УДК: 616.37-008.6:616.4

Значимость кишечной микробиоты и функции поджелудочной железы у больных острыми лейкозами

Голубева О.В., Хлынова О.В.

ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Россия, 614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26

Резюме. Одним из ключевых факторов эффективности терапии больных острыми гемобластозамиявляется адекватная сопроводительная терапия. Состояние тотальной иммуносупрессии у данной группы больных создает значительную угрозу для инфекционных осложнений, основным средством профилактики и лечения которых является адекватная антибактериальная терапия.Однако в ряде случаев она не позволяет достичь желаемого эффекта, что зачастую ставит клиницистов в тупик. Это в свою очередь побуждает к поиску новых средств и изменению тактики ведения таких пациентов.

В статье проводится анализ данных литературы о роли и значимости происходящих изменений у больных с острыми лейкозами в состоянии кишечной микробиоты и функционировании поджелудочной железы, что может быть основой для развития тяжелых инфекционных процессов у данной категории пациентов.

Ключевые слова:острый лейкоз, полихимиотерапия, кишечная микробиота, поджелудочная железа

Контактное лицо: Хлынова Ольга Витальевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО ПГМУ им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России, 614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26. Контактныйтелефон 89024783482, e-mail: olgakhlynova@mail.ru

Significance of the intestinal microbiotes and pancreas functional status in patients with acute leukemia

Golubeva O.V., Khlynova O.V.

Wagner Perm State Medical University.26 Petropavlovckaya St., 614990Perm, Russian Federation

Abstract.One of key factors of the effectiveness of therapy in patients with acute hematological malignancies is an adequate supporting therapy. Total state of immunosuppression in this group of patients poses a significant threat to infectious complications, the primary means of prevention and treatment of which is an adequate antibiotic therapy. However, in some cases, it does not achieve the desired effect, which often puts clinicians in a deadlock. This in turn motivates to search for new drugs and changing management tactics such patients. The article analyzes the literature on the role and significance of the changes in patients with acute leukemia in the intestinal microbiotes and the functioning of the pancreas, which can be the basis for the development of severe infectious processes in these patients.

Key words: acute leukemia, chemotherapy, intestinal microbiotes, pancreas

Contact person:Khlynova Olga, professor, PhD, SM.D.,The Chair of Therapy, Wagner Perm State Medical University, 26 Petropavlovckaya St., Perm, Russian Federation, 614990, tel. 89024783482, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Эффективность химиотерапии острых лейкозов (ОЛ) зависит от двух ключевых факторов – специфичности цитостатического воздействия на опухолевую массу и адекватности сопроводительного лечения [18].Состояние тотальной иммуносупрессии, индуцированной полихимиотерапией (ПХТ), создает угрозу развития инфекционных осложнений, максимальная частота которых составляет 80% и более [12].Подавляющее большинство инфекций, встречающихся у данной группы больных, вызваны возбудителями эндогенной флоры, основным резервуаром которых является кишечный биотоп.

На сегодняшний день основным средством профилактики и лечения инфекционных осложнений у больных с гемобластозамиявляется адекватная антибактериальная терапия (АБТ). Однако в ряде случаев она не позволяет достичь желаемого эффекта, что побуждает к поиску новых средств и изменению тактики ведения таких пациентов. Наиболее актуальной остается задача создания неинвазивного и более эффективного способа сопроводительного лечения ОЛ, позволяющего повысить эффективность терапиииндуцированныхцитостатиками вторичных иммунодефицитов, снизить побочное токсическое и дисбиотическое действие ПХТ на организм.

Многие осложнения, связанные с активизацией факультативной микрофлоры и, нередко транслокацией через кишечную стенку, являются результатом влияния ряда патогенетических факторов [7, 31, 37]. Основными из них являются следующие: повреждение слизистой оболочки цитоcтатиками и глюкокортикоидами; местное иммунодепрессивное действие; прямое повреждающее действие антибиотиков на кишечную микрофлору;нейтропения; нарушение местной микроциркуляции; лейкемическая инфильтрация лимфоидных структур кишечника, в результате которой происходит продукция эндотоксинов с развитием некроза, кровотечения, бактериемии [31, 37]. Подтверждением комплексного происхождения кишечных осложнений у больных острыми гемобластозами являются данные ряда авторов о возможном их развитии у данной категории больных и без проведения цитостатической терапии [7, 20, 35]. Важно отметить, что мукозная микрофлора, колонизирующая пристеночную зону слизистой оболочки кишечника, находится в тесной взаимосвязи с подлежащими структурами, с которыми осуществляется функциональная и органическая взаимосвязь, что позволяет объединить их в единый микробно-тканевой комплекс [17]. В то же время иммунитет слизистой оболочки базируется на выработке плазматическими клетками в слизистой желудочно-кишечного тракта(ЖКТ) иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, соотношение которых равно соответственно 20:3:1 [13].

Патогенез поражения кишечника, обусловленного проводимой цитостатической терапией,имеет фазовый характер [7]. Первая фаза соответствует повреждению большого количества клеток с высвобождением цитокинов, что приводит к поражению эндотелия, местному вазоспазму, отеку и воспалению поврежденных тканей. На данном этапе клетки эпителиального слоя сохраняют способность к пролиферации, а также герметичность за счет наличия между собой плотных контактов (zonulaoccludens) [14]. Характерным клиническим проявлением данной фазы является секреторная диарея. Диарейный синдром, который часто воспринимается клиницистами как единственное клинически значимое проявление мукозита, нередко развивается в случае нарушения клеточного метаболизма, в то время как барьерная функция страдает незначительно. Секреторный тип диареи, имеющей четкую взаимосвязь с приемом пищи, наиболее характерен для пациентов, получающих антрациклины (даунорубицин, митоксантрон), являющиеся неотъемлемым компонентом стандартных индукционных схем ПХТ острых лейкозов [7, 20].

В следующую – эпителиальную фазу происходит остановка деления и ускоренная гибель стволовых клеток, результатом которой является атрофия и нарушение структуры эпителиальной выстилки. На третьем этапе, соответствующей язвенно-некротической фазе – крайней степени цитостатического поражения кишечника, формируются дефекты слизистых с возможным присоединением вторичной инфекции. При гистологическом исследовании выявляются изъязвления, кровоизлияния и некрозы в кишечной стенке, а также большое количество микроорганизмов, пенетрирующих стенку кишки [7, 20]. Деэпителизированная кишечная стенка, в виду отсутствия способности оказывать сопротивление микроорганизмам, может являться единственным источником инфекции. Одним из наиболее ярких примеров клинического проявления данного этапа поражения кишечника у больных ОЛ являетсянекротизирующий энтероколит (НЭ), встречающегося в литературе под названием «нейтропенический энтероколит» или «некротизирующаяэнтеропатия» [20].

Наблюдаемая при НЭ системная инфекция часто отличается молниеносным течением, так как обусловлена высокопатогенными грамотрицательными микроорганизмами и их токсинами, в большом количестве попадающими из просвета кишечника в кровь [7, 20, 36]. К примеру, благодаря способности проникать в ткани и тканевые жидкости, представители семейства Enterobacteriaceae составляют до 80% от всех клинических изолятов грамотрицательных бактерий, являясь этиологическим фактором 50% случаев септицемии [17].

На современном этапе как патогенез НЭ, так и его истинная частота не известны [27]. Также не существует четких общепринятых критериев диагностики данного синдрома. Авторами предлагаются различные сочетания клинических и лабораторно- инструментальных признаков с целью ранней диагностики данного состояния.К симптомам, позволяющим заподозрить развитие НЭ, относят лихорадку, боль и напряженность живота, чаще в проекции слепой кишки, хотя данное осложнение может поражать как терминальные отделы подвздошной, так и всю толстую кишку [20]. Нередко возникает диарея с примесью крови. Возможно также развитие динамической кишечной непроходимости [7]. При появлении вышеперечисленных признаков для подтверждения данного осложнения рекомендовано проведение компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ)или ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости. Основнымпрогностически значимым признаком, позволяющим диагностировать развитие НЭ, по мнению ряда авторов, является наличие утолщения стенки кишки [7, 25]. В качестве характерных проявлений НЭ также предлагаются наличие воспалительного конгломерата в правом нижнем квадранте живота, отек стенки кишки и окружающих тканей [6]. Определенная информативность данных методик не вызывает сомнения. Все же нельзя не учитывать достоверные данные ряда исследователей о недостаточной их специфичности. Например, утолщение кишечной стенки (более 4 мм) характерно как для НЭ, так и для клостридиального колита, с большей специфичностью в отношении последнего [31].

На современном этапе, в результате проведенного мультицентрового исследования на базе семи онко-гематологических центров сформировано новое понятие – «кишечный синдром, ассоциированный с химиотерапией» (CABS) как достоверный фактор риска ургентных состояний и смертельного исхода заболевания [40].Опираясь на данные современной литературы,MariaJ.G.T. Vehreschild и соавт.[40] указывают на сохраняющуюся проблему лечебно-профилактической тактики в отношении одних из наиболее часто возникающих осложнений на фоне нейтропении: диареи и нейтропенического энтероколита. Особенно это касается случаев, когда не все признанные ранее критериинейтропенического энтероколитаприсутствуют в клинике кишечного осложнения. Так, в рамках понятия CABS авторы обосновываютнаибольшую эффективность признака снижения двигательной активности кишечника в течение 72 часов и более вместо признака утолщения кишечной стенки в случае решения вопроса об интенсификациисуппортивной терапии.

Лечение НЭ в основном консервативное и включает применение антибиотиков широкого спектра действия с обязательной активностью в отношении грамотрицательных палочек и анаэробов.В отношении показаний к оперативному лечению,в литературе прошлых лет, мнения различных авторов кардинально различались: часть из них рекомендовала раннее оперативное вмешательство, другая – максимально длительное использование консервативного подхода [38]. В настоящее время проведение эффективной АБТ позволяет считать хирургическое вмешательство оправданным в случае таких осложнений, как продолжающеесякишечное кровотечение, перфорация полого органа, разлитой (реже ограниченный) перитонит [24, 39]. Необходимо отметить, что использование современных инструментальных методов диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) не исключает как гипердиагностику и, как следствие, необоснованное выполнение операции, так и запоздалое принятие решение в отношении оперативного вмешательства. Отсутствие прогрессивного ухудшения состояния может стать единственным признаком, позволившим принять правильное решение [11].

Известно, что клинические проявления инфекционного процесса у больных острыми лейкозами крайне скудные, а фебрильная лихорадка в 50 – 70% случаев является его единственным проявлением. Это оправдывает эмпирический подход и активное применение антибиотиков широкого спектра у данной категории больных [12]. Это в свою очередь относит их к группе риска по развитию псевдомембранозного колита (ПМК). В большинстве случаев ПМК происходит выделение Clostridiumdifficile в фекалиях [7, 20]. Колонизация кишечника данным патогеном, проявляющим природную устойчивость практически ко всем антимикробным препаратам (АМП), характерна для пациентов длительно пребывающих в стационаре [19, 34]. Современные данные свидетельствуют о том, что повышенная частота, тяжесть проявлений, риск рецидива, составляющий в целом 20-60%, а также рефрактерность к стандартной терапии связана со штаммом NAP1[26].

Клиническая картина ПМК варьирует от бессимптомного носительства до фульминантного течения, а симптомы могут дебютировать в процессе АБТ или даже через 2 – 3 недели после ее окончания. Классическим клиническим признаком является колитический синдром, характеризующийся частым необильным стулом, тенезмами перед актом дефекации, болезненностью по ходу сигмовидной кишки. Обзорная рентгенография и УЗИ брюшной полости выявляют расширенную газом толстую кишку, утолщение стенки кишечника. Основными методами диагностики являются выявление C. difficileв кале или проведение теста на токсин данного патогена [7, 12]. С учетом частоты возникновения и реальной угрозы данного осложнения для жизни больного без специфической терапии, оправдано его первоочередное присутствие в дифференциально-диагностическом ряду у пациентов с диареей, получающих АБТ. В случае явных признаков и тяжелого течения допустима эмпирическая терапия [20].

Терапия клостридиального колита традиционно проводится пероральными формами метронидазола и ванкомицина [20]. Представителем относительно новой группы антибиотиков – макроциклинов, является препаратФидаксомицин (Fidaxomicin) – единственный в своем классе антибиотик, проявивший первичную активность противC. difficile, не оказывающий при этом влияние на нормальную микрофлору кишечника. В рандомизированных исследованиях доказано, что активность его более выражена по сравнению сметронидазолом и ванкомицином[28].

Известно, что методов, которые позволили бы напрямую уменьшать степень цитостатического повреждения кишечной стенки, не существует. Обнадеживающие данные ранее полученные в отношении интерлейкина и других биологических модификаторов, не нашли применения у больных ОЛ в связи с рядом побочных эффектов [7, 8, 38]. Таким образом, актуальность вопроса лечебно-профилактических мероприятий осложнений, в частности со стороны ЖКТ, возникающих на фоне нейтропении не вызывает сомнения. Основными аспектами данной проблемы являются: рациональная АБТ и синдромальнаясуппортивная терапия.

Профилактическаядеконтаминация кишечника, достаточно длительное время рекомендуемая в протоколах по химиотерапии больных ОЛ, в настоящий момент утратила свое значение.Резистентность энтеробактерий к бисептолу и фторхинолонамдостигает 40%, что приводит к достоверному увеличению частоты инфекций и  необходимости назначения карбапенемов [12]. 

Более того, традиционная АБТ, оказывающаяселективное давление на возбудителей заболевания, не всегда способна решить ряд проблем, связанных с инфекционным процессом в связи с глобальным ростом антибиотикорезистентности [2, 21].

Так, наиболее распространенными типами приобретенной резистентности являются: 1) ферментативная инактивация антибиотика; 2) модификация мишени (например, эволюция белков – бета-лактамаз СТХ-М, ТЕМ- и SHV-типов за счет накопления точечных мутаций); 3) активный эфлюкс АМП; 4) снижение проникающей способности клеточной стенки; 5) формирование «метаболического шунта» (обходного пути синтеза определенных биологических веществ) [21].

Еще более негативным является т.н. феномен «параллельного ущерба», сутью которого является не только селекция среди штаммов возбудителей, но и среди этиологическинезначимыхмикроорганизмов или даже изначально не входивших в спектр активности препарата. В свете данной концепции наибольший интерес представляют продуценты БЛРС,характеризующиеся наиболее высоким профилем устойчивости практически ко всем АМП; метициллинорезистентныйS. aureus(MRSA);ванкомицинорезистентные энтерококки (VRE);неферментирующие продуценты метало-бета-лактамаз (МБЛ);С. difficile и стабильно дерепрессированные штаммы энтеробактерий [21].

Согласно данным исследований, использование антибиотиков класса цефалоспоринов и фторхинолонов сопровождается наиболее выраженным параллельным ущербом и колонизацией БЛРС-продуцирующими штаммами энтеробактерий, которые нередко являются причиной лихорадки в период нейтропении [12]. На сегодняшний день в России единственной группой АМП, к которым практически отсутствует резистентность энтеробактерий, являются карбапенемы [21].

Актуальнымсегодня является понятие биопленки – комплекса микроорганизмов и биохимической смеси полисахаридов, гликопептидов, нуклеиновых кислот и липидов, для существования которой в кишечной среде имеются все условия [2].Биопленочные бактерии демонстрируют основные формы антибиотикорезистентности и способны выживать при воздействиях антибиотиков в таких концентрациях, которые не могут быть достигнуты в организме человека при стандартных терапевтических дозировках. Кроме того, характерная множественная резистентность может быть связана с существованием в биопленках персистирующих форм бактерий (персистеров), характеризующихся сильно заторможенным метаболизмом. Следующими механизмами являются фильтрующая способность матрикса, а также индивидуальные механизмы разных популяций биопленки [2]. Например, способность экзоцитировать везикулы с высоким содержанием бета-лактамаз, защищающих других микроорганизмов (бета-лактамазо-дефицитных) на расстоянии. Наиболее сложные сочетания генов резистентности имеют место в полимикробных биопленках, в которых реализуется механизм межвидовой передачи генов. Так, была показана возможность передачи генов устойчивости к ванкомицину (vanA) от E. faeciumк метициллинорезистентнымS. aureus [2].

На сегодняшний день решение проблемы лечения в стационаре инфекций, вызванных полирезистентными бактериями, связано в основном не с рождением новых АМП, а с разработкой и внедрением адекватных мер по сдерживанию антибиотикорезистентности. Важнейшим является вопрос назначения АБТ как таковой. В данном аспекте перспективными являются: стратификация пациентов по факторам риска наличия (поли-) резистентных штаммов (предшествующая АБТ, тяжелое общесоматическое состояние), соблюдение и оправданное сокращение сроков АБТ. Выбор стартового режима должен осуществляется с учетом вероятного спектра возбудителей их устойчивости согласно данным регулярного локального микробиологического мониторинга антибиотикорезистентности конкретного стационара [21].

Современная литература по вопросам антимикробной терапии онкогематологических больных отмечает эмпирический подход в выборе антибактериальных препаратов лишь относительным, поскольку определяется ретроспективным анализом верифицированных возбудителей. В настоящий момент достаточно подробно представлены данные о возбудителях сепсиса и их антибиотикочувствительности у пациентов в период нейтропении. Так, основными возбудителями сепсиса по данным исследования, проведенного в 7 гематологических отделениях 5 городов России в период с 2003 по 2008 г. являются следующие:Escherihiacoli (17,8%), коагулазонегативные стафилококки (17,4%), Enterococcusspp. (10,3%), Pseudomonasaeruginosa (7,6%), Klebsiellapneumonia (8,2%) [12].

Вместе с тем микробиологическое исследование кишечной микрофлоры, несмотря на ее существенную роль в развитии инфекционных осложнений у онкогематологических больных, рекомендуется проводить в случае наличия диарейного синдрома при условии отрицательного теста на токсин Clostridiumdifficile. Подобная тактика объясняется трудоемкостью исследования и недостаточной информативностью. Более того, исследование на дисбиоз кишечника принято лишь в России, что, очевидно, является причиной отсутствия материалов по данному вопросу в зарубежной литературе. Что касается данных отечественной литературы, представлены результаты единичных исследований, в основном с целью обоснования назначения в рамках суппортивной терапии определенного пробиотика [12, 19].

Сегодня известно, что многие антимикробные препараты широкого спектра действия обладают способностью усугублять индуцированные цитостатикамииммунодефицитные состояния и дисбиотические нарушения [29]. Их применение не позволяет восстановить подавленные цитостатиками клеточные и гуморальные механизмы обеспечения противоинфекционной резистентности организма, снизить токсические эффекты цитостатиков в отношении иммунной, кроветворной и других систем жизнеобеспечения организма.Таким образом, очевидным является тот факт, что в основе развития кишечных осложнений у онкогематологических больных лежат дисбиотические процессы различной степени выраженности, характеризующиеся подавлением нормальной микрофлоры и активизацией «оппортунистических» микроорганизмов (стафилококки, энтерококки, синегнойная и кишечная палочка, клебсиеллы, грибы рода Candida), учащением вирусных инфекций (ротавирусы, аденовирусы)и высоким риском эндогенного инфицирования [7, 12].

Кроме того, условно-патогенная микрофлора (УПМ) способна инициировать нарушения всасывания углеводов, жирных кислот, витаминов, успешно конкурировать за усвоение и утилизацию питательных веществ. Продукты метаболизма и токсины УПМ снижают дезинтоксикационную функцию печени, нарушают проницаемость кишечной стенки, а также регенерацию ее слизистого слоя, тормозят перистальтику и приводят к развитию диспепсического синдрома. Нарушение осмотического давления, в свою очередь, в просвете кишечника в результате повреждения кишечной стенки и снижения усвоения углеводов приводит к диарейному синдрому [7, 20].

На современном этапе происходит обобщение и дополнение сведений об этиологии, патогенезе, системных механизмах, клинических особенностях, алгоритмах диагностики и принципах терапии дисбиоза кишечника (ДБК).

Термин ДБК предложен А. Nissle в 1916 г. Согласно МКБ – 10 самостоятельный диагноз ДБК отсутствует и рассматривается как симптомокомплекс. Согласно положению отраслевого стандарта Министерства Здравоохранения РФ №231 от 09.06.2003 ДБК – это клинико-лабораторный синдром, который характеризуется изменением качественного и/ или количественного состава нормофлоры определенного биотопа, а также транслокацией различных ее представителей в несвойственные биотопы, сопровождающиеся у части пациентов клиническими симптомами, метаболическими и иммунными нарушениями [10]. Cледствиемчего является размножение микробов и распространение их в верхние отделы кишечника. Данный процесс сопровождается повреждением кишечного эпителия, повышенным всасыванием токсинов, разрушением пищеварительных ферментов в результате действия бактериальных токсинов.

Клиническая картина ДБК достаточно разнообразна и специфических его признаков не существует. Более того, зачастую отсутствует параллель между клиническими проявлениями и выраженностью микробиологических изменений. Это связано со свойствами микрофлоры и индивидуальными анатомо-физиологическими особенностями хозяина [1].

До сих пор классическим методом диагностики ДБК остается микробиологическое исследование кала, позволяющее оценить качественный и количественный состав микрофлоры толстой кишки. Определение ферментативной активности микрофлоры кишечного биотопа проводят методом газожидкостной хроматографии. Количественныйанализ бактериального состава возможен с помощью флюоресцентной гибридизации ДНК insitu (FISH).

Достаточно актуальной, на наш взгляд, в рамках проблемы оптимизации суппортивной терапии, является вопрос патогенетической взаимосвязи между дисфункцией поджелудочной железы и нарушением микробиоты кишечника у больных острыми лейкозами [4].Химиотерапия всовременнойонкогематологии является ключевым компонентом лечения. В связи с этим как длительность терапии, так и большой риск различных осложнений, в том числе в отношении функционального состояния поджелудочной железы,создают актуальность проблемы профилактики и лечения панкреатотоксических реакций у больных острыми гемобластозами.

Известно, что наиболее чувствительными к действию цитостатических препаратов являются молодые, быстро делящиеся ткани. К их числу относят эпителий желудочно-кишечного тракта и экзокринных желез. Частота встречаемости гастроинтестинальной токсичности достигает 90%. Несвоевременная и неадекватная коррекция сопроводительной терапии может усугубить тяжесть осложнений, а в некоторых ситуациях прекратить или изменить схему ПХТ и, как следствие, ухудшить ближайший и отдаленные прогнозы [9].Изучение данного вопроса оправдано применениемпанкреатотоксических цитостатических препаратов впрограммной ПХТ данной группы пациентов, а также прямое и/ или опосредованное участие pancreas в поддержании кишечного гомеостаза[3]. При этом сведения, объясняющие коморбидность панкреатита с нарушениями кишечноймикробиоты,неоднозначны и укладываются большинством авторов в понятие острого лекарственного панкреатита (ЛП)[5]. При этом в литературе преимущественно освещаются случаи наблюдения острой панкреатотоксичности описательного характера, на основании которых совершаются попытки классифицировать лекарственные средства (ЛС) по их потенциальной способности вызывать острый ЛП.

Так, перваяклассификация разработана в начале 1980-х годов A. Mallory и F. KernJr.[33]. Позже, C.D. Trivedi и C.S. Pitchumoni предложена новая классификация с учетом накопленных с 1966 по 2004 гг. сообщений в литературе. В 2007 г. предложена еще одна классификация (Badalov N. и соавт.), которая учитывает возможность рецидиваЛП после возобновления приема ЛС, возможность латентного периода действия препарата [23].

Однозначного мнения о патогенезе развития острого медикаментозного панкреатита не существует. Выдвинуты предположения о его развития в результате иммуносупрессивного, осмотического, метаболического,прессорного и тромботического действий ЛС, а также прямого токсического воздействия (глюкокортикостероиды, цитарабин), идиосинкразии (6-меркаптопурин) [32].

Вместе с тем остается открытым вопрос о нарушении внешнесекреторной функции поджелудочной железы у больных гемобластозами и его значения в патогенезе нарушения кишечной микробиоты[3]. Единственное масштабное исследование, посвященное проблеме острой и отсроченной токсичности на фоне цитостатической терапии, установило частоту острой панкреатотоксичности в 9,1%, развитие хронического панкреатита (в период от 12 мес. до 5 лет) – в 20,6%случаев [9].

Несомненно, признаки внешнесекреторной недостаточности pancreas и, как следствие синдрома мальдигестии, могут носить как первичный, так и вторичный характер. В этом случае необходимо учитывать данные анамнеза о хроническом панкреатите [4].Вторичная ферментативная недостаточность развивается на фоне инактивации и разведении ферментов, например, в результате избыточного бактериального роста в тонкой кишке [16]. Причина может также крыться в быстром транзите кишечного содержимого, нарушении смешивания ферментов с химусом, неадекватной активизацией ферментов, в частности, липазы поджелудочной железы. В любом случае, вне зависимости от ведущего механизма развития, та или иная степень ферментной недостаточности, требует адекватной коррекции, в том числе и с помощью ферментной терапии [7, 35].

Что касается непосредственной коррекции ДБК в настоящее время наиболее изученным и в определенной степени практически реализованным направлением является применение биологических бактерийных препаратов на основе микроорганизмов – представителей нормальной микрофлоры человека, так называемых пробиотиков [1, 17].

Основными критериями эффективности данной группы препаратов являются доказанный пробиотический эффект и антагонистическая активность против широкого спектра патогенных и условно-патогенных бактерий. Этим свойством в наибольшей мере обладают лактобактерии, способные в процессе нормального метаболизма образовывать молочную кислоту, перекись водорода, лизоцим и вещества с антибиотической активностью: реутерин, лактолин, плантарицин, лактоцидин [17].

Наибольший интерес сегодня представляют препараты бифидобактерий (Bifidobacteriumbreve, Bifidobacteriumlongum), лактобацилл (Lactobacillusbulgaricus, Lactobacillusplantarum), сахаромицетов (Saccharomycesboulardii), а также Bacillussubtilis[22].

Продукты метаболизма представителей эндогенной микрофлоры – непредельные жирные кислоты – активизируют моторику кишечника, создают условия для элиминации условно-патогенных и энтеропатогенных микроорганизмов, связывания аммиака и выведения других токсических продуктов их метаболизма, обладают антиканцерогенным, местным иммуномодулирующим (за счет продукции секреторного иммуноглобулина А), цитопротективным, трофическим и противовоспалительным действием (за счет снижения выработки провоспалительных цитокинов) [30].Существуют также сведения о прямом антимикробном действии некоторыхпробиотических штаммов против широкого спектра возбудителей, в частности С. difficile[19]. Прямое антитоксическое действие представляется синтезом протеаз, расщепляющих токсиныА и В С. difficile, а также фосфатаз, дефосфорилирующих эндотоксины E. coli [15].

Известно, что выбор оптимального пробиотика для профилактики и коррекции ДБК должен производиться индивидуально на основании результатов микробиологического исследования. Однако существуют сведения о потенциальной возможности молочнокислых бактерий и бифидобактерийвызывать дисбиотические нарушения, стимулировать воспалительный ответ, а также выступать в качестве оппортунистических патогенов, способных проникать через поврежденную стенку кишечника в кровоток [17]. В то же время, большинство проведенных клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что бифидобактерии способствуют формированию иммунной толерантности, стимулируя T-хелперные лимфоциты, cнижению синтеза IgE и усиленному синтезу IgA [30].Эти данные, на наш взгляд, диктуют необходимость предварительное исследования биосовместимостиinvitroпробиотических микроорганизмов с эндогенными штаммами лактобацилл, а также исключения применения препаратов живых бактерий у онкогематологических больных в период агранулоцитоза.

Одной из современных тенденций является предпочтительное применение препаратов немикробного происхождения – пребиотиков, к группе которых относятся препараты различных фармакотерапевтических групп (лактулоза, протеины, аминокислоты, витамины, растворимые и нерастворимые волокна, инулин) [15, 17, 22].Их общим свойством является селективная стимуляция роста и метаболической активности собственной эндогенной микрофлоры кишечника, а также частичное решение проблемы генетической конкурентной несовместимости.

Таким образом, с учетом накопленных экспериментальных и клинических данных, сохраняется актуальным вопрос рациональной коррекции микробиоты кишечника в рамках поддержания общего гомеостаза и профилактики инфекционных осложнений у больных ОЛ. При этом одним из основных условий является комплексный подход к данной проблеме. Так, в современной литературе широко освещены вопросы об эффективности применения пре-,пробиотиков, гепатопротекторов.Однако, на наш взгляд, с учетом коморбидности функциональной недостаточности pancreas и нарушений микробиоты, а также применения химиопрепаратов с панкреотоксическими свойствами у данной категории больных, необходимой является диагностика и адекватная коррекция панкреатопатий на любом этапе специфической терапии.

Список литературы

1.        Булгаков C.А. Дисбактериоз кишечника как следствие антибиотикотерапии и его коррекция пробиотиками / Булгаков С.А. // Фарматека. – 2013. –№2. – С.36-40.

2.        Голуб А.В. Бактериальные биопленки – новая цель терапии? / Голуб А.В. // Клин.микробиол. и антимикробная химиотерапия. – 2012. – №14 (1). – С.23-9.

3.        Голубева О.В. Функциональные нарушения поджелудочной железы на фоне проведения полихимиотерапии у больных острымигемобластозами/ Голубева О.В., Хлынова О.В. //Фундаментальные исследования. –2014.–№10. –С.1089-1093.

4.        Голубева О.В. Функциональное состояние поджелудочной железы у больных острымигемобластозами / Голубева О.В., Хлынова О.В. //Дневник Казанской медицинской школы. – 2013. –№1. –С.90.

5.        Гриднев А.Е. Лекарственный панкреатит / Гриднев  А.Е., БогунЛ.В. // Лiки Украины, proGASTRO. –2011. –№ 7. –С. 56-60.

6.        Eрмолин А.Э. Дифференциальная диагностика и лечение острых и хронических лейкозов / ЕрмолинА.Э. –М.: БИНОМ, 2008. –231с.

7.        Жуков Н.В. Диарея у пациентов, получающих цитостатическую терапию. Обзор литературы / Жуков Н.В. // Сопроводительная терапия в онкологии. –2005.  –№ 3. –С. 2-10.

8.        Кадагидзе З.Г. Современные методы иммунотерапии в онкологии. Модификаторы биологических реакций.Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Кадагидзе.З.Г. –М.: Практическая медицина, 2011.–С.49-54.

9.        Казюлин А.Н. Ранняя и поздняя панкреатоксичность при неоадъювантной и адъювантной химиотерапии Her-негативного рака молочной железы: ретроспективное мультицентровое исследование / Казюлин А.Н.,Бяхов М.Ю., Королева И.А., Козлов С.В., Кучерявый Ю.А. //Клинич перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.–2008. –№1.–С.11-16.

10.     Калинина А.В. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение: Руководство для врачей / КалининаА.В., ХазановаА.И. –М.: Миклош, 2007.

11.     Карагюлян С.Р. Синдром острого живота при заболеваниях системы крови / КарагюлянС.Р., ШутовС.А., ГржимоловскийА.В., ШавлоховВ.С., ЛукинаЕ.А., ЗвонковЕ.Е. //Современная онкология. 2011. –№ 13 (4). –С.46-52.

12.     КлясоваГ.А. Антимикробная терапия. В кн.: Савченко В.Г., ред. Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови / КлясоваГ.А.– М.: Практика, 2012. –С.829-53.

13.     Копанев Ю.А. Взаимосвязь функции местного иммунитета и микробиоценоза кишечника, возможности иммунокоррекции дисбактериоза / КопаневЮ.А. // Лечащий врач. –2009.  –№9.  –С.66–9.

14.     Кучумова С.Ю. Физиологическое значение кишечной микрофлоры / КучумоваС.Ю., ПолуэктоваЕ.А., ШептулинА.А., ИвашкинВ.Т.  //  Consiliummedicum. –2011.  –№2. –С.75-7.

15.     Маев И.В. Применение Saccharomycesboulardii в современной практике / МаевИ.В., ДичеваД.Т.,  Андреев Д.Н. // Consiliummedicum –2013. –№ 15 (8). –С. 35-8.

16.     МаевИ.В. Дифференцированная ферментная терапия синдрома диспепсии /МаевИ.В., СамсоновА.А., КочетовС.А., ПавлееваЕ.Е. // ФАРМАТЕКА. –2013. –№ 2. –С.28-35.

17.     Мехтиев С.Н. Дисбактериоз кишечника. Вопросы и ответы. Учебно-методическое пособие / МехтиевС.Н., ГриневичВ.Б., ЗахаренкоС.М. –М.: ГОУ ВУНМЦ МЗиСР РФ, 2006. –121с.

18.     Паровичникова Е.Н. Клинический протокол ОМЛ-01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. В кн.: Савченко В.Г., ред. Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови./ ПаровичниковаЕ.Н., КлясоваГ.А., СоколовА.Н., КуликовС.М., СавченкоВ.Г. –М.: Практика, 2012. –С.155-206.

19.     Осадчук М.А. Антибиотикоассоциированная диарея как клиническая проблема/Осадчук М.А., Осадчук М.М., Солоденкова К.С. // Дневник казанской медицинской школы. – 2013. –№2. –С.102-111.

20.     Птушкин В.В. Инфекционные осложнения у больных гемобластозами. В кн.: Волкова М.А., ред. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. 2-е изд. / ПтушкинВ.В.  –М.: Медицина, 2007. –С.1001-24.

21.     Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России: Российские национальные рекомендации. Ред. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В. – М.: ООО «Компания БОРГЕС», 2012. – 92 с.

22.     Успенский Ю.П. Мировые тенденции к расширению сферы использования пробиотиков: актуальность применения средств на основе Bacillussubtilis / УспенскийЮ.П., Барышникова Н.В. // Consiliummedicum. – 2012.  – №1. – С.75-9.

23.     Badalov N. Drug-indused acute pancreatitis: an avidense-based review / BadalovN., BaradarianR., IswaraL.J., SleinbergW., TennerS. // Сlin. Gastroenterol. Hepatol. – 2007. – Vol.5. – Р. 648-61.

24.     Bradley S.J. Surgical management of pseudomembranous colitis / BradleyS.J., WeaverD.W., MaxwellN.P., BouwmanD.L. // Am. Surg. –1988.  –Vol.54. –P.329-32.

25.     CartoniC. Neutropenicenterocolitis in patients with acute leukemia: prognostic significance of bowel wall thickening detected by ultrasonography / CartoniС.,DragoniF. et al. // J. Clin. Onol. – 2001. –Vol.19. –P.756-61.

26.     Cohen S.H. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA) / CohenS.H., GerdingD.N., JohnsonS., KellyC.P., LooV.G., Mc DonaldL.C. et al. //Infect. Control. Hosp. Epidemiol. – 2010. –Vol. 31 (5).–P.431-55.

27.     Davila M.L. Neutropenicenterocolitis / DavilaM.L. // Curr. Opin. Gastroenterol. –2006. –Vol.22. –P.44-7.

28.     Duggan S.T. Fidaxomicin in Clostridium difficile infection / Duggan S.T. // Drugs. –2011. –Vol.71 (18). –P.2445-56.

29.     Ellis M.Recombinant human interleukin 11 and bacterial infection in patients with haemological malignant disease undergoing chemotherapy: a double-blind placebo-controlled randomized trial / EllisM., ZwaanF., HedstromU.et al. //Lancet. –2003. –Vol. 361. –P.275-80.

30.     Gill H. Probiotics, immunomodulation and health benefits / GillH., Prasad J.// Adv. Exp. Med. Biol. –2008. –Vol. 606. –P.423-54.

31.     Kirkpatrick L.D.C. Gastrointestinal complications in the neutropenic patient: characterization and differentiation with abdominal CT / KirkpatrickL.D.C., Greenberg H.M. //Radiology. –2003. –Vol. 226.  –P.668-74.

32.     Lankisch P.G. Drug-induced pancreatitis: incidence and severity / LankischP.G., DrogeM., GotteslebenF. //  Gut. –1995. –Vol. 3. –P. 565-7.

33.     MalloryА. Drug-induced pancreatitis: a critical revie / MalloryА., KernF.Jr.  // Gastroenterology. –1980. –Vol.78 (4). –P. 813-20.

34.     McFarland L.V. Nosocomial acquisition of Clostridium difficile infection /McFarlandL.V., MulliganM.E., KwokR.Y., StammW.E. // N. Engl. J. Med. –1989.  –Vol. 320.  –P.204-10.

35.     Paulino A.F. Typhlitis in a patient with acute lymphoblastic leukemia before the administration of chemotherapy / PaulinoA.F., KenneyR., FormanE.N., Medeiros L.J. // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. –1994. –Vol.16. –P. 348.

36.     Roghmann M.C. Clostridium difficile infection is a risk factor for bacteremia due to vancomycin-resistant enterococci (VRE) in VRE-colonized patients with acute leukemia / RoghmannM.C., McCarterR.J.Jr., BrewrinkJ., CrossA.S., MorrisJ.G.Jr.  //Clin. Infect. Dis. – 1997. – Vol. 25 (5).– P.1056-9.

37.     Rotterdam H. Gastrointestinal disease in the immunocompromised patient / RotterdamН., TsangР. // Hum. Pathol. –1994.  –Vol.25.  –P.1123-40.

38.     Shaked A.Neutropenictyphlitis. A plea for conservatism / ShakedА., ShinarЕ., FreundН. // Dis. Colon. Rectum. –1983. –Vol.26. –P. 351-2.

39.     ShambergerR.C. The medical and surgical management of typhlitis in children with acute nonlymphocytic (myelogenous) leukemia / ShambergerR.C., WeinsteinH.J., DeloreyM.J., LeveyR.H. // Cancer. –1986. –Vol.57. –P. 603-9.

40.     Vehreschild M.J.G.T. Clinically defined chemotherapy- associated bowel syndrome predicts severe complications and death in cancer patients / VehreschildM.J.G.T., MeibnerA.M.K., CornelyO.A., MaschmeyerG., NeumannS., Lilienfeld-ToalM. et  al. // Haematologica. –2011. –Vol. 96 (12). –P.1855-60.

УДК: 616.37-008.6:616.4

Значимость кишечной микробиоты и функции поджелудочной железы у больных острыми лейкозами

Голубева О.В., Хлынова О.В.

ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Россия, 614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26

Резюме. Одним из ключевых факторов эффективности терапии больных острыми гемобластозамиявляется адекватная сопроводительная терапия. Состояние тотальной иммуносупрессии у данной группы больных создает значительную угрозу для инфекционных осложнений, основным средством профилактики и лечения которых является адекватная антибактериальная терапия.Однако в ряде случаев она не позволяет достичь желаемого эффекта, что зачастую ставит клиницистов в тупик. Это в свою очередь побуждает к поиску новых средств и изменению тактики ведения таких пациентов.

В статье проводится анализ данных литературы о роли и значимости происходящих изменений у больных с острыми лейкозами в состоянии кишечной микробиоты и функционировании поджелудочной железы, что может быть основой для развития тяжелых инфекционных процессов у данной категории пациентов.

Ключевые слова:острый лейкоз, полихимиотерапия, кишечная микробиота, поджелудочная железа

Контактное лицо: Хлынова Ольга Витальевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО ПГМУ им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России, 614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26. Контактныйтелефон 89024783482, e-mail: olgakhlynova@mail.ru

Significance of the intestinal microbiotes and pancreas functional status in patients with acute leukemia

Golubeva O.V., Khlynova O.V.

Wagner Perm State Medical University.26 Petropavlovckaya St., 614990Perm, Russian Federation

Abstract.One of key factors of the effectiveness of therapy in patients with acute hematological malignancies is an adequate supporting therapy. Total state of immunosuppression in this group of patients poses a significant threat to infectious complications, the primary means of prevention and treatment of which is an adequate antibiotic therapy. However, in some cases, it does not achieve the desired effect, which often puts clinicians in a deadlock. This in turn motivates to search for new drugs and changing management tactics such patients. The article analyzes the literature on the role and significance of the changes in patients with acute leukemia in the intestinal microbiotes and the functioning of the pancreas, which can be the basis for the development of severe infectious processes in these patients.

Key words: acute leukemia, chemotherapy, intestinal microbiotes, pancreas

Contact person:Khlynova Olga, professor, PhD, SM.D.,The Chair of Therapy, Wagner Perm State Medical University, 26 Petropavlovckaya St., Perm, Russian Federation, 614990, tel. 89024783482, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Эффективность химиотерапии острых лейкозов (ОЛ) зависит от двух ключевых факторов – специфичности цитостатического воздействия на опухолевую массу и адекватности сопроводительного лечения [18].Состояние тотальной иммуносупрессии, индуцированной полихимиотерапией (ПХТ), создает угрозу развития инфекционных осложнений, максимальная частота которых составляет 80% и более [12].Подавляющее большинство инфекций, встречающихся у данной группы больных, вызваны возбудителями эндогенной флоры, основным резервуаром которых является кишечный биотоп.

На сегодняшний день основным средством профилактики и лечения инфекционных осложнений у больных с гемобластозамиявляется адекватная антибактериальная терапия (АБТ). Однако в ряде случаев она не позволяет достичь желаемого эффекта, что побуждает к поиску новых средств и изменению тактики ведения таких пациентов. Наиболее актуальной остается задача создания неинвазивного и более эффективного способа сопроводительного лечения ОЛ, позволяющего повысить эффективность терапиииндуцированныхцитостатиками вторичных иммунодефицитов, снизить побочное токсическое и дисбиотическое действие ПХТ на организм.

Многие осложнения, связанные с активизацией факультативной микрофлоры и, нередко транслокацией через кишечную стенку, являются результатом влияния ряда патогенетических факторов [7, 31, 37]. Основными из них являются следующие: повреждение слизистой оболочки цитоcтатиками и глюкокортикоидами; местное иммунодепрессивное действие; прямое повреждающее действие антибиотиков на кишечную микрофлору;нейтропения; нарушение местной микроциркуляции; лейкемическая инфильтрация лимфоидных структур кишечника, в результате которой происходит продукция эндотоксинов с развитием некроза, кровотечения, бактериемии [31, 37]. Подтверждением комплексного происхождения кишечных осложнений у больных острыми гемобластозами являются данные ряда авторов о возможном их развитии у данной категории больных и без проведения цитостатической терапии [7, 20, 35]. Важно отметить, что мукозная микрофлора, колонизирующая пристеночную зону слизистой оболочки кишечника, находится в тесной взаимосвязи с подлежащими структурами, с которыми осуществляется функциональная и органическая взаимосвязь, что позволяет объединить их в единый микробно-тканевой комплекс [17]. В то же время иммунитет слизистой оболочки базируется на выработке плазматическими клетками в слизистой желудочно-кишечного тракта(ЖКТ) иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, соотношение которых равно соответственно 20:3:1 [13].

Патогенез поражения кишечника, обусловленного проводимой цитостатической терапией,имеет фазовый характер [7]. Первая фаза соответствует повреждению большого количества клеток с высвобождением цитокинов, что приводит к поражению эндотелия, местному вазоспазму, отеку и воспалению поврежденных тканей. На данном этапе клетки эпителиального слоя сохраняют способность к пролиферации, а также герметичность за счет наличия между собой плотных контактов (zonulaoccludens) [14]. Характерным клиническим проявлением данной фазы является секреторная диарея. Диарейный синдром, который часто воспринимается клиницистами как единственное клинически значимое проявление мукозита, нередко развивается в случае нарушения клеточного метаболизма, в то время как барьерная функция страдает незначительно. Секреторный тип диареи, имеющей четкую взаимосвязь с приемом пищи, наиболее характерен для пациентов, получающих антрациклины (даунорубицин, митоксантрон), являющиеся неотъемлемым компонентом стандартных индукционных схем ПХТ острых лейкозов [7, 20].

В следующую – эпителиальную фазу происходит остановка деления и ускоренная гибель стволовых клеток, результатом которой является атрофия и нарушение структуры эпителиальной выстилки. На третьем этапе, соответствующей язвенно-некротической фазе – крайней степени цитостатического поражения кишечника, формируются дефекты слизистых с возможным присоединением вторичной инфекции. При гистологическом исследовании выявляются изъязвления, кровоизлияния и некрозы в кишечной стенке, а также большое количество микроорганизмов, пенетрирующих стенку кишки [7, 20]. Деэпителизированная кишечная стенка, в виду отсутствия способности оказывать сопротивление микроорганизмам, может являться единственным источником инфекции. Одним из наиболее ярких примеров клинического проявления данного этапа поражения кишечника у больных ОЛ являетсянекротизирующий энтероколит (НЭ), встречающегося в литературе под названием «нейтропенический энтероколит» или «некротизирующаяэнтеропатия» [20].

Наблюдаемая при НЭ системная инфекция часто отличается молниеносным течением, так как обусловлена высокопатогенными грамотрицательными микроорганизмами и их токсинами, в большом количестве попадающими из просвета кишечника в кровь [7, 20, 36]. К примеру, благодаря способности проникать в ткани и тканевые жидкости, представители семейства Enterobacteriaceae составляют до 80% от всех клинических изолятов грамотрицательных бактерий, являясь этиологическим фактором 50% случаев септицемии [17].

На современном этапе как патогенез НЭ, так и его истинная частота не известны [27]. Также не существует четких общепринятых критериев диагностики данного синдрома. Авторами предлагаются различные сочетания клинических и лабораторно- инструментальных признаков с целью ранней диагностики данного состояния.К симптомам, позволяющим заподозрить развитие НЭ, относят лихорадку, боль и напряженность живота, чаще в проекции слепой кишки, хотя данное осложнение может поражать как терминальные отделы подвздошной, так и всю толстую кишку [20]. Нередко возникает диарея с примесью крови. Возможно также развитие динамической кишечной непроходимости [7]. При появлении вышеперечисленных признаков для подтверждения данного осложнения рекомендовано проведение компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ)или ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости. Основнымпрогностически значимым признаком, позволяющим диагностировать развитие НЭ, по мнению ряда авторов, является наличие утолщения стенки кишки [7, 25]. В качестве характерных проявлений НЭ также предлагаются наличие воспалительного конгломерата в правом нижнем квадранте живота, отек стенки кишки и окружающих тканей [6]. Определенная информативность данных методик не вызывает сомнения. Все же нельзя не учитывать достоверные данные ряда исследователей о недостаточной их специфичности. Например, утолщение кишечной стенки (более 4 мм) характерно как для НЭ, так и для клостридиального колита, с большей специфичностью в отношении последнего [31].

На современном этапе, в результате проведенного мультицентрового исследования на базе семи онко-гематологических центров сформировано новое понятие – «кишечный синдром, ассоциированный с химиотерапией» (CABS) как достоверный фактор риска ургентных состояний и смертельного исхода заболевания [40].Опираясь на данные современной литературы,MariaJ.G.T. Vehreschild и соавт.[40] указывают на сохраняющуюся проблему лечебно-профилактической тактики в отношении одних из наиболее часто возникающих осложнений на фоне нейтропении: диареи и нейтропенического энтероколита. Особенно это касается случаев, когда не все признанные ранее критериинейтропенического энтероколитаприсутствуют в клинике кишечного осложнения. Так, в рамках понятия CABS авторы обосновываютнаибольшую эффективность признака снижения двигательной активности кишечника в течение 72 часов и более вместо признака утолщения кишечной стенки в случае решения вопроса об интенсификациисуппортивной терапии.

Лечение НЭ в основном консервативное и включает применение антибиотиков широкого спектра действия с обязательной активностью в отношении грамотрицательных палочек и анаэробов.В отношении показаний к оперативному лечению,в литературе прошлых лет, мнения различных авторов кардинально различались: часть из них рекомендовала раннее оперативное вмешательство, другая – максимально длительное использование консервативного подхода [38]. В настоящее время проведение эффективной АБТ позволяет считать хирургическое вмешательство оправданным в случае таких осложнений, как продолжающеесякишечное кровотечение, перфорация полого органа, разлитой (реже ограниченный) перитонит [24, 39]. Необходимо отметить, что использование современных инструментальных методов диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) не исключает как гипердиагностику и, как следствие, необоснованное выполнение операции, так и запоздалое принятие решение в отношении оперативного вмешательства. Отсутствие прогрессивного ухудшения состояния может стать единственным признаком, позволившим принять правильное решение [11].

Известно, что клинические проявления инфекционного процесса у больных острыми лейкозами крайне скудные, а фебрильная лихорадка в 50 – 70% случаев является его единственным проявлением. Это оправдывает эмпирический подход и активное применение антибиотиков широкого спектра у данной категории больных [12]. Это в свою очередь относит их к группе риска по развитию псевдомембранозного колита (ПМК). В большинстве случаев ПМК происходит выделение Clostridiumdifficile в фекалиях [7, 20]. Колонизация кишечника данным патогеном, проявляющим природную устойчивость практически ко всем антимикробным препаратам (АМП), характерна для пациентов длительно пребывающих в стационаре [19, 34]. Современные данные свидетельствуют о том, что повышенная частота, тяжесть проявлений, риск рецидива, составляющий в целом 20-60%, а также рефрактерность к стандартной терапии связана со штаммом NAP1[26].

Клиническая картина ПМК варьирует от бессимптомного носительства до фульминантного течения, а симптомы могут дебютировать в процессе АБТ или даже через 2 – 3 недели после ее окончания. Классическим клиническим признаком является колитический синдром, характеризующийся частым необильным стулом, тенезмами перед актом дефекации, болезненностью по ходу сигмовидной кишки. Обзорная рентгенография и УЗИ брюшной полости выявляют расширенную газом толстую кишку, утолщение стенки кишечника. Основными методами диагностики являются выявление C. difficileв кале или проведение теста на токсин данного патогена [7, 12]. С учетом частоты возникновения и реальной угрозы данного осложнения для жизни больного без специфической терапии, оправдано его первоочередное присутствие в дифференциально-диагностическом ряду у пациентов с диареей, получающих АБТ. В случае явных признаков и тяжелого течения допустима эмпирическая терапия [20].

Терапия клостридиального колита традиционно проводится пероральными формами метронидазола и ванкомицина [20]. Представителем относительно новой группы антибиотиков – макроциклинов, является препаратФидаксомицин (Fidaxomicin) – единственный в своем классе антибиотик, проявивший первичную активность противC. difficile, не оказывающий при этом влияние на нормальную микрофлору кишечника. В рандомизированных исследованиях доказано, что активность его более выражена по сравнению сметронидазолом и ванкомицином[28].

Известно, что методов, которые позволили бы напрямую уменьшать степень цитостатического повреждения кишечной стенки, не существует. Обнадеживающие данные ранее полученные в отношении интерлейкина и других биологических модификаторов, не нашли применения у больных ОЛ в связи с рядом побочных эффектов [7, 8, 38]. Таким образом, актуальность вопроса лечебно-профилактических мероприятий осложнений, в частности со стороны ЖКТ, возникающих на фоне нейтропении не вызывает сомнения. Основными аспектами данной проблемы являются: рациональная АБТ и синдромальнаясуппортивная терапия.

Профилактическаядеконтаминация кишечника, достаточно длительное время рекомендуемая в протоколах по химиотерапии больных ОЛ, в настоящий момент утратила свое значение.Резистентность энтеробактерий к бисептолу и фторхинолонамдостигает 40%, что приводит к достоверному увеличению частоты инфекций и  необходимости назначения карбапенемов [12]. 

Более того, традиционная АБТ, оказывающаяселективное давление на возбудителей заболевания, не всегда способна решить ряд проблем, связанных с инфекционным процессом в связи с глобальным ростом антибиотикорезистентности [2, 21].

Так, наиболее распространенными типами приобретенной резистентности являются: 1) ферментативная инактивация антибиотика; 2) модификация мишени (например, эволюция белков – бета-лактамаз СТХ-М, ТЕМ- и SHV-типов за счет накопления точечных мутаций); 3) активный эфлюкс АМП; 4) снижение проникающей способности клеточной стенки; 5) формирование «метаболического шунта» (обходного пути синтеза определенных биологических веществ) [21].

Еще более негативным является т.н. феномен «параллельного ущерба», сутью которого является не только селекция среди штаммов возбудителей, но и среди этиологическинезначимыхмикроорганизмов или даже изначально не входивших в спектр активности препарата. В свете данной концепции наибольший интерес представляют продуценты БЛРС,характеризующиеся наиболее высоким профилем устойчивости практически ко всем АМП; метициллинорезистентныйS. aureus(MRSA);ванкомицинорезистентные энтерококки (VRE);неферментирующие продуценты метало-бета-лактамаз (МБЛ);С. difficile и стабильно дерепрессированные штаммы энтеробактерий [21].

Согласно данным исследований, использование антибиотиков класса цефалоспоринов и фторхинолонов сопровождается наиболее выраженным параллельным ущербом и колонизацией БЛРС-продуцирующими штаммами энтеробактерий, которые нередко являются причиной лихорадки в период нейтропении [12]. На сегодняшний день в России единственной группой АМП, к которым практически отсутствует резистентность энтеробактерий, являются карбапенемы [21].

Актуальнымсегодня является понятие биопленки – комплекса микроорганизмов и биохимической смеси полисахаридов, гликопептидов, нуклеиновых кислот и липидов, для существования которой в кишечной среде имеются все условия [2].Биопленочные бактерии демонстрируют основные формы антибиотикорезистентности и способны выживать при воздействиях антибиотиков в таких концентрациях, которые не могут быть достигнуты в организме человека при стандартных терапевтических дозировках. Кроме того, характерная множественная резистентность может быть связана с существованием в биопленках персистирующих форм бактерий (персистеров), характеризующихся сильно заторможенным метаболизмом. Следующими механизмами являются фильтрующая способность матрикса, а также индивидуальные механизмы разных популяций биопленки [2]. Например, способность экзоцитировать везикулы с высоким содержанием бета-лактамаз, защищающих других микроорганизмов (бета-лактамазо-дефицитных) на расстоянии. Наиболее сложные сочетания генов резистентности имеют место в полимикробных биопленках, в которых реализуется механизм межвидовой передачи генов. Так, была показана возможность передачи генов устойчивости к ванкомицину (vanA) от E. faeciumк метициллинорезистентнымS. aureus [2].

На сегодняшний день решение проблемы лечения в стационаре инфекций, вызванных полирезистентными бактериями, связано в основном не с рождением новых АМП, а с разработкой и внедрением адекватных мер по сдерживанию антибиотикорезистентности. Важнейшим является вопрос назначения АБТ как таковой. В данном аспекте перспективными являются: стратификация пациентов по факторам риска наличия (поли-) резистентных штаммов (предшествующая АБТ, тяжелое общесоматическое состояние), соблюдение и оправданное сокращение сроков АБТ. Выбор стартового режима должен осуществляется с учетом вероятного спектра возбудителей их устойчивости согласно данным регулярного локального микробиологического мониторинга антибиотикорезистентности конкретного стационара [21].

Современная литература по вопросам антимикробной терапии онкогематологических больных отмечает эмпирический подход в выборе антибактериальных препаратов лишь относительным, поскольку определяется ретроспективным анализом верифицированных возбудителей. В настоящий момент достаточно подробно представлены данные о возбудителях сепсиса и их антибиотикочувствительности у пациентов в период нейтропении. Так, основными возбудителями сепсиса по данным исследования, проведенного в 7 гематологических отделениях 5 городов России в период с 2003 по 2008 г. являются следующие:Escherihiacoli (17,8%), коагулазонегативные стафилококки (17,4%), Enterococcusspp. (10,3%), Pseudomonasaeruginosa (7,6%), Klebsiellapneumonia (8,2%) [12].

Вместе с тем микробиологическое исследование кишечной микрофлоры, несмотря на ее существенную роль в развитии инфекционных осложнений у онкогематологических больных, рекомендуется проводить в случае наличия диарейного синдрома при условии отрицательного теста на токсин Clostridiumdifficile. Подобная тактика объясняется трудоемкостью исследования и недостаточной информативностью. Более того, исследование на дисбиоз кишечника принято лишь в России, что, очевидно, является причиной отсутствия материалов по данному вопросу в зарубежной литературе. Что касается данных отечественной литературы, представлены результаты единичных исследований, в основном с целью обоснования назначения в рамках суппортивной терапии определенного пробиотика [12, 19].

Сегодня известно, что многие антимикробные препараты широкого спектра действия обладают способностью усугублять индуцированные цитостатикамииммунодефицитные состояния и дисбиотические нарушения [29]. Их применение не позволяет восстановить подавленные цитостатиками клеточные и гуморальные механизмы обеспечения противоинфекционной резистентности организма, снизить токсические эффекты цитостатиков в отношении иммунной, кроветворной и других систем жизнеобеспечения организма.Таким образом, очевидным является тот факт, что в основе развития кишечных осложнений у онкогематологических больных лежат дисбиотические процессы различной степени выраженности, характеризующиеся подавлением нормальной микрофлоры и активизацией «оппортунистических» микроорганизмов (стафилококки, энтерококки, синегнойная и кишечная палочка, клебсиеллы, грибы рода Candida), учащением вирусных инфекций (ротавирусы, аденовирусы)и высоким риском эндогенного инфицирования [7, 12].

Кроме того, условно-патогенная микрофлора (УПМ) способна инициировать нарушения всасывания углеводов, жирных кислот, витаминов, успешно конкурировать за усвоение и утилизацию питательных веществ. Продукты метаболизма и токсины УПМ снижают дезинтоксикационную функцию печени, нарушают проницаемость кишечной стенки, а также регенерацию ее слизистого слоя, тормозят перистальтику и приводят к развитию диспепсического синдрома. Нарушение осмотического давления, в свою очередь, в просвете кишечника в результате повреждения кишечной стенки и снижения усвоения углеводов приводит к диарейному синдрому [7, 20].

На современном этапе происходит обобщение и дополнение сведений об этиологии, патогенезе, системных механизмах, клинических особенностях, алгоритмах диагностики и принципах терапии дисбиоза кишечника (ДБК).

Термин ДБК предложен А. Nissle в 1916 г. Согласно МКБ – 10 самостоятельный диагноз ДБК отсутствует и рассматривается как симптомокомплекс. Согласно положению отраслевого стандарта Министерства Здравоохранения РФ №231 от 09.06.2003 ДБК – это клинико-лабораторный синдром, который характеризуется изменением качественного и/ или количественного состава нормофлоры определенного биотопа, а также транслокацией различных ее представителей в несвойственные биотопы, сопровождающиеся у части пациентов клиническими симптомами, метаболическими и иммунными нарушениями [10]. Cледствиемчего является размножение микробов и распространение их в верхние отделы кишечника. Данный процесс сопровождается повреждением кишечного эпителия, повышенным всасыванием токсинов, разрушением пищеварительных ферментов в результате действия бактериальных токсинов.

Клиническая картина ДБК достаточно разнообразна и специфических его признаков не существует. Более того, зачастую отсутствует параллель между клиническими проявлениями и выраженностью микробиологических изменений. Это связано со свойствами микрофлоры и индивидуальными анатомо-физиологическими особенностями хозяина [1].

До сих пор классическим методом диагностики ДБК остается микробиологическое исследование кала, позволяющее оценить качественный и количественный состав микрофлоры толстой кишки. Определение ферментативной активности микрофлоры кишечного биотопа проводят методом газожидкостной хроматографии. Количественныйанализ бактериального состава возможен с помощью флюоресцентной гибридизации ДНК insitu (FISH).

Достаточно актуальной, на наш взгляд, в рамках проблемы оптимизации суппортивной терапии, является вопрос патогенетической взаимосвязи между дисфункцией поджелудочной железы и нарушением микробиоты кишечника у больных острыми лейкозами [4].Химиотерапия всовременнойонкогематологии является ключевым компонентом лечения. В связи с этим как длительность терапии, так и большой риск различных осложнений, в том числе в отношении функционального состояния поджелудочной железы,создают актуальность проблемы профилактики и лечения панкреатотоксических реакций у больных острыми гемобластозами.

Известно, что наиболее чувствительными к действию цитостатических препаратов являются молодые, быстро делящиеся ткани. К их числу относят эпителий желудочно-кишечного тракта и экзокринных желез. Частота встречаемости гастроинтестинальной токсичности достигает 90%. Несвоевременная и неадекватная коррекция сопроводительной терапии может усугубить тяжесть осложнений, а в некоторых ситуациях прекратить или изменить схему ПХТ и, как следствие, ухудшить ближайший и отдаленные прогнозы [9].Изучение данного вопроса оправдано применениемпанкреатотоксических цитостатических препаратов впрограммной ПХТ данной группы пациентов, а также прямое и/ или опосредованное участие pancreas в поддержании кишечного гомеостаза[3]. При этом сведения, объясняющие коморбидность панкреатита с нарушениями кишечноймикробиоты,неоднозначны и укладываются большинством авторов в понятие острого лекарственного панкреатита (ЛП)[5]. При этом в литературе преимущественно освещаются случаи наблюдения острой панкреатотоксичности описательного характера, на основании которых совершаются попытки классифицировать лекарственные средства (ЛС) по их потенциальной способности вызывать острый ЛП.

Так, перваяклассификация разработана в начале 1980-х годов A. Mallory и F. KernJr.[33]. Позже, C.D. Trivedi и C.S. Pitchumoni предложена новая классификация с учетом накопленных с 1966 по 2004 гг. сообщений в литературе. В 2007 г. предложена еще одна классификация (Badalov N. и соавт.), которая учитывает возможность рецидиваЛП после возобновления приема ЛС, возможность латентного периода действия препарата [23].

Однозначного мнения о патогенезе развития острого медикаментозного панкреатита не существует. Выдвинуты предположения о его развития в результате иммуносупрессивного, осмотического, метаболического,прессорного и тромботического действий ЛС, а также прямого токсического воздействия (глюкокортикостероиды, цитарабин), идиосинкразии (6-меркаптопурин) [32].

Вместе с тем остается открытым вопрос о нарушении внешнесекреторной функции поджелудочной железы у больных гемобластозами и его значения в патогенезе нарушения кишечной микробиоты[3]. Единственное масштабное исследование, посвященное проблеме острой и отсроченной токсичности на фоне цитостатической терапии, установило частоту острой панкреатотоксичности в 9,1%, развитие хронического панкреатита (в период от 12 мес. до 5 лет) – в 20,6%случаев [9].

Несомненно, признаки внешнесекреторной недостаточности pancreas и, как следствие синдрома мальдигестии, могут носить как первичный, так и вторичный характер. В этом случае необходимо учитывать данные анамнеза о хроническом панкреатите [4].Вторичная ферментативная недостаточность развивается на фоне инактивации и разведении ферментов, например, в результате избыточного бактериального роста в тонкой кишке [16]. Причина может также крыться в быстром транзите кишечного содержимого, нарушении смешивания ферментов с химусом, неадекватной активизацией ферментов, в частности, липазы поджелудочной железы. В любом случае, вне зависимости от ведущего механизма развития, та или иная степень ферментной недостаточности, требует адекватной коррекции, в том числе и с помощью ферментной терапии [7, 35].

Что касается непосредственной коррекции ДБК в настоящее время наиболее изученным и в определенной степени практически реализованным направлением является применение биологических бактерийных препаратов на основе микроорганизмов – представителей нормальной микрофлоры человека, так называемых пробиотиков [1, 17].

Основными критериями эффективности данной группы препаратов являются доказанный пробиотический эффект и антагонистическая активность против широкого спектра патогенных и условно-патогенных бактерий. Этим свойством в наибольшей мере обладают лактобактерии, способные в процессе нормального метаболизма образовывать молочную кислоту, перекись водорода, лизоцим и вещества с антибиотической активностью: реутерин, лактолин, плантарицин, лактоцидин [17].

Наибольший интерес сегодня представляют препараты бифидобактерий (Bifidobacteriumbreve, Bifidobacteriumlongum), лактобацилл (Lactobacillusbulgaricus, Lactobacillusplantarum), сахаромицетов (Saccharomycesboulardii), а также Bacillussubtilis[22].

Продукты метаболизма представителей эндогенной микрофлоры – непредельные жирные кислоты – активизируют моторику кишечника, создают условия для элиминации условно-патогенных и энтеропатогенных микроорганизмов, связывания аммиака и выведения других токсических продуктов их метаболизма, обладают антиканцерогенным, местным иммуномодулирующим (за счет продукции секреторного иммуноглобулина А), цитопротективным, трофическим и противовоспалительным действием (за счет снижения выработки провоспалительных цитокинов) [30].Существуют также сведения о прямом антимикробном действии некоторыхпробиотических штаммов против широкого спектра возбудителей, в частности С. difficile[19]. Прямое антитоксическое действие представляется синтезом протеаз, расщепляющих токсиныА и В С. difficile, а также фосфатаз, дефосфорилирующих эндотоксины E. coli [15].

Известно, что выбор оптимального пробиотика для профилактики и коррекции ДБК должен производиться индивидуально на основании результатов микробиологического исследования. Однако существуют сведения о потенциальной возможности молочнокислых бактерий и бифидобактерийвызывать дисбиотические нарушения, стимулировать воспалительный ответ, а также выступать в качестве оппортунистических патогенов, способных проникать через поврежденную стенку кишечника в кровоток [17]. В то же время, большинство проведенных клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что бифидобактерии способствуют формированию иммунной толерантности, стимулируя T-хелперные лимфоциты, cнижению синтеза IgE и усиленному синтезу IgA [30].Эти данные, на наш взгляд, диктуют необходимость предварительное исследования биосовместимостиinvitroпробиотических микроорганизмов с эндогенными штаммами лактобацилл, а также исключения применения препаратов живых бактерий у онкогематологических больных в период агранулоцитоза.

Одной из современных тенденций является предпочтительное применение препаратов немикробного происхождения – пребиотиков, к группе которых относятся препараты различных фармакотерапевтических групп (лактулоза, протеины, аминокислоты, витамины, растворимые и нерастворимые волокна, инулин) [15, 17, 22].Их общим свойством является селективная стимуляция роста и метаболической активности собственной эндогенной микрофлоры кишечника, а также частичное решение проблемы генетической конкурентной несовместимости.

Таким образом, с учетом накопленных экспериментальных и клинических данных, сохраняется актуальным вопрос рациональной коррекции микробиоты кишечника в рамках поддержания общего гомеостаза и профилактики инфекционных осложнений у больных ОЛ. При этом одним из основных условий является комплексный подход к данной проблеме. Так, в современной литературе широко освещены вопросы об эффективности применения пре-,пробиотиков, гепатопротекторов.Однако, на наш взгляд, с учетом коморбидности функциональной недостаточности pancreas и нарушений микробиоты, а также применения химиопрепаратов с панкреотоксическими свойствами у данной категории больных, необходимой является диагностика и адекватная коррекция панкреатопатий на любом этапе специфической терапии.

Список литературы

1.        Булгаков C.А. Дисбактериоз кишечника как следствие антибиотикотерапии и его коррекция пробиотиками / Булгаков С.А. // Фарматека. – 2013. –№2. – С.36-40.

2.        Голуб А.В. Бактериальные биопленки – новая цель терапии? / Голуб А.В. // Клин.микробиол. и антимикробная химиотерапия. – 2012. – №14 (1). – С.23-9.

3.        Голубева О.В. Функциональные нарушения поджелудочной железы на фоне проведения полихимиотерапии у больных острымигемобластозами/ Голубева О.В., Хлынова О.В. //Фундаментальные исследования. –2014.–№10. –С.1089-1093.

4.        Голубева О.В. Функциональное состояние поджелудочной железы у больных острымигемобластозами / Голубева О.В., Хлынова О.В. //Дневник Казанской медицинской школы. – 2013. –№1. –С.90.

5.        Гриднев А.Е. Лекарственный панкреатит / Гриднев  А.Е., БогунЛ.В. // Лiки Украины, proGASTRO. –2011. –№ 7. –С. 56-60.

6.        Eрмолин А.Э. Дифференциальная диагностика и лечение острых и хронических лейкозов / ЕрмолинА.Э. –М.: БИНОМ, 2008. –231с.

7.        Жуков Н.В. Диарея у пациентов, получающих цитостатическую терапию. Обзор литературы / Жуков Н.В. // Сопроводительная терапия в онкологии. –2005.  –№ 3. –С. 2-10.

8.        Кадагидзе З.Г. Современные методы иммунотерапии в онкологии. Модификаторы биологических реакций.Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Кадагидзе.З.Г. –М.: Практическая медицина, 2011.–С.49-54.

9.        Казюлин А.Н. Ранняя и поздняя панкреатоксичность при неоадъювантной и адъювантной химиотерапии Her-негативного рака молочной железы: ретроспективное мультицентровое исследование / Казюлин А.Н.,Бяхов М.Ю., Королева И.А., Козлов С.В., Кучерявый Ю.А. //Клинич перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.–2008. –№1.–С.11-16.

10.     Калинина А.В. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение: Руководство для врачей / КалининаА.В., ХазановаА.И. –М.: Миклош, 2007.

11.     Карагюлян С.Р. Синдром острого живота при заболеваниях системы крови / КарагюлянС.Р., ШутовС.А., ГржимоловскийА.В., ШавлоховВ.С., ЛукинаЕ.А., ЗвонковЕ.Е. //Современная онкология. 2011. –№ 13 (4). –С.46-52.

12.     КлясоваГ.А. Антимикробная терапия. В кн.: Савченко В.Г., ред. Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови / КлясоваГ.А.– М.: Практика, 2012. –С.829-53.

13.     Копанев Ю.А. Взаимосвязь функции местного иммунитета и микробиоценоза кишечника, возможности иммунокоррекции дисбактериоза / КопаневЮ.А. // Лечащий врач. –2009.  –№9.  –С.66–9.

14.     Кучумова С.Ю. Физиологическое значение кишечной микрофлоры / КучумоваС.Ю., ПолуэктоваЕ.А., ШептулинА.А., ИвашкинВ.Т.  //  Consiliummedicum. –2011.  –№2. –С.75-7.

15.     Маев И.В. Применение Saccharomycesboulardii в современной практике / МаевИ.В., ДичеваД.Т.,  Андреев Д.Н. // Consiliummedicum –2013. –№ 15 (8). –С. 35-8.

16.     МаевИ.В. Дифференцированная ферментная терапия синдрома диспепсии /МаевИ.В., СамсоновА.А., КочетовС.А., ПавлееваЕ.Е. // ФАРМАТЕКА. –2013. –№ 2. –С.28-35.

17.     Мехтиев С.Н. Дисбактериоз кишечника. Вопросы и ответы. Учебно-методическое пособие / МехтиевС.Н., ГриневичВ.Б., ЗахаренкоС.М. –М.: ГОУ ВУНМЦ МЗиСР РФ, 2006. –121с.

18.     Паровичникова Е.Н. Клинический протокол ОМЛ-01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. В кн.: Савченко В.Г., ред. Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови./ ПаровичниковаЕ.Н., КлясоваГ.А., СоколовА.Н., КуликовС.М., СавченкоВ.Г. –М.: Практика, 2012. –С.155-206.

19.     Осадчук М.А. Антибиотикоассоциированная диарея как клиническая проблема/Осадчук М.А., Осадчук М.М., Солоденкова К.С. // Дневник казанской медицинской школы. – 2013. –№2. –С.102-111.

20.     Птушкин В.В. Инфекционные осложнения у больных гемобластозами. В кн.: Волкова М.А., ред. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. 2-е изд. / ПтушкинВ.В.  –М.: Медицина, 2007. –С.1001-24.

21.     Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России: Российские национальные рекомендации. Ред. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В. – М.: ООО «Компания БОРГЕС», 2012. – 92 с.

22.     Успенский Ю.П. Мировые тенденции к расширению сферы использования пробиотиков: актуальность применения средств на основе Bacillussubtilis / УспенскийЮ.П., Барышникова Н.В. // Consiliummedicum. – 2012.  – №1. – С.75-9.

23.     Badalov N. Drug-indused acute pancreatitis: an avidense-based review / BadalovN., BaradarianR., IswaraL.J., SleinbergW., TennerS. // Сlin. Gastroenterol. Hepatol. – 2007. – Vol.5. – Р. 648-61.

24.     Bradley S.J. Surgical management of pseudomembranous colitis / BradleyS.J., WeaverD.W., MaxwellN.P., BouwmanD.L. // Am. Surg. –1988.  –Vol.54. –P.329-32.

25.     CartoniC. Neutropenicenterocolitis in patients with acute leukemia: prognostic significance of bowel wall thickening detected by ultrasonography / CartoniС.,DragoniF. et al. // J. Clin. Onol. – 2001. –Vol.19. –P.756-61.

26.     Cohen S.H. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA) / CohenS.H., GerdingD.N., JohnsonS., KellyC.P., LooV.G., Mc DonaldL.C. et al. //Infect. Control. Hosp. Epidemiol. – 2010. –Vol. 31 (5).–P.431-55.

27.     Davila M.L. Neutropenicenterocolitis / DavilaM.L. // Curr. Opin. Gastroenterol. –2006. –Vol.22. –P.44-7.

28.     Duggan S.T. Fidaxomicin in Clostridium difficile infection / Duggan S.T. // Drugs. –2011. –Vol.71 (18). –P.2445-56.

29.     Ellis M.Recombinant human interleukin 11 and bacterial infection in patients with haemological malignant disease undergoing chemotherapy: a double-blind placebo-controlled randomized trial / EllisM., ZwaanF., HedstromU.et al. //Lancet. –2003. –Vol. 361. –P.275-80.

30.     Gill H. Probiotics, immunomodulation and health benefits / GillH., Prasad J.// Adv. Exp. Med. Biol. –2008. –Vol. 606. –P.423-54.

31.     Kirkpatrick L.D.C. Gastrointestinal complications in the neutropenic patient: characterization and differentiation with abdominal CT / KirkpatrickL.D.C., Greenberg H.M. //Radiology. –2003. –Vol. 226.  –P.668-74.

32.     Lankisch P.G. Drug-induced pancreatitis: incidence and severity / LankischP.G., DrogeM., GotteslebenF. //  Gut. –1995. –Vol. 3. –P. 565-7.

33.     MalloryА. Drug-induced pancreatitis: a critical revie / MalloryА., KernF.Jr.  // Gastroenterology. –1980. –Vol.78 (4). –P. 813-20.

34.     McFarland L.V. Nosocomial acquisition of Clostridium difficile infection /McFarlandL.V., MulliganM.E., KwokR.Y., StammW.E. // N. Engl. J. Med. –1989.  –Vol. 320.  –P.204-10.

35.     Paulino A.F. Typhlitis in a patient with acute lymphoblastic leukemia before the administration of chemotherapy / PaulinoA.F., KenneyR., FormanE.N., Medeiros L.J. // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. –1994. –Vol.16. –P. 348.

36.     Roghmann M.C. Clostridium difficile infection is a risk factor for bacteremia due to vancomycin-resistant enterococci (VRE) in VRE-colonized patients with acute leukemia / RoghmannM.C., McCarterR.J.Jr., BrewrinkJ., CrossA.S., MorrisJ.G.Jr.  //Clin. Infect. Dis. – 1997. – Vol. 25 (5).– P.1056-9.

37.     Rotterdam H. Gastrointestinal disease in the immunocompromised patient / RotterdamН., TsangР. // Hum. Pathol. –1994.  –Vol.25.  –P.1123-40.

38.     Shaked A.Neutropenictyphlitis. A plea for conservatism / ShakedА., ShinarЕ., FreundН. // Dis. Colon. Rectum. –1983. –Vol.26. –P. 351-2.

39.     ShambergerR.C. The medical and surgical management of typhlitis in children with acute nonlymphocytic (myelogenous) leukemia / ShambergerR.C., WeinsteinH.J., DeloreyM.J., LeveyR.H. // Cancer. –1986. –Vol.57. –P. 603-9.

40.     Vehreschild M.J.G.T. Clinically defined chemotherapy- associated bowel syndrome predicts severe complications and death in cancer patients / VehreschildM.J.G.T., MeibnerA.M.K., CornelyO.A., MaschmeyerG., NeumannS., Lilienfeld-ToalM. et  al. // Haematologica. –2011. –Vol. 96 (12). –P.1855-60.

УДК 616.33-008.3-071

Эметический синдром в клинической практике

Строкова О.А.

ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» 430005, Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Резюме. В статье подробно охарактеризованы причины эметического синдрома (ЭС), его основные варианты, методы диагностика и принципы лечения.

Ключевые слова: тошнота, рвота, диагностика, лечение.

Контактное лицо:Строкова Ольга Александровна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней Медицинского института ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева». 430032 Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Ульяновад. 87, телефонмобильный: 8-917-698-30-96; e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Emetic syndrome in clinical practice

Strokova O.A.

Ogarev Mordovia State University, 68 Bolshevistskaya St., 430005, Saransk, Russian Federation

Abstract. The article is described in detail the reasons of emetic syndrome, its basic options, methods of diagnosis and treatment principles.

Key words:  nausea, vomiting, diagnostics, treatment.

Contact person: Strokova О.A. k.m.s, docent of the Chair of Propedeutics of Internal Deseases of Medical Institute of the Ogarev Mordovia State University, 87 Ulyanov St., Saransk, Russian Federation, 430032, tel. 8 (917)-698-30-96, e-mail:   Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Эметический синдром (от англ. emesis — рвота) - комплекс симптомов, включающих тошноту, позывы к рвоте и собственно рвоту. Тошнота и рвота - часто встречающиеся в медицинской практике симптомы, с которыми приходится сталкиваться врачам всех специальностей, как в условиях стационара, так и в амбулаторной сети. Тошнота может быть, как предшественницей рвоты, так и самостоятельным клиническим проявлением патологического процесса в организме.

С одной стороны, тошнота и рвота - важнейшие защитные механизмы, предохраняющие организм человека от попадания токсинов с пищевыми массами. Это так называемый, физиологический эметический синдром (ЭС). С другой стороны, он может быть патологическим, т.е. являться признаком самых разных патологических состояний и заболеваний, осложняя их течение и создавая угрозу для жизни пациента [4].

Наиболее частыми причинами патологического (органического) ЭС являются:

1. заболевания органов брюшной полости (аномалии и инородные тела желудочно-кишечного тракта, острые и хронические заболевания органов брюшной полости, нарушения двигательной активности пищеварительного тракта и др.);

2. заболевания сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, артериальная гипер- и гипотензия, хроническая сердечная недостаточность);

3. инфекции (бактериальная, вирусная, паразитарная) системы пищеварения, так и не затрагивающие пищеварительный тракт;

4. заболевания центральной нервной системы (черепно-мозговая травма, опухоль, энцефалит, гидроцефалия, мигрень и др.);

5. поражения лабиринта (острый лабиринтит, болезнь Меньера), проявляющиеся головокружением;

6. онкологические заболевания на разных стадиях;

7. заболевания эндокринных органов (диабетический кетоацидоз, надпочечниковая недостаточность, тиреотоксический криз, уремия и др.);

8.  токсикоз беременных;

9.  лекарственные средства и токсические вещества (цитостатики, морфин и др.).

Помимо органических причин тошноты и рвоты, существуют и функциональные расстройства гастродуоденальной зоны. Согласно рекомендациям Римского консенсуса III, диагноз функциональной рвоты устанавливается, если наблюдается один эпизод рвоты или более в неделю при отсутствии данных о нарушении процессов пищеварения, руминации или психическом заболевании, при отсутствии самоиндуцированной рвоты и хронического использования каннабиноидов, а также патологии со стороны центральной нервной системы или метаболических нарушений, которые могли бы объяснить происхождение тошноты либо рвоты [6; 9; 14]. Критерии соответствуют требованиям, если жалобы активны в течение последующих 3 месяцев от начала заболевания по меньшей мере на протяжении 6 месяцев [1].

Для функционального ЭС характерным является возникновение его непосредственно после еды, реже во время ее приема. Функциональной рвоте не предшествуют тошнота, болезненные рвотные движения и слюнотечение. Рвота, как правило, усиливается при нервно-психическом напряжении.

Патофизиология ЭС была изучена Borison и Wang в 1953 г [5]. В формировании и реализации его участвуют два механизма. Первый связан с поступлением эметогенных стимулов непосредственно в рвотный центр, расположенный в латеральной части ретикулярной формации вблизи tractus solitarius. Область ядра nucleus tractus solitarius богата энкефалинами, гистаминовыми и мускариновыми рецепторами, играющими важную роль в непосредственной трансмиссии импульсов в рвотный центр. Также рвотный центр возбуждается при непосредственном давлении на него (например, опухолью головного мозга), однако он не отвечает непосредственно на гуморальную стимуляцию.

Второй механизм ЭС связан с активацией хеморецепторной триггерной зоны, находящейся в area postrema ствола мозга, и опосредованной стимуляцией рвотного центра. Анатомически эта зона находится снаружи от гематоэнцефалического барьера. Она охвачена богатой сетью капилляров с обширными периваскулярными пространствами и богата допаминовыми, опиоидными, серотониновыми (5–НТ₃), α₂-адрено-, М-холинорецепторами [2]. Стимуляторами хеморецепторной триггерной зоны являются гуморальные воздействия (лекарственные препараты, уремия, гипоксия, инфекции и др.). [4; 8]. Основным афферентным путем рефлекторной дуги являются чувствительные волокна блуждающего нерва.

Предрасполагающими эметогенными факторами служат: возраст, пол, масса тела, тип нервной системы, степень выраженности вегетативных реакций [5; 8]. Чаще всего рвота возникает у детей, особенно в подростковом периоде (10–14 лет), а также у женщин в период менструального цикла. Существует отчетливая связь между частотой тошноты, рвоты и повышенной массой тела, что объясняется повышением внутрибрюшного давления, компрессией желудка, развитием рефлюкса, эзофагита и несостоятельностью пищеводного жома.

Высокая встречаемость симптомов тошноты и рвоты отмечается у эмоционально лабильных, беспокойных, неуравновешенных пациентов, имеющих более высокий уровень катехоламинов и серотонина. Свойственная им аэрофагия, вызывающая увеличение воздушного пузыря в желудке, ведет к раздражению рецепторного аппарата.

Выделяют следующие патогенетические варианты ЭС [2; 3]. 

Тошнота и рвота центрального происхождения развивается при токсическом (отравления, инфекции), при механическом (травмы, воспаление мозговых оболочек, повышение внутричерепного давления) воздействии на центр рвоты, а также ишемии головного мозга (при нарушении кровообращения в вертебробазилярном бассейне).

Для данного варианта ЭС характерным является внезапное начало, как правило, без предшествующей тошноты; рвота продолжительная, необильная с частыми рецидивами; не связана с приемом пищи; сочетается с головными болями и не приносит облегчения пациенту.

Гематогенно-токсическая рвота возникает вследствие воздействия химических веществ экзо- и эндогенного происхождения, циркулирующих в крови. Отмечается как при патологических состояниях с нарушением биохимического гомеостаза в организме (уремия, гипергликемия, воздействие микробных токсинов и медиаторов воспаления при инфекциях и др.), а также, как побочное действие многих лекарств. Лекарственные препараты с эметогенным действием представлены в таблице 1.

Этот вариант ЭС характеризуется наличием предшествующей тошноты; рецидивов рвоты вплоть до нeyкpoтимой; вначале рвота обильная, затем с небольшим количеством жидкости, часто окрашенной желчью.

Тошнота и рвота висцерального происхождения. В зависимости от причин различают пищеводную, желудочную, панкреатическую, билиарную, стенотическую и фекалоидную рвоту. Пищеводная рвота наблюдается при опухолях или критических стриктурах пищевода, ахалазии кардии, эзофагоспазме, фарингите и эзофагите. Она развивается вследствие нарушения прохождения пищи в желудок и наступает вскоре после еды, провоцирует ее прием жидкой пищи. Рвота не сопровождается тошнотой и необильная, содержимое рвотных масс — непереваренная пища с большим количеством слизи, не содержащая соляной кислоты и ферментов.

Желудочная рвота. Частыми причинами служат язвенная болезнь, острый гастрит, опухоли желудка и др. Возникает, как правило, после тошноты и болей в животе, чаще в разгар пищеварения (через 30 мин — 1,5 ч после еды) и приносит облегчение, рвотные массы имеют кислую реакцию.

Причинами панкреатической рвоты являются острый и хронический панкреатит, рак поджелудочной железы. Данная рвота носит неукротимый характер, возникает на высоте болей, не приносит облегчения и сопровождается обезвоживанием, интоксикацией и гемодинамическими нарушениями.

Наличие патологии желчевыводящих путей способствует появлению билиарной рвоты, возникающей после погрешности в диете (употребление жирной, жареной пищи) и на высоте болевого приступа; рвота носит повторный характер и не приносит облегчения; цвет рвотных масс - желто-зеленый.

Стенотическая рвота. Причинами являются стеноз привратника и двенадцатиперстной кишки, гастроптоз, синдром приводящей кишки, пептическая язва гастроэнтероанастомоза. Рвота обильная («фонтаном»), рвотные массы имеют характерный неприятный (бродильный или гнилостный) запах и нередко содержат остатки пищи, приносит значительное облегчение

Каловая (фекалоидная) рвота. Она может быть обусловлена как наличием патологических изменений, приводящих к сужению просвета кишечника, так и расстройством кровоснабжения, иннервации и вторичным, функциональным нарушением моторики кишечника (интестинальная псевдообструкция). Для кишечной непроходимости характерна упорная рвота вначале пищей, затем желчью, а позднее (при углублении степени непроходимости) и калом.

Рвота беременных развивается под влиянием эндокринных сдвигов, а также не исключается участие импульсов, поступающих из гипоталамуса, гипофиза и беременной матки [3; 13]. Необходимо учитывать и гипотонию желудка, наблюдаемую у беременных женщин, начиная с 23 недели беременности, что связано со снижением гастрина и продукцией прогестерона. Рвота сопровождается изменением аппетита, вкуса и обоняния; рвоте предшествует тошнота; чаще отмечается в утренние часы (до приема пищи).

Отдельно выделяют психогенные тошноту и рвоту [16], которые подразделяются на следующие варианты:

·                рвота вследствие повышенной тревоги (как проявление страха перед какими-либо важными событиями);

·                 реактивная рвота (вследствие неприятных ассоциаций: например, макароны — черви и т. п.);

·                рвота при психозах;

·                невротическая рвота. Проявляется в 2 формах: истерическая рвота, возникающая в стрессовых и конфликтных ситуациях, и привычная рвота, как выражение подавленных эмоций.

Длительная неукротимая рвота любой этиологии может привести к разрыву пищевода; надрыву слизистой оболочки; обезвоживанию и снижению массы тела; алкалозу, гипохлоремии, гипокалиемии; желудочной тетании; аспирационной пневмонии и асфиксии.

Диагностика данного синдрома должна начинаться с тщательного сбора анамнеза. В первую очередь, оценивается продолжительность симптомов, время появления рвоты, взаимосвязь рвоты с приемом пищи, болью, лекарствами, а также запах и характер рвотных масс. При объективном обследовании пациента следует обращать внимание на наличие лихорадки, желтухи, снижение массы тела, болезненность живота, пальпируемые образования в брюшной полости и высокочастотные кишечные шумы при аускультации живота (эти симптомы часто указывают на органическую патологию). Важную информацию могут дать результаты лабораторных (клинические анализы крови и мочи, концентрация амилазы в крови и моче, содержание глюкозы, креатинина, мочевины, трансаминаз, электролитов, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, креатинфосфаткиназы, белка в крови) и инструментальных (рентгенография и ультразвуковое исследование органов брюшной полости, фиброэзофагогастродуоденоскопия, электрокардиография, измерение артериального давления, компьютерная томография головного мозга, γ-сцинтиграфическое исследование и др.) исследований. Функциональная природа ЭС выявляется путем исключения заболеваний и состояний, вызывающих тошноту и рвоту.

Дифференциально-диагностические критерии наиболее часто встречающихся в практической деятельности врача заболеваний, сопровождающихся симптомами ЭC, представлены в таблице 2.

Устранение симптомов тошноты и рвоты, ухудшающих качество жизни пациента, требует дифференцированного и индивидуального подхода. Лечение ЭС должно быть направлено на устранение провоцирующих факторов, лечение основной и сопутствующей патологии, а также на предотвращение развития осложнений. Важным и первостепенным компонентом терапии ЭС являются немедикаментозные методы: назначение щадящей диеты, шестиразового питания малыми порциями, снижение содержания легкоусвояемых углеводов в рационе (при демпинг-синдроме), установка назогастрального зонда с целью декомпрессии.

Медикаментозное лечение ЭС включает назначение антиэметических препаратов различных классов. Условно их можно подразделить на препараты центрального действия и препараты других групп, оказывающие противорвотное и противотошнотное действие [3]. Среди препаратов центрального действия выделяют антагонисты дофаминовых рецепторов, антагонисты серотониновых (5-НТ3) рецепторов, антагонисты NK1-рецепторов и каннабиноиды. К препаратам других групп, обладающих аналогичными свойствами, относят блокаторы М-холинорецепторов, блокаторы гистаминовых H1-рецепторов, транквилизаторы и кортикостероиды.

Антагонисты дофаминовых рецепторов. Данная группа включает производные фенотиазина, бензимидазола, бензамида и бутирофенона. Производные фенотиазина (тиэтилперазин, хлорпромазин, флуфеназин, прометазин и др.) эффективны при любых заболеваниях желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся снижением моторно-эвакуаторной функции, кроме тошноты и рвоты вестибулярного генеза. Однако выраженный седативный, гипотензивный эффекты и экстрапирамидные нарушения ограничивают их применение в осложненных случаях и в амбулаторных условиях. Исключение представляет тиэтилперазин. Оказывая избирательное противорвотное действие, он не обладает выраженной седативной активностью, слабо потенцирует действие снотворных и анальгетических средств и не вызывает экстрапирамидных нарушений [2].

Из числа производных бензимидазола применяется домперидон, эффективно устраняющий симптомы тошноты и рвоты, связанные с нарушением моторики пищеварительного тракта.

Появление производных бензамида (метоклопрамида, тиаприда, сульпирида и др.) существенно повысило эффективность воздействия на моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта. Метоклопрамид является специфическим блокатором допаминовых (Д2) и частично серотониновых (5–НТ3) рецепторов. Низкая частота возникновения побочных эффектов (при использовании в терапевтических дозах!) способствует широкому назначению данного препарата.

Противорвотный эффект производных бутирофенона (галоперидола) связан со снижением тонуса полых органов, моторики и секреции в желудочно-кишечном тракте. Используется препарат, в основном, для профилактики и лечения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде.

Антагонисты серотониновых рецепторов (трописетрон, ондансетрон, гранисетрон). Механизм их антиэметического действия обусловлен конкурентным ингибированием хеморецепторов триггерной зоны головного мозга и периферических серотониновых (5-НТ3) рецепторов. Эффективны при рвоте, вызванной химио- и лучевой терапией, а также в абдоминальной хирургии. Антиэметический эффект существенно повышается при сочетании с дексаметазоном, вводимым внутривенно. Как правило, антагонисты 5-НТ3-рецепторов хорошо переносятся. К редким побочным эффектам можно отнести умеренную головную боль, транзиторное увеличение трансаминаз, запор.

Антагонисты NK1-рецепторов. Самые современные и эффективные антиэметики.  Предназначены для профилактики и лечения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией. Для усиления противорвотной активности назначаются в комбинации с ондансетроном, а также с кортикостероидами (чаще с дексаметазоном).

Каннабиноиды — психоактивные соединения, выделенные из марихуаны (растительный экстракт дронабинол и полусинтетические препараты набилон, левонантрадол, тетрагидроканнабинол), применяются в качестве противорвотных средств для лечения упорного ЭС только за рубежом. Ограничивают их применение серьезные побочные эффекты (головокружение, дисфория и галлюцинации).

Блокаторы М-холинорецепторов (атропин, метацин, скополамин, пиренцепин, гиосцин бутилбромид, прифиния бромид и др.) предотвращают или ослабляют взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами. Эффективно купируют тошноту и рвоту центрального и висцерального происхождения. Скополамин эффективен при ЭС вестибулярного генеза.

Блокаторы Н1-рецепторов гистамина (дифенгидрамин, прометазин дифенгидрамин, дименгидринат, меклозин, прометазин и др.). Препараты этой группы уменьшают реакцию организма на гистамин, снижают проницаемость сосудов, оказывают седативное действие, тормозят нервный импульс в вегетативных ганглиях, обладают центральным холинолитическим и противовоспалительным действием. Показаны при тошноте и рвоте, обусловленных вестибулярными нарушениями и в послеоперационном периоде. Однако они не действуют на хеморецепторную триггерную зону и потому не устраняют тошноту и рвоту, вызванные лекарственными средствами и заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Кортикостероиды. Наиболее часто используются дексаметазон, метилпреднизолон и преднизолон. Механизм их противорвотного действия предположительно связан с подавлением активности простагландин-синтетазы, что, ослабляет стимулирующее действие простагландинов на хеморецепторную триггерную зону и на энтерохромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта. Данные препараты уменьшают выраженность тошноты и рвоты у больных в послеоперационном периоде, снижают внутричерепное давление. Эффективны при лечении ЭС с наличием воспалительной составляющей.

Бензодиазепины (диазепам, лоразепам) чаще используются в качестве вспомогательных средств антиэметической терапии. Механизм их противорвотного действия связан с активацией бензодиазепиновых рецепторов, что усиливает действие тормозного медиатора гамма-аминомасляной кислоты и способствует подавлению парасимпатических пароксизмов. Применяются при лечении тошноты и рвоты, вызванных химио- и лучевой терапией, а также висцерального происхождения.

Лечение тошноты и рвоты у беременных представляет сложную задачу, поскольку, несмотря на большой выбор антиэметических средств, доказательные данные об их эффективности и безопасности у данной категории пациентов ограниченны. Для лечения указанных симптомов у беременных используются: пиридоксин (категория А по классификации FDA), Н1-блокаторы, антагонисты серотониновых (ондансетрон) и дофаминовых рецепторов (категория В по классификации FDA, за исключением производных фенотиазинов), а также глюкокортикоиды [7; 10; 11; 15]. Последние быстро облегчают симптомы, но их эффективность при длительном применении сомнительна [12].

Выводы: Пациенты, страдающие эметическим синдромом, представляют неоднородную группу, что определяет необходимость индивидуального подхода к лечению в каждом конкретном случае. И только знание причин и основных вариантов тошноты и рвоты позволит современному практикующему врачу осуществить этиопатогенетический подход к лечению и предпринять необходимые меры по профилактике возможных осложнений.

Литература

1.                   Бессонова О.В. Характеристика и патофизиологические механизмы клинических проявлений функциональных расстройств гастродуоденальной зоны / Бессонова О.В., Сергиенко Е.И. // Газета «Новости медицины и фармации». Гастроэнтерология. – 2012. – № 414 / http://www.mif-ua.com/archive/article/30913.

2.                   Буров Н.Е. Тошнота и рвота в клинической практике (этиология, патогенез, профилактика и лечение) / Буров Н.Е. // Русский медицинский журнал. – 2002. – № 8-9. – С. 390-395.

3.                   Васильев Ю.В. Тошнота и рвота / Васильев Ю.В. // Consilium Medicum. Приложение. 2002. – Т.4(1) / http://old.consilium-medicum.com/media/consilium/02_01c/3.shtml

4.                             Загоренко Ю.А. Эметический синдром: все ли мы о нем знаем? / Загоренко Ю.А. // Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология. – 2008.– № 20. – С.29-40.

5.                   Синдром тошноты и рвоты // Медицина неотложных состояний. – 2012. – Т. 44(5) / http://www.mif-ua.com/archive/article/34111

6.                   Тошнота и рвота в практике гастроэнтеролога и не только // Здоров'я України. – 2012. – Т. 23(1). – С. 56-57.

7.                   Ушкалова Е.А. Эффективность и безопасность лекарственных средств, применяемых для лечения тошноты и рвоты у беременных женщин / Ушкалова Е.А., Романова О.Л., Илларионова Т.С. // Фарматека. – 2011. – № 6. – С. 24-28.

8.                   Хавкин А. И. Синдром тошноты и рвоты / Хавкин А. И., Жихарева Н. С., Рачкова Н.С. // Лечащий врач. – 2004. – № 4 / http://www.lvrach.ru/2004/04/4531246/

9.                   Aro P. Anxiety is associated with uninvestigated and functional dyspepsia (Rome III criteria) in a Swedish population-based study / Aro P., Talley N., Ronkainen J. et al. // Gastroenterology. –2009. – Vol. 1(137). – Р. 23-26.

10.                          Fahridin S. Presentations of nausea and vomiting / Fahridin S. // Aust. Fam. Physician. – Vol.36(9). – Р. 673–784.

11.                          Jennifer R. Niebyl. Nausea and Vomiting in Pregnancy / Jennifer R. Niebyl. // N. Engl. J. Med. – 2010. –  Vol. 363. – Р. 1544-1550.

12.                          King T.L. Evidence-Based Approaches to Managing Nausea and Vomiting in Early Pregnancy / King T.L., Murphy P.A.  // J. Midwifery Womens Health. – 2009. – Vol.54(6). –Р. 430–44.

13.                          Louik C. Nausea and vomiting in pregnancy: maternal characteristics and risk factors / Louik C., Hernandez-Diaz S., Werler M.M. et al.  // Paediatr. Perinat. Epidemiol. – 2006. – Vol. 20(4). – Р. 270–278.

14.                          Pasricha P. Characteristics of patients with chronic unexplained nausea and vomiting and normal gastric emptying / Pasricha P., Colvin R., Yates K. et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2011. — Vol. 7(19). — Р. 567-576.

15.                          Taylor T. Treatment of nausea and vomiting in pregnancy / Taylor T. // Aust. Prescr. – 2014. – Vol.37(2). –Р.42–45.

16.                          Zhao Y. Pathophysiological and psychosocial study in patients with functional vomiting / Zhao Y., Ke M., Wang Z. et al. // Neurogastroenterol. Motil. – 2010. – Vol.3(16). – Р. 274-280.

 Таблица №1

Лекарственные препараты с эметогенным действием.

Таблица №2

Дифференциально-диагностические критерии ЭС

УДК: 616.36–002–003.826–004.4

Алкогольная болезнь печени

Еремина Е.Ю.

ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» 430005, Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Реферат. В статье представлены современные данные о механизмах развития, основных клинических формах алкогольной болезни печени (АБП) и их лечении. Отмечены причины прогрессирования и основные факторы риска развития заболевания.

Ключевые слова: алкогольный стеатоз, гепатит, цирроз, патогенез, клиника, диагностика, лечение.

Контактное лицо: Еремина Елена Юрьевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВПО «Мордовский госуниверситет им. Н.П. Огарева». 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68. Тел.: 8 (834) 247-68-85, e-mail: eeu61@mail.ru

The alcoholic liver disease

Eremina E.Yu.

Ogarev Mordovia State University. 68 Bolshevistskaya street, 430005 Saransk, Russia

Abstract. The article represents contemporary data on the illness development mechanisms, the main disease manifestation forms and the treatment methods of the alcoholic liver disease. It also covers the disease progression reasons and the main risk factors.

Key words: alcoholic steatosis, hepatitis, cirrhosis, pathogeny, clinical picture, diagnostics, treatment.

Contact person: Eremina Elena, d.m.s, professor, Head of the Chair of Propaedevtic Internal Disease of Ogarev Mordovia State University, 68 Bolshevistskaya street, Saransk, Russia, 430005  tel. 8 (834) 247-68-85, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Злоупотребление алкоголем оказывает комплексное отрицательное действие на организм человека, особенно на печень. Алкогольная болезнь печени (АБП) проявляется алкогольным стеатозом, острым и хроническим алкогольным гепатитом, а также алкогольным циррозом печени [3, 5)]. Следует отметить, что абсолютного соответствия между количеством употребляемого алкоголя и тяжестью заболевания нет [2]. Скорость прогрессирования АБП до цирроза печени в значительной степени зависит от генетических особенностей ферментных систем печени, пола, возраста, этнической принадлежности пациента, исходного состояния печени и ряда других факторов.

Основным фактором риска развития АБП считается многолетнее ежедневное употреблении алкоголя в дозах, превышающих 40 - 60 г этанола для мужчин и 20 г для женщин. Гепатотоксический эффект алкоголя существенно не зависит от вида принимаемых напитков, а определяется количеством в них этанола. Установлено, что 10 г этанола эквивалентны 25 мл водки, 100 мл вина и 200 мл пива. Степень опасности различных доз этанола приведена в табл. 1.

Вместе с тем, восприимчивость к алкогольному поражению печени генетически детерминирована. Именно от генетического полиморфизма ферментных систем, участвующих в метаболизме этанола, зависит степень элиминации алкоголя, которая у разных людей различается, по меньшей мере, в 3 раза [7, 12]. Кроме того, активность желудочной алкогольдегидрогеназы, ограничивающей попадание этанола в печень через портальную систему, у женщин значительно ниже, чем у мужчин, чтообъясняет их более высокую чувствительность к токсическому влиянию этанола, более быстрое и тяжелое повреждение печени даже при сравнительно меньших дозах потребляемого алкоголя. Дефицит алкогольдегидрогеназы обнаруживается и у значительной части населения азиатского континента расы, что объясняет плохую переносимость ими этанола.

Темп развития детерминируемых алкоголем изменений в печени может изменяться под влиянием метаболизируемых в печени лекарств, некоторые из которых (аспирин, антагонисты H2-гистаминовых рецепторов) дополнительно снижают активность желудочной алкогольдегидрогеназы. Развитию АБП способствуют также избыточная масса тела и ожирение, инфицирование гепатотропными вирусами и иммунные факторы [8, 9, 11, 12].

Клинические формы АБП (стеатоз, гепатит, цирроз печени) могут встречаться как изолировано, так и в сочетании друг с другом (Рис.1).

Алкогольный стеатоз (АС) – наиболее распространенная форма АБП, встречающаяся у 50 - 90% больных, злоупотребляющих алкоголем. Морфологически проявляется диффузным внутри- и внеклеточным отложением жировых капель. Может формироваться за короткий период (около 3–4 недель), подвергаться регрессу в течение нескольких недель или месяцев, либо трансформироваться в гепатит, фиброз и алкогольный цирроз печени (в 30 – 50% случаев). Клиника неспецифична (слабость, утомляемость, снижение аппетита, тяжесть в правом подреберье и эпигастрии, диспепсии), в ряде случаев отсутствует. У 10 – 30% больных удается обнаружить умеренную гепатомегалию, телеангиоэктазии, пальмарную эритему, желтуху и увеличение селезенки. Возможно умеренное транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, γ-глютамилтранспептидазы, конъюгированного билирубина и липидов. При ультразвуковом исследовании наблюдается характерная для стеатоза картина гиперэхогенной «яркой печени» с ослаблением визуализации сосудистого рисунка.

Морфологическую основу алкогольного гепатита (АГ)составляют баллонная дистрофия гепатоцитов, очаговые некрозы с нейтрофильной инфильтрацией портальной стромы, периваскулярный фиброз, стеатоз, отложения алкогольного гиалина в цитоплазме гепатоцитов. Поздняя фаза заболевания определяется лимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов и паренхимы [1]. Клиника АГ широко варьирует от бессимптомной гепатомегалии до печеночной недостаточности. Более тяжелое течение отмечается при остром АГ, которыйразвивается после запоя и предшествующего длительного употребления алкоголя [4] и характеризуется острым токсическим некрозом печени.

Течение и прогноз АГ зависят от тяжести нарушения функции печени (легкое, тяжелое).Для легкого течения характерны общая слабость, анорексия, умеренная гепатомегалия, повышение активности трансаминаз с преобладанием активности аспарагиновой трансаминазы. Тяжелый АГ протекает с лихорадкой, выраженным астеническим синдромом, полинейропатией, значительным увеличением размеров печени, признаками печеночной недостаточности, энцефалопатии, асцитом, похуданием больного. Характерны макроцитарная анемия, лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом лейкоцитарной формулы, ускорение СОЭ, тромбоцитоз или тромбоцитопения, гипоальбуминемия, увеличение протромбинового времени, повышение активности γ-глютамилтранспепти-дазы, щелочной фосфатазы, трансаминаз (преимущественно аспарагиновой), уровня билирубина (за счет обеих фракций или с преобладанием прямого билирубина), γ-гло-булинов.Развитие острого АГ у пациента со сформировавшимся циррозом печени приводит к декомпенсации цирроза, развитию или прогрессированию его осложнений.

Различают бессимптомный (латентный), желтушный, холестатический и фульминантный варианты АГ. Латентный вариант АГ не дает отчетливой клиники и диагностируется на основании увеличения активности сывороточных трансаминаз и маркеров холестаза у больного, злоупотребляющего алкоголем. Наиболее неблагоприятное течение отмечается при холестатическом варианте АГ, который характеризуется выраженной желтухой, кожным зудом, лихорадкой, снижением массы тела, обесцвечиванием кала, потемнением мочи, а также биохимическими признаками холестаза. Прогностически неблагоприятными при данном варианте считаются развитие печеночной энцефалопатии, гепаторенального синдрома и удлинение протромбинового времени. Субъективная картина при желтушной форме АГ неспецифична (тошнота, анорексия, рвота, метеоризм, тяжесть в правом подреберье, диарея). У половины больных наблюдается ремиттирующая или постоянная лихорадка, достигающая фебрильных цифр. Кожный зуд не характерен. Больные могут быть возбуждены или заторможены, отмечается нарушение сна, поведения, тремор рук, век, языка, полинейропатия и другие признаки длительного потребления алкоголя. Часто регистрируются сопутствующие инфекции – пневмония, пиелонефрит, туберкулез и др. Возможно развитие перитонита, септицемии и абсцесса легких. Фульминантная форма АГ, основу которой представляет острый массивный некроз гепатоцитов, развивается у 10 – 15% больных АБП и проявляется нарастающей желтухой, анорексией, высокой лихорадкой, спутанностью сознания, появлением геморрагического и отечно-асцитического синдромов, энцефалопатии, почечной недостаточности, инфекционных осложнений, отека мозга и печеночной комы.

Диагностика хронического АГ возможна у пациентов с умеренно выраженным цитолитическим, холестатическим и иммуновоспалительным «печеночным» синдромом при отсутствии признаков цирротической трансформации печени и портальной гипертензии. По течению хронический АГ может быть персистирующим и активным (с минимальной, умеренной или выраженной активностью). Персистирующий гепатит сопровождается умеренными болями в животе, метеоризмом, анорексией, неустойчивым стулом, отрыжкой, изжогой. Печень увеличена незначительно, уплотнена. Умеренно повышается активность γ-глютамилтранспептидазы и трансаминаз. Клиника хронического активного АГ более яркая, с желтухой и гепатоспленомегалией. Значительно повышается уровень билирубина, γ-глютамилтранспептидазы и трансаминаз. Заболевание обычно быстро прогрессирует в цирроз печени, а при повторных эпизодах острого гепатита ведут к гибели больных от печеночно-клеточной недостаточности.

В развитии алкогольного цирроза печени (АЦП) важным патогенетическим фактором, наряду с воспалительно-некротическими изменениями, является перицеллюлярный и перисинусоидальный фиброз. Формирование узлов происходит относительно медленно вследствие ингибирующего действия алкоголя на регенерацию печени. Признаки активного воспаления могут отсутствовать. Характерен гемосидероз печени, раннее развитие портальной гипертензии со спленомегалией, асцитом, варикозным расширением вен пищевода и кровотечением из них.

Клиническая симптоматика АЦП вариабельна и зависит от степени нарушения функций печени, выраженности внутрипеченочного холестаза, портальной гипертензии, активности и стадии цирроза. В начальной стадии больных беспокоят метеоризм, чувство тяжести в верхней половине живота, астенизация, потеря массы тела, общая слабость, анорексия, желтуха.Для развернутой стадии характерен habitus polatoris − расширение сосудистой сети на коже носа и склер, увеличение околоушных желез, атрофия мышц плечевого пояса, множественные сосудистые звездочкибольшого размера, располагающиеся полями, гинекомастия, контрактура Дюпюитрена, атрофия яичек, выраженная гепатомегалия.Возможны повышение температуры тела, ознобы, носовые и пищеводно-желудочные кровотечения, снижение диуреза, анемия. Гепаталгия для алкогольного цирроза печени не характерна. Ее появление может быть обусловлено развитием острого АГ, билиарной патологией или панкреатитом. Стойкий болевой синдром в области печени требует исключения цирроза-рака.

Ранними признаками АЦП являются портальная гипертензия, отечно-асцитический синдром и энцефалопатия вплоть до развития печеночной комы. Кровотечение резко ухудшает течение алкогольного цирроза печени. Часто именно после кровотечения развивается асцит, прогрессирует печеночная недостаточность и энцефалопатия. Из лабораторных данных для АЦП характерны макроцитарная анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитопения, гипер-γ-глобулинемия, гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, γ-глютамилтранспептидазы, трансаминаз (преимущественно аспарагиновой), признаки нарушения синтетической функции печени в виде удлинения протромбинового времени и гипоальбуминемии. При декомпенсации цирроза, развитии отечно-асцитического синдрома выявляют электролитные нарушения – гипокалиемический алкалоз, у 33% больных – метаболический алкалоз, гипонатриемия, повышение содержания аммиака в крови. При УЗИ печени выявляют гепатоспленомегалию, характерные для цирроза изменения эхо-структуры печени, расширение воротной и селезеночной вен, асцит; при ЭГДС – расширение вен пищевода и желудка.

Лечение больных АБП должно быть комплексным, включающим в себя исключение алкоголя, диету и медикаментозную терапию [6].

Отказ от приема алкоголя является обязательным условием лечения больных АБП, но только на стадии АС его выполнение может приводить к регрессу патологических изменений в печени. Тем не менее, всем пациентам с АБП, даже на стадии цирроза печени, необходимо отказаться от употребления алкоголя. Прекращение токсического влияния на печень положительно сказывается на репаративных процессах в органе, улучшая показатели выживаемости даже при АЦП и портальной гипертензии.

Обязательным условием лечения больных АБП является полноценная, калорийная (> 2000 ккал/сут) диета, с повышенным содержанием витаминов группы В, Е, фолиевой кислоты и микроэлементов (цинка, магния, селена). В случае тяжелой анорексии применяется энтеральное зондовое или парентеральное питание.

Патогенетически направленная медикаментозная терапия АБП должна способствовать нормализации метаболизма гепатоцитов при АС, а при АГ – ограничению токсического поражения печеночных структур, внутрипеченочного холестаза, иммуно-воспалительной реакции печени, восстановлению целостности клеточных мембран, снижению активности процессов перекисного окисления липидов и регенерации гепатоцитов. Лечение должно быть также направлено на сдерживание фибротических процессов в печени, а при развившимся АЦП – на профилактику и лечение осложнений. Широкий арсенал медикаментозной терапии АБП включает в себя различные группы ЛС, относящихся к категории гепатопротекторов. Это урсодезоксихолевая кислота (УДХК), адеметионин, эссенциальные фосфолипиды, метадоксил, L-орнитин L-аспартат, растительные препараты (расторопши пятнистой, содержащей силибинин, солянки холмовой, дымянки аптечной, артишока) и др. В лечении АБП применяются витамины (тиамин, пиридоксин, никотиновая кислота, кобаламин, фолиевая кислота, аскорбиновая кислота, витамины А, Е и К), препараты α-липоевой (тиоктовой) кислоты, глюкокортикоиды, а также средства дезинтоксикационной терапии, антибиотики и лактулоза, препятствующие транслокации эндотоксинов через кишечную стенку. По показаниям используются панкреатические ферменты, энтеросорбенты, диуретики, про-, пре-, сим- и синбиотики, гипоаммониемические средства. Активно изучается возможность использования при алкогольном гепатите препаратов с антицитокиновой активностью: анти-TНФ-антител и антагонистов TНФ-α-рецепторов, а также препаратов с антиоксидантной активностью, например, предшественников глютатиона.

В ряде случаев терапия АБП сочетается с использованием препаратов, применяемых для лечения абстиненции, алкогольной зависимости, психических и поведенческих расстройств, вызванных употреблением алкоголя, сердечно-сосудистых, антибактериальных и других препаратов, многие из которых обладают гепатотоксичностью. Поэтому принципиально важным для лечения пациента с АБП является назначение гепатопротекторной терапии, которая должна производиться с учетом превалирующих патогенетических механизмов поражения печени, особенностей клинической симптоматики, на основе доказанных позитивных эффектов препаратов и их возможных побочных реакций. Основными факторами, влияющими на выбор гепатопротектора при АБП, являются наличие холестаза, степень активности патологического процесса, включение в патогенез некроза гепатоцитов аутоиммунных реакций, необходимость проведения длительной антифибротической терапии и сопутствующие заболевания.

Так, например, эссенциальные фосфолипиды могут использоваться для лечения неактивных (малоактивных) форм АБП и при отсутствии у больных признаков холестаза. Их применение основано на свойствах восстанавливать метаболизм гепатоцитов за счет нормализации структурно-функциональной целостности их мембран, а также активации мембранных ферментов, увеличивающих детоксикационный и экскреторный потенциал гепатоцитов. Под влиянием эссенциальных фосфолипидов у больных АБП снижается интенсивность эндогенной интоксикации и увеличивается пул полиненасыщенных жирных кислот.

Широким спектром действия на разнообразные патогенетические механизмы формирования АБП обладают препараты УДХК, применяемые при всех вариантах течения АБП, за исключением декомпенсированного цирроза печени. К доказанным эффектам УДХК (степень доказательности А-В) относятся антицитолитический (цитопротективный), антихолестатический, антифибротический, иммуномодулирующий, литолитический, гипохолестеринемический и антиоксидантный, а также способность регуляции апоптоза. Накоплен обширный фактический материал, свидетельствующий об эффективности УДХК в лечении и профилактике АБП. Наиболее существенным, патогенетически значимым аспектом лечебного действия УДХК при АБП является сочетание антихолестатического и гепатопротекторного эффектов с иммуномодулирующим и антифибротическим. Механизм антихолестатического эффекта препарата заключается в стимуляции выведения токсичных желчных кислот из гепатоцитов ферментативным путем за счет активации Са⁺⁺-зависимой α-протеинкиназы и стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах [10]. Способность УДХК вытеснять токсичные вещества позволяет рассматривать ее применение как перспективное направление в лечении АГ. УДХК ингибирует всасывание токсичных желчных кислот в подвздошной кишке, уменьшая, тем самым, их количество в общей энтеро-гепатической циркуляции, регулирует каналикулярный транспорт желчных кислот, что приводит к снижению их концентрации в ткани печени, а также стимулирует холерез, способствуя разрешению внутрипеченочного холестаза. Оптимальная доза УДХК при АБП составляет 10 − 15 мг/кг в сутки в 1 – 3 приема и определяется выраженностью биохимических признаков холестаза. Курс лечения продолжается от 3 до 6 месяцев, при необходимости – до 2 лет и более. Прием УДХК можно сочетать с другими гепатопротекторами и глюкокортикоидами.

Сочетание гепатопротекторных, антидепрессивных, антиоксидантных, антихолестатических и нейропротективных свойств адеметионина определяет применение препарата при всех формах АБП. Результаты разностороннего действия адеметионина явились основанием для его использования в гепатологии для профилактики и лечения внутрипеченочного холестаза, защиты печени от гепатотоксических веществ, алкоголя, наркотиков, медикаментов, инфекционных агентов. Основной эффект адеметионина заключается в повышении синтеза глутатиона, при достаточном количестве которого гепатоцит наименее подвержен токсическому действию этанола и его метаболитов. В начале терапии всех форм АБП рекомендуется парентеральное применение адеметионина по 800 мг/сут 10 − 14 дней, с последующим переходом на пероральный прием (1600 мг/сутки в 2 приема до 1 мес и более по показаниям).

Применение глюкокортикоидов целесообразно у больных с тяжелым острым АГ, протекающем с симптомами энцефалопатии, при отсутствии сопутствующей инфекции, сахарного диабета, желудочно-кишечного кровотечения, а также при высокоактивном хроническом гепатите и циррозе печени с преобладанием печеночной недостаточности, а не портальной гипертензии. Оптимальным считается 3−4-недельный курс преднизолона 30 – 40 мг/сут или метилпреднизолона 24 − 32 мг/сут с последующим снижением дозы в течение 4 − 6 недель до полной отмены препарата. При высокой активности процесса, когда уровень трансаминаз превышает норму в 10 и более раз, отмечается выраженная гипербилирубинемия, лечение начинается с внутривенного введения преднизолона в течение 3 дней. Затем переходят на его пероральный прием с дозы 30 − 40 мг/сут.

Патогенетически обоснованным считается использование при АГ и циррозе печениингибитора ТНФ-αпентоксифиллина (1200 мг/сут perosв течение 4 недель). Его применение способствует снижению показателя смертности больных за счет противовоспалительного действия и уменьшения риска развития гепаторенального синдрома [7]. При декомпенсации цирроза проводится терапия, направленная на лечение осложнений − портальной гипертензии, отечно-асцитического и гепаторенального синдромов, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и энцефалопатии.

При назначении лекарственных препаратов больным АБП следует учитывать возможность их взаимодействия с алкоголем, который может как уменьшать скорость метаболизма некоторых лекарственных веществ, так и повышать их эффект. Ряд лекарств и БАДов могут усиливать действие алкоголя. Некоторые лекарственные вещества (метронидазол, хлорамфеникол) вмешиваются в метаболизм алкоголя и оказывают антабусное действие. Основными критериями эффективности лечения больных АБП являются уменьшение клинических проявлений и нормализация биохимических показателей функции печени. При сформировавшемся АЦП к ним относят отсутствие признаков печеночной энцефалопатии, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, уменьшение или отсутствие отечно-асцитического синдрома.

Список литературы

1.                   Абдурахманов Д.Т. Алкогольный гепатит // Клиническая гепатология. – 2008. - № 4(2). – С. 3–10.

2.                   Буеверов А.О. Алкогольная болезнь печени: возможно ли улучшение прогноза? / Буеверов А.О., Павлов А.И., Ивашкин В.Т. // Клинические перспективыгастроэнтерологии и гепатологии. – 2011.- № 2. – С. 3-10.

3.                   Венцак Е.В. Алкогольная болезнь печени и генетика, какая связь? / Венцак Е.В., Козлова Н.М., Тирикова О.В. // Дневник Казанской медицинской школы. - 2015 № 10. – С. 39-44.

4.                   Майер К.-П. Гепатиты и последствия гепатита. М., Гэотар. – 2004.- 720 с.

5.                   Abittan C. Alcoholic liver disease. / Abittan C., Lieber C. // Clin. Perspect. in Gastroenterol. – 1999. – V. 2. – Р. 57 - 63.

6.                   Achord J.L. Review and treatment of alcoholic hepatitis: a metaanalysis adjusting for confounding variables. //Gut. -  1995. – V. 37. – P. 1138.

7.                   Akriviadis E. Pentoxifylline improves short–term survival in severe acute alcoholic hepatitis: A double–blind, placebo–controlled trial. / Akriviadis E., Bolta R., Briggs W. //Gastroenterology. – 2000. – V. 119. – Р. 1637.

8.                   Bosron W.F. Genetic factors in alcohol metabolism and alcoholism. / Bosron W.F., Ehrig T., Li T.K. //Sem Liver Dis. – 1993. – V.13. – Р. 26-38.

9.                   Kono H. NADPH oxidase–derived free radicals are key oxidants in alcohol–induced liver disease. / Kono H., Rusyn I., Yin M. //J Clin Invest. – 2000. – V. 106. – Р.867.

10.                Plevris J.N. Ursodeoxycholic acid in the treatment of alcoholic liver disease. / Plevris J.N., Hayes P.C., Bouchier I.A.D. //Eur J Gastroenterol Hepatol. – 1991. – V. 3. – Р.65-36.

11.                Wheeler M. Ethanol and HCV–induced cytotoxicity: the perfect storm. //Gastroenterology. – 2005. – V.128. – Р. 232-234.

12.                O’Shea R.S. Alcoholic liver disease. / O’Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. //Hepatology. – 2010. – V.51. – Р. 307–328.

Таблица №1

Степени гепатотоксичности 96% этанола / водки (мл) для мужчин (у женщин дозы составляют 2/3 от мужских).

 Рис. 1. Эволюция алкогольной болезни печени (KuntzE., KuntzH-D., 2002)

УДК: 61 (091)

Николай Дмитриевич Стражеско - выдающийся украинский, российский, советский врач-терапевт

Сайфутдинов Р.Г.

ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России. 420073, г. Казань, ул. Муштари, 11.

Резюме. В статье представлена краткая биография профессора Стражеско Николая Дмитриевича. Описаны основные этапы его жизни от рождения, до окончания Киевского Императорского университета, работа врачом и педагогическая деятельность. Представлен его вклад в медицину.

Ключевые слова: профессор, медицина, Стражеско, биография

Контактное лицо: Сайфутдинов Рафик Галимзянович, д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России. 420073, г. Казань, ул. Муштари, 11. Тел.: (843) 236-87-86. rgsbancorp@mail.ru

Strazesko Nikolaj Dmitrievich. Outstanding ukrain, russian, soviet therapist

Saifutdinov R.G.

Kazan State Medical Academy for Postdegree Education. 11 Mushtary St., Kazan, Russian Federation, 420012

Abstract. In this article the short biography of professor Strazesko Nikolaj Dmitrievich is presented. The main stages of his life from the birth, before the graduation of the Kiev Imperator’s university, work as the doctor and pedagogical activity are described. Its contribution to medicine is presented.

Key words: professor, medicine, Strazesko, biography

Contact person:Saifutdinov Rafik Galimzijanovich. DM, professor, Chair of Therapy. Kazan State Medical Academy for Postdegree Education. 11 Mushtary St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: (843) 236-87-86. e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Рис. №1. Стражеско Николай Дмитриевич (29.12.1876 г. [Одесса] - 27.06.1952 г. [Киев]) — выдающийся украинский, российский, советский врач-терапевт, организатор науки. Академик АН Украины и АН СССР, член Академии медицинских наук СССР, Герой Социалистического Труда (1947).

Николай Дмитриевич Стражеско превзойдет своего учителя Василия Парменовича Образцова и, работая в совсем уже другой стране, живущей по другим правилам, продвинет далеко вперед их общую профессию. Благодаря ей, при любом режиме, он останется востребованным и неуязвимым.

Николай Дмитриевич Стражеско принадлежал к румынской боярской знати. При жизни он вынужден был не афишировать свое благородное происхождение. Род Стражеско упоминается в книге «Молдавское боярство между Прутом и Днестром». Так, по молдавской линии среди предков знаменитого врача числится Иоанн Стражеско, один из первых членов Румынской Академии. Дед Николая по отцу, Георгий Апостолович Стражеско, владел имением в селе Вережены Оргеевского уезда Бессарабии (сейчас Теленештский район Молдовы). Его сын Дмитрий в 1858 году после окончания кишиневской гимназии отправился в Одессу. Здесь он учился на юридическом факультете Ришельевского лицея. После его окончания остался мировым судьей Одессы и, некоторое время был главой земского банка в Херсоне. Дослужился он до статского советника. Жена Дмитрия Георгиевича, Анна Анемподистовна Винк, дочь контр-адмирала Винка, участника обороны Севастополя, георгиевского кавалера, с греческими и немецкими корнями; а по матери, она была украинкой – из рода Конашевичей, к которому принадлежал гетман Сагайдачный. Анна Анемподистовна занималась благотворительной деятельностью. Её прабабушкапо женской линии происходила изгетманского рода Конашевичей (из того же, что и гетман Конашевич-Сагайдачный).

Николай родился в Одессе 29 декабря 1876 года. Он не пошел по стопам отца или деда – и потому выбор им будущей профессии можно считать взрослым и сознательным шагом. Окончив в 1894 году Ришельевскую гимназию, юный Стражеско уехал из города детства в Киев. Николай поступил на медицинский факультет Киевского Императорского университета им. Святого Владимира [рис. № 2, № 3] (основан8 ноября1833 года Николаем I. Рис. № 4), который окончил в 1899 году с отличием [Рис. № 5]. За это он был оставлен на кафедре патологии и терапии. Одновременно работал интерном в терапевтическом отделении Киевской городской больницы. В этих стенах он встретил своего главного учителя, в тандеме с которым его будут воспринимать неразрывно много лет - зав. кафедрой частной патологии и терапии профессора Василия Парменовича Образцова.

Василий Парменович Образцов (1 (13) января1849,Грязовец-14 декабря1920, Киев) русский терапевт. Новатор в области методов диагностики заболеваний сердечно-сосудистой и пищеварительной систем. Личность легендарная. Сын бедного священника из Вологодской губернии. Образцов, по окончании курса духовной семинарии в 1870 г., пешком пришел в Санкт-Петербург с единственным серебряным «петровским» рублем «на черный день» (рубль этот стал его талисманом и до сих пор хранится в семье) и поступил в Медико-хирургическую академию. В 1875 г. закончив обучение он получил диплом лекаря и до 1877 г. работал земским врачом. Во время русско-турецкой войны 1877-78 годов служил полковым врачом в Румынии. По выходе в отставку отправился для усовершенствования за границу, где занимался в Берлине у профессора Рудольфа Вирхова. В 1880 г. в Санкт-Петербурге, защитил диссертацию «К морфологии образования крови в костном мозгу у млекопитающих». Работать он поехал в Киев, где сначала завоевал известность как частно-практикующий врач, и только потом, когда его имя уже было на слуху, стал своим в профессорской медицинской среде. Спустя некоторое время был избран приват-доцентом, а впоследствии состоял профессором клиники внутренних болезней в Киевском Императорском университет им. Святого Владимира. Разработал методику глубокой скользящей пальпации органов брюшной полости (1887), выстукивания грудной клетки непосредственно одним пальцем (1910). C 1888 г. – заведующий отделением Александровской больницы (Киев), с 1891 г. доцент, с 1893 г. - профессор Киевского Императорского университета. В 1904-1918 гг. возглавлял терапевтическую клинику медицинского факультета Киевского Императорского университета, которая позже, уже как городская больница №22, была названа его именем. В 1909 г. первым в мире (в соавторстве со своим учеником Н.Д.Стражеско) подробно описал клиническую картину тромбоза, а в 1910 г. - клиническую картину инфаркта миокарда. Был председателем Киевского Физико-медицинского общества, Киевского общества врачей, создал вместе с Ф.Г.Яновским Киевскую терапевтическую школу, среди представителей которой были М.М.Губергриц, Ф.А.Удинцов, В.Н.Иванов и др. Похоронен в Киеве на Лукьяновском кладбище.

Ко времени появления в Киеве молодого Николая Стражеско Василий Парменович был в своей сфере бесспорным авторитетом и лидером. И для выпускника университета было большой честью, что именно его «сам Образцов» оставил у себя на кафедре и взял интерном в Александровскую больницу, служившей базой медицинского факультета университета. Главный принцип профессора Образцова: лечить не болезнь, а больного, то есть весь организм в целом, с немаловажным упором на «человеческий фактор», усвоил и сделал своим кредо и его любимый ученик.

Как и все дети дворян в России, молодой Николай Стражеско, был разносторонне развитым человеком. Он знал несколько языков, обладал феноменальной памятью, а также музыкальным слухом и пальцами. Последнее было особенно важно, т.к. диагностика болезней сердца и других внутренних органов, по Образцову, строилась на выслушивании и пальпировании больного. Кстати, возможность прощупать, к примеру, кишечник пациента и таким образом установить болезнь большинство коллег профессора воспринимали скептически, – однако единственной альтернативой при постановке диагноза в те времена, задолго до изобретения УЗИ-сканера, была полостная хирургия, а часто уже и посмертное вскрытие. Даже великий Склифосовский перед операцией на животе ставил единственный весьма общий диагноз – «опухоль брюшной полости». С диагностикой болезней сердца дело обстояло еще туманнее. «Василий Образцов впервые в мире произнес слово «инфаркт» и объяснил его причину, – писал украинский историк медицины Гелий Аронов. – Он описал тромбоз венечных артерий, который и служит причиной инфаркта миокарда». Именно такой диагноз поставил 5 декабря 1899 года интерн Николай Стражеско пациенту, доставленному в Александровскую больницу в бессознательном состоянии. Вскоре этот человек умер, и вскрытие подтвердило диагноз. Тогда, в начале прошлого века, шансов у таких больных не было. Но маленькая революция заключалась в том, что инфаркт миокарда впервые был диагностирован еще при жизни пациента. Чтобы единичный случай врачебной интуиции стал научно обоснованной методикой, Стражеско понадобилось десять лет (их совместная с учителем работа «К симптоматологии и диагностике тромбоза венечных артерий сердца» была опубликована в 1909-м, вызвав грандиозный резонанс в профессиональных кругах). Надо подчеркнуть, что это произошло на три года раньше, чем к тем же выводам пришел американский врач Джеймс Херрик, за которым долгое время был закреплен приоритет на Западе. С другой стороны, метод пальпирования внутренних органов, носивший в СССР имя Образцова-Стражеско, базировался на более ранних работах европейских врачей; оба недоразумения – результат долголетней изоляции советской медицинской науки от всего прочего мира.

В 1901 году Николая Дмитриевича отправили на стажировку во Францию к профессору Патэну, где он изучал методику записи электрокардиограмм. Так же он посетил клинику профессоров Лейдена и Сенатора в Берлине. Тогда, в царской России, такие командировки были обязательным обучением кадров для своей страны. Ученые возвращались на родину и отдавали все свои знания и опыт, полученный от зарубежных коллег и, Россия процветала. После разрушительного переворота в 1917 году Лениным (Бланк) и его сотоварищами (Троцким, Свердловым, Урицким, Менжинским и др.), были уничтожены все традиции, вероисповедание, совесть, порядочность и, страна погрузилась во мрак. Это написал Герберт Уэльс, после посещения России и беседы его с Лениным.

В 1901 году Николай Дмитриевич женился на дочери своего учителя Наталье Васильевне Образцовой. У них были дети: Дмитрий (стал доктором химических наук), Александра (1903 года рождения, уехала во Францию с мужем, но они потерялись, и она вторично вышла замуж за Евгения Фиалковского, офицера-эмигранта; у супругов было четверо детей; похоронена в Париже), Наталья (1905 года рождения, во Франции вышла замуж за русского эмигранта — Тружеского) и Ирина.

В 1902 году Николай Дмитриевич выдержал докторские экзамены и был направлен в Санкт-Петербург в военно-медицинскую Академию и Институт экспериментальной медицины к профессору Ивану Петровичу Павлову. Здесь он проработал 2 года в области физиологии пищеварения. Также изучал на кафедрах биохимии, фармакологии, патологической анатомии и, в бактериологической лаборатории соответствующие науки. Осенью 1904 года, после набора научного материала, он защитил докторскую диссертацию по физиологии кишечника [Рис. № 6]. В этом же году Николай Дмитриевич возвратился в Киев, где работал в качестве старшего ординатора в клинике терапевтического факультета, под руководством профессора В.П. Образцова.

В 1907—1919 гг. Стражеско Н.Д. является профессором Киевского женского медицинского института и, одновременно (1908—1919 гг.) — приват-доцентом Киевского университета. В 1917—1919 гг. он заведующий терапевтическим отделением Киевской городской больницы. С 1919 по 1922 гг. — заведующий кафедрой Новороссийского университета, а с 1922 года — Киевского медицинского института и, одновременно руководил клиническим отделением Института экспериментальной биологии и патологии.

После Октябрьского переворота Стражеско Н.Д. остался на Украине, хотя двум его дочерям удалось выехать во Францию. В 1925 году он организовал первый съезд терапевтов Украины, а через два года стал председателем Терапевтического общества УССР и председателем Всесоюзного общества терапевтов.

С 1934 года он директор Института клинической физиологии АН УССР. С 1936 года — директор созданного им Украинского научно-исследовательского института клинической медицины [Рис. № 7, 8].

В годы Великой Отечественной войны Николай Дмитриевич консультант эвакуационных госпиталей. В это же время, одновременно руководил исследованиями в Центральном госпитале Советской армии, изучая проблему сепсиса ран, разрабатывая новые средства борьбы с ними.

Стражеско Н.Д. в 1909 году (совместно с В.П. Образцовым), впервые в мире, поставил прижизненный диагноз тромбоза сосудов сердца. Разработал классификацию недостаточности кровообращения с учетом биохимических нарушений. Он автор более чем 100 научных работ, посвященных разным вопросам клиники и лечения внутренних болезней. Опубликованная им совместно с В.П. Образцовым статья «Симптомология и диагностика тромбоза венечных артерий сердца» (1910), в которой впервые в мире было дано развернутое описание разных клинических форм инфаркта миокарда и выявлено его основное патогенетическое звено, принесла ему мировое признание.

Особое внимание Николай Дмитриевич уделял клинически-экспериментальному изучению патологии органов кровообращения, разработал учение о функциональной недостаточности кровообращения, совместно с В.Х. Василенко создал классификацию недостаточности кровообращения.

Таков славный жизненный путь одного из незаурядных основоположников отечественной терапевтической школы.

Известный украинский писатель Остап Вишня написал о Николае Дмитриевиче Стражеско в своем дневнике: «Помер Стражеско — краса медицини. Людина, що своєю особою прикрашала Київ. Скільки благородства, скільки розуму! Скільки серця було в цій людині» («Умер Стражеско — красота медицины. Человек, собой украшавший Киев. Сколько благородства, сколько ума! Сколько сердца было в этом человеке»).

Н.Д. Стражеско похоронен на Лукьяновском кладбище в Киеве рядом со своим тестем Василием Парменовичем Образцовым [Рис. № 9].

ИменемН.Д. Стражеско названа улица вКиеве [Рис. № 10а,б,в].

Вчесть Н.Д. Стражеско установлена мемориальная доска по ул. Саксаганского, 75, где находится институт его имени.

Перед зданием института клинической медицины(ул. Народного ополчения, д. 5) установлен памятник академику (скульптор И. Шаповал, архитектор И.Шемсединов, 1978 г.). В 1981 году там жебыл открыт музей в его честь.

Вчесть Н.Д. Стражеско выпущены юбилейный почтовый конверт [Рис. № 11] идвугривеннаяпамятная монета 2006 года [рис. № 12].

Некоторые труды Н.Д. Стражеско

1.                   К физиологии кишок. Дисс. докт., СПб, 1904.

2.                   К вопросу о болезни Adams—Stokes"a, "Русский врач", 1906, № 20—21.

3.                   «Симптомология и диагностика тромбоза венечных артерий сердца» (соавтор В.П. Образцов) (1910).

4.                   К симптоматологии и диагностике тромбоза венечных артерий сердца, в кн.: Труды Первого съезда Российских терапевтов, М., 1910 (совм. с В. П. Образцовым).

5.                   «Основы физиологической диагностики заболеваний брюшной пустоты» (1924).

6.                   «Основы физической диагностики заболеваний пустоты желудка» (1924).

7.                   Атлас клинической гематологии. Киев. 1940 (совм. с Д. Н. Яновским).

8.                   Гематопаренхиматозный барьер во внутренней патологии, "Советская медицина", 1943, № 5—6.

9.                   Ревматизм и его отношение к стрептококковой инфекции, Киев. 1950.

10.                Основы физической диагностики заболеваний брюшной полости, Киев. 4 изд., 1951.

11.                От сумерек к свету, "Ученые записки Украинского ин-та клинической медицины", Киев. 1951, вып. 1.

12.                Пунктаты лимфатических узлов, Атлас, Киев. 1953 (совм. с др.).

13.                Непосредственное выслушивание сердца и сосудов с целью диагностики изменений в них, 2 изд., Киев. 1954.

14.                Избранные труды, т. 1—2, Киев. 1955—56.

Список литературы

1.        Микола Дмитриевич Стражеско. Збірник присвячений тридцатипятилітньому ювілею наукової, педагоічної i громадьскої діяльності академіка Міколи Дмитровича Стражеско, Київ, 1935.

2.        Безвиконный Георгий. «BoerimeaMoldoveidintrePrutsiNistru»), 1944.

3.        Николай Дмитриевич Стражеско, М.—Л., 1950 (Акад. наук СССР Материалы к биобиблиографии ученых СССР. Серия медицинских наук, вып. 3).

4.        Николай Дмитриевич Стражеско 1876—1952 (некролог), "Терапевтический архив", 1952, № 4.

5.        Дупленко К. Ф., Михнев А. Л., Н. Д. Стражеско, М., 1969.

6.        Большая Советская Энциклопедия М.: "Советская энциклопедия", 1969-1978.

7.        Советский Энциклопедический словарь. — М.: Советская энциклопедия, 1980.

8.        Молдавская Советская энциклопедия.

9.        http://dic.academic.ru/dic.nsf/ruwiki/526441

10.     Jarcutchi I. Brighita Covarschi. Academicieni din Basarabia şi Transnistria. — Ch.: CETINI, 1996.

11.     Винниченко Татьяна. Николай Стражеско: Близко к Сердцу // http://persons-info.com/persons/STRAZHESKO_Nikolai_Dmitrievich/

12.     Коваленко В.Н., Корнацкий В.М. Академик Н.Д. Стражеско – клиницист, ученый, человек // Научно-практическая ревматология. 2009. - №3. – С. 111-113.

 Рисунок 2. 

Красный корпус Киевского Императорского университета им. Святого Владимира(XIX век).

Рисунок 3. 

Красный корпус Киевского национального университета (современный вид).

Рисунок 4. 

Памятник основателю университета Николаю I в парке напротив главного корпуса (фото 1917).

Рисунок 5. 

Николай Стражеско. Выпускник медицинского факультета Киевского Императорского университета им. Святого Владимира

Рисунок 6. 

Николай Дмитриевич Стражеско. Молодой доктор медицины.

Рисунок 7. 

Украинский научно-иссле­до­ва­тельский институт клинической ме­ди­цины

Рисунок 8. 

Бюст Н.Д.Стражеско перед институтом.

Рисунок 9. 

Киев, Лукьяновское кладбище.

Рисунок 10а. 

Мемориальная доска на доме, где жил Н.Д.Стражеско.

Рисунок 10б. 

Вид с торца здания.

Рисунок 10в. 

Вид самой мемориальной доски.

Рисунок 11. 

Почтовый конверт, посвященный Н.Д.Стражеско.

Рисунок 12. 

Двугривенная памятная монета 2006 года, посвященная Николаю Стражеско.

УДК 616.61-002.3.2-008.64-036.12

Дифференцированная антимикробная и противорецидивная терапия непрерывно рецидивирующего пиелонефрита с прогрессирующим течением

Архипов Е.В., Сигитова О.Н.

ГБОУ ВПО "Казанский государственный медицинский университет" Минздрава России. 420012, Россия, Казань, ул. Бутлерова 49

Реферат. Пиелонефрит – наиболее распространенное заболевание в амбулаторной практике, нередко принимает рецидивирующее течение и прогрессирует в хроническую болезнь почек. Цель – анализ современных данных по проблеме лечения и профилактики пиелонефрита. Материалы и методы. Проведен обзор публикаций отечественных и зарубежных авторов, изучены данные рандомизированных клинических и эпидемиологических исследований. Результаты. На клиническом примере обсуждены, с позиции доказательной медицины, тактика ведения, методы антимикробной терапии и вакцинопрофилактики у пациента с рецидивирующим пиелонефритом и прогрессирующим снижением функции почек; обсуждены факторы риска рецидивирования заболевания. Заключение. Использование в клинической практике современных методов терапии и профилактики пиелонефрита позволяет снизить риск развития рецидивов и осложнений заболевания, достигать не только клинического, но и микробиологического выздоровления.

Ключевые слова: пиелонефрит, цистит, рецидив, антимикробная терапия, профилактика.

Контактное лицо: Евгений Викторович Архипов, к.м.н., ассистент кафедры общей врачебной практики, ГБОУ ВПО "Казанский государственный медицинский университет" Минздрава России. 420012, Россия, Казань, ул. Бутлерова 49, тел. (843) 231-21-39, e-mail: jekaland@mail.ru

Differentiated antimicrobial and preventive treatment relapsing pyelonephritis with progressive

Arkhipov E.V. Sigitova O.N.

Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., 420012, Kazan, Russia

Abstract. Pyelonephritis – the most common disease in outpatient practice, often it takes a relapsing course and progresses to chronic kidney disease. The aim of the article analysis of recent data on the issue of the treatment and prevention of pyelonephritis. Materials and methods. A review of publications domestic and foreign authors, studied data from randomized clinical and epidemiological studies. Results. The clinical case of recurrent pyelonephritis with progressive decline in renal function is considered in the article. Methods of antimicrobial therapy, vaccine prophylaxis and tactics observation of the patient are discussed from the perspective of evidence-based medicine. The use in clinical practice of modern methods of treatment and prevention of pyelonephritis can reduce the risk of recurrence and complications of the disease, is achieved not only clinical but also the microbiological recovery.

Key world: pyelonephritis, cystitis, recurrent, antimicrobial therapy, prevention.

Contact person: Arkhipov Evgenii V., Ph.D., Assistant Professor of the Chair of General Practice "Kazan State Medical University", 49 Butlerov Str., 420012, Kazan, Russia, 843-231-21-39, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Пиелонефрит (П) – инфекционное заболевание с преимущественным поражением интерстициальной ткани и чашечно-лоханочной системы. Заболеваемость П в России остается на высоком уровне: ежегодно регистрируется до 1,3 млн. новых случаев острого П [2]. Заболевание является потенциально излечимым, однако, при рецидивирующем течении, нарушениях уродинамики, сниженном иммунитете, гормональных нарушениях, при течении на фоне мочекаменной болезни, сахарного диабета, врожденных аномалий почек и мочевыводящих путей, может иметь прогрессирующее течение с развитием терминальной почечной недостаточности [1], определяя во многом прогноз жизни и трудоспособности.

Рецидивирование воспаления в тубулоинтерстиции с последующим формированием нефросклероза тесно связано с нарушениями уродинамики: у 50% взрослых с рецидивирующим П и сморщиванием почек выявляются рефлюксы [6,8]. Формирование интерстициального склероза связано также с сопутствующей дисплазией почечной ткани, нарушениями внутрипочечной гемодинамики, интраренальными "стерильными" рефлюксами, запускающими иммунологический механизм развития нефросклероза [5]. Рефлюксы чаще обнаруживаются на фоне множественных врожденных аномалий мочевого тракта.

Эффективность лечения зависит от правильно подобранной и вовремя начатой антимикробной терапии. Весомый вклад в персистенцию воспаления, рецидивирование и прогрессирование П также вносит устойчивость уропатогенов к широко применяемым антимикробным химиопрепаратам [2,3]. Сохранение бактериальной инвазии чашечек, лоханки и паренхимы почки способствует прогрессированию заболевания и развитию нефросклероза [9].

Антимикробная терапия инфекционного воспаления в почках и мочевых путях в большинстве случаев является эмпирической, основанной на данных чувствительности и резистентности наиболее вероятного уропатогена к антимикробным препаратам, полученных при проведении эпидемиологических исследований. У ряда больных подбор лекарственного препарата осуществляется по результатам микробиологического исследования мочи (уровень доказательности 4, степень рекомендации В). При рецидивах инфекции мочевых путей и отсутствии микробиологического выздоровления необходимо решать вопросы противорецидивной терапии, направленной на предупреждение обострений заболевания или новой симптомной инфекции. С позиций доказательной медицины в этих целях используются методы длительной антибактериальной терапии в низких (субингибирующих) дозах (уровень доказательности 1а, степень рекомендации А) [7], профилактика иммуноактивными препаратами (уровень доказательности 1а, степень рекомендации В) [4]. Консенсус по длительности антимикробной профилактики в настоящее время не найден; продолжительность терапии может составлять от 6 до 12 месяцев и более.

Ниже представлен клинический случай рецидивирующего течения П с прогрессирующим снижением почечной функции у пациента с врожденной аномалией почек.

Клиническое наблюдение

Больная М., 1979 г.р., с 2004 г. находится под наблюдением нефролога с диагнозом: "Пиелонефрит, непрерывно-рецидивирующее течение. Хронический интерстициальный цистит, рецидивирующее течение. Врожденная аномалия: гипоплазия левой почки, дисплазия и добавочная доля правой почки. Нарушение уродинамики: гипотоническая дискинезия справа. ХБП 4, стадия. Нефрогенная артериальная гипертензия, 2 стадия, медикаментозно достигнутая 1 степень, риск 3".

Жалобы: боль в пояснице тупого и/или ноющего характера, преимущественно справа, рези и жжение при мочеиспускании, помутнение и неприятный запах мочи, никтурия до 2-3-х раз за ночь; общая слабость, подъемы АД до 140/90 мм рт.ст.

Anamnesismorbi: 1985-1988 гг. – 4 атаки П; 1989-2000 гг. – заболеваний почек и мочевых путей не отмечено; с 2000 года – ежегодные рецидивы П и цистита – более 10-ти в год. В 2000 г. по УЗИ выявлена гипоплазия почек. В 2004 г. зарегистрировано повышение креатинина сыворотки крови до 133 мкмоль/л (56-96 мкмоль/л). Сопутствующая терапия с 2013 г. – рамиприл 5 мг/сутки, аналоги кетокислот (кетостерил) по 1 таблетке на каждые 5 кг массы тела в сутки.

Anamnesisvitae. Перенесенные заболевания: простудные заболевания. Туберкулез, гепатит, сахарный диабет отрицает. Переливаний крови и ее компонентов не было. Аллергологический анамнез спокоен. Вредных привычек нет. Наследственность не отягощена. Гинекологический анамнез: 1 беременность, 1 роды в 2002 г. Профессиональный анамнез – работает парикмахером.

Statuspraesensobjectivus. Общее состояние удовлетворительное, кожные покровы чистые. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем – без патологии. Систолическое АД (САД) в пределах 110-140 мм рт.ст., диастолическое АД (ДАД) – 80-90 мм рт.ст. Отеков нет.

УЗИ почек (2009): контуры бугристые, структура уплотнена, деформирована; левая почка 78×37×30 мм, правая – 87×40×30 мм, добавочная долька справа 17×24 мм; паренхима с обеих сторон неравномерной толщины 6-8-14 мм, эхогенность умеренно повышена, каликопиелоэктазия справа до 9-15 мм.

Динамическая реносцинтиграфия (2009) (рис.1): справа – задержка радиофармпрепарата на уровне лоханки с признаками нарушения уродинамики, гипофункциональный тип кривой; слева – кривая приближена к афункциональному типу.

Бактериологическое исследование мочи: постоянная смена микробного пейзажа – Escherichiacoli (E.coli), Enterococcusfaecalis, Klebsiellapneumonia, Proteusmirabilis.

При каждом рецидиве антимикробная терапия назначалась эмпирически, при необходимости, с последующей коррекцией по результатам бакпосева мочи; тем не менее, количество рецидивов вплоть до 2008 года составляло 8-10 в год.

Январь, 2009 г.: рецидив П; креатинин – 178 мкмоль/л (59-104 мкмоль/л), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI – 31,2 мл/мин/м² (90-120 мл/мин/м²). Лечение эмпирическое: амоксициллин/клавулановая кислота внутрь по 1 таблетке (500 мг) 3 раза в сутки 14 дней; затем проведение противорецидивной терапии: капсулы фуразидина калиевой соли внутрь по 50 мг 1 раз в день в течение 1 мес. Имела место положительная клинико-лабораторная динамика заболевания. Результаты бакпосева мочи (получен на 7-й день от момента обращения к врачу и начала антимикробной терапии): Enterococcus faecalis, титр КОЕ 10⁵/мл мочи, уропатоген чувствителен к амоксициллину, нитрофуранам, поэтому смена антимикробного препарата не проводилась.

Апрель, 2009 г. – рецидив П и цистита; креатинин сыворотки крови – 185 мкмоль/л (59-104 мкмоль/л), СКФ – 30,6 мл/мин/м² (90-120 мл/мин/м²). Лечение эмпирически выбранным препаратом: ципрофлоксацин по 500 мг×2 раза в сутки внутрь в течение 10 дней с достижением клинико-лабораторной ремиссии, затем противорецидивная терапия этим же антибиотиком по 250 мг 1 раз в день в течение 2-х мес. Результат бакпосева мочи: Klebsiella pneumoniae, титр КОЕ 10⁶/мл мочи, уропатоген чувствителен к ципрофлоксацину, вследствие этого смена препарата не проводилась.

Июль, 2009 год – рецидив П; креатинин сыворотки крови – 191 мкмоль/л (59-104 мкмоль/л), СКФ – 28,7 мл/мин/м² (90-120 мл/мин/м²). Лечение: амоксициллин/клавулановая кислота в дозе 500 мг×3 раза в сутки внутрь в течение 14 дней (достигнута клинико-лабораторная ремиссия), затем в дозе 250 мг в сутки в течение 5-ти месяцев. Результат бакпосева мочи: E.coli, титр КОЕ 10⁵/мл мочи; микроб чувствителен к амоксициллин/клавулановой кислоте.

В период с 2010 года по 2012 год отмечено урежение частоты рецидивов П: зафиксировано 7 эпизодов активного П и цистита. Проводилась активная антимикробная терапия с последующими курсами противорецидивной терапии аналогично приведенным выше схемам.

Февраль, 2013 год – активный П; функция почек ниже по сравнению с предыдущими обследованиями: креатинин – 216 мкмоль/л (59-104 мкмоль/л), СКФ – 25,1 мл/мин/м² (90-120 мл/мин/м²). Начато комбинированное лечение антимикробными препаратами: цефиксим по 400 мг×1 раз в сутки (внутрь) в течение 14 дней, в сочетании с вакцинотерапией препаратом ОМ-89 (Уро-Ваксом), в состав которого входят лиофилизат 18-ти уропатогенных штаммов E.coli: по 1 капсуле 1 раз в сутки в течение 30 дней. По данным бакпосева мочи – E.coli, титр КОЕ 10⁵/мл мочи, чувствительная к антимикробному препарату.

Май, 2013 год – рецидив пиелонефрита; креатинин – 248 мкмоль/л (59-104 мкмоль/л), СКФ – 20,9 мл/мин/м² (90-120 мл/мин/м²). Лечение: комбинация офлоксацина в дозе 400 мг×1 раз в сутки (внутрь) в течение 10 дней с вакциной Уро-Ваксом по 1 капсуле 1 раз в сутки в течение 3-х мес. Бакпосев мочи: Klebsiella pneumoniae, титр КОЕ 10⁴/мл мочи, чувствительная к офлоксацину.

В период с мая 2013 года по настоящее время – 2 эпизода пиелонефрита, в обоих случаях назначалась антимикробная терапия (10-14 дней) в комбинации с Уро-Ваксомом (в течение 3 мес.); креатинин без отрицательной динамики (248-260 мкмоль/л), СКФ – 18,9-19,7 мл/мин/м² (90-120 мл/мин/м²). Бакпосев, проведенный после клинико-лабораторного выздоровления, дал отрицательный результат.

Заключение

Таким образом, основной целью лечения инфекции мочевых путей, в т.ч. и рецидивирующей, является достижение клинического и микробиологического выздоровления с эрадикацией возбудителя. Клиническое наблюдение наглядно демонстрирует эффективность методов длительной антимикробной и иммуноактивной профилактики. С каждым рецидивом пиелонефрита у данного пациента происходило снижение функции почек. Применение метода длительной противорецидивной антибактериальной терапии в субингибирующих дозах позволило снизить количество рецидивов пиелонефрита с 8-10-ти до 3-4-х раз в год; а в последующем, сочетание антимикробной терапии с иммунопрофилактикой позволило достичь стабильного состояния функции почек на фоне 1-го эпизода пиелонефрита в год.

Литература

1.                   Бикбов Б.Т. Заместительная терапия больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998-2011 гг. (Отчет по данным российского регистра заместительной почечной терапии. Часть первая) / Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. // Нефрология и диализ. – 2014. – Т.16, №1. – С.11-127.

2.                   Рафальский В.В. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I и UTIAP-II / Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. [и др.] // Урология. – 2004. – №2. – С.1-5.

3.                   Сигитова О.Н. Антимикробная терапия больных пиелонефритом в условиях поликлиники / Сигитова О.Н., Архипов Е.В., Давлетшина Р.З. // Казанский медицинский журнал. – 2009. – Т.90, №3. – С.390-394.

4.                   Beerepoot M.A.J. Nonantibiotic Prophylaxis for Recurrent Urinary TractInfections: A Systematic Review and Meta-Analysisof Randomized Controlled Trials / Beerepoot M.A.J., Geerlings S.E., Haarst E.P. [et al.] // Urology. – 2013. – Vol.190. – P.1981-1989.

5.                   Celedon C.L. Progression of chronic renal failure in children with dysplastic kidney / Celedon C.L., Bitsori M., Tullus K.// Pediatr. Nephrol. – 2007. – Vol.22. – P.727-736.

6.                   Gaione P. Renal damage in vesico-ureteric reflux / Gaione P., Ciofetta G., Collum G. et al. // BJU International. – 2004. – Vol.93, №4. – Р.591-595.

7.                   GrabeM. EAU. Guidelines on urological infections: European Association of Urology Guidelines / Grabe M., Bjerklund-Johansen T., BottoH.etal. // Arnhem, The Netherlands. European Association of Urology. – 2013. – 106 pp.

8.                   Jose M.P.S. Independent risk factors for renal damage in a series of primary vesicoureteral reflux: A multivariate analysis / Jose M.P.S.,. Jose S.S.D, Eleonora M.L. et al. // Nephrology. – 2009. – Vol.14, №2. – P.198-204.

9.                   Schaeffer A.J. Infection of urinary tract / Schaeffer A.J.// Campbell’s Urology, 7-th Edition, 1998. – Vol.1. – P.533-614.

 Рисунок 1. Динамическая радиоизотопная реносцинтиграфия (2009 г.)

УДК: 616.36 – 002.3

Абсцесс печени (Клинический случай)

Майорова Е.М., Сайфутдинов Р.Г., Хабиева А.Л.

ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, 420012, г. Казань, ул. Муштари, 11.

Резюме. Абсцессы печени представляют собой множественные, реже солитарные, округлые образования, инфицированные бактериями, содержащие гной, с распадом ткани, часто огра­ниченные фиброзной тканью. В статье представлен случай абсцесса левой доли печени у женщины, протекающий атипично от классической клиники заболевания.

Ключевые слова: абсцесс, печень, клинический случай

Контактное лицо: Майорова Елена Михайловна,к.м.н., доцент, кафедры терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России. 420073, г. Казань, ул. Муштари, 11. Тел.: (843) 236-21-70. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Abscess of the liver (a clinical case)

Mayorova E.M., Saifutdinov R.G., Khabieva A.L.

KazanStateMedicalAcademy for PostdegreeEducation. 11 Mushtarystreet, 420012, Kazan, Russia.

Abstract.Liver abscess are multiple, rarely solitary, rounded samples, infected with bacteria. They contain a pus, collapse of tissue and often limited by fibrous tissue. In this article the case of abscess of the left lobe of a liver at the woman proceeding atypically from classical clinic of a disease is presented.

Keywords: abscess, liver, a clinical case

Contact person:MaiorovaElena,k.m.s, docent of theChair ofTherapy of Kazan State MedicalAcademy for Postdegree Education, 11MushtarySt., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.(843) 236-21-70, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Пациентка Г., 56 лет, поступила в терапевтическое отделение № 4 РКБ № 2 г.Казани,28.09.2015 с жалобами на общую слабость, потливость, головокружение, повышение температуры тела до 39,7⁰С, одышку смешанного характера в покое, сухой кашель, боли в грудной клетке при кашле, колющую боль в области реберной дуги слева.

Anamnesismorbi:Заболела неделю назад, когда появилась слабость, сухой кашель, одышка смешанного характера. Принимала парацетамол, аспирин - без эффекта. За день до госпитализации, утром резкоухудшилось самочувствие. Появился озноб, колющие боли загрудиной в области сердца, усилилась одышка, головокружение, повысилось АД до 180/100 мм рт.ст. и, температура тела до 38,9⁰С. Обратилась в Рыбно-Слободскую ЦРБ, где была проведена инфузионная терапия. Состояние пациентки не улучшилось, после чего родственники самостоятельно увезли ее в МКДЦ г. Казани. Кардиореаниматологом МКДЦ был исключен острый коронарный синдром (ОКС), сделан рентген органов грудной клетки (ОГК) и, больная с диагнозом бронхопневмония направлена в РКБ № 2.

Anamnesisvitae:Перенесенные заболевания: операция по поводу миомы матки в 1992г.Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь более 10 лет, принимает эналаприл; СД 2 типа, препараты не принимает, у эндокринолога не наблюдается.Инфекционный гепатит, венерические заболевания, туберкулез, аллергические реакции отрицает. Гемотрансфузий не было, вредные привычки отрицает. Аллергии к лекарствам не отмечает. Наследственность не отягощена.Гинекологический анамнез: менопауза с 47 лет. Беременностей - 2, родов - 2.

Status praesens objectives:Рост – 165 см. Вес – 86 кг. ИМТ = 31,6.При поступлении в терапевтическое отделение общее состояние средней степени тяжести, сознание ясное. Кожные покровы и видимые слизистые физиологической окраски, высыпаний нет. Периферические лимфоузлы не увеличены. Периферических отеков нет.

Костно-мышечная система. Суставы внешне не изменены. Болезненности при пальпации мышц, суставов и костей нет.

Система органов дыхания. Дыхание через нос свободное, ЧДД - 20 в минуту. Укорочение перкуторного звука над нижней долей слева и справа. Над остальными участками легких - перкуторный звук ясный, легочной. Аускультативно: слева в нижних отделах, в зоне укорочения перкуторного звука, дыхание ослаблено, справа в нижних отделах выслушиваются крепетирующие хрипы. В остальных отделах легких дыхание везикулярное.

Сердечно-сосудистая система. Область сердца на вид не изменена. Перкуторно относительная граница сердца расширены влево на 1,5 см. Тоны сердца ритмичные, приглушены, шумов нет. ЧСС 90 в минуту, пульс удовлетворительного наполнения, АД 110/70 ммрт.ст. Пульсация на периферических сосудах сохранена, шумов на них нет.

Система органов пищеварения. Язык влажный, чистый. Зев интактен, зубы санированы. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, активноучаствует в акте дыхания. Печень, селезенка не увеличены. Стул не нарушен.

Система органов мочевыделения. Область почек визуально не изменена. Симптом Ф.И. Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание безболезненное, диурез в норме.

Был выставлен предварительный диагноз: Внебольничная двусторонняя нижнедолевая пневмония, тяжелое течение. ДН2. Гипертоническая болезнь 2 стадии,2 степени. Риск 4. СД 2 типа?

Назначено лечение: Амброксол30 мг 3 раза в день перорально; Ацетилсалициловая к-та100 мг 1 раз в день перорально; Бисопролол 2,5 мг 1 раз в день перорально; Цефтриаксон2 г 1 раз в день внутривенно, струйно; Эналаприл 2,5 мг 2 раза в день перорально.

На следующий день была консультирована эндокринологом, выставлен диагноз: Сахарный диабет 2 типа, инсулинпотребный, декомпенсация. Диабетическая нефропатия, протеинурическая стадия. Хроническая болезнь почек (ХБП) 4 стадия (СКФ по MDRD 24,09 мл/мин). К лечению добавлено:Протафан 4 ЕД 2 раза в день подкожно; Актрапид 6 ЕД после завтрака, 4 ЕД после обеда, 4 ЕД после ужина подкожно.

Данные лабораторных и инструментальных методов исследования(в скобках указаны принятые в клинике нормы).

Общий анализ крови от 12.10.2015: Лейк. - 9,77х10⁹/л (4-8 х10⁹/л). Эр. - 3.06,х10¹²/л (3,7-4,7 х10¹²/л), Hgb - 90 г/л (120-140 г/л), ЦП - 0,97 (0,86-1,05), Hct - 46,8% (40-48%). СОЭ –36 мм/час. Лейкоформула: П/я - 1% (N1-6%), С/я - 74% (45-70%), Лимф. - 17% (18-40%), Мон. - 4% (2-9%), Баз. - 4% (0-1%), Эоз - 0% (0-5%). Тромбоциты - 349х10⁹/л (180-320 х10⁹/л).

Общий анализ мочи от 12.10.2015: цвет - светло-желтый, прозрачная, уд.вес - 1012 (1008-1026), рН - 6 (4,5-8,0) белок - 0,392 г/л (отр), глюкоза - отр, лейк. - 5,2 (1-2-3), эр – отр(1-2-3).

Биохимический анализ крови от 08.10.2015: белок - 52,5 г/л (70-90 г/л), мочевина 6,01 ммоль/л (4,2-8,3 ммоль/л), АЛТ 35,9 Ед/л (< 30 Ед/л), АСТ - 27,1 Ед/л (< 40 Ед/л), глюк. -7,6 ммоль/л (4,22-6,11 ммоль/л), билирубин общий - 52,5 мкмоль/л (8,5-20,5 мкмоль/л), билирубин прямой 37,7мкмоль/л (0-5,1мкмоль/л), К - 3,8 ммоль/л (3,6-6,3 ммоль/л), Na - 139 ммоль/л (135-152 ммоль/л), ЩФ - 401,8Ед/л (< 120 Ед/л ), креатинин - 51 мкмоль/л (50-115 мкмоль/л),  СРБ - 45 мг/л (< 6,0 мг/л).

Коагулограмма от 12.10.15: фибриноген - 6,6 г/л (2-4 г/л) фибриноген В – полож (+++) (отр), МНО = 1,19 (1,0), ПВ - 16,7 сек (12-18 сек), Тромботест-VI (IV-V).

Бак.посев мочи от 06.10.15: бактериурия 8-10-15.

Микрореакция преципитации (МРП) + иммуноферментный анализ (ИФА) на Lues - отр, ИФА на ВИЧ - отр. ИФА на гепатиты: В - отр., С - отр.

Копрограммаот 08.10.15: консистенция кала однородная, цвет коричневый, мышечные волокна - частично перевариваемые, в небольшом количестве, растительная клетчатка- в большом количестве, нейтральные жиры - не обнаружены, жирные кислоты - единичные, омыленные жиры - не обнаружены, крахмал - единичный, лейкоциты - 0-1 в п/зр., эритроциты - отр., яица глист – отр., бактерии- в большом количестве.

Гликемический профиль от 29.09.15: 14,1 - 18,2 - 21,6 ммоль/л

Гликемический профиль от 15.10.15: 5,8 - 6,4 - 6,8 ммоль/л.

ЭКГ от 29.09.15: Синусовая тахикардия с ЧСС 105 в мин. Электрическая ось сердца отклонена влево. Депрессия ST в I, II, V5 на 0,5 мм. Расширение ЛЖ. RV5>RV4.

УЗИ ОБП и почек от 29.09.15. Печень: правая доля 170мм, левая – 77 мм (передне-задние размеры), контуры ровные, паренхимаизоэхогенная, эхоструктуранеоднородная. В проекции 2-3 сегмента визуализируется ан-гипоэхогенное образование, неоднородное, с гиперэхогенными включениями (возможно кальцинаты),с неровными контурами с максимальными размерами 50х40 мм сливного характера (сложная киста? образование печени?). Воротная венадиаметром 13 мм. Желчный пузырь: размеры: 74х26 мм, стенки гиперэхогенные, не утолщены, содержимое желчного пузыря относительно гомогенное. Холедох – 6мм.Поджелудочная железа: головка 27 мм, тело 16 мм, хвост не визуализируется (прикрыт петлями кишечника), контуры железы «размытые», паренхима гиперэхогенная, эхоструктура неоднородная. Вирсунгов проток не расширен.Селезенка: размеры - 88х43 мм,venalienalis–4 мм.

Правая почка: 112х52 мм, толщина паренхимы 18 мм. В средней трети паренхимывизуализируется анэхогенное образование размерами 17х9 мм. В проекции почечного синуса визуализируется анэхогенное образование размерами 23х11х16 мм, объемом 2,2 мл (расширенная лоханка). Проксимальный отдел мочеточника расширен до 3,5 мм. Левая почка: 116х50 мм, толщина паренхимы 17 мм. Контуры обеих почек волнистые, дыхательная экскурсия удовлетворительная, кортико-медуллярная дифференциация определяется, эхогенность почечного синуса повышена, с линейными гиперэхогеннымиэхоструктурами до 8 мм справа, слева до 3-4 мм, со слабой акустической тенью. Собирательная система левой почки не расширена.

Заключение: эхо-признакигепатомегалии и изменения эхоструктуры печени (сложная киста? образование печени?), повышения эхо-плотности и изменения эхоструктуры (вероятно липоматоз) поджелудочной железы, кисты правой почки, уретеропиелоэктазии справа, МКД. Не исключаются конкременты в почках.

УЗИ плевральных полостей. Справа наличие полоски жидкости 7мм, слева - 4мм.

С 30.09.15 пациентка стала предъявлять жалобы на ноющую боль в левом подреберье и в области эпигастрия, тошноту, общую слабость, потливость, сухость во рту. Появиласьнебольшая иктеричность склер, кожных покровов и видимых слизистых, болезненность при пальпации живота  в правом и левом подреберьях, в области эпигастрия. Печень и селезенка при этом не былиувеличены. Назначено ФГДС cito!

Эзофагогастродуоденоскопияот 30.09.15. Пищевод свободно проходим, слизистая его не изменена. Кардия смыкается плотно. Заброса желудочного содержимого не прослеживается.В желудке небольшое количество желчи насыщено желтого цвета и слизи.При нагнетании воздуха складки расправляются. Слизистая желудка с умеренно выраженной гиперемией. Привратник смыкается плотно, проходим свободно, прослеживается заброс дуоденального содержимого.Луковица ДПК не деформирована. В луковице ДПК и постбульбарных отделах слизистая гиперемированная. Складчатость равномерная.Заключение: Желчный рефлюкс-гастрит.

К лечению добавлено: омепразол по 20 мг 2 раза в день.

В течение недели вышеуказанные жалобы сохраняются. Но, дополнительно, появляется желтушность склер и кожных покровов, интенсивность которой постепеннонарастает, печень постепенно увеличивается в размере и, выступает на 5 см из-под краяреберной дуги.

С 06.10.15 ко всему вышеуказанному присоединяется повышение температуры тела до 39,0°С. В виду отсутствия эффекта от антибактериальной терапии, переводится на Бензилпенициллина натриевую соль 1 млн. Ед 4 раза в день внутримышечно. После смены антибиотика температура сохраняется в течении 6 дней на уровне 37,5-38,8°С, также продолжает увеличиваться в объеме печень. Она плотная, с неровной поверхностью и выступает на 10 см из-под края реберной дуги, больше за счет левой доли. Параллельно с этим отмечается положительная динамика в течении пневмонии: в легких исчезают хрипы; по данным Rо ОГК от 06.10.15 по сравнению с данными Rо ОГК от 28.09.15 - неполная, но заметная положительная динамика, касающаяся уменьшения застойно-воспалительных проявлений в легких и общих границ сердца. По данным УЗИ плевральной полости от 08.10.15 отмечается снижение полоски жидкости до 5 мм справа.

12.10.15 при пальпации живота в эпигастрии стало отчетливо пальпироваться округлое образование, размерами 50х60 мм, болезненное, с гладкой поверхностью. Печень при пальпации также стала болезненной. В этот день проводится компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространствас внутривеннымболюсным контрастированием. Печень. Практически весь объем увеличенной левой доли занимает неправильной формы полициклическое/полисептальное образование жидкостной плотности, с четкими границами, неровными контурами, с перифокальным отеком, с септальным накоплением контрастного вещества, размерами 10.1х10.0х8.8 см. Тромбоз печеночной вены левой доли. В SVIII киста до 2.2 см. Желчный пузырь обычной формы и размеров. Холедох не расширен. Поджелудочная железа с явлениями жировой дегенерации, в большей степени выраженности в головке, структура без видимых очаговых изменений. Вирсунгов проток не расширен. Надпочечники обычно расположены, правильной формы, структура, размеры и плотность не изменены. Почки обычного расположения и формы. Размеры и плотность паренхимы не изменены. Структура без видимых очаговых изменений. Чашечно-лоханочная система не расширена, экскреторная функция сохранена, удовлетворительная. Конкременты в почках не обнаружены. Селезенка увеличена до 12.7х5.8х11.9 см (V 490 см³, индекс 936), плотность паренхимы не изменена, структура без видимых очаговых изменений. Аорта и нижняя полая вены не расширены. Кальциноз стенок аорты. Визуализируется множественные внутрибрюшные и забрюшинные л/узлы (перипортальные, парагастральные, сальниковые, паралиенальные, парааортальные) до 1,3 см.

Заключение. КТ признаки многокамерного жидкостного образования левой доли печени (дифференциальная диагностика: паразитарная киста/эхинококк, абсцесс, гепато-целлюлярный рак печени), кисты SVIII печени. Спленомегалия.

Назначено: антитела к эхинококку по cito! Полученный результат - отрицательный

К 16.10.15 объемное образование, пальпируемое в эпигастрии увеличивается до 10х11см, становится напряженным. Проводится повторное УЗИ ОБП, где визуализируется объемное образование в левой доли печени. [рисунок 1,2]. Была осмотрена главным гастроэнтерологом МЗРТ, заведующим кафедрой терапии КГМА, профессором Сайфутдиновым Р.Г. и доцентом кафедры КГМА, к.м.н. Майоровой Е.М. Выставлен предварительный диагноз: Нагноившаяся киста левой доли печени? Тромбоз левой печеночной вены. Образование левой доли печени? Переводится в хирургическое отделение (citо!) для подбора дальнейшей тактики ведения.

С 16.10.15 находится в хирургическом отделении республиканской клинической больницы № 2.

19.10.15 был проведен консилиум в составе: профессор Малков И.С.,заведующий отделением Зайнутдинов А.М., врачи отделения. Выставлен диагноз:Абсцесс левой доли печени. Рекомендовано: Проведение лапаротомии с интрооперационной пункцией и решение вопроса одальнейшей тактики дренирования. Продолжить антибактериальную терапию, гепатотропную,инфузионную терапию.

20.10.15 под общим наркозом проводится лапаротомия, выявляется абсцесс левой доли печени, который успешно вскрывается и дренируется. Ранний послеоперационный период протекает без осложнений. Продолжается антибактериальная терапия ципрофлоксацином по 200 мг 2 раза в день.

В результате проведенного лечения пациентка в удовлетворительном состоянии выписывается домой.

Абсцессы печени (АП), как тяжелое проявление гнойной инфекции, по праву считаются одной из сложных проблем хирургии печени и желчных путей.

Существует несколько классификаций абсцессов печени:

J. Patel и L. Leger (1975) делили все абсцессы на амебные и холангитические.

По А.А. Шалимову (1975) все абсцессы подразделяются на тромбофлебитические, абсцессы, возникшие в результате холангита и абсцессы, связанные с другими причинами.По О.Б. Милонову и О.Г. Бабаеву (1972):

·          Первичные абсцессы печени: бактериальные, паразитарные.

·          Вторичные нагноения печени: нагноения патологических новообразований печени, нагноение непаразитарной кисты печени, посттравматические нагноения печени.

Диагностика АП основывается на комплексном обследовании, сочетающем сбор жалоб и анамнеза, осмотр, пальпацию, перкуссию и использование современных лабораторных и инструментальных методов исследования. Самой часто встречаемой жалобой при абсцессе печени является боль в животе, особенно в правом подреберье. Часто пациенты предъявляют жалобы на повышение температуры тела, желтуху. При сборе анамнеза часто можно обнаружить предрасполагающие факторы или факторы риска: перенесенные инфекционные заболевания, посещение стран Азии, Индии, жизнь в сельской местности, в эндемичном по паразитарным заболеваниям регионе, частый контакт с дикими животными, перенесенные в недавнем прошлом острые воспалительные заболевания брюшной полости, хронические заболеваниях желчевыводящих путей, перенесенные закрытые травмы живота в сроки от нескольких суток до нескольких месяцев. Исследование периферической крови в 80-93% случаев выявляет лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево увеличение СОЭ. Если имеет место паразитарный АП, то увеличивается количество эозинофилов. В биохимическом анализе крови отмечается повышение концентрации билирубина (преимущественно при холангиогенных абсцессах и при значительных по размеру абсцессах), уровня АСТ, АЛТ, ЩФ, СРБ. Из инструментальных методов исследования наиболее информативными являются УЗИ, КТ, МРТ, они позволяют установить наличие АП, определить его топографию и размеры, а также наличие секвестров в полости абсцесса. Основным способом лечения АП считается вскрытие и дренирование инфицированной полости оперативным путем в сочетании с антибактериальной терапией. На сегодняшний день предпочтение отдается малоинвазивным способам лечения. После установки диагноза АП, немедленно назначается комбинация антибактериальных препаратов с высокой проникающей способностью в печеночную ткань и перекрытием спектра наиболее вероятных возбудителей. Позднее, после верификации микроорганизма, проводится коррекция антибактериальной терапии с учетом чувствительности. Несмотря на прогресс в диагностике и лечении, летальность при абсцессах печени варьирует в пределах 2 - 22%.

                        Представленный случай интересен тем, что у данной пациентки абсцесс печени протекал атипично. Заболевание началось с двухсторонней пневмонии. На фоне приема лекарств появились изменения в функциональных показателях печени, которые постепенно нарастали. Это было расценено как лекарственное поражение печени. Хотя такие проявления со стороны печени, могло быть и токсическим влиянием основного заболевания (пневмонии). К тому же, состояние больной ухудшало наличие впервые выявленного сахарного диабета (синдром «взаимного отягощения»). При поступлении смущали некоторые биохимические показатели: снижение общего белка крови до 52,5 ммоль/л, увеличение билирубина до 52,5 мкмоль/л (в основном за счет прямой фракции) и повышение уровня ЩФ до 401,8 Ед/л. В связи с этим предполагались паразитарные заболевания печени (опистархоз, псевдамфистамоз, эхинококкоз). Однако количество эозинофилов в ОАК было в норме, показатели на эхинококк отрицательны, паразиты в кале и дуоденальном содержимом не были выявлены. На следующий день после поступления (29.09.2015) на УЗИ было обнаружено увеличение печени: правая доля 170 мм, левая – 77 мм (передне-задние размеры). В проекции 2-3 сегмента было выявлено ан-гипоэхогенное образование, неоднородное, с гиперэхогенными включениями (возможно кальцинаты), с неровными контурами с максимальными размерами 50х40 мм сливного характера. Воротная вена диаметром 13 мм. Было предположено о наличии сложной кисты или образования опухолевого характера печени.Однако быстрое ухудшение состояния больной, в плане поражения печени (вновь появление высокой температуры, увеличение образования в печени, особенно в левой доле, видимое на глаз), нарастало, в то время как со стороны легких улучшалось. Опухоль печени была исключена, т.к. быстрое ухудшение состояние при данной болезни (за 2-3 дня) не типично. Все это позволило подумать об абсцессе печени и направлении больной хирургам. Диагноз ими был подтвержден на лапараскопии, больная была удачно прооперирована и выписана с улучшением. По-видимому, поражение печени у пациентки было уже при поступлении, начавшись одновременно с пневмонией. Усугубило состояние нелеченный сахарный диабет.

Литература

1.        Ахмедов С.М. Место резекции в комплексном лечении абсцессов печени // Актуальные вопросы гепатобилиарной хирургии: материалы XXI Международного конгресса ассоциации гепатобилиарных хирургов стран СНГ. – Пермь, 2014. – С. 81.

2.        Благитко Е.М. Абсцессы печени: динамика причин и исходов / БлагиткоЕ.М., ПащинаС.Н., Беспалов А.А. // Актуальные вопросы гепатобилиарной хирургии: материалы XXI Международного Конгресса ассоциации гепатобилиарных хирургов стран СНГ. – Пермь, 2014. – С. 83.

3.        Войно-Ясенецкий, В.Ф. Очерки гнойной хирургии / Войно-Ясенецкий В.Ф. – М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2006. – 720 с.

4.        Гаюров У.Х. Диагностика и тактика лечения холангиогенных абсцессов печени / ГаюровУ.Х., КурбоновК.М. // Актуальные вопросы гепатобилиарной хирургии: материалы XXI Международного конгресса ассоциации гепатобилиарных хирургов стран СНГ. – Пермь, 2014. – С. 87-88.

5.        ЗаривчацкийМ.Ф. Оптимизация диагностики и лечения абсцессов печени // Актуальные вопросы гепатобилиарной хирургии: материалы XXI Международного конгресса ассоциации гепатобилиарных хирургов стран СНГ. – Пермь, 2014. – С.90-91.

6.        Кунцевич Г.И. Комплексная ультразвуковая диагностика крупных и гигантских непаразитарных кист печени // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. – 2007. – № 9. – С. 63-68.

7.   Малов А.А Диагностика и лечение абсцессов печени: от В.Ф. Войно-Ясенецкого до наших дней // Нижегородский медицинский журнал. – 2002. – №3. – http://www.medicum.nnov.ru/nmj/

8.        Нартайлаков М.А. Хирургия печени и желчных путей // Здравоохранение Башкортостана. - 2005. № 3  – С. 112-114.

9.        Пышкин С.А Абсцессы печени // Актуальные вопросыгепатобилиарной хирургии: материалы XXI Международного конгресса ассоциации гепатобилиарных хирургов стран СНГ. – Пермь, 2014. – С. 103.

 Рисунок 1. УЗИ печени от 16.10.15. В паренхиме печени визуализируются два округлых образования с четкими границами и гипоэхогенным содержимым.

Рисунок 2. УЗИ печени от 16.10.15.На представленном снимке видны округлые гипоэхогенные образования, которые при изменении положения датчика «сливаются»в одно общее образование.

Рисунок 3. УЗИ: внутрипеченочный абсцесс.

Рисунок 4. КТ: абсцесс правой доли печени.

                   Рисунок 5. КТ: Абсцесс V сегмента печени с толстой капсулой, киста V сегмента печени. 

УДК 612.017.1:616.33-002.27

Показатели иммунного статуса в крови у больных атрофическим гастритом

Синяков А.А., Смирнова О.В., Цуканов В.В., Каспаров Э.В. Васютин А.В.

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера». 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3-г

Резюме. Цель. Изучить особенности клеточного звена иммунитета в крови у больных атрофическим гастритом тела желудка. Методы. Проведено сравнительное исследование 85 больных с умеренным атрофическим гастритом тела желудка, 25 пациентов с выраженным атрофическим гастритом тела желудка и 90 практически здоровых лиц в возрасте от 25 до 65 лет. Атрофический гастрит диагностирован с помощью определения пепсиногена-1, пепсиногена-2 и антител к Helicobacter pylori в сыворотке крови и морфологического исследования слизистой оболочки желудка. Клеточное звено иммунитета в крови оценено методом непрямой иммунофлюоресценции с применением моноклональных антител (CD3, CD4, CD8, CD16). Результаты. У больных с выраженным атрофическим гастритом тела желудка, в сравнении со здоровыми лицами, определялось снижение содержания Т-лимфоцитов, субпопуляции Т-хелперов и соотношения CD4⁺/CD8⁺ в крови. Заключение. У больных с выраженным атрофическим гастритом тела желудка регистрировались признаки вторичного иммунодефицита.

Ключевые слова: Атрофический гастрит, клеточный иммунитет, лимфоциты.

Контактное лицо: Цуканов Владислав Владимирович - д.м.н., профессор, заведующий клиническим отделением патологии пищеварительной системы у взрослых ФГБНУ «НИИ медицинских проблем Севера». 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3-г. Тел. +7-913-170-87-82, (391)256-81-71. E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Indicators of immune status in the blood in patients with atrophic gastritis

Sinyakov A.A., Smirnova O.V., Tsukanov V.V., Kasparov E.V. Vasyutin A.V.

Scientific Research Institute of medical problems of the North. 3-G Partizana Zheleznyaka St., 660022, Krasnoyarsk, Russian Federation

Abstract. Aim. To study the features of cellular immunity indexes in the blood in patients with atrophic gastritis of the stomach body. Methods. It was performed comparative study of 85 patients with moderate atrophic gastritis of the stomach body, 25 patients with severe atrophic gastritis of the stomach body and 90 healthy individuals aged from 25 to 65 years. Diagnosis of atrophic gastritis performed by determining the pepsinogen-1, pepsinogen-2, Helicobacter pylori antibodies in blood serum and morphological study of the gastric mucosa. Evaluation of cellular immunity in the blood was performed by indirect immunofluorescence method using monoclonal antibodies (CD3, CD4, CD8, CD16). Results. In patients with severe atrophic gastritis of the stomach body was determined decrease of T-lymphocytes, T-helpers and the ratio CD4+/ CD8+ levels in blood compared with healthy persons. Conclusion. In patients with severe atrophic gastritis of the stomach body were registered indications of secondary immunodeficiency.

Keywords: atrophic gastritis, cellular immunity, lymphocytes.

Contact: Tsukanov Vladislav Vladimirovich - DM, Professor, Head of the department of clinical pathology of the digestive system in adults, Scientific Research Institute of medical problems of the North, 3-G Partizana Zheleznyaka St., Krasnoyarsk, Russian Federation, 660022. Tel. +7-913-170-87-82, (391) 256-81-71. E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. .

Введение. Каждыйгодвмиредиагностируется около 900 000 новых случаев рака желудка, являющегося одной из ведущих причин смертности от онкологической патологии [11]. Значительные успехи в понимании канцерогенеза в желудке были достигнуты после предложения Correa каскада, объясняющего патогенетическую цепочку этой патологии [9]. Несмотря на тенденцию снижения заболеваемости раком желудка в Западной Европе и Северной Америке, борьба с онкологической патологией продолжает оставаться одной из ведущих целей в гастроэнтерологии [6, 12]. Следует подчеркнуть, что механизмы патогенеза рака желудка до настоящего времени остаются недостаточно ясными [1]. В этой связи изучение предраковых изменений в желудке является одной из наиболее актуальных задач в клинике внутренних болезней [5, 19, 20].

Материалы и методы. Обследовано 200 пациентов в возрасте от 25 до 65 лет, рандоминизированные на 3 группы. В первую вошли 90 практически здоровых лиц (46 мужчин и 44 женщин, средний возраст 46,8+2,2 года), во вторую - 85 пациентов с умеренным атрофическим гастритом тела желудка (42 мужчин и 43 женщин, средний возраст 47,2+4,4 лет), и третью - составили 25 пациентов с выраженным атрофическим гастритом тела желудка (14 мужчин и 11 женщин, средний возраст 45,1+3,1 лет).

Исследование проводилось с разрешения этического комитета ФГБНУ «НИИ медицинских проблем Севера». Каждый участник подписывал форму информированного согласия на обследование, согласно Хельсинской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации, регламентирующей проведение научных исследований.

Всем обследованным пациентам проводилась серологическая диагностика атрофического гастрита тела желудка и определение показателей иммунного статуса в крови. Кровь забиралась утром натощак из локтевой вены в пробирки Vacutainer с разделительным гелем и двойным активатором свертывания (кремнезем) и Vacutainer с раствором гепарина натрия (5 ЕД/ мл).

Серологическая диагностика атрофического гастрита тела желудка, с помощью определения пепсиногенов в сыворотке крови, осуществлялась в клинико-диагностической лаборатории ФГБНУ «НИИ медицинских проблем Севера». Пепсиноген-1, пепсиноген-2 и антитела к Helicobacter pylori, в сыворотке крови, определялись с помощью иммуноферментного анализа на ИФА-анализаторе «СтатФакс-3000», используя тест-систему «Гастропанель» («Биохит», Финляндия). Диагноз выраженного атрофического гастрита слизистой оболочки тела желудка (ХАГ) ставили на основании уровня пепсиногена-1 менее 25 мкг/л и значения отношения пепсиноген-1/пепсиноген-2 меньше 3. Показатели концентрации пепсиногена-1 от 25 до 50 мкг/л со значением отношения пепсиноген-1/пепсиноген-2 больше 3 – относили к слабо и средне выраженной атрофии тела желудка (ХГ). Здоровыми лицами служили пациенты с отсутствием жалоб со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, гастроэнтерологического анамнеза, уровнем пепсиногена-1 более 50 мкг/л в сыворотке крови и соотношением пепсиноген-1/пепсиноген-2 больше 3. При определении H. pylori титры антител к ним от 30 EIU и более считали положительным результатом, менее 30 EIU – отрицательным [2, 4].

Для верификации серологически диагностированного выраженного атрофического гастрита пациентам выполнялись фиброэзофагогастродуоденоскопия и морфологическое исследование слизистой оболочки большой и малой кривизны тела желудка с использованием модифицированной Сиднейской классификации [10].

Оценка клеточного звена иммунитета осуществлялась методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител (Сорбент, Москва) в плазме крови [8] в лаборатории клинической патофизиологии ФГБНУ «НИИ медицинских проблем Севера».

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica 7.0 (StatSoft, USA). Для анализа соответствия вида распределения признака закону нормального распределения использовали критерий Шапиро - Уилка. При описании выборки вычислялись медианы (Me) и интерквартильный размах процентилей (С₂₅ -С₇₅). Достоверность различий между показателями независимых выборок оценивали по критерию Манна - Уитни (p<0.05).

Результаты и обсуждения. Частота инфекции H. pylori не имела существенных отличий в обследованных группах и составила 77,8% в группе контроля, 82,3% у больных ХГ (р=0,45) и 88,0% у лиц с ХАГ (р=0,26).

Как абсолютные, так и относительные показатели CD3⁺-клеток (зрелые Т-лимфоциты) и CD4⁺-клеток (Т-хелперы) у больных с ХГ и ХАГ были значительно снижены, в сравнении со здоровыми лицами (табл. 1).

При исследовании CD8⁺ (Т-киллеры) и CD16⁺-клеток (лимфоциты, обладающие функцией киллеров против опухолевых клеток) подобная закономерность была менее выраженной (табл. №1). У пациентов с ХГ и ХАГ было снижено абсолютное содержание CD8⁺-клеток, по сравнению с контрольной группой, в то время как по относительным показателям этих клеток не было достоверных различий с группой контроля. У больных ХАГ в сравнении с группой контроля были снижены абсолютные показатели CD16⁺-клеток, в то время как по относительным показателям не было достоверных различий (табл. №2).

Важное значение в исследовании показателей иммунного статуса имеет иммунорегуляторный коэффициент, определяемый по соотношению CD4⁺/CD8⁺ (Т-хелперы/Т-киллеры). Этот коэффициент был равен у лиц в контрольной группе 1,67, у пациентов с ХГ – 1,43 (р_1-2=0,04), а у больных ХАГ – 0,85 (р_1-3<0,001). Полученные нами данные свидетельствуют о том, что при хроническом гастрите происходит угнетение в первую очередь Т-хелперов.

В настоящее время иммунологические аспекты гастрита продолжают активно изучаться [7]. Учитывая классические представления о роли H. pylori в развитии патологии желудка [3, 9, 16], особенное внимание уделяется возможности модулирования бактериями иммунных реакций в эпителии желудка. Была показана возможность ингибирования пролиферации Т-лимфоцитов [18] и механизмов ускользания бактерий от иммунного ответа [14]. Сейчас установлено, что хеликобактерный гастрит является следствием взаимодействия бактерии с различными субпопуляциями Т-лимфоцитов, модификации баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, смещения иммунного ответа в сторону Th1-реакции [15] и хронических изменений в системе иннатного иммунитета [13]. В этой связи не возникает сомнений, что хронический активный гастрит является иммунно-опосредованным заболеванием [17].

Заключение. У больных с выраженным атрофическим гастритом тела желудка регистрируются изменения иммунного статуса в крови, проявляющиеся в развитии вторичного иммунодефицита и выраженном снижении содержания CD3⁺- и CD4⁺-клеток и иммунорегуляторного индекса (CD4⁺/CD8⁺). Выявленные закономерности могут иметь значение для определения пациентов с повышенным риском прогрессирования атрофического гастрита.

Литература

1.        Агеева Е.С. Молекулярно-генетические факторы, влияющие на исход инфицирования Helicobacterpylori у жителей Республики Хакасия / Агеева Е.С., Штыгашева О.В., Рязанцева Н.В., Цуканов В.В.// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2010. – №4. – С.25-30.

2.        Котелевец С.М. Перспектива серологического скрининга атрофического гастрита в России / Котелевец С.М. // Дневник Казанской медицинской школы. – 2013. - №1. – С. 24-26.

3.        Маев И.В. Оценка эффективности включения препарата висмута в схемы лечения больных с инфекцией Helicobacter pylori в амбулаторных условиях / Маев И.В., Самсонов А.А. Гречушников В.Б., Сайфутдинов Р.Г. и др. // Дневник Казанской медицинской школы. – 2014. - №5. – С.10-14.

4.        Маев И.В. Результаты открытого мультицентрового исследования эффективности дыхательных тестов в диагностике H.pylori / Маев И.В., Сайфутдинов Р.Г., Самсонов А.А., Гречушников В.Б. // Дневник Казанской медицинской школы. – 2013. - №1. – С. 21-23.

5.        Цуканов В.В. Распространенность атрофического гастрита тела желудка у населения г. Красноярска старше 45 лет / Цуканов В.В., Третьякова О.В., Амельчугова О.С. и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2012. – №4. – С.27-31.

6.        Цуканов В.В. Роль эрадикации Helicobacterpylori в профилактике рака желудка / Цуканов В.В., Амельчугова О.С., Каспаров Э.В. и др. // Терапевт. арх. – 2014. – №8. – С.124-127.

7.        Coati I. Autoimmune gastritis: Pathologist's viewpoint / Coati I., Fassan M., Farinati F. et al. // World J. Gastroenterol. – 2015. – Vol.21, №42. – P.12179-12189.

8.        Coons A.H. The demonstration of pneumococcal antigen in tissues by the use of fluorescent antibody / Coons A.H., Creech H.J., Jones R.N., Berliner E. // J. Immunol. – 1942. – Vol.45. – P.159-170.

9.        Correa P. Gastric cancer: overview / Correa P. // Gastroenterol. Clin. North. Am. –2013. –Vol.42, №2. – P.211-217.

10.     Dixon M.F. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994 / Dixon M.F., Genta R.M., Yardley J.H., Correa P. // Am. J. Surg. Pathol. – 1996. – Vol.20, №10. – P.1161-1181.

11.     Ferlay J. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. / Ferlay J., Shin H.R., Bray F. et al. // Int. J. Cancer. – 2010. – Vol.127, №12. – P.2893-2917.

12.     Graham D.Y. Helicobacter pylori update: gastric cancer, reliable therapy, and possible benefits / Graham D.Y.// Gastroenterology. – 2015. – Vol.148, №4. – P.719-731.

13.     Ieni A. Morphological and Cellular Features of Innate Immune Reaction in Helicobacter pylori Gastritis: A Brief Review / Ieni A., Barresi V Rigoli., L. et al. // Int. J. Mol. Sci. – 2016. Vol.17, №1. – pii: E109.

14.     Kao J.Y. Helicobacter pylori immune escape is mediated by dendritic cell-induced Treg skewing and Th17 suppression in mice / Kao J.Y., Zhang M., Miller M.J. et al. // Gastroenterology. – 2010. – Vol.138, №3. – P.1046-1054.

15.     Larussa T. Helicobacter pylori and T Helper Cells: Mechanisms of Immune Escape and Tolerance / Larussa T., Leone I., Suraci E. et al. // J. Immunol. Res. – 2015. – Vol.2015. – ID: 981328.

16.     McMahon B.J. The diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection in Arctic regions with a high prevalence of infection: Expert Commentary / McMahon B.J., Bruce M.G., Koch A., Goodman K.J., Tsukanov V. et al. // Epidemiol. Infect. – 2016. – Vol.144, №2. – P.225-233.

17.     Moyat M. Immune responses to Helicobacter pylori infection / Moyat M., Velin D.// World J. Gastroenterol. – 2014 – Vol.20, №19. – P.5583-5593.

18.     Schmees C. Inhibition of T-cell proliferation by Helicobacter pylori gamma-glutamyl transpeptidase / Schmees C., Prinz C., Treptau T.et al. // Gastroenterology. – 2007. – Vol.132, №5. – P.1820-1833.

19.     Sugano K. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis / K. Sugano, J. Tack, Kuipers E.J. et al. // Gut. – 2015. – Vol.64, №9. – P.1353-1367.

20.     Tsukanov V.V. Helicobacter pylori Infection, Intestinal Metaplasia, and Gastric Cancer Risk in Eastern Siberia / Tsukanov V.V., Butorin N.N., Maady A.S. et al. // Helicobacter. – 2011. – Vol.16, №2. – P.107-112.

Таблица №1.

Содержание CD3⁺ и CD4⁺-клеток в плазме крови у больных гастритом.

Примечание: достоверность различий показателей вычислена при помощи критерия Манна – Уитни.

Таблица №2.

Содержание CD8⁺ и CD16⁺-клеток в плазме крови у больных гастритом.

Примечание: достоверность различий показателей вычислена при помощи критерия Манна – Уитни.

УДК 616.12 – 073.7

^1,2,3Терегулов Ю.Э., ^1,2Маянская С.Д., ²Латипова З.К.

¹ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России, 420012 г. Казань, ул. Муштари, д. 11.

²ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, 420012 г. Казань, ул. Бутлерова , 49.

³ГАУЗ «Республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения республики Татарстан», 420064, Казань, Оренбургский тракт, 138

Особенности гемодинамики у пациентов с различными типами клинического течения изолированной систолической артериальной гипертензии

 Резюме. Актуальность изучаемой проблемы определяется,с одной стороны,высокой распространенностью изолированной систолической артериальной гипертензии (ИСАГ) в пожилом возрасте, что увеличивает риск сердечно сосудистой смертности, с другой, гемодинамической неоднородностью этой группы пациентов, которая может определять и клинические формы течения  болезни, и индивидуальные подходы к лечению. Цель работы: изучить особенности гемодинамики у больных ИСАГ I и II типов и провести сравнительный анализ показателей кровообращения с больными систоло-диастолической формой ГБ. Материалы и методы. Обследовано 2 группы пациентов. В 1-ю группу включены 105 пациентов с ИСАГ в возрасте от 45 до 75 лет, 63,6±9,7 (М±σ) лет и АГ 1-3 степени. I тип ИСАГ выявлен у 90 (85,7%) пациентов, II тип у 15 (14,3%) больных. Во 2 группу вошли 132 пациента с систоло-диастолической формой ГБ в возрасте от 45 до 75, 61,4±8,8 (М±σ) лет и АГ 1-3 степени. Всем пациентам проводилось ЭКГ и эхокардиографическое исследование. По модели сердечно сосудистой системы рассчитывали коэффициент объемной упругости (КОУ), среднее артериальной давление (срАД), общее периферическое сопротивление (ОПСС), КОУ/ОПСС. Результаты. Пациенты с ИСАГ статистически не отличались от больных ГБ по ЧСС, сердечному выбросу, САД, но имели достоверные различия по ДАД, срАД и пульсовое артериальное давление (ПАД). Показатели КОУ были достоверно выше у больных ИСАГ, а ОПСС преобладало у больных ГБ. Соотношение КОУ/ОПСС было достоверно выше у больных ИСАГ, чем при ГБ. Выявлены достоверные различия по параметру КОУ/ОПСС (р<0,001) у больных с различными клиническими типами ИСАГ. Средние значения соотношения КОУ/ОПСС у больных с I типом были >1 (1,19), а при II типе <1 (0,93). Выводы: 1.Больные с ИСАГ и систоло-диастолической формой ГБ отличаются по гемодинамическим механизмам развития АГ, при ИСАГ основную роль играет повышение жесткости артериальной системы, а при ГБ повышение периферического сосудистого сопротивления. 2. Для I типа ИСАГ характерно высокие значения КОУ при «нормальном» ОПСС, КОУ/ОПСС >1. При II типе наблюдались высокие значения КОУ при высоком ОПСС, КОУ/ОПСС <1. 3. Соотношение КОУ/ОПСС<1 может быть дополнительным критерием в диагностике II типа ИСАГ

Ключевые слова: артериальная гипертензия, изолированная систолическая артериальная гипертензия, гипертоническая болезнь, интегральные показатели гемодинамики

 Контактное лицо:

Терегулов Юрий Эмильевич

заведующий кафедрой функциональной диагностики ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России,к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, заведующий отделением функциональной диагностики ГАУЗ «Республиканская клиническая больница МЗ РТ», 420064, Казань, Пугачевская, 36т.+79172647004; Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

^1,2,3Teregulov Yu.E.,^{1, 2}Mayanskaya S.D., ²Latipova Z.K.

¹“Kazan State Medical Academy”, 420012, 11, Mushtari str., Kazan.

²“Kazan State Medical University”, 420012, 49, Butlerova str.,Kazan.

³“Republican Clinical Hospital” of Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 420064, Orenburgskiy trakt,138., Kazan.

Features of haemodynamics at patients with various types of a clinical course of the isolated systolic arterial hypertension

Abstract. Background of the studiedproblem is defined, on the one hand, by high prevalence of the isolated systolic arterial hypertension (ISAH) at advanced age that increases risk of cardiovascular mortality, with other, haemodynamic heterogeneity of this group of patients which can define both clinical forms of a course of disease, and individual approaches to treatment. Aim: to study features of haemodynamics at patient isolated systolic arterial hypertension (ISAH) of the I and the II types and to carry out the comparative analysis of indicators of blood circulation at patient with essential hypertension (EH). Material and Methods: 2 groups of patients were surveyed. The 1st group included 105 patients with ISAH aged from 45 till 75 years, 63,6±9,7 (M±σ) years and AH of 1-3 degrees. The I ISAG type was revealed at 90 (85,7%) patients, the II type - at 15 (14,3%) patients. The 2nd group included 132 patients with systolic-diastolic form of EH aged from 45 till 75 years, 61,4±8,8 (M±σ) years and AH of 1-3 degrees. All patients underwent electrocardiography and echocardiography research. According to the model of volume elasticity (MVE), the average blood pressure, total peripheral vascular resistance (TPVR), MVE/TPVR were counted. Results: Patients with ISAH statistically didn’t differ from patients with EH on heart rate, cardiac output, the systolic arterial pressure, but had reliable distinctions on the diastolic arterial pressure, average blood pressure and pulse blood pressure. Indicators of MVE were authentically higher at patients with ISAH, and TPVR prevailed at patient with EH. The ratio of MVE/TPVR was reliable above at patients with ISAH, than at EH. Reliable distinctions in the MVE/TPVR parameter (р<0,001) at patients with the ISAH various clinical types were revealed. Patients with the I type had average values of a ratio of MVE/TPVR >1 (1,19), and at the II type <1 (0,93). Conclusions: 1. Patients with ISAH and systolic-diastolic form of EH differ on haemodynamic mechanisms of development of AH, at ISAH the main role belongs to the increase of arterial system rigidity, and at EH – the increase of peripheral vascular resistance. 2. It is typical for the I type of ISAH revealing high values of MVE at “normal” TPVR, MVE/TPVR >1. At the II type high values of MVE at high TPVR, MVE/TPVR<1 were observed. 3. MVE/TPVR<1 can be an additional criterion in diagnostics of the II type of ISAH.

Keywords: arterial hypertension, isolated systolic arterial hypertension, essential hypertension, integrated indicators of haemodynamics

Contact person:

Teregulov Yury Emilievich

Head of the chair of functional diagnostics of Kazan State Medical Academy for postgraduate education, Candidate of Medical Sciences, docent of the chair of hospital therapy of Kazan State Medical University for higher education, head of functional diagnostics department of Republican clinical hospital. 36, Pugachevskaya str., Kazan 420064. Tel. 89172647004, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Актуальностьпроблемы.

Значимость артериальной гипертензии (АГ), как фактора сердечнососудистого риска, значительно увеличивается с возрастом. Распространенность АГ среди всего населения составляет от 30 до 45% и резко увеличивается при старении [11]. Так у лиц старше 65 лет АГ встречается у 50% пациентов и приблизительно в 2/3 случаев диагностируется изолированная систолическая АГ (ИСАГ) — особая форма АГ [17]. По определению ВОЗ: «Изолированная систолическая артериальная гипертензия – это общий термин, который используется для характеристики всех больных с высоким систолическим артериальным давлением, равным или превышающим 140 мм рт.ст., и диастолическим артериальным давлением менее 90 мм рт.ст.» [12].

Распространенность ИСАГ среди пациентов пожилого возраста достигает 20%. По данным Фремингемского исследования ИСАГ выявляется у 14% мужчин и 23% женщин старше 65 лет. За 20 лет  период наблюдения за мужчинами 55–74 лет с ИСАГ выявлено, что смертность среди них была в 2 раза выше, чем у нормотоников. Сердечно-сосудистый риск был в 1,8 раз выше у мужчин и в 4,7 раз у женщин с ИСАГ. Доказано, что ИСАГ приводит к возрастанию сердечно-сосудистой смертности в 2–5 раз, частоты инсультов в 2,5 раза, общей смертности — на 51%. [2,16]. Таким образом, ИСАГ это синдром, который может наблюдаться  при разных заболеваниях, значительно увеличивая риски развития сердечно-сосудистых осложнений.

Известно, что ИСАГ гемодинамически неоднородны, так как к ней приводит не только увеличение жесткости артериальной системы, но и увеличение сердечного выброса. Различают первичную и вторичную (симптоматическую) ИСАГ. Первичная ИСАГ связана с увеличением ригидности аорты и крупных артерий, которая увеличивается с возрастом за счет деструкции эластиновых волокон, накопления солей кальция и липидов в средней оболочки сосудов. Симптоматическая ИСАГ возникает за счет увеличения сердечного выброса и наблюдается при недостаточность клапанов аорты; полной атриовентрикулярной блокаде; открытом артериальном протоке; аортите; коарктации аорты; тиреотоксикозе; анемиях; лихорадках и др. [13, 14, 15].Выделяют особую форму ИСАГ у молодых здоровых мужчин, где основным механизмом является повышение сердечного выброса и которая не обязательно трансформируется в систоло-диастолическую форму и, как правило, не требует лечения. [1,11].

У пожилых пациентов выделяют два типа клинического течения ИСАГ: при Iтипе изолированная систолическая АГ первично развивается у пациентов по мере старения, при II типе с возрастом происходит трансформация систоло-диастолической АГ в изолированную систолическую [9, 10]. Основным критерием выделения I и II типов ИСАГ являются данные анамнеза – указание на ранее диагностированную систоло-диастолическую АГ. К сожалению, пожилой пациент не всегда может отметить время появления АГ и указать значения САД и ДАД. В этом случае приходится основываться на данных объективного осмотра и инструментальных методов исследования. В то же время можно полагать, что пожилые больные с ИСАГ и разным типом клинического течения имеют особенности в гемодинамике, а значит и в подходах к лечению. Мы не нашли в доступной литературе работ посвященных изучению интегральных параметров гемодинамики у больных в зависимости от клинических типов ИСАГ.

 Цель работы: изучить особенности гемодинамики у больных ИСАГ I и II типов и провести сравнительный анализ показателей кровообращения с больными систоло-диастолической формой ГБ.

Материал и методы. Обследовано 2 группы пациентов. В 1-ю группу включены 105 пациентов с ИСАГ в возрасте от 45 до 75 лет, 63,6±9,7 (М±σ) лет и АГ 1-3 степени. Из них 63 (60%) женщин и 42 (40%) мужчин. Диагноз ИСАГ устанавливался на основании трехкратной регистрации АД и констатации САД более 139 мм рт.ст. и ДАД менее 90 мм рт.ст.Продолжительность АГ в данной группе составила 8,0±4,1 лет (М±σ). На основании данных анамнеза I тип ИСАГ выявлен у 90 (85,7%) пациентов, II тип у 15 (14,3%) больных.

Во 2 группу вошли 132 пациента с систоло-диастолической формой ГБ в возрасте от 45 до 75, 61,4±8,8 (М±σ) лет и АГ 1-3 степени. Из них 79 (59,8%) женщин и 53 (40,2%) мужчин. Продолжительность АГ у больных ГБ составила 8,2±5,2 лет (М±σ).

Из исследования исключались больные АГ с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью, выраженной сердечной недостаточностью, анемиями, тяжелыми сопутствующими заболеваниями. У всех пациентов показатели тиреоидных гормонов находились в пределах нормы. Больные с АГ не принимали регулярно гипотензивные средства длительного действия в течение последних двух недель. Степень АГ устанавливалась на основании Рекомендации ЕОАГ/ЕОК по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2013 [11].

• Всем пациентам проводилось ЭКГ и эхокардиографическое исследование.

• Перед проведением эхокардиографии и измерением артериального давления пациент находился в горизонтальном положении в течение 30 мин.

• Артериальное давление систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) измеряли аускультативным методом. 

• Рассчитывали ПАД=САД-ДАД

• По модели сердечно сосудистой системы рассчитывали следующие параметры: коэффициент объемной упругости (КОУ), среднее артериальной давление (срАД), ОПСС, КОУ/ОПСС [4, 5].

• Ударный объем (УО) – определяли при эхокардиографии методом Тейхольца.

• Рассчитывали соотношение КОУ/ОПСС, при значениях>1 констатировали преобладание жесткости артериальной системы, при <1 ‑ преобладание периферического сосудистого сопротивления [6].

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью компьютерных программ Statistica 8.0 и Biostat. Средние значения представлены в виде М±σ. Вероятность межгрупповых различий определяли с помощью критерия Стьюдента. Вероятность различийкачественных признаков оценивали методом χ². Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Данные о пациентах ИСАГ и ГБ представлены в таблице 1.

Между группами обследованных пациентов не выявлено статистически значимых различий по возрасту, стажу АГ и распределения долей мужчин и женщин. Доля больных с 3-й степенью АГ была выше у пациентов с ГБ, чем с ИСАГ. В подгруппах больных ИСАГ в зависимости от клинического типа пациенты не различались по возрасту, по долям больных в зависимости от степени АГ и долям мужчин и женщин. Стаж больных ИСАГ I типа был достоверно меньше, чем у пациентов с II типом.

Параметры гемодинамики больных ИСАГ и ГБ представлены в таблице 2.Пациенты с ИСАГ статистически не отличались от больных ГБ по уровню САД, но имели достоверные различия по ДАД, срАД и ПАД. Также не найдено значимых  различий между больными 1-й и 2-й групп по данным ЧСС и сердечного выброса. Средние значения показателя жесткости артериальной системы (КОУ) были достоверно выше у больных ИСАГ, а ОПСС имели большие значения у больных ГБ. Соотношение КОУ/ОПСС было достоверно выше у больных ИСАГ, чем ГБ. Средние значения этого соотношения у больных ИСАГ были > 1, а при ГБ <1, что говорит о преобладании жесткости артериальной системы над периферическим сопротивлением у больных ИСАГ и преобладании периферического сосудистого сопротивления над жесткостью у больных ГБ [3, 6].

Известно, что уровень АД определяется сердечным выбросом, периферическим сосудистым сопротивлением и интегральной жесткостью артериальной системы [8]. Таким образом, если значения сердечного выброса и у больных ГБ и ИСАГ в нашем исследовании статистически не различались, а больные ИСАГ демонстрировали преобладание жесткости артериальной системы, тогда как пациенты с ГБ преобладание ОПСС, то можно предполагать, что основным патогенетическим механизмом повышения АД у больных ИСАГ является увеличение жесткости артериальной системы, а у больных ГБ‑ повышение периферического сосудистого сопротивления. Наши результаты хорошо согласуются с данными других авторов, которые также соотносят ГБ с повышением ОПСС, а ИСАГ с артериальной жесткостью [9,7].

Сравнительный анализ показателей гемодинамики у больных ИСАГ в зависимости от клинических типов показал, что пациенты статистически не отличались по показателям АД (САД, ДАД, срАД ), в то же время ПАД было достоверно выше у больных ИСАГ с I клиническим типом. Больные различались по ЧСС – при II типе пульс был более редкий, но при этом значения сердечного выброса у больных ИСАГ с разными клиническими типами статистически не различались.

У больных с I типом значения КОУ были выше, а ОПСС ниже, чем при II типе, хотя и статистически недостоверно (р=0,227 и 0,190 соответственно). При сравнении КОУ и ОПСС у пациентов с I типом ИСАГ и больными с ГБ выявлено, что КОУ достоверно выше, а ОПСС достоверно ниже у больных с I типом ИСАГ, чем ГБ (р<0,001 и 0,014 соответственно). Выявлены достоверные различия у больных с различными клиническими типами ИСАГ по параметру КОУ/ОПСС (р<0,001). Средние значения соотношения КОУ/ОПСС у больных с I типом были >1 (1,19), а при II типе <1 (0,93). Таким образом, в нашем исследовании показано, что у больных ИСАГ I клинического типа наблюдалось преобладание жесткости артериальной системы, а при II клиническом типе преобладала ОПСС при высоких значениях КОУ. Можем полагать, что при первичном формировании ИСАГ за счет увеличения жесткости артериальной системы, которая ассоциируется с артериосклерозом, происходит увеличение КОУ без увеличения ОПСС. В результате соотношение КОУ/ОПСС становится >1 и диагностируется преобладание жесткости над периферическим сопротивлением.

У больных со II клиническим типом выявлено, что значения КОУ и ПАД больше значений этих показателей, чем у пациентов с ГБ (р=0,246 и 0,005 соответственно). В то же время пациенты с ГБ и II типом ИСАГ не отличались по данным ОПСС (р=0,985). Учитывая, что ПАД так же является показателем, отражающим жесткость артериальной системы и, как правило, КОУ и ПАД изменяются параллельно, можно констатировать, что при II клиническом типе изолированная систолическая гипертензия возникает также за счет увеличения жесткости артериальной системы, но при исходно высоких значениях ОПСС, что приводит к снижению соотношения КОУ/ОПСС <1. Таким образом, соотношение КОУ/ОПСС <1 может быть дополнительным критерием в диагностике II типа ИСАГ наряду с данными анамнеза.

Выводы:

1. Больные с ИСАГ и систоло-диастолической формой ГБ отличаются по гемодинамическим механизмам развития АГ, при ИСАГ основную роль играет повышение жесткости артериальной системы, а при ГБ повышение периферического сосудистого сопротивления.

2. Для I типа ИСАГ характерно высокие значения КОУ при «нормальном» ОПСС, КОУ/ОПСС >1. При II типе наблюдались высокие значения КОУ при высоком ОПСС, КОУ/ОПСС <1.

3. Соотношение КОУ/ОПСС<1 может быть дополнительным критерием в диагностике II типа ИСАГ.

 Литература

1. Легонькова А.С. Особенности гемодинамики стабильной и лабильной форм изолированной систолической артериальной гипертонии у лиц молодого возраста / Легонькова А.С., Милягин В.А. // Современные проблемы науки и образования. – 2013. ‑ №5.‑  С.277-279.

2. Мартынов А.И. Артериальная гипертензия у больных пожилого и старческого возpacтa: этиология, клиника, диагностика, лечение. / Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Ролик И. Л. // Клин. мед.  – 1997. ‑№ 12. – С. 8−14.

3. Савицкий Н.Н. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики. / Савицкий Н.Н.. ‑
М: Медицина 1974, 307с.

4. Терегулов А.Э. Способ определения объемной упругости артериальной системы. Патент № Ru 2373843 C1

5. Терегулов Ю.Э. Жесткость артериальной системы как фактор риска сердечно-сосудистых осложнений: методы оценки / Терегулов Ю.Э., Терегулов А.Э. Практическая медицина №4 (52), 2011. ‑ С.133-137.

6. Терегулов Ю.Э. Интегральная жесткость артериальной системы у больных с артериальными гипертензиями различного генеза. /
Терегулов Ю.Э., Терегулова Е.Т., Хусаинова Д.К. и др. // Казанский медицинский журнал 2014. ‑ №6 (95). ‑ С. 781-785.

7. Токарь А.В. Артериальная гипертония и возраст. // Руководство по гериатрии (Особенности клиники и лечения болезней
в пожилом и старческом возрасте). Под ред. Чеботарева Д. Ф, Маньковского Н. Б.. М.: «Медицина».  – 1982. ‑ С. 124-140.

8. Фундаментальная клиническая физиология / Под ред. Камкина А.Г. и. Каменского А.А. М.: издательский центр «Академия»,
2004. – 1072 с.

9. Цфасман А.З. Систолическая гипертония у людей старших возрастов. / Цфасман А.З. – М.: Медицина, 1985. ‑160 с.

10. Яковлев В.М. Основы гериатрической кардиологии: руководство для практических врачей. / Яковлев В.М., Хайт Г.Я.. – Москва: Издательский дом Видар – М, 2011. ‑ 424 с.

11. ManciaG. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии.ESH/ESC 2013. / ManciaG., FagardR., NarkiewiczK.etal. // Российский кардиологический журнал. 2014. ‑№1 (105). ‑ С.7-94.

12. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. Guidelines Subcommittee // J. Hypertens. — 1999. — 17. — Р.151-183.

13. Amery A. European working party on high blood pressure in the elderly trial / Amery A., Birkenhager W.H. // Am. J. Med. - 1991. ‑ Vol. 90 (Suppl. SA). - P. 1-64.

14. Bearden D. Systolic hypertension in the elderly program / Bearden D., Allman R., McDonald R. //J. Am. Geriatr. Soc. — 1994. — Vol. 42. - P. 1143-1149

15. Dickinson Н.О. Lifestyle interventions to reduce raised blood pressure: a systematic review of randomized controlled trials. / Dickinson Н.О., Mason J.M., Nicolson D.J., et al. // J. Hypertens. — 2006. — 24. — Р. 215-233.

16. Kannel W.B. Perspectives on systolic hypertension: The Frammingham Study. / Kannel W.B., Dawber T.// Circulation. – 1980. –
61. – Р. 1179–1182.

17. Kearney P.M. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data/ Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. et al. // Lancet. —
2005. — 365. — Р. 217-223.

Таблица 1

Данные о пациентах с ИСАГ и ГБ

Примечание: р - вероятность различий показателей у больных АГ, определенной методом Стьюдента, р* - вероятность  различия долей  больных АГ, определенной методом χ²

Таблица 2

Показатели гемодинамики пациентов с ГБ и ИСАГ

Примечание- р вероятность различий показателей гемодинамики пациентов с ГБ и ИСАГ, р*- вероятность различий показателей пациентов с различными типами ИСАГ