулов М.Т.  - М., 2008. – 22с.

2.  ГубскийЛ.В.Клинико-томографическиесопоставленияиоценкавнутричерепных изменений при инсульте с использованием низкопольной магнитно-резонансной томографии: автореф. дис. …   д-ра мед. наук / Губский   Л.В. -  М., 2009.  -  47 с.

3.   Суслин А.С. Диффузионно-взвешенная и перфузионная МРТ в остром периоде ишемического инсульта (клинико-нейровизуализационное сопоставление): автореф. дис.  … канд. мед. наук / Суслин А.С.  - М., 2008.  – 30с.

4.  Суслина З.А. Подтипы ишемических нарушений мозгового кровообращения:диагностикаилечение/СуслинаЗ.А.,ВерещагинН.А.,ПирадовМ.А.// ConsiliumMedicum. - 2001. – Т.3. - №5. – Р.35-40.

5.  ФокинВ.А.Гетерогенностьперфузионныхрасстройстввобластиобратимойишемииприинсульте/ФокинВ.А.,ГолохвастовС.Ю.,ОдинакМ.М.идр.// Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. – 2007. – Т. 2, № 1. – С.72–75.

6.   Bhattacharya P. Early use of MRI improves diagnostic accuracy in young adults with stroke / Bhattacharya P., Nagaraja N., Rajamani K. et al. // J. Neurol. Sci.  – 2013.  – v.324 (1-2). –P.62-64.

7.  Choi P. 'Fogging' resulting in normal MRI 3 weeks after ischaemic stroke / Choi P., Srikanth V., Phan T. // BMJ Case Rep. – 2011. -  v.9. -  P.4110.

8.  Kane I. Comparison of 10 different magnetic resonance perfusion imaging processingmethodsinacuteschemicstroke:Effectonlesionsize,proportion of patients with diffusion/perfusion mismatch, clinical scores, and radiologic outcomes / Kane I., Carpenter T., Chappell F.  et al.  // Stroke. -  2007. – v.38. – /   P. 3158-3164.

9.Kidwell C.S. MRI and CT models of infarct core and favorable penumbral imaging patterns in acute ischemic stroke / Kidwell C.S., Wintermark M., De Silva D.A. et al. // Stroke.  – 2013. – v.44 (1) –P.73-79.

10.NakajimaM.Secondarysignalchangeandanapparentdiffusioncoefficient decrease of the substantia nigra after striatal infarction / Nakajima M., InatomiY., Okigawa T. et al. // Stroke. - 2013. – v.44 (1). –P.213-216.

11.Shrivastava M. Stand alone mechanical thrombectomy (with penumbra system)foracuteischemicstrokebasedonMRimaging:Singlecenterexperience/ Shrivastava M., Lahoti S., Sanghvi D. et al. // Neurol. India.  – 2012. – v.60 (4). –   P. 406-414.

12.Tang W.K. Cerebral microbleeds and symptom severity of post-stroke depression: a magnetic resonance imaging study / Tang W.K., Chen Y.K., Lu J.Y. et al. // J. Affect. Disord. – 2011. – v.129 (1-3). –P.354-358.

13.Thomalla G. We are on the clock. MRI as a surrogate marker of lesion age in acute ischemic stroke / Thomalla G., Gerloff C. // Stroke.  -  2010.  – v.41, №  2.

-  Р. 197-198.

14.UenakaT.Brainimagingmodalitybeforesystemicthrombolysisforischemic strokewithinthreehours/Uenaka T., YonedaY.,YamamotoS.etal.//Eur.Neurol.

– 2010. – v. 64(4). – P.241-245.

15.Ward N.S. Functional neuroimaging / Ward N.S. // Handb. Clin. Neurol. – 2013.–v.110.–P.121-130.

УДК 616.153.915:616.3

Григорьева И.Н., Рагино Ю.И., Шахтшнейдер Е.В.,

Рябиков А.Н., Веревкин Е.Г., Воевода М.И.

ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН. 630089, Россия, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова 175/1.

Новосибирский государственный университет. 630090, Новосибирская область, г. Новосибирск, ул. Пирогова, д. 2.

ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский универитет Минздрава России. 630091, Россия, Сибирский федеральный округ, Новосибирская область, г. Новосибирск, красный проспект, 52.

ФГБУ «Институт молекулярной биологии и биофизики» СО РАМН, 630090, Новосибирск, Тимакова, 2/12.

Институт цитологии и генетики СО РАН. 630090, Новосибирск, Россия, проспект им. академика Лаврентьева, 10

Желчнокаменная болезнь: результаты собственных 20-летних исследований (часть1: Эпидемиология, липиды крови и желчи, Полиморфизм, аполипопротеина Е)

Резюме. Цель: представить результаты собственных 20-летних исследований желчнокаменной болезни (ЖКБ).

Ключевые слова: желчнокаменная болезнь, липидыкрови, липопротеид(а),полиморфизмгенаAPOE,литогенностьжелчи.

Контактное лицо:

Григорьева Ирина Николаевна

Д.М.Н., профессор кафедры терапии ФПК и ППВ НГМУ, ведущий научный сотрудник лаборатории гастроэнтерологии ФГБУ НИИ терапии СО РАМН, руководитель группы биохимических исследований в гастроэнтерологии ФГБУ НИИ терапии СО РАМН. 630089, Новосибирск, Б. Богаткова, 175/1. Тел.: (383) 264-25-16, Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Grigor’eva I.N., Ragino Yu.I., Schakhtschneider E.V.,

 Ryabikov A.N., Verevkin E.G., Voevoda M.I..

FSBE«InstituteofInternalMedicineandPreventiveMedicine» SiberianBranchoftheRussianAcademyofScience.630089, 175/1 Borisa Bogatkova street, Novosibirsk,Russia.

State University, 630090, 2 Pirogova street, Novosibirsk, Russia.

Medical State University. 630091, 52 Krasnij prospect, Novosibirsk, Russia.

FSBE «Institute of Molecular Biology and Biophisics» Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences. 630090, 2/12 Timakova street, Novosibirsk, Russia.

Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

630090, 10 akademika Lavrentijev prospekt, Novosibirsk, Russia.

Gallstone disease: results of our 20-year studies (part 1: epidemiology, lipidsofbloodserumandbile, apolipoprotein E polymorphism)

Abstract. Aim: to present the results of  own  20-year  study of gallstone disease (GSD).

Keywords: gallstone disease, blood lipids, lipoprotein(a), gene APOE polymorphism, bile lithogenicity.

Contact person:

 Grigor’eva Irina Nikolaevna.

 DM, professor of the chair of therapy of Novosibirsk Medical State University. 630091, 52 Krasnij prospect; leading researcher of laboratory of gastroenterology of FSBE «Institute of Internal Medicine and Preventive Medicine» Siberian Branch of the Russian Academy of Science. 630089, 175/1 Borisa Bogatkova street, Novosibirsk, Russia. Phone.: (383) 264-25-16. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

В течение последних 20 лет мы изучаем различные аспекты ЖКБ и ассоциированные с ней заболевания. Наше внимание привлекают традиционные (распространенность заболевания в Сибири, региональные  уровни  конвенционных  и неконвенционных факторов риска, клинические характеристики)  и инновационные (молекулярные, пептидные) аспекты исследования ЖКБ.

 Цель: представить результаты собственных 20-летних исследований желчнокаменной болезни (ЖКБ).

 Материалы и методы. В 1994- 1995 годах сотрудниками Института терапии Сибирского отделения РАМН было проведено эпидемиологическое исследование неорганизованной популяции Октябрьского района г. Новосибирска в рамках программы ВОЗ «MONICA» (“Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска, их определяющих”), выполняемой в 38 центрах по всему миру (директор про- граммы  в  НИИ  терапии  СО  РАМН – академик РАМН Ю.П.Никитин, ответственный исполнитель – проф. С.К.Малютина) [8].

    Результаты и обсуждение. В ходе работы нами было установлено, что распространенность ЖКБ, по данным УЗИ печени и желчевыводящих путей, среди неорганизованной мужской и женской популяции в возрасте 35-54 лет составляет 4,7% и 8,3%, в женской  популяции в возрасте 25-64 лет 10,5% [8]. При этом частота ЖКБ увеличивалась с возрастом и среди мужчин (3,5% и 5,3%,   соответственно  возрастным группам 35-44 и 45-54 лет), и среди женщин (6,0%, 7,9%, 8,5% и   18,6%, соответственно четырем возрастным декадам от 25 до 64 лет). Однако только у женщин различия по частоте ЖКБ между возрастными группами были статистически значимыми (критерий Фишера F равен 17,9, p<0,001). Таким образом, возраст для жителей Сибири является таким же основным фактором риска ЖКБ, как и в Европе и в Америке.

    По данным УЗИ желчевыводящих путей, распространенность ЖКБ в разных странах составляет,  в среднем, 3-20% [5], в Европе - 10- 15% [41]. Но, в целом, в мире отмечена тенденция к увеличению распространенности ЖКБ. Так, в Австралии, за последние 50 лет, распространенность ЖКБ выросла в  2,5  раза:  с  13,5%  до  29-31% [1].

При анализе заболеваемости ЖКБ  с 1956 по 1985 гг. на территории СССР среди женщин и мужчин выявлено ее увеличение в среднем на 5% каждые 5 лет. При статистическом исследовании в Москве, проведенном в 1991-1993 г.г., выявлен рост заболеваемости с 109 388 случаев в 1991 г. до 144 614 в 1993 г. [8]. По данным О.В.Рыжковой и Р.Г. Сайфутдинова распространенность желчнокаменной болезни, среди работников нефтегазодобывающей отрасли юго-востока Татарстана, составила 23,6% (среди женщин - 36,6%, мужчин - 13,3%. [18; 19;  20].

«Рекордсменами» по частоте ЖКБ (до 75%) остаются индейцы Северной Америки, наиболее низкий по- казатель (менее 1%) отмечен у коренного населения Африки [8].

Другим общепризнанным фактором риска ЖКБ является ИМТ. В нашем исследовании он незначительно  различался  среди обследованных мужчин с ЖКБ и без ЖКБ (26,7±1,0 и 25,6±0,2 кг/м2, p>0,05) и не был ассоциирован с ЖКБ (r=0,05, p>0,1). У женщин с ЖКБ ИМТ значимо (p<0,05) превышал таковой у женщин без ЖКБ как в возрастной группе 25-64 лет (соответственно, 31,2±0,6 и 27,4±0,2 кг/м2), так и в возрасте 35-54 лет (соответственно, 31,7±0,7  и  28,7±0,3  кг/м2).  У  женщин в возрасте 25-64 лет выявлена прямая корреляция между ИМТ и частотой ЖКБ (r=0,18, р<0,001) и, кроме того, ИМТ являлся независимым фактором риска ЖКБ: при многофакторном анализе OR=1,09 (95% CI 1,06-1,14, p<0,001) [6].

     В указанном эпидемиологическом исследовании с использованием стандартной методики оценки физической активности по опроснику «MOSPA» (1991) было установлено, что низкий уровень общей физической активности (менее 800 МЕТ-мин/нед) является еще одним фактором риска ЖКБ у женщин в возрасте 45-64 года [3].

     В начале ХХ века были предложены основные теории патогенеза ЖКБ - наунинская («воспалительная», с акцентом на локальное воспаление в желчных  путях)  [46] и шафаровская («обменная») [28]. Несколько больше исследований посвящено второй теории [9]. При исследовании липидов сыворотки крови у больных ЖКБ одни авторы никаких особенностей не находят [25, 53, 61], другие - обнаруживают прямую связь между гиперлипидемией и риском развития ЖКБ [37, 55, 50]. Э.В. Трифоновой и Р.Г. Сайфутдиновым показано, что у женщин с ЖКБ, по сравнению с мужчинами, уровень общего хо- лестерина и холестерина ЛПНП ниже, а уровень триглицеридов и холестерина   ЛПВП   выше  [22-24].

Гипертриглицеридемия оказалась связанной с повышенным риском развития ЖКБ в Италии, Индии, Швеции, США и Великобритании [31]. Кроме того липиды сыворотки могут иметь влияние на более высокую заболеваемость ЖКБ среди женщин [52], среди пожилых лиц,  и могут быть связаны с химическим составом желчных камней [42]. Поскольку одним из основных факторов риска ЖКБ является избыточная масса тела, возможно, гипертриглицеридемия у больных ЖКБ связана с этим обстоятельством. Однако большинство исследователей признают гипертриглицеридемию самостоятельным фактором риска ЖКБ [9, 31, 36, 54, 62].    Гипоальфахолестеринемия также ассоциирована с ЖКБ [6, 9, 31], однако не все авторы признают роль гиперхоле- стеринемии в патогенезе ЖКБ [61, 43, 13].

    По нашим данным, в репрезентативной выборке женщин 25-64 лет, проживающих в г. Новосибирске, среди женщин с и без ЖКБ, существенных различий в стандартизованных по возрасту средних показателях содержания общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов  не  обнаружено  [6].  Однако,   у женщин частота ЖКБ во 2, 3 и 4 квартилях распределения концентрации общего холестерина в сыворотке крови значительно превышала таковую в 1 квартиле (6,1 против 11,4,  11,9  и  12,1%, соответственно 1, 2, 3 и 4 квартилям, р<0,05). При этом у женщин с ЖКБ отмечена умеренная значимая прямая корреляция между возрастом и показателями ОХС (r=0,4, p<0,001) и ХС   ЛНП (r=0,36, p<0,03) сыворотки крови. Таким образом, по нашим данным ЖКБ встречается значительно чаще среди мужчин и женщин с нарушениями липидного обмена [6].

В ряду наших фундаментальных исследований особое место занимает тема оценки биохимических (уровни липидов сыворотки крови и желчи) и функционально- генетических (сократительная функция желчного пузыря и сфинктера Одди и полиморфизм гена АРОЕ) параметров у лиц с наследственной отягощенностью по ЖКБ [15]. В результате обследования группы из 165 человек, из них 71 человек с наследственной отягощенностью по ЖКБ по материнской линии (средний возраст 28,4±0,6 лет) и 94 человека без наследственной отягощенности по ЖКБ по материнской линии (средний возраст 26,5±0,6 лет) было установлено, что среди лиц с наследственной отягощенностью по  ЖКБ  уровни  общего холестерина, триглицеридов сыворотки крови, холестерина и билирубина желчи выше, а содержание холестерина липопротеидов высокой плотности и холато-холестериновый коэффициент – ниже, чем у лиц без наследственной отягощенности по ЖКБ (р<0,05). У лиц с наследственной отягощенностью по ЖКБ с гипертриглицеридемией чаще встречалась литогенная желчь (67%), чем у лиц  с наследственной отягощенностью по ЖКБ с нормотриглицеридемией (39%, р<0,05). У лиц с наследственной отягощенностью по ЖКБ чаще встречалась гипофункция желчного пузыря (60%) и гипертонус сфинктера Одди (79,2%), чем у лиц без наследственной отягощенности (13% и 52,4%, соответственно, р<0,05). Причем у лиц с наследственной отягощенностью по ЖКБ наличие гипофункции желчного пузыря и гипертонуса сфинктера Одди было значимо ассоциировано с более высокими показателями общего холестерина, триглицеридов крови и с понижением холато-холестеринового коэффициента [15].

    Мы продолжили углубленные исследования особенностей липидного обмена у больных ЖКБ. Впервые в мире мы оценили при ЖКБ [2] уровень липопротеида(а) (Лп(а)) в сыворотке крови, как независимого генетического маркера атеросклероза (1999) и показали, что у мужчин и у женщин с ЖКБ высокий уровень концентрации Лп(а) (>30 мг/дл) встречаются значительно чаще, а низкий (0-5 мг/ дл) - реже, чем у лиц без ЖКБ, при- чем повышенный уровень Лп(а) у обследованных мужчин и женщин ассоциирован с ЖКБ независимо от основных факторов риска ЖКБ [2]. Лп(а) является апоВ-содержащим липопротеидом, в его состав входит комплекс  аполипопротеина  В100 и аполипопротеина(а) ((апо(а)), низкомолекулярные изоформы последнего (B, S1, S2) наиболее часто ассоциированы с атеросклерозом. В нашем эпидемиологическом исследовании было подтверждено, что наиболее «атерогенные» изоформы гена аполипопротеина(а) В и S2 встречаются значительно чаще у лиц с ЖКБ, чем у лиц без ЖКБ [11]. Позднее Р.А. Иванченкова (2006) также сообщила, что у больных ЖКБ концентрация Лп(а) сыворотки крови была достоверно выше соответствующего значения в контрольной группе; кроме того, по данным автора больные с уровнем Лп(а)>14 мг/дл отличались рецидивирующим течением ЖКБ, приведшим к холецистэктомии [16]. Генетический полиморфизм APOВ-100, входящего  в  состав  Лп(а),  ассоциируется с дислипопротеинемиями,      являющимися, по мнению T.Q. Hanи соавт. (2000), факторами риска ЖКБ: в доказательство этому авторы приводят данные о более высокой частоте X+/- генотипа и X+ аллеля APOВ-100 (при наличии которых отмечается повышенный уровень ОХС и ХС ЛНП сыворотки крови) у больных ЖКБ по сравнению с лицами контрольной группы без ЖКБ [34]. Однако в особых географических регионах, например, в  Мексике, где распространенность ЖКБ выше 14%, частота Х+аллеля ApoB-100 не различалась между больными ЖКБ и лицами контрольной группы [49]. Детализация этого направления (Лп(а) и ЖКБ) в клиническом исследовании по типу «серия случаев», включавшем 113 женщин, перенесших холецистэктомию по поводу ЖКБ с возможностью верификации состава желчных  камней и анализа пузырной желчи [12], позволила установить, что уровень Лп(а) сыворотки  крови  у  женщин с холестериновой ЖКБ (хЖКБ) положительно коррелировал с кон- центрацией холестерина   желчи (r=+0,34,   p<0,05),   и отрицательно – с холато-холестериновым коэффициентом (r=-0,40, p<0,01). Т.е. у женщин с хЖКБ литогенность желчи возрастала при увеличении уровня Лп(а) в сыворотке крови. При этом  у женщин с хЖКБ, при наличии изоформ апо(а) B и S1, желчь являлась более литогенной, чем при наличии изоформ апо(а) S4 и 0. При этом среди женщин с хЖКБ уровень общего холестерина сыворотки крови был прямо ассоциирован с концентрацией холестерина желчи (r=+0,53, p<0,01) и общих желчных кислот (r=+0,45, p<0,01). У женщин с пигментной ЖКБ ассоциаций между концентрацией Лп(а) в крови и показателями желчи не было выявлено [12].

 Поскольку Лп(а) наследуется как генетический количественный признак [57], в свою очередь, мы оценили «поведение» Лп(а) у лиц с и без наследственной отягощенности по ЖКБ, в вышеописанном исследовании. Оказалось, что средние показатели Лп(а) в сыворотке крови не различались между двумя группами [21]. При исследовании литогенности желчи из порции «В» мы разделили каждую из двух обследованных групп (лиц с и без наследственной отягощенности по ЖКБ) на две подгруппы - с повышенной и нормальной литогенностью желчи. При повышенной литогенности желчи у лиц с наследственной отягощенностью по ЖКБ средний уровень Лп(а) был выше и составил 17,3±5,0 мг/ дл, у лиц без наследственной отягощенности – 10,6±3,0 мг/дл, р<0,05. У всех 165 обследованных лиц выявлена прямая ассоциация между уровнями Лп(а) сыворотки крови с концентрацией холестерина желчи (r=0,33, р=0,011) и отрицательная – с холато-холестериновым коэффициентом (r=-0,3, р=0,02). Связь Лп(а) с ЖКБ в этих группах подтвердилась и с позиции изоформ апо(а). У лиц  с наследственной отягощенностью по ЖКБ достоверно чаще встречались изоформы апо(а) B, S1 и S2, чем среди лиц без наследственной отягощенности по ЖКБ. Среди лиц  с наследственной отягощенностью по ЖКБ, при наличии изоформ апо(а) B и S1, желчь является более литогенной, чем при наличии изоформ апо(а) S4 и 0.

    Лп(а) является независимым генетическим маркером ИБС и, повышение его уровня при ЖКБ может свидетельствовать в пользу возможной общности некоторых аспектов патогенеза ЖКБ и ИБС [57]. Подтверждением этому может служить тот факт, что среди женщин с ИБС, ЖКБ встречается в 17,7% случаев (в популяции эта цифра составляет 10,5%) и наоборот, 22% женщин с ЖКБ, страдают также и ИБС, тогда как среди женщин без ЖКБ распространенность ИБС составляет 11,9%, а в женской популяции в возрасте 25-64 лет - 13% [6].

    Учитывая данные о том, что высококалорийное питание, повышенное употребление жиров и углеводов при дефиците пищевых волокон повышает риск образования желчных камней [40, 29] мы, в вышеописанном эпидемиологическом исследовании, оценили фактическое питание методом «суточного воспроизведения», адаптированное Н.Г. Халтаевым и Б. Деннис (1976). Оказалось, что среди женщин с низким (менее 6,3 г/сут) потреблением пищевых волокон ЖКБ встречалась в 2,3 раза чаще, чем при умеренном их потреблении (p<0,05). При этом у женщин с ЖКБ оно сопровождалось существенным ухудшением показателей липидного обмена: повышением уровней общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. В то же время у женщин нами не выявлено зависимости между долей жиров в рационе и наличием ЖКБ [4].

В последние годы все больше внимания уделяется молекулярно- генетическим исследованиям процессов формирования желчных камней, поскольку наследственная предрасположенность является общепризнанным  фактором  риска в развитии ЖКБ [48, 26, 30]. Y. Cui    с соавт. (2012) показали, что ЖКБ отмечена у 38,2% родственников первого поколения больных ЖКБ в семье [30].

    Аполипопротеин Е (АРОЕ) – один из многофункциональных апобелков плазмы крови. Он является генетическим фактором, регулирующим общий гомеостаз ХС, воздействуя на процессы доставки ХС  к тканям. Были идентифицированы 3 основные аллеля АРОЕ (Е2, Е3 и Е4). Соответственно существуют  три основные изоформы белка — апоЕ2, апоЕ3 и апоЕ4, различные по степени сродства к липопротеиновым рецепторам. Способность апо- В,Е-рецепторов печени захватывать липопротеины уменьшается в последовательности Е4>Е3>Е2.

    Гипотеза о возможной связи генетического полиморфизма  АРОЕ  с ЖКБ основывается на нескольких фактах [7]. 1) у лиц с аллелем АРОЕ4 усилена абсорбция холестерина в кишечнике, повышено содержание  холестерина   в   гепатоцитах,   а также происходит гиперсекреция холестерина в желчь на фоне уменьшения синтеза первичных и вторичных желчных  солей  [59].  2) у лиц с аллелем АРОЕ4 отмечается несколько более высокая частота семейной     предрасположенности к ЖКБ [51]. 3) при наличии аллеля АРОЕ4 повышается риск развития ИБС     [56],     дислипопротеинемии [60], сахарного диабета [58], т.е. за- болеваний, которые сами являются факторами риска ЖКБ.

В нескольких исследованиях, проведенных в Европе (Испания, Германия, Финляндия, Голландия), показано, что генотип гена APOE, содержащий аллель Е4 ассоциирован с повышенной частотой ХЖК. Наличие же аллеля Е2 в генотипе, наоборот, «защищает» от образо- вания ХЖК, возможно, путем повышения синтеза желчных солей [59, 38, 27, 33, 47]. В Западном Китае, напротив, наличие в генотипе гена АРОЕ аллеля Е2 является промотирующим фактором литогенеза в желчном пузыре у обследованных больных ЖКБ [44]. В японской и индийской популяции не обнаружено разницы в частоте аллеля APOE4 у больных ЖКБ по сравнению с контрольной группой лиц без ЖКБ [35, 32]. При обследовании чилийской популяции, при математической стандартизации данных по полу, возрасту, ИМТ и др., наличие в генотипе аллеля APOE4 даже являлось протективным фактором для ЖКБ [45]. В США наличие аллеля АРОЕ4 также связано со снижением риска ЖКБ [39]. Эти   результаты демонстрируют необходимость обследования каждой конкретной популяции для выявления возможной ассоциации между полиморфизмом гена APOEи ЖКБ.

    В рамках вышеописанного эпидемиологического     исследования в Новосибирске нами было установлено, что среди женщин без ЖКБ и с ЖКБ в возрасте 25-64 лет частоты аллелей и генотипов полиморфизма кодирующей части гена АРОЕ практически не различались. Например, частота аллеля АРОЕ4 у них составляла 0,130 и 0,102, соответственно, (p>0,05) [6]. В другом российском исследовании также  не получено разницы в частоте аллелей АРОЕ между больными ЖКБ и холестерозом желчного пузыря, а также степенью нарушений липидного обмена у этих больных при наличии аллелей АРОЕ2 и АРОЕ4 [17].

    АРОЕ был обнаружен в человеческой пузырной желчи [38], где он может действовать как локальный промотор образования камней в желчном пузыре. Хотя, возможно, он действует совместно с другими промотирующими и ингибирующими протеинами, контролирующими как нуклеацию кристаллов  ХС из перенасыщенной желчи, так и их рост и агрегацию в микролиты [59]. В нашем клиническом исследовании женщин с верифицированными холестериновыми желчными конкрементами наличие генотипов Е3/Е4 и Е2/Е4 гена APOEсопровождалось значительно более высокой концентрацией ХС в желчи, чем при генотипе Е2/ Е3:  8,0±0,5  г/л  против  6,9±0,6  г/л, p<0,05 [10].

    «Пролитогенная» роль  АРОЕ была продемонстрирована нами и у лиц с наследственной отягощенностью по ЖКБ. У них чаще встречался генотип Е4/Е4 гена АРОЕ (5,8%), чем в неорганизованной популяции г. Новосибирска (1,8%, р<0,05). Среди лиц с наследственной отягощенностью по ЖКБ, имеющих  в генотипе аллель Е4 гена АРОЕ, выявлены более низкие показатели ХХК (6,4±0,7 ед), чем у лиц с другими аллелями АРОЕ (12,9±0,2 ед, р<0,05). Т.е. среди лиц с наследственной отя- гощенностью по ЖКБ желчь является более литогенной при наличии аллеля Е4 гена АРОЕ [14].

     Заключение. Кроме нарушения липидного обмена в генезе ЖКБ играет определенную роль наследственная предрасположенность. Авторы выражают глубокую признательность  коллегам, принимавшим активное участие в проведении скрининга в рамках программы ВОЗ «МОНИКА», клинических исследований и анализе их результатов – академику РАН, проф. Никитину Ю.П., проф. Малютиной С.К.,  проф.  Максимову  В.Н., д.м.н. Тихонову А.В., к.м.н. Слободчиковой М.А. и к.м.н. Никитенко Т.М., к.м.н. Шахматову С.Г., к.м.н. Богатыреву С.Н., к.б.н. Веревкину Е.Г., Ивановой М.И.

Настоящим передаем право на публикацию  и  подтверждаем,  что данный материал не был опубликован в других изданиях и не содержит сведений, не подлежащих опубликованию. Авторы подтверждают, что нет конфликта интересов в отношении публикации этой статьи.

Литература

1.  Ветшев, П.С. Желчнокаменная болезнь / Ветшев П.С., Шкроб О.С., Бельцевич Д.Г. // М., 1998. – 159с.

2.  Григорьева, И.Н. Уровни Лп(а) сыворотки крови при ЖКБ / Григорьева И.Н., Никитин Ю.П., Тихонов А.В. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.  – 1999. – № 5. – С.109.

3.  Григорьева,И.Н.Исследованиефизическойактивностикакфакторариска желчнокаменной болезни в неорганизованной женской популяции г. Новосибирска / Григорьева И.Н., Никитин Ю.П., Богатырев С.Н., Шахматов С.Г. и др.// Профилактиказаболеванийиукреплениездоровья.–1999.-№5.–C.16-18.

4.   Григорьева, И.Н. Фактическое питание у женщин с желчнокаменной болезнью (эпидемиологическое исследование) / ГригорьеваИ.Н., Мамлеева Ф.Р., Брагина О.М., Малютина С.К. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.   – 2000. – № 5. – С.108.

5.    Григорьева, И.Н. Желчнокаменная болезнь  (патогенез,  диагностика, клиника, лечение) / Григорьева И. Н. // Новосибирск, «Мегаграфикс», 2004. – 80 с.

6.  Григорьева, И.Н. Липидный обмен и желчнокаменная болезнь / Григорьева И.Н., Никитин Ю.П. // Новосибирск, “Мегаграфикс”, 2005. – 176с.

7.  Григорьева,И.Н.ПолиморфизмгенааполипопротеинаЕ,желчнокаменная болезнь и панкреатит / Григорьева И.Н., Никитенко Т.М., Романова Т.И., Осипенко М.Ф., с соавт. // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - №4. - С.80-87.

8.   Григорьева, И.Н. Распространенность желчнокаменной болезни в различныхрегионах/ГригорьеваИ.Н.,НикитинЮ.П.//Клиническаямедицина.- 2007. - №9. -С.27-30.

9.  Григорьева, И.Н. Основные факторы риска желчнокаменной болезни / ГригорьеваИ.Н.//Российскийжурналгастроэнтерологии,гепатологии,колопроктологии. - 2007. - № 6. -С.17-21.

10.   Григорьева, И.Н. Полиморфизм гена APOE и литогенность желчи у женщин с желчнокаменной болезнью / Григорьева И.Н., Никитенко Т.М., Шахтшнейдер Е.В., Куликов И.В. и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - № 8. – С.56-60.

11.   Григорьева, И.Н. Липопротеид (а) – новый независимый фактор риска развития желчнокаменной болезни? / Григорьева И.Н., Тихонов А.В., Ни- китенко Т.М., Рябиков А.Н. и др.// Терапевтический архив. – 2009. – №2. –  С.54-57.

12.  Григорьева,И.Н.Литогенностьжелчиилипопротеид(а)кровиприхоле- стериновой желчнокаменной болезни / Григорьева И.Н., Никитенко Т.М.,Ти- хонов А.В. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2009.–

№3. - С. 4 – 8.

13.  Григорьева,И.Н.Рольгиперлипидемииприжелчнокаменнойболезни/ Григорьева И.Н., Малютина С.К., Воевода М.И. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.  − 2010. − № 4. − С.64-68.

14.   Григорьева, И.Н. Полиморфизм кодирующей части гена АРОЕ и литогенностьжелчиулицснаследственнойотягощенностьюпожелчнокаменной болезни/ГригорьеваИ.Н.,СлободчиковаМ.А.,МаксимовВ.Н.,ДенисоваД.В. и др. // Вестник НГУ. - 2011. - № 9. – С.93-98.

15.    Григорьева, И.Н. Сравнительная оценка сократительной функции желчного пузыря у лиц с и без наследственной отягощенности по желчнокаменной болезни / Григорьева И.Н., Слободчикова М.А. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2012. – №5 (прил. 40). – С.108.

16.   Иванченкова Р.А. Хронические заболевания желчевыводящих путей. – М., “Атмосфера”, 2006. – 415с.

17.   Иванченкова, Р.А. Нарушения липидного обмена у больных с желчнокаменной болезнью и холестерозом желчного пузыря зависимости от генотипа аполипопротеина Е / Иванченкова Р.А., Гаценко В.П., Атькова Е.Р., Меш- ков А.Н. // Клин. Медицина. – 2010. – № 4. – C.43-48.

18.   Рыжкова О.В. ЖКБ: клинико-эпидемиологическое исследование работников ОАО «Татнефть» / Рыжкова О.В., Сайфутдинов Р.Г. // Общественное здоровье и здравоохранение, Казань. – 2004. - № 1-2. - стр.175-176.

19.  РыжковаО.В.Желчнокаменнаяболезнь.Проблемарегиона/Рыжкова О.В. Гилязова Н.Г., Сайфутдинов Р.Г. // Паллиативная медицина и реабилита- ция. – 2005. - № 2. - С.28-29.

20.  РыжковаО.В.Клинико-патогенетическиеособенности,распространенность и лечение желчнокаменной болезни у работников нефтяной промышленности Татарстана с позиции системного подхода, Казань, автореф. дис. … д-ра мед. наук / Рыжкова О.В., Казань, 2007. - 46с.

21.   Слободчикова, М.А. Уровни липопротеида (а) в сыворотке крови и содержаниелипидоввжелчиулицснаследственнойотягощенностьюпожелчнокаменной болезни / Слободчикова М.А., Григорьева И.Н., Тихонов А.В. // Бюллетень СО РАМН. – 2011. – № 5. – С. 59 –63.

22.ТрифоноваЭ.В.,СайфутдиновР.Г.ЛипидыкровиприЖКБ/ТрифоноваЭ.В., Сайфутдинов Р.Г. Липиды крови при ЖКБ // Гастроэнтерология Санкт- Петербурга. – 2013. - № 1. - С. 28-29.

23.Трифонова Э.В. Желчекаменная болезнь и липидный спектр крови / Трифонова Э.В. // Дневник Казанской медицинской школы. – 2013. - № 1. – С.33-36.

24.Трифонова Э.В. Липидный спектр крови у больных желчнокаменной болезнью / Трифонова Э.В., Сайфутдинов Р.Г. // Забайкальский медицинский вестник. – 2014. - № 2. – С.21-25.

25.Attili,A.F.EpidemiologyofgallstonediseaseinItaly:prevalencedataofthe Multicenter Italian Study on Cholelithiasis (M.I.COL.) / Attili A.F., Carulli N., Roda E., Barbara B., et al. // Am. J. Epidemiol. – 1995. - V.141, No. 2 - P. 158 -165.

26.Attili, A.F. Prevalence of gallstone disease in first-degree relatives of pa- tients with cholelithiasis / Attili A.F.,De Santis A., Attili F., Roda E. et al. // WorldJ. Gastroent. – 2005. – Vol. 11, No. 41. – P. 6508 –6511.

27.Bertomeu,A.ApolipoproteinEpolymorphismandgallstones/BertomeuA., Ros E., Zambon D., Vela M. et al.// Gastroenterology. – 1996. – Vol. 111. –           P. 1603 –1610.

28.Chauffard,A.Lecoussurlalithiasebiliare/ChauffardA.//Paris,1922.

29.Cuevas,A.Dietasariskfactorforcholesterolgallstonedisease/CuevasA., Miquel J.F., Reyes M.S. // J. Am. Coll. Nutr. – 2004. – Vol. 23, No. 3. – P.187-196.

30.Cui Y. Risk factors in patients with hereditary gallstones in Chinese pedi- grees / Cui Y., Li Z., Zhao E., Cui N. // Med Princ Pract. 2012. -21(5). – Р.467-471.

31.Diehl,A.K.EpidemiologyandNaturalHistoryofGallstoneDisease/DiehlA.K.

// Gastroent. Clin. North Am. – 1991. – Vol. 20, No. 1. – P. 1–19.

32.Dixit, M. Association of APOE-C1 gene cluster polymorphisms with gall- stone disease / Dixit M., Choudhuri G., Mittal B. // Dig Liver Dis. – 2006. – Vol.38, No. 6. – P.397-403.

33.Dolu M.H. Apolipoprotein E4 genotype is associated with increased litho- genic factors in gallbladder bile of patients with gallstones / Dolu M.H., Eckhardt E.R.M., Dallinga-Thie G.M., et al. // Gastroenterology. – 1998. – V. 114. – N. 4 (Suppl.). – P.A520.

34.Han,T.ApolipoproteinB-100geneXbaIpolymorphismandcholesterolgall- stone disease / Han T., Jiang Z., Suo G., S.Zhang // Clin. Genet. – 2000. – Vol. 57, No. 4. – P.304-308.

35.Hasegawa,K.EffectofapolipoproteinEpolymorphismonbilelipidcomposi- tionandtheformationofcholesterolgallstone/HasegawaK.,TeradaS.,KubotaK.// Am. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98, No. 7. – P.1605-1609.

36.Jonkers,I.J.Gallbladderdysmotility:ariskfactorforgallstoneformationin hypertriglyceridaemiaandreversalontriglycerideloweringtherapybybezafibrate and fish oil / Jonkers I.J., Smelt A.H., Ledeboer M., Hollum M.E., et al. // Gut. – 2003. – Vol. 52. – P.109–115

37.Jørgensen, T. Gallstones and plasma lipids in a Danish population / Jør- gensen T. // Scand. J. Gastroenterol. – 1989. – Vol. 24. – P.916–922.

38.Juvonen, T. Gallstone cholesterol content is related to apolipoprotein E polymorphism / Juvonen T., Kervinen K., Kairaluoma M.I. // Gastroenterology. – 1993. – Vol. 104. – P. 1806 –1813.

39.Kato, I. APOE and FABP2 Polymorphisms and History of Myocardial Infarc- tion, Stroke, Diabetes, and Gallbladder Disease /I. Kato, S. Land, J. Barnholtz- Sloan, R.K. Severson // Cholesterol. – 2011. – Vol. 2011. – P.896.

40.Kratzer, W. Prevalence of cholecystolithiasis in Southwestern Germany –  a sonographic survey of 2,498 persons in a rural population / Kratzer W., Kron M., Hay B., Pfeiffer M.M. et al.// Z. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 37, No. 12. -        P. 1157-1162.

41.Krawczyk,M.Geneticsofbiliarylithiasisfromanethnicperspective/Kraw- czykM.,MiquelJ.F., StokesC.S.,LammertF.//Clin.Res.Hepatol.Gastroenterol.– 2013. – Vol. 37, No. 2. – P.119-125.

42.Kurtin,W.E.Age-relatedchangesinthechemicalcompositionofgallstones/ Kurtin W.E., Schwesinger W.H., Diehl A.K. //  Int.  J.  Surg.  Investig.  –  2000.  – Vol. 2. – P.299–307.

43.Lin, I.C. The association of metabolic syndrome and its factors with gallstone disease / Lin I.C., Yang  Y.W.,  Wu  M.F.  // BMC Fam Pract. – 2014. –    Vol. 15. – P.138.

44.Lin, Q.Y. Effect of apolipoprotein E gene Hha I restricting fragment length polymorphism on serum lipids in cholecystolithiasis / Lin Q.Y., Du J.P., Zhang   M.Y.

// World J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 5, No. 3. – P. 228-230.

45.Mella, J.G. Genetic evidence that apolipoprotein E4 is not a relevant susceptibility factor for cholelithiasis in two high-risk populations / Mella J.G., Schirin-Sokhan R., Rigotti A., Pimentel F., et al. // J. Lipid Res. – 2007. – Vol. 48, No. 6. – P. 1378-1385.

46.Naunyn, B. Origin and structure of gallstones / Naunyn B. // Med. Chir. – 1921. – Vol. 33. – P.2-11.

47.Niemi,M.TheroleofapolipoproteinEandglucoseintoleranceingallstone diseaseinmiddleagedsubjects/NiemiM.,KervinenK.,RantalaA.,KaumaH.,etal.// Gut. – 1999. – Vol. 44, No. 4. – P.557-562.

48.Paigen B., Carey M.C. Gallstones. – IN: The genetic basis of common dis- eases, 2nd Edition Oxford University Press, 2002. – P. 298 –335.

49.Sánchez-Cuén, J. ApoB-100, ApoE and CYP7A1 gene polymorphisms in Mexican patients with cholesterol gallstone disease / Sánchez-Cuén J., Aguilar- Medina M., Arámbula-Meraz E. // World J. Gastroenterol. – 2010. – Vol. 16,     No. 37. – P. 4685–4690.

50.Saraya, A. Plasma lipid profile in gallstone patients from North India / Sa- rayaA.,IrshadM.,GandhiB.M.//TandonTrop.Gastroenterol.–1995.–Vol.16.– P. 16–21.

51.Sarin, S.K. High familial prevalence of gallstones in the first-degree rela- tives of gallstone patients / Sarin S.K., Negi V.S., Dewan R., Sasan S., et al. // Hepatology. – 1995. - Vol. 22, No. 1. - P. 138 -141.

52.Shaffer, EA. Epidemiology and risk factors for gallstone disease: has the paradigmchangedinthe21stcentury?/ShafferE.A.//Curr.Gastroenterol.Rep.

– 2005. – Vol. 7. – P. 132–140.

53.Shinchi, K. Serum lipids and gallstone disease. A study of self-defense of- ficials in Japan / Shinchi K., Kono S., Honjo S., Imanishi K. et al.// AnnEpidemiol.

– 1993. – Vol. 3. – P. 614–618.

54.Smelt,AH.Triglyceridesandgallstoneformation/SmeltA.H.//Clin.Chim. Acta. – 2010. – Vol. 411. – P. 1625–1631.

55.Thijs, C. Serum lipids and gallstones: a case–control study / Thijs C., Knip- schild P., Brombacher P. // Gastroenterology. – 1990. – Vol. 99. – P.843–849.

56.Tiret, L. On behalf of the EARS Group. Apo E polymorphism and predis- position to coronary heart disease in youths of different European populations. TheEARSStudy/TiretL.,deKniff P., MenzelH-J.//Arterioscler.Tromb.–1994.– Vol. 14. – P. 1617 –1624.

   57.Utermann,G.GeneticsoftheLp(a).–In:ScanuA.(Eds.)Lipoprotein(a):25 years of progress. New-York: Academic Press Inc.; 1990. – P. 75 –85.

58.Valdez, R. Apolipoprotein E polymorphism and insulin levels in a biethnic population / Valdez R., Howard B.V., Stern M.P., Haffner S.M. // Diabetes Care. – 1995. – Vol. 18. – P. 992 –1000.

59.van Erpecum, K.J. Biliary pronucleating proteins and apolipoprotein E in cholesterol and pigment stone patients / van Erpecum K.J., Portincasa P., Dohlu M.H., van Berge-Henegouwen G.P.,  Jungst D. // J. Hepatol. – 2003. – Vol. 39,  No. 1. – P.7-11.

60.Walden, С.С. Apolipoprotein E and hyperlipidemia / Walden С.С., Hegele R.A. // Ann. Intern. Med. – 1994. – Vol. 120. – P. 1026 –1036.

61.Weerakoon, H.T. Serum lipid concentrations in patients with cholesterol andpigmentgallstones/WeerakoonH.T.,RanasingheS.,NavaratneA.,Sivakane- san R. et al. // BMC Res. Notes. – 2014. – Vol. 19, No. 7. – P.548.

62.Zhu, L. Prevalence of and risk factors for gallstones in Uighur and Han Chinese / Zhu L., Aili A., Zhang C., Saiding A., Abudureyimu K. // World J. Gastro- enterol. – 2014. – Vol. 20, No. 40. – P.14942-14949.

УДК: 616.366-003.7-08:612.357:612.123

Горбунов А.Ю., Сучкова Е.В.

ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России, 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281

Оценка липидного спектра крови и желчи при консервативной терапии желчнокаменной болезни

Резюме. Нарушения липидного обмена вызывают расстройства различных звеньев гомеостаза, что приводит к поражению важных органов и тканей. При этом изменения липидного спектра в крови и желчи многие авторы считают важнейшими факторами развития желчнокаменной болезни (ЖКБ).

Целью нашей работы явилась оценка липидного спектра крови и желчи в процессе консервативной терапии у пациентов предкаменной стадией ЖКБ.

Ключевые слова: липиды, кровь, желчь, желчнокаменная болезнь, урсодезоксихолевая кислота, минеральная вода «Увинская».

Контактное лицо:

 Горбунов Александр Юрьевич

 Доктор медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России, 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281, тел.:тел 8-912-858-78-57;

e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Gorbunov A.Yu., Suchkova E.V.

Izhevsk State Medical Academy, 281 Kommunarov Str., 426034, Izhevsk, Russia

Assessment of the lipid range of blood and bile in conservative therapy of cholelithiasis

The aim of our work  is the assessment of the lipid range of blood and bile in the process of conservative therapy in patients with prestonestage of cholelithiasis.

Keywords:lipids,blood,bile,cholelithiasis,ursodeoxycholic acid, mineral water«Uvinskaya».

Contact person:

Gorbunov  Alexander Yurjevich

 D.M.,associate professor of the Chair of internal diseases (introductorycourse),Izhevsk State Medical Academy, 281 Kommunarov Str.,426034,Izhevsk, Russia. tel.: 8-912-858-78-57; e-mail:  Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Актуальность проблемы. В последние годы клиницистов привлекает так называемая холестеринассоциированная патология билиарного тракта, причиной формирования которой является перенасыщение желчи холестерином в результате дефицита желчных кислот (ЖК). При этом выделяют три состояния, в основе развития которых лежит нарушение обмена   холестерина:  билиарный «сладж», холецистолитиаз и холестероз желчного пузыря [1;2;4;8].

 По данным А.А.Ильченко (2010), примерно у каждого второго больного холестеринассоциированная патология протекает на фоне выраженного изменения липидного обмена в крови – гиперхолестеринемии [6]. Установлено, что ЖКБ, ассоциированная с гиперхолестеринемией, является более неблагоприятной по течению и прогнозу, чем холестериновый холелитиаз с нормальным липидным спектром крови [3;11;14;15;18].

Гиперсекрецию   холестерина (ХС) считают внутрипеченочным пусковым механизмом гиперпродукции арахидониллецитина. Увеличение содержания арахидоновой кислоты активирует каскадную реакцию синтеза простаноида, стимулирующего секрецию в желчный пузырь муцина, который обеспечивает нуклеацию ХС [6;9;10;12]. Перенасыщение желчи холестерином также может возникать как вследствие снижения синтеза желчных кислот в печени (уменьшение активности холестерин-7α-гидроксилазы) и изменения их энтерогепатической циркуляции. Установлено, что даже при нормальных показателях холестерина сыворотки крови не исключаются существенные сдвиги в системе его внеклеточного транспорта, поскольку имеет значение содержание холестерина в различных фракциях липопротеидов, а также качество и соотношение апопротеинов [7;20].

Все вышеизложенное свидетельствует  о необходимости включения в комплексную терапию предкаменной стадии ЖКБ методов лечения, не только улучшающих моторно-эвакуаторную функцию желчного пузыря и, обладающих гепатопротекторными свойствами, но и литолитическими и гиполипидемическими эффектами.

 Цель работы. Оценка липидного спектра крови и желчи при консервативной терапии у пациентов предкаменной стадией ЖКБ.

Материалы и методы. Под наблюдением находились 118 пациентов (20 мужчин и 98 женщин, средний возраст 53,7±1,3 лет) предкаменной стадией ЖКБ. Данная стадия выделена согласно классификации, принятой на 3-м съезде Научного общества гастроэнтерологов России (2002).

Критериями включения являлись достоверные проявления предкаменной стадии ЖКБ: эхографические признаки по типу густой неоднородной желчи, формирование билиарного «сладжа», а также наличие литогенной желчи по данным определения холатохолестеринового коэффициента (ХХК). Определение суммарного содержания желчных кислот и холестерина желчи проводилось спектрофотометрическим методом (Мирошниченко В.П. с соавт., 1978).

Содержание в крови общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), бета-липопротеидов и триглицеридов, определялось на анализаторе FP-901 (M) фирмы «Labsystems» (Finland), с последующим вычислением по формуле Фридвальда ХС ЛПНП (холестерина липопротеидов низкой плотности) и коэффициента атерогенности (КА) по формуле, предложенной А.Н. Климовым (1977 г.).

В лечении больных использованы препарат урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и минеральная вода (МВ) «Увинская» (санаторий «Ува», Удмуртская Республика).

По   физическим   свойствам    МВ «Увинская» характеризуется как бесцветная, прозрачная, на вкус несколько солоноватая, без запаха, имеет стабильный химический состав и высокий суточный дебит. Минеральная вода «Увинская» является  среднеминерализованной  (М7,0-7,9 г/л) сульфатной (SO4 90-93 экв%) натриевой (Na+K 78-82 экв%) слабощелочной  (рН  7,8-8,0). Ниже приведены химический состав минеральной воды (табл. 1) и ее химическая формула.

 Химическая формула состава воды:

УДХК больные принимали в дозе 10-15 мг/кг массы тела внутрь на ночь в течение 24 дней. МВ назначалась для приема внутрь с учетом кислотопродуцирующей функции желудка по следующей методике: при пониженной кислотности за 30 мин до еды, а при нормальной и повышенной – за 1-1,5 часа до приема пищи, температурой 45°С. Курс лечения составлял 24 дня. УДХК пациенты продолжали принимать после окончания водолечения еще в течение 2-х месяцев.

Группу сравнения составили 43 пациента, получавшие монотерапию МВ «Увинская», которая назначалась по той же методике. Контрольную группу составили 20  практически здоровых лиц.

Статистический анализ включал  в себя общепринятые методы описательной   статистики   с  расчетом «меры положения» и «меры рассеяния» признака. В качестве «меры положения» использовали среднюю арифметическую величину признака (М), а «меры   рассеяния» - ошибку средней (m). Проверку гипотез при сравнении количественных величин в двух группах проводили с использованием t – коэффициента Стьюдента. Межгрупповые различия считали статистически значимыми при p <0,05.

Результаты и обсуждение. У 76,0% больных предкаменной стадией ЖКБ отмечался болевой синдром различной степени выраженности в области правого подреберья. При ультразвуковом исследовании желчного пузыря у 81,0% пациентов   выявлялся   билиарный «сладж». При этом определялись три основные его формы: у 41,3% обнаружена взвесь гиперэхогенных частиц, у 22,2% – эхонеоднородная желчь с наличием сгустков, у 17,5%  ̶  замазкообразная желчь. Содержание   общего  холестерина и триглицеридов в крови больных достоверно не отличалось от значений группы контроля. В то же время значение ХС ЛПНП у больных достоверно превышало показатели контрольной группы и составило 7,5±0,7 ммоль/л (в группе контроля – 3,1±0,5 ммоль/л, p<0,001). Коэффициент атерогенности (КА) пациентов предкаменной стадией ЖКБ также достоверно превышал значение контрольной группы (соответственно 6,2±0,5 ед. и 3,7±0,4 ед., p<0,001).

 В результате исследований установлено, что уровень холестерина как в пузырной, так и в печеночной желчи у больных предкаменной стадией ЖКБ был выше по сравнению с его уровнем у пациентов контрольной группы (p>0,05). При этом у 67,0% больных предкаменной стадией ЖКБ в обеих фракциях желчи холатохолестериновый коэффициент был снижен по сравнению с контрольной группой (табл. 2).

В процессе курсового лечения урсодезоксихолевой кислотой и минеральной водой «Увинская» удалось   добиться  исчезновения болевого синдрома у 83,9% больных. Курсовое лечение комплексом УДХК + МВ «Увинская» приводило к достоверному увеличению сократительной способности желчного пузыря и исчезновению билиарного «сладжа» у 81,4% пациентов. В группе пациентов, получивших монотерапию МВ «Увинская» также отмечалось достоверное увеличение сократительной способности желчного    пузыря    (p<0,01).  Билиарный «сладж» при этом сохранился у 37,0% пациентов.

В сыворотке крови у пациентов группы наблюдения после лечения отмечалось достоверное снижение ХС ЛПНП до 3,6 ± 0,4 ммоль/л (p<0,001), а КА – до 3,1   ± 0,4 ед. (p<0,001). В группе сравнения изменение уровня ХС ЛПНП в процессе лечения было незначительным.

При оценке динамики биохимического состава желчи в группе наблюдения после проведенного лечения отмечено, что уровень холестерина достоверно снижался как в пузырной (p<0,05), так и в печеночной порциях желчи (p<0,05; табл. 2). Содержание желчных кислот в пузырной желчи имело тенденцию к увеличению (p>0,05), а в печеночной желчи отмечалась тенденция к их снижению (p>0,05). При этом ХХК достоверно увеличивался в пузырной (p<0,001) и в печеночной желчи (p<0,05).

В группе сравнения в процессе лечения отмечена тенденция к снижению  холестерина  (p>0,05)  и повышению желчных кислот в пузырной и печеночной порциях желчи (p>0,05), а также тенденция к повышению ХХК в обеих фракциях желчи (p>0,05; табл. 2).

При этом механизм терапевтического  действия  комплекса УДХК + МВ «Увинская» представляется следующим. Препарат урсодезоксихолевой кислоты тормозит всасывание холестерина в кишечнике, оказывает ингибирующее влияние на активность ГМГ-КоА-редуктазы и тем самым тормозит синтез холестерина, что приводит к увеличению ХХК желчи [5;9;12;19]. По мнению Я.Л.Тюрюмина с соавт. (2012), уменьшение ХС ЛПНП в крови, вероятно, может быть связано и с более выраженным стимулирующим эффектом УДХК на рецептор-зависимый захват ЛПНП в печени [13].

Известно, что при внутреннем приеме минеральных вод возникают многочисленные интерференции,   взаимопотенциирующие и  взаимоингибирующие   влияния, а конечный эффект проявляется всегда как сумма многих вторичных опосредованных реакций [14]. Действие МВ направлено на системы организма, которые ответственны за его гомеостаз, что подчеркивает универсальность ответных реакций на прием МВ [16;17].

Поэтому, минеральная вода «Увинская», являясь сложным солевым раствором, оказывает выраженное холекинетическое и противовоспалительное действие. Кроме этого, МВ «Увинская», возможно, усиливает положительные эффекты УДХК (в том числе уменьшая литогенность желчи), поскольку минеральные соли после всасывания в желудочно-кишечном тракте поступают в печень и выделяются гепатоцитами в желчные капилляры, спо- собствуя увеличению водной фазы желчи [16].

 Заключение. У пациентов предкаменной стадией ЖКБ отмечаются изменения показателей липидного обмена как в крови, так и в желчи. Сочетанное применение УДХК и минеральной воды «Увинская» при  лечении холелитиаза на предкаменной его стадии не только улучшает функциональное состояние желчного пузыря и снижает литогенные свойства желчи за счет достоверного снижения в ней уровня холестерина и увеличения ХХК, но также нормализует и показатели липидного обмена в крови.

Примечание: n - число наблюдений; * справа - достоверность различий до лечения в пузырной желчи по сравнению с кон- тролем;

* слева - достоверность различий до лечения в печеночной желчи по сравнению с контролем; ** справа достоверность

различий до и после лечения в пузырной желчи; ** слева – достоверность различий до и после лечения в печеночной желчи.

Литература

1.   Горбунов А.Ю. Эпидемиологическая характеристика заболеваемости желчного пузыря и желчевыводящих путей в Удмуртской Республике / Гор- буновА.Ю.,КудринаЕ.А.,МихайловаО.Д.//Медицинскийальманах(Меди- аль). –  2012. –  № 1 (4). – С.30-32.

2.  ГригорьеваИ.Н.Рольгиперлипидемииприжелчнокаменнойболезни/ Григорьева И.Н., Малютина С.К., Воевода М.И. // Экспериментальная икли- ническая гастроэнтерология. – 2010. – № 4. – С.64-68.

3.  Желчнокаменнаяболезнькаквозможноепроявлениесистемнойпатологии органов пищеварения / Вахрушев Я.М., Горбунов А.Ю., Сучкова Е.В. // Монография. – Ижевск, 2015 г. – 148с.

4.  ИванченковаР.А.Значениеперенасыщенияжелчихолестериномвразвитии желчнокаменной болезни / Иванченкова Р.А. // Российский журнал гастроэнтерологии,гепатологиииколопроктологии.–1998.–№5.–С.178.

5.   Ильченко А.А. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на показатели липидного обмена при желчнокаменной болезни и холестерозе желчного пузыря / Ильченко А.А., Дрожжина Ю.В. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2007. – № 5. – С.29-34.

6.  ИльченкоА.А.Желчныекислотывнормеипатологии/ИльченкоА.А.// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.  –  2010.  –  №  4.  – С.3-13.

7.  Ильченко А.А. Заболевания желчного пузыря и желчных путей : рук. для врачей / Ильченко А.А. – Москва : Анахарсис, 2006. – 448с.

8.   Ильченко А.А.  Сократительная  функция  желчного  пузыря  в  норме и  при  патологии  //  Дневник  Казанской  медицинской  школы.  –  2013.  –№ 1. – С.15-20.

9.  Лейшнер, У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей / Лейшнер У. – Москва: ГЭОТАР-МЕД, 2001. – 264с.

10.Максименко В.Б. Нарушения функции желчного пузыря при холецистолитиазе / Максименко В.Б. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2002. – Т. XII, № 1. – С.    53

11.Трифонова Э.В. Желчекаменная болезнь и липидный спектр крови // Дневник Казанской медицинской школы. – 2013. –  № 1. – С.33-35.

12.Трифонова Э.В. Сравнительная эффективность препаратов УДХК на уровень липидов крови при желчнокаменной болезни / Трифонова Э.В., Сайфутдинова Т.В., Сайфутдинов Р.Г. // Дневник Казанской медицинской школы. – 2014. – № 1(4). – С.34-36.

13.Тюрюмин Я.Л. Патогенез и лечение холестеринового холецистолитиаза (обзор) / Тюрюмин Я.Л., Шантуров В.А., Тюрюмина Е.Э. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2012. – № 2 (84), ч. 2. – С.174-179.

14.Филимонов Р.М. Минеральная вода как важный фактор нутритивной поддержки гомеостаза организма / Филимонов Р.М. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2015. – № 8. – С.21-24.

15.Хохлачева Н.А. Клинико-патогенетическое обоснованиеконсервативной терапии больных ранней стадией желчнокаменной болезни : автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.01.04 / Хохлачева Наталья Александровна. – Мо- сква, 2012. – 44 с.

16.Циммерман Я.С. Диагностика и комплексное лечение основных гастро энтерологическихзаболеваний/ЦиммерманЯ.С.–Пермь:ПГМА,2003.–288с.

17.Шварц В.Я. Некоторые аспекты изучения лечебного действия минеральныхводпризаболеванияхоргановпищеварения/ШварцВ.Я.,Фролков В.К. // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической куль- туры. – 1990. – № 1. – С.20-24.

18.Corradini S.G. The human gallbladder increases cholesterol solubility in bilebydifferentiallipidabsorption:Astudyusinganewinvitromodelofisolated intra-arteriallyperfusedgallbladder/CorradiniS.G.etal.//Hepatology.–1998.– Vol. 28, № 2. – P.314-322.

19.Ikergami, T. Ursodeoxycholic acid: Mechanism of action and novel clinical applications / Ikergami T., Matsuzaki Y. // Hepatol. Res. – 2008. – Vol. 38, № 2. – P. 123-131.

20.SmeltA.H.Triglyceridesandgallstoneformation/SmeltA.H.//Clin.Chim. Acta. – 2010. – Vol. 411. – P. 1625-1631.

Бектаева Р.Р., Бенберин В.В.

 АО «Медицинский университет Астана», Республика Казахстан, 010000 г. Астана, ул. Бейбитшилик, 49

 «Медицинский центр Управления Делами Президента Республики Казахстан, РК, г. Астана, 010000, ул. Орынбор, д.2, «Дом министерств», корпус 1В

Современные подходы к диагностике и лечению предраковых заболеваний желудка

Резюме. Актуальность проблемы. Рак желудка (РЖ), во всем мире остается очень серьезной проблемой,занимая ведущие позиции по распространенности исмертности. Путь к их снижению, в масштабах страны, а также повышению выживаемости, является диагностика, своевременная терапия и профилактика предраковой патологии,преждевсегохроническогоатрофическогогастрита, ассоциированного с H.pylori. Основным методом диагностики является скрининг, позволяющий обнаружить предраковые заболевания и изменения на ранней стадии улиц,неимеющихспецифическихсимптомовонкологического поражения.

Цель работы: повысить качество диагностики рака желудка на ранней стадии, внедрив скрининговуюпрограмму.

Ключевые слова: скрининг, предрак, желудок, атрофический гастрит.

Контактное лицо:

 Бектаева Роза Рахимовна

Зав. Кафедрой гастроэнтерологии АО «Медицинский университет Астана», Президент национальной Ассоциации гастроэнтерологов Республики Казахстан, член Всемирной организации гастроэнтерологов (WGO), д.м.н., профессор. Республика казахстан, 010000 г.Астана, ул. Бейбитшилик, 49. Тел./факс: +7 (7172) 36-21-74, rbektaeva@bk.ru

Bektaeva R.R., Benberin V.V.

«Medical University of Astana» Republic of Kazakhstan, 49 Bejbitshilik street, 010000, Astana, Republic of Kazakhstan. Medical center of control aVairs of the President of the Republic of Kazakhstan. 2 Orinbor street, 1B, “House of the ministries” 010000, Astana, Republic of Kazakhstan.

Aim: to increase quality  of diagnostics of a carcinoma of the stomach at an early stage, having introduced the screening program.

Key words: screening, stomach, precancerous, atrophic gastritis

Contact person:

Bektaeva Roza Rakhimovna.

DM, professor, Chair of gastroenterology «Medical University of Astana» Republic of Kazakhstan, 49 Bejbitshilik, 010000, Astana, Republic of Kazakhstan. Tel./fax: +7 (7172) 36-21-74.  Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Рак желудка (РЖ), во всем мире остается очень серьезной проблемой, занимая ведущие позиции по распространенности и смертности. Так, заболеваемость РЖ в России колеблется от 17 до 62 случаев среди мужчин и от 7 до 25 случаев среди женщин на 100 тысяч населения в год [3]. В Москве в 2001 году было выявлено 2872 новых случаев РЖ, что составило 27,4 на 100000 населения [4]. В Казахстане, РЖ также занимает ведущие позиции по заболеваемости и смертности. В нашей стране стандартизованный по возрасту коэффициент  смертности  составляет 20 на 100000 человек населения. Из них большинство обращаются за медицинской помощью в III–IVстадии заболевания. Стойкое же излечение возможно только на начальных стадиях процесса, когда отсутствуют клинические проявления [2].

Во всём мире, кроме Японии, не существует реально работающих программ скрининга по РЖ. В России данная работа проводится в Республике Татарстан (Казань) [1] и Карачаево-Черкесской Республике (Черкесск) [6-9]. Путь к снижению распространенности и  смертности от данного заболевания, в масштабах страны, а также повышению выживаемости, является диагностика, своевременная терапия и профилактика предраковой патологии, прежде всего хронического атрофического гастрита, ассоциированного с H.pylori[11, 17, 20]. В этой связи основным методом диагностики является проведение скрининговых исследований, позволяющих обнаружить предраковые заболевания и изменения на ранней стадии у лиц, не имеющих специфических симптомов онкологического поражения [11, 20].

По   определению    ВОЗ    скрининг - это идентификация  заболевания или дефекта с помощью тест- исследований, которые могут проводиться быстро и в массовом порядке. В последние годы в клинической практике используется серологический скрининг по методике биомаркерного анализа крови «Gastropanel» заболеваний желудка, включающий определение в сыворотке крови антител класса G к H.pylori(антиH.pyloriIgG), пепсиногена 1 (РG1), соотношения PG1/2 и гастрина-17 (G-17) [12, 22, 23, 21, 14]. Антитела к H.pyloriIgGявляются наилучшим маркером наличия H.pylori-ассоциированного гастрита. Однако они имеют высокую чувствительность, но низкую специфичность в диагностике атрофического гастрита. В то же время пепсиноген-1 (РG1) и гастрин-17 (G-17), указывающие на наличие атрофического гастрита с высокой специфичностью, обладают низкой чувствительностью. Комбинация этих трех тестов обладает высокой чувствительностью (83%) и специфичностью (95%) в диагностике атрофического гастрита(АГ) [11, 22]. Тест на плазменные биомаркеры может использоваться для скрининга пациентов с «больной СОЖ», и для пациентов с АГ в частности, то есть, для пациентов, подлежащих эндоскопическому исследованию и наблюдению по риску рака желудка [18].

  Цель работы: повысить качество диагностики рака желудка на ранней стадии, внедрив скрининговую программу.

 Материалы и методы. В Медицинском Центре Управления Делами Президента Республики Казахстан в 2012-2013гг осуществлен скрининг по программе «Раннее выявление предрака и рака желудка неинвазивным методом диагностики «Gastropanel» (BIOHIT, Финляндия) (пилотный проект 2012-2013 гг.) у прикрепленного контингента - 835 человек (473 женщин и 362 мужчин) (средний возраст 46,8±4,5 лет). Исследование проводилось иммуноферментным анали- зом с использованием коммерческого набора BiohitGastroPanel® (BiohitPlc, Helsinki, Finland).

 Результаты и обсуждение. Проведенное нами скрининговое исследование биомаркеров выявило абсолютно нормальную слизистую оболочку желудка только у 196 (23,5%) пациентов. У подавляющего большинства - 519 чел. (62,3%) обнаружена инфицированность Н.рylori (без атрофического гастрита). У 118 пациентов (14,1%) результаты согласуются с атрофическим гастритом: антрального отдела (n=72), тела (n=42), пангастритом (n=4). Распространенность атрофического гастрита увеличивалась с возрастом как у мужчин, так и женщин, что согласуется с данными С.М.Котелевец (2014; 2015).

 В настоящее время доказано, что в здоровой слизистой рак не возникает. Ему всегда предшествует предрак. Многочисленные клинические наблюдения и морфологические исследования патологически измененной слизистой оболочки позволили приблизиться к пониманию патологических процессов, которые являются предраковыми. HelicobaсterРylori(H.рylori) в настоящее время рассматривается как канцероген 1 группы для людей [10]. Выраженная взаимосвязь между инфекцией H.pyloriи раком желудка (РЖ) доказана в проспективных когортных исследованиях [13, 15, 19].

Хроническое воспалительное повреждение слизистой оболочки желудка (СОЖ)  способно  привести к развитию атрофии и кишечной метаплазии желудочного  эпителия и дисплазии, относящихся к предраковым  изменениям  [16, 13]. Установлено, что при наличии атрофического гастрита (АГ) тяжелой степени с участками кишечной метаплазии часто выявляются курабельные предраковые изменения или ранний рак [13, 19, 20]. У субъектов с тяжелой  панатрофией  (АГ и в антруме и в теле, т.е. тяжелый мультифокальный атрофический гастрит), независимо от наличия  или отсутствия текущей H.pylori, риск рака повышен в 90 раз по сравнению группой лиц со здоровой СОЖ [20]. При неатрофическом гастрите, ассоциированном с H.рylori, риск развития рака желудка  возрастает в среднем в четыре раза и может возрасти в 15 раз у пациентов с АГ [24]. Очень важным для клинициста является понимание того, что канцерогенез – длительный процесс, на протяжении которого дискретные клеточные изменения прогрессивно ведут к формированию более автономных клеточных процессов, укладывающихся на первых порах в характерную картину предракового заболевания [15]. Это дает врачу время и инструмент для выявления тех процессов, которые с высокой вероятностью в будущем  приведут к развитию рака, а также шанс прервать эти изменения, а значит, предупредить развитие рака, застать его на самой ранней стадии предрака или неинвазивного роста. Нужно отметить, что данные, изложенные выше, можно подкрепить результатами скрининга РЖ в Японии. Самая высокая выживаемость в мире зарегистрирована именно в этой стране – 53% [5].

Заключение. Впервые в Казахстане внедрена скрининговая программа информативная, безопасная и удобная для выявления предраковой патологии желудка. Она позволяет оценить состояние и функциональную активность слизистой оболочки желудка, с высокой степенью достоверности, находить больных, страдающих атрофическим гастритом, который на сегодняшний день является основным фактором риска рака желудка. Международными экспертами доказано уменьшение финансовых затрат при проведении данного скрининга до 45% в сравнении с рутинными методами диагностики.

Результаты скринингового исследования пепсиногена-1 и -2, гастрина-17 и H.рyloriIgGантитела методом «Gastropanel», позволили достоверно установить группы больных, страдающих неатрофическим и атрофическим гастритом разной степени выраженности и локализации. Кроме того, полученные результаты позволили чётко провести грань между нормальным и патологическим желудком, включая поверхностный (связанный с Н.рylori, неатрофический) гастрит, атрофический гастрит тела и антрального отдела желудка, атрофический пангастрит, охватывающий оба отдела.

Полученные нами результаты дают основание рекомендовать использование скринингового исследования   биомаркеров  методом «Gastropanel» для раннего выявления предраковых заболеваний желудка и предраковых изменений его слизистой оболочки, что может способствовать улучшению прогноза по раку желудка и, в итоге положительным образом сказаться на уровне заболеваемости и смертности в Республике. Результаты скринингового исследования методом «Gastropanel» позволили разработать программу выполнения дифференцированных профилактических мероприятий у обследованных лиц по замедлению прогрессирования предрака и развития рака желудка.  В соответствии с данной программой обследованным лицам в соответствии с результатами серологического скрининга проводится целенаправленный эндоскопический и гистологический мониторинги и дифференцированное лечение с последующим динамическим наблюдением.

Литература

1.  АбдулганиеваД.И.Защитижелудокотрака:частотаатрофического гастрита у пациентов со сниженным пепсиногеном / АбдулганиеваД.И.,АбдулхаковР.А.,АбдулхаковС.Р.,ГалееваЗ.М.идр.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2013. - № 5 (приложение № 42). – С.12.

2.  АвгустиновичА.В.Особенностилимфогенногометастазирования и выбор оптимального объёма лимфодиссекции при раке желудка:автореф.дис.…канд.мед.наук/АвгустиновичА.В.;-Томск, 2009. – 23 с.

3.   Аксель Е.М. Злокачественные новообразования желудочно- кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции / Аксель Е.М., Давыдов М.И., Ушакова Т.И. // Современнаяонкология. – 2001. - Том 3, N4. - С.34-39.

4.   Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001 году.  Под ред. М.И.Давыдова   и Е.М.Аксель; ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. М. Медицинское информационное агентство, 2003. С. 95-97,223-224.

5.  Заридзе Д.Г. Эпидемиология и этиология злокачественныхзаболеваний//вкн.Канцерогенез.М.Научныймир.-2000.-С26-56.

6.    Котелевец С.М. Перспективы серологического скрининга атрофического гастрита в России // Дневник Казанской медицинской школы. – 2013. - № 1. – С.24-27.

7.  КотелевецС.М.Какпроводитьскринингипрофилактикупредраковыхсостоянийжелудка?Поитогампрограммыпоскринингуи профилактике предраковых состояний желудка, реализующейсяв Карачаево-Черкесской Республике (практические  рекомендации)

// Дневник Казанской медицинской школы. – 2014. - № 1. – С. 11- 15.

8.    Котелевец С.М. Возрастная динамика инфицированности Helicobacterpylori у старших возрастных групп // Дневник Казанской медицинской школы. – 2015. - № 2. – С.11-12.

9.   Котелевец С.М. Популяционные особенности в распространенности инфекции Helicobacterpylori / Котелевец С.М., Каракотова З.Б., Тебуева М.А. // Дневник Казанской медицинскойшколы.

– 2016. - № 1. – С. 14-16.

10.    International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. Schistosomiasis, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC working group on the evaluation of carcinogenic risks to  human

// Monogr Eval Carcinog Risks Hum. – 1994. – 61. – Р. 218-220.

11.    Agreus L. Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritis with stomach-specific plasma biomarkers / Agreus L., Kuipers E.J., Kupcinskas L., Malfertheiner P., et al. // Scand J Gastroenterol. – 2012. – 47. – P.136-147.

12.        Bornschein J. Serological assessment of gastric mucosal atrophy in gastric cancer / Bornschein J., Selgrad M., Wex T.,  Kuester D. et    al. // BMC Gastroenterol. – 2012. - 12:10. doi: 10.1186/1471-230X-12-10.

13.     Correa P. Gastric precancerous process in a high risk population: cohort follow-up / Correa P., Haenszel W., Cuello C., Zavala D. et al. // Cancer Res. – 1990. – 50. P.4737-4740.

14.     Dinis-RibeiroM.Meta-analysisonthevalidityofpepsinogentest for gastric carcinoma, dysplasia or chronic atrophic gastritisscreening

/ Dinis-Ribeiro M., Yamaki G., Miki K., Costa-Pereira A. et al. // J Med Screen. – 2004. 11. – P. 141-147.

15.      Filipe M.I. Intestinal metaplasia types and the risk of gastric cancer: a cohort study in Slovenia / Filipe M.I., Munoz N., Matko I., Kato I. et al. // Int J Cancer. - 1994. – 57. – P.324-329.

16.     Kuipers E.J. Long-term sequelae of Helicobacter pylori gastritis / Kuipers E.J., Uyterlinde A.M., Pena A.S., Roosendaal R. et al. //Lancet.

– 1995. – 345. – P. 1525-1528.

17.         Malfertheiner P. European Helicobacter Study Group Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV. Florence Consensus Report / Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A., Atherton J. et al. // Gut. – 2012. – 61. – P. 646-664.

18.     Miki K. Long-term results of gastric cancer screening using the serum pepsinogen test method among an asymptomatic middle-aged Japanese population / Miki K., Fuyishiro Kodashima S., Yahagi N. //Dig endosc. – 2009. – 21. – P. 78-81.

19.OhataH.Progressionofchronicatrophicgastritisassociatedwith Helicobacterpyloriinfectionincreasesriskofgastriccancer/OhataH., Kitauchi S., Yoshimura N., Mugitani K. et al. // Int J Cancer. – 2004. – 109. – P.138-143.

20. Sipponen P. Gastric cancer risk in chronic atrophic gastritis: statistical calculations of cross-sectional data / Sipponen P., Kekki M., HaapakoskiJ.,Ihamaki T. etal.//IntJCancer.–1985.–35.–P.173-177.

21. SipponenP.Serumlevelsofamidatedgastrin-17andpepsinogen I in atrophic gastritis: an observational case-control study / Telaranta- Keerie A., Kara R., Paloheimo L., Harkonen M. et al. // Scand J Gastroenterol. – 2002. – 37. – P. 785-791.

22. StorskrubbT.Serumbiomarkersprovideanaccuratemethodfor diagnosis of atrophic gastritis in a general population: the Kalixanda study/StorskrubbT.,AroP.,RonkainenJ.,SipponenP.etatal.//Scand J Gastroenterol. – 2008. - 43. – P. 1448-1455.

23.Telaranta-Keerie A. Prevalence of undiagnosed advanced atrophic corpus gastritis in Finland: an observational study among 4,256 volunteers without specific complaints / Telaranta-Keerie A., Kara R., Paloheimo L., Harkonen M. et al. // Scand J Gastroenterol. – 2010. - 45. – P.1036-1041.

24.UemuraN.Helicobacterpyloriinfectionandthedevelopmentof gastric cancer / Uemura N., Okamoto S., Yamamoto S., Matsumura N. et al. // N Engl J Med. – 2001. – 345. – P.829-832.

УДК: 612.111.17

 Ослопов В.Н., Имамова Д.А., Ослопова Ю.В.,

Биллах Мутасим

Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49

Детско-юношеская школа олимпийского резерва по фехтованию Минспорта РТ, 420107, г. Казань, ул. Короленко, 26 А

Институт фундаментальной медицины и биологии ФГАОУ ВО КФУ, 420012, Казань, Карла Маркса, 74

Взаимосвязь достижений высоких спортивных результатов со скоростью Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита

Резюме. Цель работы. Изучить взаимосвязь достижений высоких результатов в спорте и величин скорости Na+ -Li+ - противотранспорта в мембране эритроцита для возможможности прогнозирования спортивных успехов в популяции.

Ключевые слова: высококлассные спортсмены, Na+ -Li+ - противотранспорт, мембрана эритроцита.

Контактное лицо:

Ослопов Владимир Николаевич,

Заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Казанского ГМУ, доктор медицинских наук, профессор, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49. Тел. (843) 279 – 64 – 27, e-mail: KPVBol@yandex.ru

Oslopov V.N., Imamova D.A., Oslopova J.V.,

Billah Mutasim

Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., 420012, Kazan, Russian Federation

The Republic of Tatarstan Sport Ministry’s Youth Fencing Sports School of the Olympic Reserve, 26 A Korolenko St., 420107, Kazan, Russian Federation

Institute of Fundamental Medicine and Biology of the Kazan (Volga Region) Federal University, 74 Karl Marx St., 420012, Kazan, Russian Federation

Correlation of the high sport results with the speed of Na+-Li+- countertransport in the erythrocyte membrane

Abstract. Aim of the research: We wanted to study the relationship between high achievements in sport and the speed values of Na+ -Li+ - countertransport in erythrocyte membrane to make it possible to predict successful sport performance in the population.

Key words: sportsman, athletes, Na+ -Li+ - countertransport, erythrocyte membrane.

Contact person:

Oslopov V.N.

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Chair of Internal Diseases of Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., 420012, Kazan, Russian Federation, tel. (843) 279-64-27, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Актуальность  проблемы.  В  настоящее  время  проводятся  исследования,  направленные  на  выяв- ление  генетических  предикторов достижения  высоких  спортивных результатов  (ДВСР).  Этому  способствует активное развитие спортивной  генетики  –  отрасли  генетики, изучающей геном в аспекте физической  деятельности.  К  середине 2012 г. было выявлено 79 генетических  маркеров,  ассоциированных

со спортивной  деятельностью  [14, 20, 18, 16].

   Однако результаты этих исследований не всегда однозначны. К тому же использование генетических исследований для скрининга населения в плане выявления лиц, могущих показать высокие спортивные результаты, пока маловероятно.

    Определенной  альтернативой прямым  генетическим  исследованиям является исследование фено- типа, особенно фенотипа, который сам  является  сильно  генетически детерминированным.  В  этом  контексте справедлив тезис L.Kruglyak (1999) [17] «Если бы мы лучше оценивали фенотип, мы бы лучше распознавали гены».

   Таким фенотипом, с позиции которого можно было бы оценивать вероятность  достижения  его  носителем высоких результатов в том или ином виде спорта, может быть биофизический  параметр  –  величина скорости Na+ -Li+ -противотранспорта (Na+ -Li+ -ПТ) в мембране эритроцита. Это  обусловлено  следующими обстоятельствами.

Во-первых.  В  клинической  практике  и  при  проведении  эпидемиологических  популяционных исследований  такого  широко  распространенного  заболевания,  как артериальная гипертензия (АГ), после создания Ю.В. Постновым [11] мембранной  теории  развития  АГ стал широко использоваться метод определения  скорости  Na+ -Li+ -ПТ в  мембране  эритроцита,  разрабо танный М.Canessa (1980) [15]. Скорость Na+ -Li+ -ПТ на 80% генетически детерминирована, и исследования АГ  с  позиции  изучения  Na+ -Li+ -ПТ позволили рассматривать скорость Na+ -Li+ -ПТ  как  промежуточный  фенотип, связывающий гены, регулирующие  АД,  и  конечный  фенотип - уровень  АД  (Camussi  А.,  1988). Больше величины скорости Na+ -Li+ - ПТ (> 390 мкмоль Li на 1 литр кле- ток в час) означают наличие у его носителя так называемых мембран- ных  нарушений,  главным  состав- ляющим которых является наличие генетически  детерминированного избытка  ионизированного  Ca2+   в клетке [11]. Величина же скорости Na+ -Li+ -ПТ  у  конкретного  человека уже с рождения является достаточно стабильной величиной [10]. Ю.В. Постнов считал, что на заре цивилизации лица, имевшие избыток Ca2+  в клетке, могли иметь преимущество при естественном отборе.

В   связи  с  тем,  что  Са2+   является универсальным мессенджером и в связи с тем значением, которое при- дается Ca2+  в процессе мышечного сокращения,  было  предположено, что при исследовании высококлассных спортсменов будет обнаружено, что у них будут выявляться преимущественно  высокие  величины скорости Na+ -Li+ -ПТ в мембране эри- троцита, что затем могло бы стать отправной точкой при проведении «мембранного» «спортивного скрининга» населения.

Во-вторых.  С  позиции  функцио- нального  состояния  клеточных мембран  была  исследована  не только АГ (и как антипод АГ – лица с нормальным АД, т.е. практически здоровые  люди),  но  и  целый  ряд других заболеваний (как соматических, так и психических, так и исследование  пограничных  состояний) [3, 8, 5, 6]. При этом проводилось изучение  не  столько  средних  величин  скорости  Na+ -Li+ -ПТ,  сколько был  использован  так  называемый квартильный анализ величин скорости Na+ -Li+ -ПТ. В этих исследованиях было обнаружено, что в зависимости от квартильной (по Na+- Li+-ПТ) принадлежности пациента существенно разнúлись факторы риска развития заболеваний,психо- логические особенности личности, временнóй период становления патологии, поражения органов- мишеней, коморбидность с другими заболеваниями, курабельность и даже смертность [9, 4, 12,13].

В связи с этим было также предположено (как известная альтернатива первой гипотезе), что исследование скорости Na+-Li+-ПТ у спортсменов, достигших высоких результатов в различных видах спорта, возможно, обнаружит их различную «принадлежность» к тому или иному квартилю величин скорости Na+-Li+-ПТ, что в дальнейшем также можно будет использо- вать при «мембранном» «спортивном скрининге» населения.

Цель работы. Изучить взаимосвязь достижений высоких результатов в спорте и функционального состояния мембраны клетки.

Материал и методы. Обследованы 77 лиц (38 мужчин и 39 женщин) (легкоатлеты,тяжелоатлеты,баскетболисты, спортсмены, занимаю- щиеся единоборствами, водными, лыжными и стрелковыми видами спорта), имеющих высокие результаты в спорте: 10 мастеров спорта международного класса, 25 мастеров спорта, 27 кандидатов в мастера спорта и 15 перворазрядников. Исследована скорость Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита поM.Canessa (1980) [15] в лаборатории клеточных мембран кафедры пропедевтики внутренних болезней КГМУ (зав. кафедрой, академик АИ РТ, проф. В.Н.Ослопов) и в лаборатории спектроскопии кафедры медицинской и биологической физики КГМУ (зав. кафедрой, академик РАН, проф. Е.Е.Никольский).  Оценены средние величины скорости Na+-Li+-ПТ и проведен квартильный анализ.

Статистическая обработка данных проводилась на IBM-совместимом персональном компьютерес помощью пакета программ BIOSTATISTICS4,0. Были вычислены средние величины,средние ошибки этих величин.Достоверность различий средних сравниваемых величин определялась по коэффициенту Стьюдента.Различия считали достоверными прир<0,05.

По поводу квартильного анализа пояснимследующее.Оказалось,что гистограмма распределения величин скорости Na+-Li+-ПТ впопуляции не представляет из себя нормального Гауссовского распределения (для которого характерно совпадение средней арифметической, медианы и моды), а является асимметричной (Ослопов В.Н., 1995). Как указывает Г.Ф. Лакин (1990),  одна из причин возникновения асимметричных распределений (кроме механическойисредовой)–генетическая, обусловленная взаимодействием аллельных и неаллельных активных генов. Существуют различные способы работы скривыми, имеющими асимметрию(использование систем кривых Пирсона, нормализующих преобразований типа формулы логнормальной трансформации). Из всех существующих способов наиболее приемлемым является метод квантилей, описанный Е.И.Фортунатовой (1966) (Е.И.Фортунатова «О преобразовании асимметричного распределения в нормальное». Вопр. антропологии, 1966, № 23, С. 49-65; цитир. по Г.Ф. Лакину, Биометрия, 1990). Целесообразность использования квантильных характеристик в нашем исследовании также связана с тем, что нередко при исследовании средних значений скорости Na+-Li+- ПT авторы, работающие в этой области, не получают значимых отличий, характеризующих изучаемую патологию, от здорового контроля и/или даже при наличии таких отличий при этом обнаруживается неполное разобщение вариационных рядов и их графиков–так называемая трансгрессия, или перехлёст («overlap»).

Разделение же всего вариационного ряда величин скорости Na+-Li+- ПT на равные по количеству наблюдений части, т.е. равные площади под кривой распределения величин скорости Na+-Li+-ПT, например, на квартили, с последующим сравнением между собой«составляющих» эти квартили факторов, признаков, различных характеристик пациентов, позволяет обнаружить скрытые тенденции.

Поясним, что к структурным характеристикам вариационногоряда относятся, наряду со средней арифметической, медианой и модой,так называемые квантили (или части) (лат. «quantum» = сколько). Квантили отсекают в пределах вариационного ряда определенную часть его членов. По Г.Корну и Т.Корну (1968) квантили – это абсциссы [т.е. координаты точки] вертикальныхлиний, опускаемых на горизонтальную ось X (ось абсцисс) другими словами – этоместоточекнаосиабсцисс.Вертикальные линии при квантильном анализе рассекают площадь под кривой плотности распределения (плотности вероятности) всех возможных событий (в нашем случае – индивидуальных величин скорости Na+-Li+-ПT) на равные части. К квантилям относятся квартили, децили и перцентили (процентили). Квартили (лат. «quarta» = четверть) – это три значения признака (Q1, Q2,   Q3),делящие ранжированный вариационный ряд на 4 равные части (Ла- кин Г.Ф., 1990).

В нашем исследовании мы использовали понятие «квартиль» не в его математическом, Декартовом значении (т.е. значении координаты точки), а подразумевали под квартилем диапазон (интервал) величин исследуемого показателя – скорости Na+-Li+-ПT, составляющий ту часть вариационного ряда, которая фактически создается посредством «рассекания»вариационного ряда [т.е. площади распределения величин скорости Na+-Li+-ПT] линиями, имеющими эти «квартильные» (т.е. «точечные») обозначения. Согласно дефиниции квартилей («...4 равные части»), популяционное распределение количества людей  в каждом квартиле скоростиNa+-Li+- ПТ одинаковое и составляет по 25% от общего количества наблюдае- мых людей впопуляции.

Границы квартилей (важно отметить, что границы квартилей популяционного распределения величин скорости Na+-Li+-ПТ у взрослых практически совпадают с таковыми у детей [1]) популяционного распределения величин скорости Na+- Li+-ПТ (в микромолях Li на 1 литр клеток [эритроцитов]  в  час,  далее в «мкМ Li») были ранее определены В.Н. Ослоповым и О.В. Богояв- ленской [6] и составили: I квартиль 38-203, II квартиль 204-271, III квартиль 272-345, IV квартиль 346-730 мкМ Li.

Результаты.

I.  Исследование средних величин.

У спортсменов среднее значение  величин  скорости  Na+-Li+-ПТ  в мембране эритроцита составляет 273±49 мкМ Li, при этом,  согласно [6], средняя величина скорости Na+-Li+-ПТ в популяции 280±6 мкМLi (р>0,05).

1.     У спортсменов-мужчин обнаружено, что скорость Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита достоверно выше, чем у спортсменов-женщин: 286±52 против 259±62 мкМ Li (р<0,05), что соответствует общепопуляционным различиям по скорости Na+-Li+-ПТ между мужчинами и женщинами (у мужчин – 282±5,3, у женщин – 279±7,0 мкМ Li)[6].

2.  Достоверные различиясредних величин скорости Na+-Li+-ПТобнаружены у спортсменов следующихвидов спорта: у баскетболистов величина скорости Na+-Li+-ПТ оказалась значительно ниже, чем у остальных спортсменов: 189±25 против 279±55 мкМ Li (р<0,01); у тяжелоатлетов уровень скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита достоверно выше, чем у легкоатлетов: 328±17 против 275±15 мкМ Li(р<0,01).

Для лиц, занимающихся единоборствами, водными, лыжными и стрелковыми видами спорта, статистически значимых различий обнаружить не удалось.

II.     Квартильный анализ величин скоростиNa+-Li+-ПТ.

При исследовании распределения спортсменов в квартилях величин скорости Na+-Li+-ПТ была выявлена следующая закономерность: бóльшая часть спортсменов нахо-дится во II (39%) и III (40,2%)квартиляхвеличинскоростиNa+-Li+-ПТ,тогда как в I и IV квартилях находится лишь по 10,4% лиц, участвовавших  в исследовании(рис.1).

Квартили величин скорости Na+- Li+-ПТ

Рисунок 1. Распределение спортсменов

 (в %) в квартилях величин скорости Na+-Li+-ПТ

Напомним, что в общей популяции люди распределяются (по определению) равномерно по всем четырем квартилям величин скорости Na+-Li+- ПТ (т.е. по 25% в каждом) (рис. 2).При этом наиболее высококлассные  спортсмены  –  мастера спорта

Квартили величин скорости Na+- Li+-ПТ

Рисунок 2. Распределение людей в

популяции (в %) в квартилях

 величин скорости Na+-Li+-ПТ

Квартили величин скорости Na+- Li+-ПТ

Рисунок 3. Распределение мастеров

спорта международного класса

 по квартилям величин скорости Na+-Li+-ПТ

международного класса «располагались» главным образом в IIIквартиле скорости Na+-Li+-ПТ (рис. 3).

Мастера  спорта   международно- го класса (n=10). Средняя скорость Na+-Li+-ПТ равна 290±23 мкМ Li. Рас- пределение по квартилям скорости Na+-Li+-ПТ:  ко  II  квартилю   относятся

2    мастера спорта международного класса (30%), к IIIквартилю – 7 мастеров спорта международного класса (70%).

Таким образом, в исследовании показано, что бóльшая часть (69,4%) спортсменов (мастера спорта между- народного класса, мастера спорта, кандидаты в мастера спорта) по скорости Na+-Li+-ПТ относится ко II и III квартилям величин скорости Na+-Li+- ПТ: 50 спортсменов (69,4%) против 12 спортсменов (30,6%), относящихся к I и IVквартилям величин скорости Na+- Li+-ПТ в мембране эритроцита.

Обсуждение. Настоящее исследо- вание (взаимосвязи определенного фенотипа и достижений высоких спортивных результатов (ДВСР)) было задумано как известная альтернатива (в плане обращения к популяции) и, как дополнение (при исследовании более узкого круга лиц) прямым генетическим исследованиям в спорте.

Aprioriнами было предположено,  что  высококлассные спортсмены вероятнее всего будут иметь высокие скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита – более 390 мкМ Li, т.к., согласно представлениям Ю.В. Постнова, автора мембранной концепции гипертонической болезни, лица с высокими скоростями обмена ионов в мембране клетки имели преимущество в физическом плане в естественном отборе (за счет генетического детерминированного избытка Ca2+ в цитоплазме) и оно закреплялось из поколения в поколение [11].

Однако эта гипотеза не подтвердилась: среднее значение величин скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита у высококлассных спортсменов составило 273±49 мкМ Li, что не отличалось от среднего значения скорости Na+-Li+-ПТ в популяции – 280±6 мкМ Li(1) (р>0,05). Отметим, что в более поздних исследованиях Ю.В. Постнова (2006) было показано, что мембранным нарушениям свойственно также изменение преобразования энергии в митохондриях с уменьшением продукции АТФ.

В то же время рассмотрение когор- ты высококлассных спортсменов с позиций квартильного анализа величин скорости Na+-Li+-ПТ дало определенные результаты, которые можно использовать на практике.

Общепопуляционное распределение людей с позиций их «принадлежности» к одному из 4-х квартилей величин скорости Na+-Li+-ПТ, по определению, означает, что квартили Na+-Li+-ПТ одинаково «заполняются» индивидуумами, т.е. по 25% людей в каждом квартиле скорости Na+-Li+-ПТ (как это показано на рисунке 2).

Распределение же высококлассных спортсменов по квартилям величин  скорости  Na+-Li+-ПТ  (см. рисунок

1) обнаруживают совершенно иную картину – их сосредоточение преимущественно (≈ 70%) во IIи IIIквартилях величин скорости Na+-Li+-ПТ. При этом наиболее высококлассные спортсмены – мастера спорта международного класса «находились», главным образом, в IIIквартиле величин скорости Na+-Li+-ПТ.

Обращает на себя внимание также то, что баскетболисты имеют самую низкую среднюю величину скорости Na+-Li+-ПТ, равную 189±25  мкМ  Li, что достоверно ниже средне популяционной величины и средней величины у остальных спортсменов (280±6 и 279±55 мкМ Liсоответствен- но (р<0,01). С позиций квартильного анализа величин скорости Na+-Li+-ПТ можно видеть, что высококлассные баскетболисты относятся к Iквартилю величин скорости Na+-Li+-ПТ.

Заслуживает выделения также тот факт, что представители силового вида  спорта  –  тяжелоатлеты  имели среднюю величину скорости Na+- Li+-ПТ 328±17 мкМ Li, т.е. в 1,7 раза бóльшую чем, у баскетболистов (189±25, р<0,01) и в 1,2 раза бóльшую, чем у легкоатлетов (275±15, р<0,01).

Таким образом, высококлассные тяжелоатлеты относятся к IIIквартилю величин скорости Na+-Li+-ПТ, а в его ранжире – ближе к более высоким величинам – т.е. к величинам IV квартиля скорости Na+-Li+-ПТ.

Образно можно сказать, что в исследовании у спортсменов мы пытались «переложить на клавир» того подхода, который был применен в клинических и популяционных исследованиях по изучению взаимосвязи скорости Na+-Li+-ПТ и различной пато- логии [6, 2, 7, 9], данные, полученные по исследованию скорости Na+-Li+-ПТ у высококлассных спортсменов.

Можно заключить, что для некоторых видов спорта получены определенные корреляции с величинами скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита.

Вполне очевиден вопрос – каким образом особенности транспорта ионов в мембране эритроцита могут оказывать влияние и/или опосредовать это влияние на способность достижения высоких результатов в разных видах спорта, другими словами – при чем здесь эритроцит как таковой? По этому  поводу  отметим следующее:

Академик РАН и РАМН Л.В. Розенштраух говорил: «В работах Ю.В. Постнова [автора мембранной концепции ГБ]  сначала  вызывало   удивление,  а затем недоумение то –  кáк  можно связывать изменения в ионном транспорте в электроневозбудимых мембранах эритроцитов с ионным транспортом, который определяет тонус сосудистой стенки. Но с триумфом генетики стало понятно, что мембраны клеток разных типов очень тесно связаны и никакого парадокса здесь нет». Нобелевский лауреат Жак Моно также утверждал: «То, что верно для кишечной палочки, верно для слона».

Ю.В. Постновым, а затем его последователями и учеными в разных странах мира было показано, что изменения, обнаруженные в эритроцитах [11], имеются и в других клетках организма – в гладкомышечных клетках сосудов, в кардиомиоцитах, синаптосомах, адипоцитах [19] и в других клетках, т.е. открытое им явление имеет характер универсальной мембранопатúи. При этом было обнаружено, что при высоких скоростях Na+-Li+-ПТ в клетке накапливается избыточное количество ионизированного Ca2+ – так называемого универсального мессенджера, о чем говорилось выше. В связи с этим показанные нами некоторые находки можно было бы «объяснить» избытком Ca2+ в клетке (например, достаточно высокие величины скорости  Na+-Li+-ПТ  у мастеров спорта международного класса, а также у тяжелоатлетов).

Однако заметим следующее. Обнаружение малых величин – величин Iквартиля скорости Na+-Li+-ПТ у высококлассных баскетболистов, а также различных «событий» (скажем так), обнаруженных нами в других исследованиях – происходящих у больных гипертонической болезнью (да и у здоровых лиц), совершающихся у носителей не только высоких, а и всех других значений скорости Na+-Li+-ПТ, в том числе и низких скоростей движения ионов, при которых избытка Ca2+ в клетке нет [6], позволяет заключить, что одним «кальцием» «объяснить» различные «события» у этих лиц – у лиц, не имеющих высоких скоростей Na+-Li+-ПТ, – невозможно.

Естественно, что совершенно невозможно объяснить с позиции биофизики    весьма   разнообразные

«события» и Na+-Li+-ПТ как таковым, т.к. физиологическая роль Na+-Li+-ПТ (а Na+-Li+-ПТ – это биохимический эквивалент Na+-Na+-обмена) в организме неизвестна и, скорее всего, малознáчима.

Наиболее логичным объяснением всех обнаруженных в нашем исследовании корреляций (как и в наших ранних работах, и в работах наших коллег «событий», происходящих у здоровых лиц и у боль- ных     гипертонической болезнью «на платформе» величин значений всей шкалы скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита) является привлечение понятия о межгенных взаимоотношениях.

Как говорилось выше, скорость Na+-Li+-ПТ на 80% генетически детерминирована. Об этом может свидетельствовать различие в скоростях Na+-Li+-ПТ у людей разных рас (так, показано, что скорость Na+-Li+-ПТ у европеоидов выше, чем у негроидов (TrevisanM. etal. (1983). Ю.В. Постнов подчеркивал, что активность обсуждаемого ионного переносчика зависит не от собственно активности гена Na+-Li+-противотранспорта, который до сих пор не обнаружен, а от микроокружения, в котором находится этот переносчик. Другими словами, гены, которые кодируют белки клеточной мембраны, в которую встроен переносчик Na+-Li+-ПТ, в большóй степени определяют работу этого переносчика.

В наших ранних работах (Ослопов В.Н., 1995) и в работах, выполненных в дальнейшем (Хасанов Н.Р., Хасано- ва Д.Р., Мухутдинова Э.М., Ослопов В.Н., 2013 [13]; Хазова Е.В., Булашова О.В.,  Ослопов  В.Н.,  2013  [12]  и др.),

было показано, что такие четко генетически детерминированные признаки, как HLAантигены, а затем и гены (и их полиморфизмы), имеющие отношение к регуляции АД, к апоптозу клетки и т.д., неравномерного «сцеплены» с квартилями величин скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита. Na+-Li+-ПТ  же  (применительно  к материалу нашего исследования) является маркером этих межгенных взаимоотношений.

Можно предположить, что существуют определенные межгенные взаимодействия – взаимодействия между генами, кодирующими  белки клеточной мембраны (в данном случае мембраны эритроцита), в которую   встроен   белок-переносчик Na+-Li+-противотранспорта (и от которых зависит работа этого переносчика), и генами, определяющими способность индивидуума достигать высоких спортивных результатов, например, генами, определяющими взрывную силу ног у баскетболистов, и/или генами, ассоциированными с силовыми видами спорта у тяжелоатлетов.

Выводы.

1) Имеется взаимосвязь между генетически      детерминированным  функциональным   состоянием мембраны клетки, маркируемым по величине скорости Na+-Li+- противотранспорта в мембране эритроцита, и возможностью достижения высоких спортивных результатов.

2) Наибольших результатов в баскетболе достигают лица, относящиеся к Iквартилю величин скорости Na+- Li+-противотранспорта в мембране эритроцита (38-203 микромолей Liна 1 литр клеток в час).

3) Наибольших результатов в тяжелой атлетике достигают лица, от- носящиеся к IIIквартилю величин скорости    Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита (272-345 микромолей Liна 1 литр клеток в час).

4) Подавляющее большинство мастеров спорта международного класса имеет величины скорости Na+-Li+- противотранспорта IIIквартиля.

 5) Исследование генетически детерминированного фенотипического признака – скорости Na+-Li+- противотранспорта в мембране эритроцита целесообразно проводить при «спортивном скрининге» населения, а также при выделении, отборе спортсменов, могущих достигнуть высоких спортивных результатов.

Литература

1.   Вахитов Х.М. Метаболические аспекты патологии органов дыхания у детей/Вахитов Х.М., Пикуза О.И.,Ослопов В.Н. и др.-Казань:ИД «Меддок», 2012. – 116 с.

2.  Газиев А.Р. Способ диагностики атопического дерматита у детей /Газиев А.Р.,ВахитовХ.М.,ОслоповВ.Н.идр.Патент2521400РоссийскаяФедера- ция, МПК G01N. Бюл. № 18 от 30 апреля 2014 г.

3.  Латфуллин И.А. Существует ли связь между инфарктом миокарда и Na+- Li+-противотранспортом? / Латфуллин И.А., Ахметзянов В.Ф., Ослопов В.Н. // Казанский медицинский журнал. – 1999. - № 5. - С.353-355.

4.  Макаров М.А. Na+-Li+-противотранспорт: заболеваемость и смертность в популяции/Макаров М.А.,Ослопов В.Н.-Казань:«Меддок»,2013.–160с.

5.  НабиуллинаР.Р.Личностьбольногогипертоническойболезнью:генетические предикторы эффективной психотерапии / Набиуллина Р.Р., Цыганков Б.Д., Ослопов В.Н. - 2-е изд., доп. и пер. Казань: «МеДДок», 2013 – 304 с.

6.  Ослопов В.Н. Артериальная гипертензия и клеточная мембрана. – Казань: «МеДДок», 2014. – 644 с.

7.  Ослопов В.Н. Способ оценки влияния лекарственных веществ на проницаемость клеточных мембран по натрию/Ослопов В.Н.,Орлова О.В.-Па- тент № 2494403. Бюл. от 27.09.2013г.

8.  Ослопова А.А. Шизофрения (состояние проблемы и новые патогенетические аспекты проявления шизофрении на субклеточном уровне)/Ослопова А.А., Ослопов В.Н. – Казань: ИД «Меддок», 2012. – 144 с.

9.   Ослопова Ю.В. Способ повышения эффективности антиаритмической терапии. / Ослопова Ю.В., Ослопов В.Н. - Патент № 2492483. Бюл. № 25 от 10 сентября 2013 г.

10.  Постнов И.Ю. Повышенная скорость Na+/Н+ и Na+/Li+-обмена в эритроцитах при эссенциальной гипертензии и у больных кислотно-пептической болезнью / Постнов И.Ю., Кухаренко В.Ю., Сунгуров М.В. и др. //Кардиология. – 1990. – N 3. – С.50-53.

11.   Постнов Ю.В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. / Постнов Ю.В., Орлов С.Н. – М., 1987. – 190с.

12.   Хазова Е.В. Na+-Li+-противотранспорт, генетический полиморфизм и сердечная недостаточность. / Хазова Е.В., Булашова О.В., Ослопов В.Н. – Казань: «МеДДок», 2013. – 117с.

13.  Хасанов Н.Р. Генотипы, ассоциированные с различной скоростью Na+-Li+- противотранспорта в мембране эритроцита. / Хасанов Н.Р., Хасанова Д.Р., Ослопов В.Н. и др.//Казанский медицинский журнал–2010.-том 91.-№1.–С.7-10.

    14.   Ahmetov I.I. Sports genomics: Current state of knowledge and future directions / Ahmetov I.I., Fedotovskaya O.N. // Cellular and Molecular Exercise Physiology. – 2012. – Vol. 1 (1). – P.1-24.

15.   Canessa M. Increased sodium-lithium countertransport in red cells of patients with essential hypertension / Canessa M., Adragna N., Solomon H.S. et al. // N. Engl. J. Med. – 1980. – Vol. 302. – P. 772-776.

16.   Garatachea N. ACTN3 R577X polymorphism and explosive leg-muscle power in elite basketball players / Garatachea N., Verde Z., Santos-Lozano A. et al. // Int. J. Sports Physiol. Perform. – 2014. – Vol. 9 (2). –P. 226-232

17.  Kruglyak L. Prospects for whole-genome linkage disequilibrium mapping of common disease genes. // Nat Genet. - 1999. - V. 22. - P.139-144.

18.   Maciejewska-Karlowska A. Genomic haplotype within the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Delta (PPARD) gene is associated with elite athletic status / Maciejewska-Karlowska A., Hanson E.D., Sawczuk M. et al. // Scand.J.Med.Sci.Sports.–2014.–Vol.24(3).–Р.148–155.

19.  Postnov Yu.V. Evidence of altered calcium binding and calcium accumulation by the membranes of adipocytes in spontaneously hypertensive rats / Postnov Yu.V., Orlov S.N. // Pflugers Arch. – 1980. - Bd 385. - S. 85-90.

20.  Sawczuk M.MCT1A1470T:A novel polymorphism for sprint performance?/ Sawczuk M., Banting L.K., Cięszczyk P. et al. // J. Sci. Med. Sport. – 2014 (published online 31 January 2014). URL: http://www.jsams.org/article/S1440- 2440(13)00525-2/abstract (дата обращения: 18.05.2014).

№2 (12) 2016 г. в формате PDF

УДК: 616.345-616.9

¹Фоминых Ю.А., ¹Успенский Ю.П., ²Захаренко С.М.

¹Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени И.П. Павлова, 197022, Российская Федерация,
г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8

²Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ, 194044,
г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6

Синдром раздраженного кишечника и инфекционные агенты

Резюме: в статье представлены данные обзора зарубежной и отечественной литературы по проблеме взаимосвязи функциональных заболеваний кишечника с различными инфекционными агентами на примере модели постинфекционного синдрома раздраженного кишечника (СРК). Особое внимание в данной работе отводится патогенезу СРК-подобного синдрома у пациентов, перенесших острые кишечные инфекции.

Ключевые слова: обзор, функциональные заболевания кишечника, инфекционные агенты, патогенез.

Контактное лицо:

Фоминых Юлия Александровна

кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней стоматологического факультета Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени И.П. Павлова, 195257, Санкт- Петербург, ул. Вавиловых, 14; +78125554762, +79217526839; Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1Fominykh Yu.A., 1Uspenskiy Yu.P., 2Zakharenko S.M.

1 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, Russia, 197022

2 Military-Medical Academy named S.M. Kirov, 6 Academica Lebedeva str., Saint Petersburg, Russia, 194044

Irriable bowel syndrome and infectious agents

Abstract. In this article data of the review of foreign and domestic literature on a problem of interrelation of functional intestinal diseases with various infectious agents on the example of model of a post-infectious irritable bowel syndrome are presented. The special attention in this work is paid to pathogenesis of a IBS-like syndrome at the patients who had acute intestinal infections.

Key words: review, functional intestinal diseases, infectious agents, pathogenesis.

Contact person:

Fominykh Yulia

k.m.s, docent of the Chair of internal diseases of stomatologic faculty of Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, Russia, 197022, tel. +78125554762, +79217526839, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Под функциональными заболеваниями кишечника понимают такие расстройства, которые проявляются клиническими симптомами со стороны среднего и нижнего отделов желудочно-кишечного тракта [20]. Согласно Римскому консенсусу третьего пересмотра (2006), эта группа включает в себя такие нозологические формы, как синдром раздраженного кишечника (СРК), функциональный метеоризм, функциональный запор, функциональная диарея и неспецифические функциональные расстройства кишечника. Эпидемиологическая, клиническая и социальная значимость справедливо относит функциональные заболевания кишечника к одной из наиболее актуальных проблем медицины [11].

Синдром раздраженного кишечника является «эталоном» для понимания патогенетических особенностей функциональных заболеваний кишечника [1]. СРК представляет собой функциональное расстройство кишечника, при котором боль или неприятные ощущения в животе связаны с дефекацией, изменениями частоты и характера стула или другими признаками нарушения опорожнения кишечника [20]. Эпидемиологическая значимость данного заболевания объясняется широкой распространённостью патологии, т.к. по данным различных источников варьирует от 40 до 70% обращающихся за медицинской помощью [14, 15]. По данным зарубежных исследователей, распространенность СРК достигает 15-20% среди взрослого населения развитых западных стран [10], а по данным проф. В.И. Симанекова и соавт. распространенность данного заболевания в Санкт-Петербурге составляет 8,5% [2, 10]. Клиническая значимость СРК обусловлена выявлением отклонений в психической сфере, которые регистрируются у 54-100% от всех обращающихся за медицинской помощью пациентов, так как психосоматическая детерминация играет важную роль в этиопатогенезе данной нозологической формы. В свою очередь социальная значимость данной проблемы характеризуется появлением этого заболевания в популяции у лиц молодого и среднего возраста. Кроме того, необходимо отметить наличие экономического аспекта проблемы в связи с высокой частотой первичной и повторной обращаемости за медицинской помощью, частым наличием временной нетрудоспособности пациентов данной категории, значительными расходами здравоохранения на диагностику и лечение.

В зависимости от индивидуальных особенностей пациента в этиопатогенез СРК в различной степени вовлечены нарушение взаимодействия в системе “головной мозг–кишка”, висцеральная гипералгезия, изменение моторики кишечника, т.е. патологическая центральная обработка, вегетативные и гормональные нарушения, генетические факторы и факторы окружающей среды, перенесенные инфекционные заболевания, в первую очередь кишечные, и психосоциальные расстройства [10].

Этиопатогенез СРК изучается самыми разнообразными специалистами, такими как гастроэнтерологи, физиологи, социологи, экспериментаторы-психологи, нейробиологи [3, 6]. Согласно современным представлениям, данная патология является биопсихосоциальным расстройством, в основе развития которого лежит взаимодействие двух основных патологических механизмов: психосоциального воздействия и сенсорно-моторной дисфункции, т.е. нарушения висцеральной чувствительности и двигательной активности кишечника. Впервые эти данные описал W.E. Whitehead с помощью баллонно-дилатационного теста после обнаружения феномена висцеральной гипералгезии у пациентов данной категории [21]. По результатам выполненного им исследования были обнаружены два вида висцеральной гиперчувствительности: снижение порога восприятия боли и более интенсивное ощущение боли при нормальном пороге восприятия, получившее название аллодиния.

Важную роль в развитии симптомов функциональных заболеваний органов пищеварения играют стрессы, которые могут послужить триггерным механизмом для возникновения СРК. Самые разнообразные неблагоприятные события жизни пациентов (развод, смерть одного из супругов, длительная болезнь и т.д.) часто предшествуют развитию клинической картины заболевания.

Клинические симптомы СРК часто развиваются после перенесенных острых кишечных инфекций (ОКИ), что впервые было описано в 1950г. G.T. Stewart после обнаружения СРК-подобного синдрома у 24-32% больных, перенесших дизентерию в предыдущие обследованию 3 месяца [9, 11]. Данный синдром в медицинской литературе получил название постинфекционного синдрома раздраженного кишечника (ПИ-СРК) [12]. С течением времени интерес к данной патологии неуклонно возрастает [9].

Доказанными факторами риска для развития ПИ-СРК у лиц, перенесших ОКИ, являются молодой возраст пациентов, женский пол, длительное течение инфекционного заболевания, характер возбудителя, отсутствие рвоты, стрессовые ситуации перед кишечной инфекцией и в течение заболевания, диссомнические расстройства, антибактериальную терапию [9, 20, 21].

В первых публикациях, посвященных проблеме ПИ-СРК указывалось, что чаще всего данный вариант этого синдрома развивается в ближайшие 3 месяца после перенесенной острой кишечной инфекции [9, 11, 33]. По мере накопления статистической информации, а также благодаря проспективным исследованиям, выполненным в последнее десятилетие, стало понятно, что анализ анамнеза больного с клинической картиной СРК должен проводиться за существенно больший период времени. Так по данным различных литературных источников давность предшествующей ОКИ в анамнезе пациентов может варьировать от 3 месяцев до 6 лет [6, 26, 27, 30, 32]. При этом у части пациентов возможно спонтанное выздоровление, а у части заболевание приобретает волнообразное течение.

Не менее дискуссионным остается вопрос об этиологических факторах в развитии ПИ-СРК. По данным проф. А.И. Парфенова у 53,1% пациентов с ПИ-СРК по результатам реакции ко-агглютинации определяются антигены Shigella flexneri [5]. По мнению других исследователей, частой причиной персистирующей дисфункции кишечника являются такие инфекционные агенты как Campylobacter [30], Salmonella [26] и норовирусы [23, 24]. В 2008г. J.K. Marshall и соавт., при сравнении развития ПИ-СРК после перенесенных вирусных и бактериальных гастроэнтеритов описали, что после вирусного гастроэнтерита СРК развивается часто, но проходит быстрее, чем после бактериальных кишечных инфекций [23]. В настоящее время доказано, что острые бактериальные гастроэнтериты являются серьезным фактором риска развития ПИ-СРК, так как по различным данным у 7–33% пациентов после острой кишечной инфекции развивается клиническая картина, подобная СРК с преобладанием диареи. По данным J.K. Marshall у 15,4% пациентов симптомы заболевания персистировали до 6 лет после перенесенных инфекций Campylobacter jejuni, Escherichia coli 0157:H7 [25].

Анализируя возможную связь имеющихся у пациента проявлений синдрома раздраженного кишечника и предшествующей инфекционной диареи, врач обязан критически относиться в получаемым результатам лабораторных тестов на наличие антител к таким патогенам как шигеллы, сальмонеллы, иерсинии и др., обнаружению антител к лямблиям или обнаружению у иммунокомпетентных взрослых лиц при однократном обследовании цист лямблий или других простейших, особенно непатогенных или условно-патогенных. Одного факта обнаружения антител в крови, например, к иерсиниям, еще недостаточно для однозначного утверждения о наличии или отсутствии ПИ-СРК. Так как, с одной стороны, после перенесенной острой кишечной инфекции антитела класса G в крови реконвалесцента могут сохраняться даже в диагностически значимых титрах в течение нескольких месяцев, с другой – при использовании для диагностики реакции непрямой гемагглютинации даже при наличии заболевания – пседотуберкулеза – диагностические титры антител обнаруживаются у 5-16% больных и, с третьей стороны – в 2 раза чаще диагностически значимых титров в данной реакции выявляются так называемые диагностически незначимые количества специфических антител. Не менее трудно провести дифференциальную диагностику между транзиторным выделением цист простейших и реальной паразитарной инвазией. А при обнаружении простейших бывает крайне сложно достоверно установить цепь предшествовавших событий – появление симптомов СРК было первым или паразитарная инвазия, а уже потом на ее фоне развитие СРК.

Патофизиологической основой постинфекционного синдрома раздраженного кишечника является ускоренный кишечный транзит, нарушенная висцеральная чувствительность, мальабсорбция желчных кислот и повышенная кишечная проницаемость. Считается, что в случае ПИ-СРК наиболее вероятной причиной выше описанной сенсомоторной дисфункции являются нейроиммунные повреждения слизистой оболочки кишечника. При изучении иммунологических факторов в развитии и поддержании клинических проявлений ПИ-СРК установлено, что выявленные изменения носят «неспецифический» характер. В биоптатах слизистой оболочки пациентов повышен уровень провоспалительного цитокина интерлейкина-1b [4, 15] в сравнении с пациентами, которые перенесли острую кишечную инфекцию, но без развития в дальнейшем клинических признаков СРК [18]. В других исследованиях у больных с ПИ-СРК выявлено увеличение количества клеток хронического воспаления [19] и CD3+-лимфоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки толстой кишки [32].

Следует отметить, что у больных с ПИ-СРК выявляются дисбиотические расстройства, которые приводят к стойкой гиперреактивности и гиперсенситивности кишечной стенки и сцепленным с ними функциональными изменениями в центральной нервной системе [11]. У 78% больных с СРК отмечается избыточный рост микроорганизмов в толстой кишке и доказано улучшение в клинической картине пациентов, возникающее после их элиминации [28, 29]. Кроме того, имеет место уменьшение количества анаэробных бактерий, увеличение количества условно-патогенных и патогенных микроорганизмов в просвете кишечника [14]. Таким образом, зачастую развитие дисбиотических изменений в толстой кишке после перенесенных кишечных инфекций является причиной обострений синдрома раздраженного кишечника [6]. С другой стороны, развитие двигательной дисфункции в свою очередь способствует нарушению качественных и количественных нарушений микрофлоры кишечника.

По результатам длительного наблюдения проф. И.Н. Ручкина и соавт. в 2006г. сформулировали следующие критерии ПИ-СРК [5]: 1) соответствие диагноза Римским критериям; 2) упоминание в анамнезе о перенесенных кишечных инфекциях, предшествующих заболеванию; 3) обнаружение маркеров острых кишечных инфекций в биологических средах больного; 4) нарушение состава микрофлоры в бактериологических посевах кала; 5) избыточный бактериальный рост в тонкой кишке; 6) изменение мукозной микрофлоры слизистой оболочки тонкой кишки; 7) снижение напряженности иммунитета; 8) положительный эффект от терапии кишечными антисептиками и пробиотиками. В данных работах в качестве основных методов выявления перенесенных ОКИ описаны иммунологические реакции: реакция непрямой агглютинации для определения титров специфических антител и РКГ для определения антигенов бактерий в сыворотке и копрофильтрах, полимеразная цепная реакция, бактериоскопический метод, посевы кала, дыхательный водородный тест, газовая хроматография и масс-спектрометрия (определение нелетучих жирных кислот мембран микробных клеток в биопробе), а также морфологическое исследование слизистой оболочки толстой и тонкой кишки.

Что касается диагностики синдрома раздраженного кишечника, несмотря на определенные разногласия, все схемы обследования предусматривают верификацию диагноза по типу диагноза исключения, т.е. при условии исключения любой органической патологии желудочно-кишечного тракта, которая может лежать в основе клинической картины заболевания.

Процесс диагностики данной нозологической формы протекает в 5 этапов. На 1-ом этапе ставится предварительный диагноз. На 2-ом - выделяется доминирующий симптом и соответственно клиническая форма синдрома. На 3-ем - исключаются симптомы тревоги и проводится дифференциальный диагноз. На 4-ом этапе завершается скрининг органического заболевания при выполнении ряда диагностических тестов, который включает клинический и биохимический анализы крови, копрологическое исследование с анализом кала на яйца глистов и цисты лямблий, фиброгастродуоденоскопию, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза, ирригоскопию, ректосигмоидоскопию или колоноскопию. Эндоскопическое исследование нижних отделов желудочно-кишечного тракта выполняют большинству пациентов с подозрением на СРК для проведения дифференциального диагноза. При запорах исследование позволяет исключить обструктивные повреждения, при диарее - воспалительные заболевания кишечника. У пациентов с диареей и нормальной картиной слизистой биопсия может исключить микроскопические формы колитов (лимфоцитарный, коллагеновый, эозинофильный) и амилоидоз. При впервые появившейся симптоматике СРК у пациентов старше 50 лет необходима оценка слизистой на всем протяжении при полной колоноскопии или ирригоскопии для исключения рака толстой кишки. На 5-ом этапе назначают первичный курс лечения не менее чем на 6 недель, по результатам которого вновь обращаются к верификации диагноза. Ключевым моментом диагностики СРК является проведение первичного курса лечения с последующей переоценкой диагноза. Целью такого лечения является устранение симптомов заболевания и проверка ex juvantibus правильности постановки диагноза, отсутствия необходимости дальнейшего поиска органической патологии и выполнения дополнительных диагностических процедур. После установки диагноза, изменения клинических симптомов могут побудить пациента и врача к дополнительному обследованию [22]. При эффективности лечения может быть выставлен окончательный диагноз СРК, при неэффективности проводится дополнительное обследование. При болевой форме дополнительную ценность могут иметь такие диагностические тесты, как серийная энтерография, интестинальная манометрия, баллонно-дилатационный тест; при диарейной - лактозотолерантный тест, аспирация содержимого тонкой кишки для исследования бактериальной флоры; при обстипационной - радиоизотопное исследование транзита, изучение аноректальных функций и др.

В заключении хотелось бы еще раз обратить внимание на актуальность проблемы функциональных заболеваний кишечника, особенно синдрома раздраженного кишечника. Интерес к постинфекционному синдрому раздраженного кишечника, развивающийся после перенесенных острых кишечных инфекций, неуклонно растет. Данная проблема носит междисциплинарный характер, диктующий необходимость консолидации усилий гастроэнтерологов и инфекционистов. Необходимо более тщательное и детальное изучение взаимосвязей феноменологии СРК с инфекционными агентами, особенностями дисбиотических и иммунологических расстройств, накопление научно-методического опыта. Верификация ключевых этиологических факторов и правильное понимание патогенетических механизмов заболевания позволит оптимизировать подходы терапии пациентов данной категории.

Литература:

1. Ганчо В.Ю. Медико-экономическое обоснование терапии СРК. / Ганчо В.Ю., Гриневич В.Б., Успенский Ю.П. и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2001. - 11 (5). – С. 55-60.

2. Гомон Ю.М. Качество жизни больных с синдромом раздраженной кишки в условиях дифференцированной терапии: автореф. дис. … канд.мед.наук / Гомон Ю.М.; – СПб., 2006. – 21 с.

3. Иванова Е.Л. Полиморфизм генов цитокинов IL-1Ra, IL-1b, IL-4, TNFa и изменения микробного спектра кишечника у больных синдромом раздраженного кишечника. / Иванова Е.Л., Сарсенбаева А.С., Сташкевич Д.С. и др. // Дневник Казанской медицинской школы. – 2013. – 2. – С. 6-10.

4. Ивашкин В.Т. Синдром раздраженной кишки. / Ивашкин В.Т. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 1993. - 2 (3). –С. 27–31.

5. Парфенов А.И. Синдром раздраженного кишечника. / Парфенов А.И., Ручкина И.Н. // Медицинский вестник. – 2006. – 16. –
С. 359-362.

6. Плотникова Е.Ю. Патогенетические и клинические аспекты синдрома раздраженного кишечника. / Плотникова Е.Ю., Краснова М.В., Баранова Е.Н. и др. // Дневник Казанской медицинской школы. – 2013. - 1. – С. 52-59.

7. Ручкина И.Н. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника – новое направление в этиологии и патогенезе функциональных заболеваний. / Ручкина И.Н., Парфенов А.И., Осипов Г.А. // Consilium Medicum. – 2006. – Экстравыпуск. – С. 8–12.

8. Ручкина И.Н. Роль дисбиотических нарушений в этиологии и патогенезе СРК. / Ручкина И.Н., Парфенов А.И., Осипов Г.А. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. – 1. – С. 28-29.

9. Симаненков В.И. Интерес к проблеме постинфекционного синдрома раздраженного кишечника растет. / Симаненков В.И. // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. – 2008. - 1 (4). – С. 266–268.

10. Симаненков В.И. Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта. / Симаненков В.И., Гриневич В.Б., Потапова И.В. // Психосоматические расстройства в практике терапевта: руководство для врачей [под ред. Симаненков В.И.]. - СПб: СпецЛит, 2008. – С. 166-199.

11. Симаненков В.И. Пробиотики в терапии постинфекционного синдрома раздраженного кишечника. / Симаненков В.И., Суворов А.Н., Захаренко С.М. и др. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2009. – 4. – С. 23-29.

12. Успенский Ю.П. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника: миф или реальность? / Успенский Ю.П., Фоминых Ю.А. // Материалы 10-го юбилейного съезда Научного общества гастроэнтерологов России «Российские научные школы. Технология качества», III совместной школы для врачей AGA и НОГР, 2-5 марта 2010г., 2010. - С. 117.

13. Успенский Ю.П. Синдром раздраженного кишечника: от патогенеза к лечению. / Успенский Ю.П., Фоминых Ю.А. // Consilium medicum прилож. Гастроэнтерология. - 2010. – 1. – С. 48-53.

14. Balsari A. The fecal microbial population in the IBS. / Balsari A. // Microbiology. – 1982. – v. 15. - P. 185-194.

15. Collins S.M. A case for an immunological basis for irritable bowel syndrome. / Collins S.M. // Gastroenterology. – 2002. – v. 122. – P. 2078–2080.

16. Drossman D.A. AGA technical review on irritable bowel syndrome. / Drossman D.A., Camilleri M., Mayer E.A. et al. //  Gastroenterology. – 2002. – v. 123. – P. 2108–2131.

17. Drossman D.A. American gastroenterogical Association technical review on irritable bowel syndrome. / Drossman D.A., Camillieri M., Whitebead W.E. // Gastroenterology. – 1998. – v. 95 (5). – P. 7-18.

18. Gwee K.A. Increased rectal mucosal expression of interleukin 1beta in recently acquired post-infection irritable bowel syndrome. / Gwee K.A., Collins S.M., Read N.W. et al. // Gut. – 2003. –v. 52. - P. 523–526.

19. Gwee K.A. The role of psychological and biological factors in postinfective gut dysfunction. / Gwee K.A., Leong Y.L., Graham C. et al. // Gut. – 1999. – v. 44 (3). – P. 400–406.

20. Lehrer J. Irritable bowel syndrome. / Lehrer J., Lichtenstein G. // eMedicine. – 2005. -http: // www.emedicine.com/med/topic1190.htm.

21. Lembo T. Symptoms and visceral perception in patients with pain-predominant irritable bowel syndrome. / Lembo T., Naliboff B., Munakata J. et al. // Am J Gastroenterol. – 1999. – v. 94. – P. 1320–1326.

22. Longstreth G.F. Функциональныерасстройствакишечника. / Longstreth G.F., Thompson W.G., Chey W.D. et al. // Клиническаягастроэнтерологияигепатология. Русскоеиздание. – 2008. - 1 (4). С. 224–235.

23. Marshall J.K. Постинфекционныйсиндромраздраженногокишечникапослевспышкивирусногоострогогастроэнтерита. / Marshall J.K., Thabane M., Borgaonkar M.R. et al. // Клиническаягастроэнтерологияигепатология. Русскоеиздание. – 2008. - 1 (4). – С. 274–277.

24. Marshall J.K. Postinfectious irritable bowel syndrome after a food-borne outbreak of acute gastroenteritis attributed to a viral pathogen. / Marshall J.K., Thabane M., Borgaonkar M.R. et al. // Clin Gastroenterol Hepatol J. – 2007. – v. 5. – P. 457-460.

25. Marshall J.K. Incidence of Inflammatory Bowel Disease Following the Walkerton Outbreak of Waterborne Bacterial Gastroenteritis. / Marshall J.K., Thabane M., Garg A.X. // AGA Abstracts, 2010. – P. 65.

26. McKendrick M.W. Irritable bowel syndrome: post salmonella infection. / McKendrick M.W., Read N.W. // J Infect. – 1994. – v. 29. – P. 1–3.

27. Neal K.R. Prevalence of gastrointestinal symptoms six months after bacterial gastroenteritis and risk factors for development of the irritable bowel syndrome: postal survey of patients. / Neal K.R., Hebden J., Spiller R. // Br Med J. – 1997. – v. 314. – P. 779–782.

28. Nobaek S. Alteration of intestinal microflora is associated with reduction in abdominal bloating and pain in patients with irritable bowel syndrome. / Nobaek S., Johansson M.L., Molin G. // Am J Gastroenterology. – 2000. – v. 95. – P. 1231-1238.

29. Pimentel M. Eradication of small bowel bacterial overgrowth reduces symptoms of irritable bowel syndrome. / Pimentel M., Chow E.J., Lin H.C. // Am J Gastroenterology. – 2000. – v. 95. P. 3503-3506.

30. Rodriguez L.A. Increased risk of irritable bowel syndrome after bacterial gastroenteritis cohort study. / Rodriguez LA, Ruigomez A. // Br Med J. – 1999. – v. 318. – P. 565–566.

31. Ruigomez A. Risk of irritable bowel syndrome after an episode of bacterial gastroenteritis in general practice: influence of comorbidities. / Ruigomez A., Rodriguez L.A.G, Panes J. // Clin Gastroenterol Hepatol J. – 2007. – v. 5. – P. 465-469.

32. Spiller R.C. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T-lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome. / Spiller R.C., Jenkins D., Thornley J.P. et al. // Gut. – 2000. – v. 47. – P. 804–811.

33. Stewart G.T. Post-dysenteric colitis. / Stewart G.T. // Br Med J. – 1950. – v. 1. – P. 405-409.