ElizabethR.Moore,NilsBergman,GeneC. Anderson, NancyMedley

Университет Вандербильта, Школа медсестер, Нэшвилл, Теннесси, США

Университет Кейптауна, Школа здоровья детей и подростков, кафедра биологии человека, Кейптаун, Южная Африка

Университет Флориды, Университет Кейс Вестерн Резерв, Гейнсвилл, Флорида, США

Ливерпульский университет, Группа Кокрейн по беременности и родам, кафедра здоровья женщин и детей, Ливерпуль, Великобритания

Ранний контакт кожа- к-коже для матерей и их здоровых новорожденных

Резюме. Представлено резюме на простом языке Кокрейновского систематического обзора «Ранний контакт кожа-к-коже для матерей и их здоровых новорожденных», включившего тридцать восемь исследований с участием 3472 женщин. В большинстве исследований сравнили ран- ний контакт кожа-к-коже (ККК, новорожденного младенца помещают голым на голую грудь матери при рождении или вскоре после рождения) со стандартной больничной помощьюуженщинсоздоровымидоношеннымидетьми.Авторы обзора сделали выводы, что вмешательство оказывает благоприятное влияние на исходы грудного вскармливания, кардиореспираторную стабильность, уменьшает плач младенцев и не имеет каких-либо очевидных краткосрочных или долгосрочных негативных последствий. Рекомендовано проведение дальнейшихисследований.

Ключевые слова: рандомизированные контролируемые испытания, контакт кожа-к-коже, стандартная больничная помощь, здоровые доношенные дети, грудное вскармливание, исходы, доказательства, Кокрейн

Контактное лицо:

Юдина  Екатерина  Викторовна

кандидат медицинских наук, доцент кафедры фундаментальной и клинической фармакологии Казанского (Приволжского) федерального университета; 420021 г. Казань, ул. Парижской Коммуны, 9; тел.: 8 (843) 2931758, e-mail:  Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Elizabeth R. Moore, Nils Bergman, Gene C. Anderson,

Nancy Medley

Vanderbilt University, School of Nursing, Nashville, Tennessee,  USA

UniversityofCapeTown,SchoolofChildandAdolescent Health,andDepartmentofHumanBiology,CapeTown, SouthAfrica

University of Florida, Case Western Reserve University, Gainesville, FL, USA

The University of Liverpool, Cochrane Pregnancy and Childbirth Group, Department of Women’s and Children’s Health, Liverpool, UK

Early skin-to-skin contact for mothers and their healthy newborninfants

Abstract. We presented the Plain language summary of the Cochrane systematic review «Early skin-to-skin contact for moth- ers and their healthy newborn infants» including thirty-eight stud- ies with 3472 women. Most studies compared early SSC (skin-to- skin contact, the newborn infant is placed naked on the mother’s bare chest at birth or soon afterwards) with standard  hospital care for women with healthy full-term babies. The review authors concluded that the intervention appears to benefit breastfeeding outcomes, and cardio-respiratory stability and decreases infant crying, and has no apparent short- or long-term negative effects. Further investigation is recommended.

Key words: randomized controlled trials, skin-to-skin con- tact, usual hospital care, healthy full-term infants, breastfeeding, outcomes, evidence, Cochrane.

Contact person:

Ekaterina Yudina

MD, PhD, Associate Professor of the Department of Basic and Clinical Pharmacology of Kazan (Volga-region) Federal University; 9 Parizhskoy Kommuny Str, Kazan, Russian Federation, 420021; tel. (843) 2931758, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

УДК: 616-003.821-036.1-07-08(045)

ВолошиноваЕ.В.,ГригорьеваЕ.В.,СажноваС.И.

ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ имени В.И. Разумовского МинздраваРоссии. 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112

Особенности течения системного АА-амилоидоза

Резюме. В статье представлены клинические наблюдения, демонстрирующие особенности течения системного АА-амилоидоза. Случай №1 - редкий вариант течения амилоидоза у больной ревматоидным артритом, с тяжелой гипертензией в дебюте заболевания, острым почечным повреждением и поражением миокарда.  Случай №2 - системный амилоидоз у пациента с хроническим остеомиелитом и ретикулосаркомой (полиорганность поражения,быстроеразвитиенарушенияфункциипочек). Случай №3 - формирование АА-амилоидоза на фоне длительно существовавшего глубокого микоза свторичным бактериальным инфицированием (тяжелый нефротический синдром, поражениемиокарда).

Ключевые слова: системный АА-амилоидоз, нефротический синдром, поражение миокарда.

Контактное лицо:

Волошинова Елена Викторовна

кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной терапии лечебного факультета ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ имени В.И. Разумовского Минздрава России; 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112. Тел.: 8 (917) 209-18-48, e-mail:    Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Voloshinova E.V., Grigorieva E.V., Sazhnova S.I. Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky, the Ministry of Healthcare of Russia. 112, Bolshaya Kazachya street, 410012, Saratov, Russia.

Features ofsystemic AA-amyloidosis

Abstract. The article presents clinical cases reflecting the features of systemic AA-amyloidosis: Case 1 - a rare form of amyloidosis in a patient with rheumatoid arthritis and severe hypertension at the onset of disease, acute kidney injury, and myocardial damage; Case 2 - systemic amyloidosis in apatient with chronic osteomyelitis and reticulosarcoma (multiorgan disorder, rapidly progressed renal dysfunction); Case 3 - AA- amyloidosisdevelopedinapatientwithpre-existingdeepfungal disease and secondary bacterial infection (severe nephrotic syndrome, myocardialdamage).

Key words: systemic АА-amyloidosis, nephrotic syndrome, myocardial damage.

Contact person:

Voloshinova  Elena Viktorovna

 PhD in Medicine ,assistant of the Chair of Hospital Therapy of Medical Faculty, Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky, the Ministryof Healthcare of Russia; 112 Bolshaya Kazachya street, 410012, Saratov, Russia. Tel.: 8 (917) 209-18-48, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

УДК: 616-003.821-036.1-07-08(045)

ВолошиноваЕ.В.,ГригорьеваЕ.В.,СажноваС.И.

ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ имени В.И. Разумовского МинздраваРоссии. 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112

Особенности течения системного АА-амилоидоза

Резюме. В статье представлены клинические наблюдения, демонстрирующие особенности течения системного АА-амилоидоза. Случай №1 - редкий вариант течения амилоидоза у больной ревматоидным артритом, с тяжелой гипертензией в дебюте заболевания, острым почечным повреждением и поражением миокарда.  Случай №2 - системный амилоидоз у пациента с хроническим остеомиелитом и ретикулосаркомой (полиорганность поражения,быстроеразвитиенарушенияфункциипочек). Случай №3 - формирование АА-амилоидоза на фоне длительно существовавшего глубокого микоза свторичным бактериальным инфицированием (тяжелый нефротический синдром, поражениемиокарда).

Ключевые слова: системный АА-амилоидоз, нефротический синдром, поражение миокарда.

Контактное лицо:

Волошинова Елена Викторовна

кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной терапии лечебного факультета ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ имени В.И. Разумовского Минздрава России; 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112. Тел.: 8 (917) 209-18-48, e-mail:   Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Voloshinova E.V., Grigorieva E.V., Sazhnova S.I. Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky, the Ministry of Healthcare of Russia. 112, Bolshaya Kazachya street, 410012, Saratov, Russia.

Features ofsystemic AA-amyloidosis

Abstract. The article presents clinical cases reflecting the features of systemic AA-amyloidosis: Case 1 - a rare form of amyloidosis in a patient with rheumatoid arthritis and severe hypertension at the onset of disease, acute kidney injury, and myocardial damage; Case 2 - systemic amyloidosis in apatient with chronic osteomyelitis and reticulosarcoma (multiorgan disorder, rapidly progressed renal dysfunction); Case 3 - AA- amyloidosisdevelopedinapatientwithpre-existingdeepfungal disease and secondary bacterial infection (severe nephrotic syndrome, myocardialdamage).

Key words: systemic АА-amyloidosis, nephrotic syndrome, myocardial damage.

Contact person:

Voloshinova  Elena Viktorovna

 PhD in Medicine ,assistant of the Chair of Hospital Therapy of Medical Faculty, Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky, the Ministryof Healthcare of Russia; 112 Bolshaya Kazachya street, 410012, Saratov, Russia. Tel.: 8 (917) 209-18-48, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

УДК: 616-002.77

Габитов С.З., Сайфутдинов Р.Г., Сафина С.А.,

Хадеева В.З., Сабиров А.Г.

ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России. 420012, Россия, Казань, ул. Муштари, д.11

ОАО «Городская клиническая больница № 12» г. Казани, 20036, Республика Татарстан, Казань, ул. Лечебная, 7 ГАУЗ РКОД“Республиканский клинический онкологический диспансер” Минздрава Республики Татарстана. 420029, Казань, Сибирский тракт, 29 к А

Панникулит Вебера- Крисчена – нетипичное развитие заболевания (клинический случай)

Резюме. Представлен клинический случай болезни Ве- бера-Крисчена – редкого заболевания в практике врача, который с начала своего развития сопровождался поражением внутренних органов – печени, почек, подкожными кровоизлияниями, что затруднило постановкуистинного диагноза, и больная лечилась с предполагаемым токсическим гепатитом, затем сепсисом эндокардиального происхождения. Терапия антибиотиками, основанная на результатах посева крови и определения чувствительности микрофлоры к антибиотикам, позволила стерилизовать кровь, но не изменить ход патологического процесса. Систематическая верификация диагнозов, тщательные повторные осмотры пациентки позволили своевременно обнаружить факт развития поражения подкожно-жировой клетчатки. Гистологические данные биоптата подкожных узлов подтвердили предположение о наличии системного панникулита Вебера-Крисчена. Терапия преднизолоном средними дозами привело к выраженному положительному эффекту: нормализации температуры, улучшению самочувствия, прекращениюболей в суставах, исчезновению узлов и нормализации всех клинических и биохимическихпоказателей.

Ключевые слова: системный панникулит, Вебера- Крисчена, инфекция, антибиотики, преднизолон.

Контактное лицо:

Габитов Салават Зарифович

кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной и поликлинической терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России; 420012, г. Казань, ул.

Муштари, д. 11; тел.: (843) 560-53-28, e-mail:  salavat.gabitov2016@yandex.ru

Gabitov S.Z., Saufutdinov R.G., Safina S.A.,

Hadeeva V.Z., Sabirov A.G.

Kazan State Medical Academy for Postdegree Education. 11 Mushtary St., 420012, Kazan, Russian Federation

Cityclinicalhospital№12.7LechebniaSt.,420036,Kazan, RussianFederation,

Republic clinical oncologic hospital. 29 Sibirskia truct st., 42029, Kazan, Russian Federation

Panniculitis in Weber - Christian disease – not typical developmentof disease

Abstract. Represented case of Veber Chrischens disease has been developed with involvement of inner organs – a hepar, a kidney at the beginning of diseases that made difficult to diagnoses of the true pathology and the patient was treated for the toxic hepatitis, then for the sepsis of endocardial origin. Antitoxic and Antibacterial treatment based on the results of microbiology study sterilized the blood but didn’t change the courseofthedisease.Systematicreviewofdiagnose,thorough and repeated physical examination of the patient permit to reveal subcutaneous nodes of abdominal and thigh area. Histologic study of biopsy material confirmed our suggestion of systemic panniculitis Veber-Chrischens. Treatment with middle dose of prednisone resulted with positive effects: the body temperature normalized, general self-feelings improved,clinical and biochemical datanormalized.

Key words: systemic panniculitis Veber-Chrischens, infection, antibiotics, prednisone.

Contact person:

Gabitov Salavat

Phd, adviser professor of the Chair of hospital and ambulatory therapy of Kazan State Medical Academy for Postdegree Education; 11 Mushtary St., 420012, Kazan, Russian Federation; tel.: (843) 560-53-28, e-mail:    Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

В практике врача нередко встречаются пациенты с системными проявлениями патологии, которые достаточно трудно уложить в рамки определенной нозологической формы. Прежде всего, эта проблема касается ревматологической практики, когда поиск и обнаружение особых специфических признаков позволяют заподозрить заболевание и направить диагностический поиск и лабораторно-инструментальное исследование для подтверждения рабочей гипотезы заболевания. Особенно это важно при редких заболеваниях, к которым относиться и болезнь Вебера-Крисчена. В доступной литературе найдено описание примерно 240 случаев данного заболевания. Впервые оно было описано в 1925 Вебер, а в 1928 годах Крисчен [2]. В отечественной литературе описаны 50 случаев заболевания [4].

Болезнь Вебера-Крисчена – острое иммуноаллергическое воспаление жировой ткани неизвестной этиологии, характеризующееся лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрацией, появлением крупных клеток с пенистой цитоплазмой, развитием некроза и западением кожной поверхности [2,3]. Заболевание чаще встречается у молодых женщин средней возрастной группы с избыточной массой тела и имеет рецидивирующее течение с повышением температуры тела [2,4]. В ряде случаев оно начинается с поражения внутренних органов: печени, почек, ЦНС, поджелудочной железы обретая агрессивное течение. Поздняя диагностика заболевания в этих случаях повышает риск летального исхода до 10% в год [1] из-за не своевременного начала иммунно-супрессисвной терапии. Поэтому так важно при каждом осмотре пациента повторять системное обследование пациента с осмотром кожной поверхности и подкожной клетчатки.

Мы приводим случай заболевания системного панникулита Вебера-Крисчена, который был заподозрен после тщательных многократных осмотров пациентки и обнаружения подкожно жировых узлов мягких по консистенции и слегка болезненных при пальпации.

Пациентка 1971 года рождения, была госпитализирована в клинику 10.02.2015 г. Больная предъявляла жалобы на боли в голеностопных, лучезапястных и мелких суставах кистей, в икроножных мышцах при ходьбе, отеки стоп и голеней, изменение цвета кожи левой голеностопной области и появление в этой же  области  после  травмы подкожного кровоизлияния с развитием язвы 1,5 см. диаметра (рис. 1).

Anamnesis morbi. Заболела за 10 дней до поступления в клинику. После переохлаждения повысилась температура до 39С°, появилась слабость, недомогание. По назначению поликлинического врача принимала диклофенак, иньекции медокалма, температура тела снизилась до субфибрильной. Со временем появились боли в суставах, желтушность кожи и больная была госпитализирована.

Anamnesis vitae. В 2012 году в РКБ 2 после холецистоэктомии по поводу желчкаменной болезни развилось схожее состояние: боли в суставах, общая слабость. Лечилась амбулаторно с положительным эффектом. Имеет аллергию на пенициллин.

Status praesens objectivus. Кожа тела с желтушным оттенком, cклеры глаз субиктеричные. Гиперемия кожи с подкожными кровоизлияниями в области левого голеностопного сустава, с язвой покрытой грануляциями и выделением гнойной сукровицы (рис. 1). Лимфатические узлы не увеличены, безболезненные, не спаянные. АДпр.=лев. – 110/80 мм рт.ст. Пульс ритмичный, удовлетворительного   наполнения, 98 уд. в мин. Сердце: границы в пределах нормы, тоны ослаблены. Легкие: ЧД - 24 в мин., хрипы не выслушиваются. Печень выступает на 4 см. из под реберной дуги, безболезненная, мягкой консистенции с ровной поверхностью. Селезенка не пальпируется.

Лабораторные данные. Анализы крови  от  11.02.  2015  г.:  эр.  -  4,6 х 1012 /л (3,7-4,7 х 1012/л), Hg – 124 г/л (120-140  г/л),  тромбоциты  –  576 х 109 /л (180-320 х 109/л)., гематокрит - 36,2% (36-48%), лейкоциты – 12,7  х 109 /мм3 (4,0-9,0 х 109/л), лейкоцитарная формула: э - 0% (0-5%),   п - 2% (1-6%), с – 87% (47-72%), л – 8%, м – 3% (3-11%), СОЭ – 35 мм/ч (2-15 мм/ч).

Анализ мочи от 11.02.15 г: Уд. Вес - 1020, прозрачная, эритроциты - 20-25 в п/з, лейкоциты - 2-3 в п/з., белок - отриц. По А.З. Ничипоренко: белок - 0,165, лейкоциты - 12500 в п/з, эритроциты - сплошь в п/з.

Биохимические анализы крови от 11.02.2015 г.: билирубин общий – 138 мкмоль/л (5-24 мкмоль/л), би- лирубин прямой - 28,5 мкмоль/л (до 3,4 мкмоль/л), билирубин непрямой - 110 мкмоль/л (1,7- 17,0 мкмоль/л), мочевина  -  24,8  ммоль/л  (2,8-  7,2 ммоль/л),  протромбин  - 86,8% ( 80-100%), амилаза - 60,0 Е/л ( 22-80 Е/л), АЛТ – 50 Е/л (до 40 Е/л), АСТ - 90 Е/л (до 40 Е/л), АЧТВ - 30 сек (28-38 сек),  ГГТП  -  93,9  Е/л  (90-180  Е/л), креатинин - 104 мкмоль/л (58-104 мкмоль/л), СРБ – 28 мг/л (<5 мг/л), РФ - 1 МЕ/л (до 14 МЕ/л), АСЛ-О - 122 (до 200 МЕ/л). Железо сыворотки – 16,8 мкмоль/л (6-26 мкмоль/л). LE клетки - не обнаружены (от 12.02.2015 г.). Гепатит В, С - отриц. Пробы на риккетсиоз, салмоне-  лез, сыпной тиф отрицательные (от 27.02.2015 г.).

Биохимический   анализ    крови от 14.02.2015 г.: мочевина - 16.1 ммоль/л (2,8-7,2 ммоль/л), кре- атинин - 120 мкмоль/л (58-104 мкмоль/л), билирубин общий - 61 мкмоль/л (5-24 мкмоль/л),  прямой -  30  мкмоль/л  (до  3,4  мкмоль/л), не прямой - 31 мкмоль/л (1,7- 17,0 мкмоль/л).

Диагноз при поступлении в стационар:   Острый   полиартрит  неуточненного генеза. Ревматоидный артрит? Острый лекарственный гепатит?

Назначено лечение: преднизолон 120 мг в/в 2 раза в сутки, лазикс 20 мг в/в, урсодезоксихолевая кислота (УДХК) 250 мг 3 раза в сутки.

Повторное исследование анализов показало сохранение высокой активности системного воспаления, выраженного иммунного сдвига, развитие анемии, улучшение показателей функции печении.

Общий анализ крови 18.02.2015 г.:  Эр. - 2,6 х1012/л (3,7-4,7 х  1012/л), Hg – 73 г/л, (120-140 г/л), тромбоциты – 300 х 109/л (180-320 х 109/л), гемотокрит - 36,2% (36-48%), лейкоциты – 29,3 х 109/л (4,0-9,0 х 109/л). Формула крови: э - 0% (0-5%), п - 7% (1-6%), с – 54%,   л – 35% (25-40    %), м – 4%. СОЭ – 40 мм/ч (2-15 мм/ч). Биохимия крови  от  18.02.2015 г.: билирубин  общий  -  19,6 мкмоль/л (5-24 мкмоль/л), билирубин прямой - 4,5 мкмоль/л (до 3,4 ммоль/л), билирубин не прямой - 15,1 мкмоль/л (1,7-17,0 мкмоль/л), мочевина - 9,1 ммоль/л (2,8-7,2 ммоль/л), общий белок - 65 г/л (65-85 г/л), АЛТ – 36 Е/л (до 40 Е/л), АСТ - 40 Е/л (до 40 Е/л), АЧТВ - 30 сек, креатинин - 42 мкмоль/л  (58-104  мкмоль/л),   СРБ –   30 мг/л (<5 мг/л), РФ - 8 МЕ/л (до 14 МЕ/л), АСЛ-О - 122 МЕ/л (до  200 МЕ/л). Общий белок – 65 г/л (65-85 г/л). Белковые фракции: альбумины – 35,16% (53-68%). αˡ + α² глобулины – 14 % (5-11%), β глобулин - 8,18% (8-14%), γ глобулин – 39,27%  (10-19%), кальций   -   1,13   ммоль/л (1,05-1,3 ммоль/л), калий - 4,09 ммоль/л (3,5-5,5 ммоль/л), натрий - 135 ммоль/л (135-155 ммоль/л).

Инструментальные исследования. УЗИ почек от 11.02.15 г., рентгенография легких от 02.07.15 г., рентгенография правого голеностопного сустава от 12.02.2015 г. - без патологии. УЗИ печени от 11.02.2015  г. - обнаружена повышенная эхогенность печени и поджелудочной железы, отсутствие желчного пузыря.

Посев крови 12.02.2015 и 16.02.2015 г. - дважды, высеян St. aureus чувствительный к антибиотикам β-лактамам, цефалоспоринам, карбенициллинам.

Выставлен диагноз: Сепсис с поражением печени и почек. Бактериальный эндокардит?

Антибактериальная терапия включала: амоксициллин 8 г/с, це- фтриаксон 2 г/с, ципрофлоксацин по 100 мг 2 р в/в, гентамицин по 80 мг 3 р/с, ванкомицин по 2 г/с.

ЭхоКГ от 13.02.15 г.. Заключение: умеренная миртальная регургитация. Умеренная трикуспидальная регургитация, дефекты и вегетации не выявлены.

Повторная ЭхоКГ от 02.03.15 г. Вегетации на створках не обнаружены, остальные параметры без существенных отклонений

Посев крови 19.02.2015 г. – отрицательный.

Дневник истории болезни: 28.02.2015 г. Сохраняется выраженная слабость, температура 38-38,5С°, боль в суставах и покраснение кожи над голеностопными суставами. Появился шум на верхушке сердца. Общее состояние оценивается как тяжелое. На очередном обходе 02.03.2015 г. было обнаружено появление подкожных узлов в области бедер и ягодиц размером с грецкий орех, без изменения кожи, несколько болезненные при пальпации. Заподозрен панникулит Вебера- Крисчена и предложено проведение гистологическое исследование выявленных подкожных узлов.

Данные             гистологического          исследования биопсии подкожного узла в области правого бедра от 11.03.2015 г.: кусочки фиброзно-жировой ткани с полиморфоклеточной инфильтрацией хронического воспаления с эозинофильной (пенистой) цитоплазмой - гистиоцитами (рис. 2) с участками некроза (рис.3). Выставлен диагноз: панникулит Вебера-Крисчена тяжелого течения, высокой активности с поражением печени, почек и подкожно-жировой клетчатки в области живота и бедер. Нормохромная анемия 2 ст. тяжести. Сепсис с неуточненным источником локализации очага инфекции (возможно некротическая язва кожи над левым голеностопным суставом). Предложено усилить иммунно-супрессивную терапию на фоне антибактериальной терапии. Была увеличена доза преднизолона до 40 мг/с., добавлен омепразол 

Литература.

1.   Гребенюк В.Н. Рецидивирующий лихорадочный ненагнаивающийся панникулит Вебера-—Крисчена / Гребенюк В.Н., Дударева Л.А., Тогоева Л.Т., Мураков С.В. // Клиническая дерматология и венерология. — 2011. — №  3.

— С. 15-18.

2.   Попов И.В. Панникулит Пфейфера—Вебера—Крисчена (клиническое наблюдение) / Попов И.В., Быстров А.В., Гамаюнов Б.Н., Сучкова Т.Н. // Детская больница. — 2010. — № 1. — С.38-40.

3.   Прохоренков В.И. Случай панникулита Вебера—Крисчена у ребенка раннего возраста / Прохоренков В.И., Гузей Т.Н., Гасич Н.А., Карачева Ю.В., Ширяева Ю.А. // Вестник дерматологии и венерологии. — 2004. — № 2. — С.58-59.

4.  Хаким А. Справочник по ревматологии. / Хаким А., Клуни Г., Хак И.: — 2010. — C.477-479.

5.  Iwasaki T. Successful treatment of a patient with febrile, lobularpanniculitis (Weber-Christian disease) with oral cyclosporin A implications for pathogenesis and therapy / Iwasaki T., Hamano T., Ogata A. et. al. // Intern Med. – 1999. – Vol. 38 (7). – P.612-4.

6.   Madarasingha K.S. Pancreatic panniculitis: A rare form of panniculitis / MadarasinghaK.S.,RuchiraF.//DermatologyOnlineJournal.–2011.-Vol.15(3).–P.17

7.  Nisreen R. Mesenteric panniculitis in a child misdiagnosed as appendicular mass: a case report and review of literature / Nisreen R., George R., Barakat Sh., Rami Z., Nimer D. // Springer Plus. – 2014. – Vol. 3. – P.73. doi:10.1186/2193- 1801-3-73 The electronic version of this article is the complete one and can be foundonlineat:http://www.springerplus.com/content/3/1/73)NP

 8.   White J.W. Weber-Christian panniculitis: a review of 30 cases with this diagnosis / White J.W., Winkelmann R.K. // I Am Acad Dermatol. - 1998. - Vol. 39 (1). – P.56-62.

УДК: 616.37-002-036.12:616.151: 577.152.321

Сайфутдинов Р.Г., Дворянкина Т.В., Хадеева В.З.,

Валитова Р.Р., Сайфутдинова Т.В.

ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России. 420012, г. Казань, ул. Муштари, 11

ОАО «Городская клиническая больница №12». 420036, г. Казань, ул. Лечебная, 7

Хронический панкреатит (клинический случай)

Резюме: Хронический панкреатит – персистирующее воспаление поджелудочной железы, приводящее к ее фиброзу и стриктурам протока. Данные изменения снижают эндокринную и экзокринную функцию поджелудочной железы. В статье представлен клинический случай хронического панкреатита с атипичным течением – сохранение гиперамилаземии и гиперамилазурии на фоне клинического улучшения состояния больного.

Ключевые слова: панкреатит, гиперамилаземия, гиперамилазурия, клинический случай.

Контактное лицо:

Сайфутдинов  Рафик  Галимзянович

д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной и поликлинической терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России; 420073, г. Казань, ул. Муштари, 11; тел.: (843) 564-27-92, Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Saifutdinov R.G., Dvorjankina T.V., Xadeeva V.Z.,

Valitova R.R., Saifutdinova T.V.

Kazan State Medical academy for Postdegree Education, 11 Mushtary street, 420012, Kazan, Russian Federation

City clinical hospital № 12. 7, Lechebnaja street, 420036, Kazan, Russian Federation

Сhronic pancreatitis (a clinical case)

Abstract. Chronic pancreatitis – the persistent inflammation of a pancreas leading to its fibrosis and strictures of a duct. These changes reduce endocrine and exocrine function of a pancreas. In article the clinical case of chronic pancreatitis with an atypical current – conservation of a hyperamylasemia and hyperamylasuria against clinical improvement of a condition of the patient is presented.

Keywords: pancreas, hyperamylasemia, hyperamylasuria, a clinical case

Contact person:

Saifutdinov Rafik Galimzijanovich

DM, professor, head of the chair of hospital and ambulatory therapy, Kazan State Medical Academy for Postdegree Education; 11 Mushtary St., 420012, Kazan, Russian Federation; tel.: (843) 564-27-92, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

УДК: 616.37-002-036.12:616.151: 577.152.321

Сайфутдинов Р.Г., Дворянкина Т.В., Хадеева В.З.,

Валитова Р.Р., Сайфутдинова Т.В.

ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России. 420012, г. Казань, ул. Муштари, 11

ОАО «Городская клиническая больница №12». 420036, г. Казань, ул. Лечебная, 7

Хронический панкреатит (клинический случай)

Резюме: Хронический панкреатит – персистирующее воспаление поджелудочной железы, приводящее к ее фиброзу и стриктурам протока. Данные изменения снижают эндокринную и экзокринную функцию поджелудочной железы. В статье представлен клинический случай хронического панкреатита с атипичным течением – сохранение гиперамилаземии и гиперамилазурии на фоне клинического улучшения состояния больного.

Ключевые слова: панкреатит, гиперамилаземия, гиперамилазурия, клинический случай.

Контактное лицо:

Сайфутдинов  Рафик  Галимзянович

д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной и поликлинической терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России; 420073, г. Казань, ул. Муштари, 11; тел.: (843) 564-27-92, Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Saifutdinov R.G., Dvorjankina T.V., Xadeeva V.Z.,

Valitova R.R., Saifutdinova T.V.

Kazan State Medical academy for Postdegree Education, 11 Mushtary street, 420012, Kazan, Russian Federation

City clinical hospital № 12. 7, Lechebnaja street, 420036, Kazan, Russian Federation

Сhronic pancreatitis (a clinical case)

Abstract. Chronic pancreatitis – the persistent inflammation of a pancreas leading to its fibrosis and strictures of a duct. These changes reduce endocrine and exocrine function of a pancreas. In article the clinical case of chronic pancreatitis with an atypical current – conservation of a hyperamylasemia and hyperamylasuria against clinical improvement of a condition of the patient is presented.

Keywords: pancreas, hyperamylasemia, hyperamylasuria, a clinical case

Contact person:

Saifutdinov Rafik Galimzijanovich

DM, professor, head of the chair of hospital and ambulatory therapy, Kazan State Medical Academy for Postdegree Education; 11 Mushtary St., 420012, Kazan, Russian Federation; tel.: (843) 564-27-92, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

УДК: 616.1 14.00.06

Шарафеев А.З., Баязитова В.А.

КГМА – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. 420012, г. Казань, ул. Муштари, 11

Реперфузионные поврежденияпри остром инфаркте миокарда

Резюме. Актуальность проблемы. Восстановление кровотока в инфаркт-связанной артерии с помощью ангиопластики и стентирования является, в настоящее время, самым эффективным методом лечения острого инфаркта миокарда (ОИМ) и уменьшения зоны некроза. Однако данная тактика имеет неблагоприятные осложнения в виде развития реперфузионного синдрома, который наносит дополнительное повреждение миокарду.

. Цель работы. Представить обзорсовременнойлитературыпопроблемереперфузионного повреждения при остром инфаркте миокарда и раскрыть основные патогенетические механизмы этого вида повреждения.

Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, реперфузионное повреждение, кардиопротекция.

Контактное лицо:

Шарафеев Айдар Зайтунович

доктор медицинских наук, заведующий кафедрой кардиологии, рентгенэндоваскулярной и сердечно-сосудистой хирургии КГМА – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, заведующий отделением рентгенохирургических методов диагностики и лечения МСЧ ФГОУ ВО КФУ Министерства образования России, e-mail: aidarch@mail.ru

Sharafeev A.Z., Bayazitova V.A.

Kazan State Medical Academy. 11 Mushtary street, 420012, Kazan, Russia

Reperfusioninjuryinacute myocardial  infarction

Abstract. Background. Angioplasty and stenting are the most effective treatment method of acute myocardial infarction (AMI) nowadays, nevertheless coronary reperfusioncomes atapriceandinducesadditionaldamagetothemyocardium– reperfusion injury.

Aim. Review the current literature about the problem of reperfusion injury in patients with acute myocardial infarction and reveal the basic pathogenic mechanisms ischemia/reperfusion injury.

Key words: acute myocardial infarction, reperfusion injury, cardioprotection.

Contact person:

Sharafeev Aydar,

Ph.D, the Head of the Chair of cardiology, roentgenendovascular and cardiovascular surgery, KSMA; 11 Mushtary St., 420012, Kazan, Russian Federation; tel:79274109389, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. .

Актуальность проблемы. Быстрое восстановление коронарного кровотока и реперфузия ишемизированного  миокарда   приводит  к уменьшению конечного размера инфаркта и, как следствие, смертности. Приближение сегмента ST к изолинии после ангиопластики прямо пропорционально улучшению перфузии миокарда и обеспечивает благоприятный исход заболевания [5]. В мировой кардиологии, широко признано, что время для реперфузии миокарда, подвергающегося ишемии, является ключевым и представляется сильной детерминантой для сохранения миокарда (оглушенного миокарда). Кроме того, хорошо известно, что окончательный размер острого инфаркта миокарда (ОИМ) - основной определяющий фактор смертности и постинфарктного ремоделирования левого желудочка. Соответственно проблема реперфузионного повреждения является актуальной, т.к. непосредственно влияет на окончательный размер миокарда и клинический исход ОИМ.

 Цель работы: представить обзор современной литературы по проблеме реперфузионного повреждения при остром инфаркте миокарда и раскрыть основные патогенетические механизмы этого вида повреждения.

Материалы и методы. Нами был произведен анализ современной зарубежной и отечественной литературы за последние несколько лет по проблеме реперфузионного сидрома.

Результаты.  Классическая  догма «время - это мышца» существенно повлияла на лечение пациентов с ОИМ.  Исследования  Дженнингса  и группы Реймера в начале 1980-х годов показали, что ранняя реперфузия может спасти ишемизированный миокард. Также они выявили, что эффективность реперфузии в основном зависит от тяжести и продолжительности предшествующей ишемии [15].

Как это ни парадоксально, процесс восстановления кровотока в зоне ишемии причиняет дополнительный вред миокарду (так называемое «ишемическое/реперфузионное повреждение») [3], снижающий благотворное воздействие реперфузии. В этом смысле, реперфузионное повреждение может рассматриваться как неизбежный вред, связанный с процессом восстановления кровотока в ишемизированном    миокарде.   Реперфузионное повреждение может быть определено как повреждение, вызванное восстановлением кровотока после ишемического эпизода,ведущего к гибели только тех клеток,которые были обратимо повреждены к моменту восстановления кровотока.

Реальное воздействие ишемического реперфузионного повреждения на окончательный размер инфаркта миокарда не было четко определено, в основном, потому что это также зависит от длительности ишемии. В исследованиях на животных, этот показатель может достигать значения до 30-40% от исходного размера очага некроза миоцитов [2].

Механизмы реперфузионного повреждения к настоящему времени достаточно хорошо изучены. Важно иметь в виду, что все они довольно тесно взаимосвязаны, поэтому трудно извлечь «чистое» влияние каждого из них в отдельности.

Реперфузионное повреждение возникает в течение нескольких минут после восстановления тканевой перфузии и вызывает гибель жизнеспособных кардиомиоцитов. Гибель их происходит в трех формах: некроз, апоптоз и аутофагия; все они взаимосвязаны, но только апоптоз тщательно регулируется. Первой патологической особенностью, связанной с реперфузионным повреждением, является гиперконтрактура миоцитов с формированием полос сокращения по всей длине миокарда, что приводит к возникновению реперфузионных аритмий. Основной механизм гиперконтрактуры во время реперфузии полностью не выяснен, но известно, что перегрузка ионов Ca2+ играет решающую роль в данном процессе. Гомеостаз Ca2+ в «здоровых» миоцитах нарушается при ишемическом/ реперфузионном повреждении [22]. Степень перегрузки ионами кальция во многом управляется нарушением обмена веществ, вызванного ишемией. Увеличение внутриклеточного Ca2+ впоследствии приводит к открытию переходной поры проницаемости митохондрий (пппМ) [21]. Эта пора больших диаметров образуется во внутренней митохондриальной мембране. Она обеспечивает свободный проход всех молекул размером <1,5 кДа  [6] в митохондриальный матрикс, вызывая осмотическое набухание, повреждение, и/или деструкцию митохондрий.

Экспериментальные исследования показали, что пппМ остается закрытой во время ишемии и открывается в течение первыхнескольких минут реперфузии. Открытие ее активирует несколько апоптотических и некротических субклеточных механизмов сигнализации,включая освобождение цитохрома С, коллапс митохондриального мембранного потенциала, истощение АТФ и активацию каспазы. Патогенез данного процесса изучен недостаточно хорошо, однако его результатом является гибель клеток[10].

Не только перегрузка внутриклеточного Са²+, но и активные формы кислорода (АФК) открывают пппМ. Это является дополнительным механизмом повреждения миокарда во время реперфузии. Поступление кислорода к тканям после ишемии ведет к реэнергизации электрон- транспортной цепи в митохондриях, ее активации и неконтролируемой продукции свободных электронов, что способствует образованию большого количества АФК и выходу их из митохондрий в цитоплазму клетки [19]. Кроме того,АФК образуются в процессе катаболизма катехоламинов и адениловых нуклеотидов, а также активации НАДФН- оксидазного комплекса лейкоцитов. Гиперпродукция АФК и других радикалов,образующихся вследствие активации индуцибельной NO- синтазы и синтеза пероксинитрита, в период реперфузии превосходит функциональные возможности внутриклеточной антиоксидантной системы, что, естественно,приводит к повреждению кардиомиоцитов[1]. Взаимоотношения между рН и пппМ являются сложными. Удаление цитозольного Ca2+всегда регулируется в кардиомиоцитах при нормальных условиях. При ишемии есть изменения нормального натрий-кальциевого обмена для поддержания физиологического внутриклеточного рН. Во время реперфузии внеклеточный pH возвращается к нормальному, в то время как внутриклеточный рН первоначально остается низким. Поэтому идет дальнейший Н+/Na+обмен, что усугубляет рост цитозольного Ca2+ [13]. ВнутриклеточныйCa2+вызывает изменение митохондриального натрий-кальциевого обмена с притоком  Ca2+,  что запускает открытие пппМ [9].

Уровень активных форм кислорода во время ишемии является низким и не несет определенного патологического значения [26]. Тем не менее, есть убедительные доказательства, что резкая активация АФК во время реперфузии ответственна за повреждение митохондриальной мембраны. Оксидативный стресс при реперфузии снижает уровень оксида азота (NO), являющийся внутриклеточным медиатором кардиопротекции. Несмотря на то, что связь с инфарктом ясна, роль АФК в инфаркте миокарда является менее определенной, хотя они вовлекаются в некроз и апоптоз [26]. Патогенез реперфузионного повреждения представлен на рисунке 1. [2].

Рис.1

Повреждение миокарда вследствие ишемии и реперфузии. В течение коронарной окклюзии происходит гибель клеток по экспоненте. Размер ОИМ в результате окклюзии коронарной артерии без реперфузии представлен пунктирной линией. При осуществлении реперфузииз она некроза миокарда уменьшается. При применении кардиопротекции размер инфаркта миокарда представлен только клетками, погибшими вследствие ишемии (Garcia-Dorado D, Piper HM., 2006).

Воспаление также является цепью патогенеза реперфузионного повреждения миокарда [16]. Нейтрофилы мигрируют в зону инфаркта в течение 6 ч после реперфузии, а затем в ткани миокарда. Нейтрофилы высвобождают АФК и протеолитические ферменты, которые повреждают как кардиомиоциты, так и внеклеточный матрикс и поддерживают порочный круг деструкции [23]. Ответ нейтрофилов вызван широким спектром цитокинов, компонентами комплемента, молекулами адгезии и липидными медиаторами.

 Клинические последствия реперфузионного повреждения.

В клинических условиях понятие реперфузионного повреждения расплывчато применялась для нескольких процессов, зарегистрированных при реперфузии: феномен «no-reflow», желудочковая аритмия, “оглушение” миокарда и летальное реперфузионное повреждение [24].

«Оглушенный» («станнированный») миокард – это состояние постишемической обратимой контрактильной дисфункции миокарда, которая возникает после реперфузии и сохраняется некоторое время, несмотря на стойкое восстановление нормального венечного кровотока. Клинически «оглушенный» миокард имеет неблагоприятные последствия в виде возникновения или усугубления у пациента сердечной недостаточности. После реперфузии происходит постепенное восстановление сократительной функции миокарда, скорость которой зависит от тяжести реперфузионного повреждения.

Синдром «no-reflow», описанный Kloner и соавт. [17] - это явление, происходящее после открытия пораженного сосуда, но, вследствие микроэмболизации сосудов, приводящее к сопротивлению микрососудистого русла, и неоптимальному восстановлению перфузии миокарда. Это снижает систолическую функцию левого желудочка (ЛЖ), вызывает дилатацию камер сердца или аневризму его стенок. Синдром «no-reflow» также способствует повышению летальности, возникновению желудочковых аритмий и сердечной недостаточности. Клиническое значение неоптимального коронарного кровотока очень велико и проявляется возрастанием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и увеличением летальности в течение 1 года [18]. Наличие нормального эпикардиального кровотока (TIMI-3) после стентирования инфаркт-зависимой коронарной артерии является веским предиктором выживаемости [8].

Следующий вид реперфузионного повреждения – это нарушение ритма, которое характеризуется своим многообразием. Реперфузионные аритмии: синусовая брадикардия, желудочковая экстрасистолия, ускоренный идиовентрикулярный ритм, фибрилляция предсердий и желудочков. Клинически протекают либо бессимптомно, либо манифестируют артериальной гипотензией, стенокардией, синкопальными приступами или острой сердечной недостаточностью.

УДК: 615.357:615.015.13

Хасанов А.А., Орлов Ю.В., Купцова А.И.

ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, 420012, Приволжский федеральный округ, РТ, г. Казань, ул. Бутлерова, д.49

Оптимальная доза окситоцина и его побочные эффекты

Реферат. В систематическом обзоре литературы представлены оптимальная доза окситоцина при кесаревом сечении, а также его побочные эффекты. Использовались базы данных medline, embase и Cochrane Collaboration. Окситоцин широко используется в акушерстве, является средством первой линии в профилактике и лечении атонии матки и послеродового кровотечения. Побочные эффекты от применения окситоцина: гипотензия, тахикардия, увеличение сердечного выброса, ишемия миокарда, гипертермия, тошнота, рвота и лёгкий антидиуретический эффект. Величина сердечно-сосудистых побочных эффектов дозозависима. Исторически, методика применения 10 МЕ окситоцина, была изменена до 5 МЕ после смерти 2 женщин с гемодинамической нестабильностью из-за быстрого болюса в 10МЕ. Анке- тирование2010годапоказало,что97%акушеровАвстралии иНовойЗеландииделаютзапрос10МЕ(66%)или5МЕ(31%) болюса окситоцина во время планового кесарева сечения. В клинических рекомендациях по кесареву сечению РФ рекомендовано использование 5 МЕ окситоцина внутривенно медленно. В результате ряда исследований была выявлена оптимальная доза окситоцина с максимизацией терапевтического эффекта и минимизацией побочного действия. Женщинам с низким риском послеродового кровотечения при плановом кесаревом сечении рекомендуются медленные болюсы 0,3‒1 МЕ окситоцина, а при кесаревом сечении с родовой деятельностью - 3 МЕ. В обоих случаях, с последующей инфузией 20‒40 МЕ в 1 литре изотонического раствора в течение 4 часов. Эти дозы наиболее эффективны при минимуме риска гемодинамических нарушений или тошноты уматерей.

Ключевые слова: акушерство, окситоцин, кесарево сечение, оптимальная доза, гемодинамические побочные эффекты.

Контактное лицо:

Орлов Юрий Валерьевич

кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии №1 ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, 420012, Россия, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Толстого, д. 4, тел.: 89063264040; e-mail:  Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Khasanov A.A., Orlov Y.V., Kuptsova A.I.

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Kazan Medical University” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 49 Butlerova St., Kazan, Russian Federation, 420012.

Optimumdoseofoxytocin anditssideeffects

Abstract. In a systematic review of the literature there are present the optimal dose of oxytocin at caesarean section,   and its side effects. We used databases medline, embase,   and the Cochrane Collaboration. Oxytocin is widely used in obstetrics,andremainsthefirst-lineagentinthepreventionand management of uterine atony and postpartum. Side effects of oxytocin: hypotension, tachycardia, increased cardiac output, myocardial ischemia, hyperthermia, nausea, vomiting andeasy antidiuretic effect. The magnitude of these side effects is dose- related. The historical method of using of 10 IU of oxytocin was changed to 5 IU after the death of 2 women with hemodynamic instability following a rapid bolus in 10 IU. .A 2010 survey indicates that 97% of Australian and New Zealandobstetricians requested a 10 IU (66%) or 5 IU (31%) bolus to be given at elective caesarean section. In multiple studies the optimal  dose of oxytocin was identified with maximizing therapeutic effect, while minimizing the adverse effects of oxytocin. At electivecaesareansectionaslowbolusof0.3-1IUofoxytocinis suggestedforwomenatlowriskofpostpartumhemorrhage.For thelaboringparturientrequiringcaesareandelivery,aslow3IU bolus of oxytocin is suggested. In both cases followed by an infusion of 20 to 40 IU in one liter of isotonic solution over four hours. These dose regimens appear likely to be effective,while minimizing the risk of hemodynamic compromise or maternal nausea. These doses is likely to beeffective.

Key words: obstetrics, oxytocin, cesarean section,иtheoptimal dose, hemodynamicsideeffects.

Contact:

Orlov Yury Valerievich

PhD, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology No.1of the Kazan State Medical University, 4 Tolstogo St.,Kazan, Russian Federation, 420012., tel.; 89063264040; e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Окситоцин ‒ один из наиболее широко используемых препаратов в анестезиологии акушерства. Он остаётся средством первой  линии в профилактике и лечении атонии матки и послеродового кровотечения. Во время третьего периода родов активное ведение,состоящее из внутримышечного введения 10 МЕ окситоцина и контролируемого потягивания за пуповину, значительно снижает частоту послеродовых кровотечений [27, 5]. Веские доказательства поддерживают его использование при кесаревом сечении для уменьшения послеродовой кровопотери [5, 22]. В клинических рекомендациях по кесареву сечению РФ рекомендовано использование 5 МЕ окситоцина внутривенно медленно.

Исторически 10 МЕ окситоцина давали в виде внутривенного болюса после извлечения плода при кесаревом сечении. Однако результаты конфиденциальных расследований случаев материнской смертности [18] в Соединённом Королевстве изменили методику применениядо 5 МЕ в виде инфузии из-за смерти  2 матерей с гемодинамической нестабильностью после быстрого болюса окситоцина в 10 МЕ.

1   случай. Из-за гипотонии матки и развившегося кровотечения при систолическом артериальном давлении (САД) 60 мм рт.ст. женщина получила быстрый болюс 10 МЕ окситоцина. Остановка сердца произошла сразу.

2  случай. Женщине с тяжёлой правожелудочковой сердечной недостаточностью и лёгочной гипертензией во 2 триместре беременности после появления спонтанных сокращений ввели 10 МЕ окситоцина, она умерла спустя сутки.

Несмотря на долгое клиническое применение в акушерстве, существует множество проблем с  исполmзованием окситоцина. Мы провели систематический обзор литературы, используя базу данных medline, embase и Кокрановского сообщества, чтобы определить идеальную дозу окситоцина при кесаревом сечении.

Клинические испытания

Плановое кесарево сечение.

В 1997 году Sarna и соавторы [30], изучая ответ на различные дозы окситоцина, вводили 5, 10, 15 и 20 МЕ по 1 МЕ/мин после наложения зажима на пуповину. Все женщины были низкого риска развития послеродового кровотечения, под спинно-мозговой анестезией. Акушер оценивал тонус матки на 5, 10, 15 и 20 минутах. Не было никаких значимых различий в тонусе матки в любой момент времени, оценённой кровопотери или послеоперационном гематокрите. Кроме тошноты, рвоты, других побочных эффектов не было зафиксировано. Неизвестно, использовался ли массаж матки. Дозы ниже 5 МЕ не изучали. Авторы отметили, что все исследованные дозы были на плато кривой доза- ответ, медленные темпы введения (1 МЕ/мин) могли свести к минимуму побочные эффекты. Заключение исследования: 5 МЕ или более приводили к аналогичным результатам планового кесарева сечения.

В 2004 году Carvalho и соавторы [4] выполнили исследования по определению эффективной дозы окситоцина у 40 здоровых беременных женщин при плановом кесаревом сечении с помощью последовательного метода распределения сверху вниз. Начальную дозу окситоцина в 0,5 МЕ дали через 5 секунд после извлечения плеч плода. Применялась тракция за пуповину, массаж матки не выполнялся. Акушер, незнающий дозы окситоцина, оценивал тонус матки спустя 3 мин. Если тонус был признан неудовлетворительным, давали дополнительные 0,5 МЕ окситоцина. Все пациенты получили инфузию окситоцина 2,4 МЕ. Эффективную дозу окситоцина оценили в 0,35 МЕ (95% доверительный интервал, от 0,18 до0,52 МЕ). Наиболее распространенными побочными эффектами окситоцина были гипотензия, тошнота и гиперемия, которые могли быть связаны со скоростью его введения. Определённая эффективная доза оказалась неожиданно низкой, но она допустима для этого показателя.

Sartain и соавторы [31] сравнивали эффективность двух доз окситоцина при плановом кесаревом сечении:2 и 5 МЕ. 80 роженицам ввели окситоцин  внутривенно  за  5‒10 секунд после извлечения плода и наложения зажима на пуповину с последующей инфузией 10 МЕ в течение 4 часов. Применяли контролируемую тракцию за пуповину, массаж матки не проводился. Обе группы были сопоставимы по тонусу матки, кровопотери и применению утеротонических препаратов (17% в каждой группе). Главным результатом исследования стало изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) матери, а не артериальное давление (АД). Исследователи полагают, что ЧСС ‒ более чувствительный индикатор   изменений    гемодинамики в отсутствие инвазивного мониторинга АД. Более высокая доза окситоцина 5 МЕ привела к существенно большему увеличению ЧСС (32 против 24 ударов/мин), снижению среднего АД (13 против 6 мм рт.ст.), а ещё к тошноте и использованию противорвотных препаратов(32,5% против 5).Следует отметить быстроту введения окситоцина.

George и соавторы [9] изучали эффективную дозу инфузии окситоцина без предыдущего болюса при плановом  кесаревом  сечении у 40 рожениц с помощью последовательного метода распределения сверху вниз. Инфузия продолжалась в течение 1 часа после извлечения плода и наложения зажима на пуповину, с последующей инфузией 30 МЕ в 150 мл в отделении восстановления. Если тонус матки был неудовлетворительным спустя 3 минуты, разрешались массаж матки или введение дополнительных утеротонических препаратов. Эффективная доза составила 0,29 МЕ (доверительный интервал от 0,15 до 0,43 МЕ). Продолжающаяся инфузия в течение часа может быть важным фактором, потому что показатель дозы оказался выше, чем при обычной послеродовой инфузии в 40 МЕ в течение 4 часов, 0,17 МЕ вминуту.

Butwick и соавторы [3] разделили 75 пациенток по одной из четырёх болюсных доз: 0 [плацебо], 0,5, 1,  3 или 5 МЕ, введённых при плановом кесаревом сечении в течение 15 секунд после извлечения плода и наложения зажима на пуповину. Акушер вручную удалил плаценту, выполнил массаж матки и оценил тонус матки спустя 2 минуты. 1  или 2 дополнительных болюса окситоцина в 2,5 МЕ были разрешены перед использованием других утеротонических препаратов. Инфузия окситоцина в 5 МЕ в течение 2 часов проводилась, если тонус матки был признан адекватным, с последующим 10 МЕ на протяжении неопределённого времени. Результаты оценивались по тонусу матки на 2, 3, 6 и 9 минутах, кровопотерии побочным эффектам окситоцина. На 2 минуте тонус матки был схожим во всех группах, адекватный тонусмат- ки у 73% в группе плацебо и у 66% на3минуте,однакопочтиполовине группы плацебо потребовалсяокситоцин.Тонусматкибылзначительно ниже на 2 и 3 минуте в группе пла- цебо по сравнению с группами 3 и5 МЕ (р <0,05), и окситоцин потребовался только 20% группы 0,5 и 1МЕ. Никому из пациентов группы 3 и 5 МЕ не требовался дополнительный окситоцин, что интересно, потому что другие исследования показали необходимость в нём даже после 2 или 5 МЕ. Массаж матки объясняет это различие, потому что он не был использован в других исследованиях. В группе 5 МЕ у 47% развилась гипотония: у 1 пациентки возникла тахикардия (120 ударов/мин), и две женщины жаловались на тошноту (после 0 и 5 МЕ). Кровопотеря была схожей между группами. Результат: адекватный тонус матки может быть достигнут малыми дозамиили вовсе без окситоцина, нонекоторое количество окситоцина рекомендовано,учитывая,что47%группыплацебо онпотребовался.

 Кесаревосечениеуженщинвродовойдеятельности

В двойном слепом исследовании Munn и соавторы [23] сравнили 2 схемыинфузииокситоцинадляпрофилактики атонии матки при кесаревом сечении у женщин вродовой деятельности. После извлечения плода проводили инфузию окситоцина в течение 30 минут в низкой дозе ‒ 0,33 МЕ или в высокой   дозе ‒ 2,7 МЕ с последующим массажем матки и контролируемой тракцией за пуповину для отделения плаценты. Затем в обеих группах вводили 20 МЕ в течение восьми часов. При атонии добавляли к первоначальной инфузии до 20 МЕ окситоцина или использовали другие утеротонические препараты. Женщинам группы низкой дозы требовались дополнительные утеротонические препараты достоверно чаще (39% против 19, р <0,001). Никаких существенных различий ненаблюдалось в обеих группах по гипотензии или кровопотере.

Balki и соавторы [2]опубликовали другую эффективную дозу, найденную в исследовании у 30 женщин.  У участниц были эпидуральная анестезия, индукция родов окситоцином в течение двух часов иотсутствие условий, предрасполагающих к атонии матки или кровотечению. Болюс окситоцина вводили сизвлечением плечиков плода. Применяли тракцию за пуповину, массаж матки не проводился. Спустя 3 минуты акушер оценивал тонус матки, после чего можно было выполнить массаж матки или ввести дополнительную дозу окситоцина в 0,5 МЕ. Всем пациентам провели инфузию окситоцина 2,4 МЕ в течение восьми часов после родов.Эффективная дозабылаопределена2,99МЕ(95% доверительныйинтервал,от2,32до 3,67).Болюсдаваливтечение30секунд. После родов возникали гипотония, тахикардия итошнота.

Abdel-Aleem [1] и Butwick с соавторами [3] заметили, что массаж матки и/или тракция за пуповину должны быть признаны способствующими факторами при оценке эффектов окситоцина. При ручном удаленииплацентыипоследующем массаже матки 53% пациенткам в исследовании Butwick окситоцинне потребовался.

Побочные эффекты

Побочные эффекты окситоцина при его профилактическом применении: гипотензия, тахикардия, увеличение сердечного выброса, ишемия миокарда, гипертермия, тошнота, рвота и легкий антидиуретический эффект. Специфические рецепторы  окситоцина  описаны  во всех видах ткани, таких как миокард, сосуды, ЦНС, молочные железы и миометрий [28]. Окситоцин оказывает прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы сосудов, ведущее к снижению общего сосудистого сопротивления, гипотензии и тахикардии [13]. Тахикардия также может быть вызванапрямым действием на специфические рецепторы окситоцина в миокарде, изменяющего предсердно-желудочковую проводимость и реполяризацию миокарда, а не только рефлекторным ответом на гипотензию [14, 15,11]. Окситоциноказывает мягкое сосудосуживающее действие на почечные артерии, сосуды висцеральных и скелетных  мышц, и мощное сосудосуживающее действие на пупочные артерии и вены, коронарные сосуды [8, 7]. Сочетание глубокой гипотензии, тахикардии, сужения коронарных сосудов может привести к несоответствию между потребностью миокарда в кислороде и доставкой, ведущемук ишемии миокарда даже без сопутствующей ишемической болезни. Регуляция локального сосудодвигательного тонуса и АД может отсутствовать во время быстрого увеличения ЧСС и глубокой гипотензии, ведущих к относительной гипоперфузии иишемии.

Ишемическая болезнь сердца у беременных женщин крайне редка [21, 24]. В обзоре Kulka и коллег  в 2001 году описано 136 случаев инфаркта миокарда во время беременности. Половина из них имели нормальные коронарные сосуды [16], что позволяет предположить участие коронарного спазма или тромбоза в механизме развитияинфаркта миокарда(ИМ).

Перед акушерами и анестезиологами стоит проблема поиска способа снижения этих рисков, при условии сохранения преимуществ окситоцина в снижении кровотечения после родов.

Величина сердечно-сосудистых побочных эффектов дозозависима. Pinder с коллегами [25] изучил гемодинамическиеэффектыотвнутривенного струйного введения окситоцина 5 МЕ и 10 МЕ у женщин,перенёсших кесарево сечение с использованием спинно-мозговой анестезии. Дозозависимые эффекты окситоцина были снова подтверждены.

Weisсколлегами[36]показал,что пациенты с капельным, инфузионным введением окситоцина были более гемодинамически стабильными; исследователииспользовали 10 МЕокситоцина.

Thomas и соавторы [35] изучили гемодинамические эффекты окситоцина 5 МЕ, введенного в виде быстрого болюса за 1 секунду или медленной инфузией в течение 5минут, на 30 беременных женщинах при плановом кесаревом сечении. Была проведена послеоперационная инфузия окситоцина 40 МЕ за 4 часа в обеих группах. Выраженные сердечно-сосудистые изменения произошли в болюс-группе по сравнению с инфузионной группой: увеличению ЧСС (17 ударов/минпротив 10), снижению среднего АД (27 мм рт.ст. против 8). Женщинам болюс-группы требовалось больше 90 секунд для того, чтобы  среднее  АД  вернулось  к исходному уровню после струйного введения. Не было никаких статистически значимых различий в оценённой кровопотере между двумя группами. Результат: более медленное введение окситоцина может эффективно минимизировать сердечно-сосудистые побочные эффекты болюсной дозы без ущерба для терапевтическогоэффекта.

В рандомизированном, двойном слепом   исследовании   Svanstrom и соавторы [34] сравнивали гемодинамические эффекты: 1) 10 МЕ окситоцина в течение 30 секунд после планового кесарева сечения, n=20;2) 0,2 мг метилэргометрина после планового кесарева сечения,  n=20;  3)  10  МЕ  окситоцинав течение 30 секунд у небеременных контроля, n=10. Показатели инвазивного   измерения   АД,  ЧСС, 12 отведений электрокардиографии (ЭКГ), векторкардиографии и величины пространственного вектора ST-изменений были записаны для выявления ишемии миокарда. Окситоцин 10 МЕ вызывает значительное увеличение ЧСС +28 и +52 ударов/мин, снижение среднегоАД -33 и -30 мм рт.ст. а также увеличение величины пространственного вектора ST изменений (STC-VM) +77 и +114 mV (Р<0,00 I) у пациентов с кесаревом сечением и контроля соответственно. Увеличение STC- VM больше 50mV считается более чувствительным и специфичным признаком ишемии миокарда, чем стандартная ЭКГ. Симптомы боли в груди и субъективного дискомфорта присутствовали одновременно. Метилэргометрин вызвал лёгкую гипертензию без значимых изменений на ЭКГ, среднее АД увеличилось с 91 до 102 мм рт. ст. Внутривенный болюс 10 МЕ окситоцина вызывал транзиторнуюгипотензию, тахикардию, депрессии сегмента ST на ЭКГ и подъём STC-VM у женщин с кесаревым сечением и у небеременных контроля. Результаты продемонстрировали, чтосердечно-сосудистые и ЭКГ изменения связаны с применением окситоцина. Характерные для ишемии миокарда симптомы прилива крови, боли в груди и одышка также были тесно связаны с введением окситоцина и сердечно-сосудистымиэффектами.

В двойном слепом исследовании McLeod и соавторы [19] исследовали гемодинамику при плановом кесаревом сечении у 74 рожениц после введения болюса 5 МЕ окситоцина в течение 3 минут, с последующейплацебо или инфузией 30 МЕ в  течение 4 часов. Плаценту отделили контролируемой тракцией за пуповину, массаж матки не проводился. Были оценены показатели ЭКГ, не инвазивного измерения АД и электрического сопротивления груди. Обе группы испытали значительные гемодинамические изменения. Медленный болюс окситоцина привёл у 31% к увеличению сердечного индекса, у 25% ‒ к повышению индекса работы левой половины сердца, у 13% ‒ к увеличению ЧСС и у 22% - к падению системного сосудистого сопротивления. Эти параметры медленно восстановились, но так и не достигли предоперационных значений вобеих группах в течение4 часов.

«Малые» побочные эффекты окситоцина, такие как тошнота и рвота, также важны  для  рожениц.  Sartain  и  соавторы  [31]  предположили,  что наблюдаемые гемодинамические изменения поддерживает использование дозы 2 МЕ окситоцина, которыйбылтакжеэффективен,как5МЕ. Наблюдалась более низкая частота возникновения тошноты, что само по себе достаточная причина использовать2МЕ,ане5МЕокситоцина.

 Результаты национальногоопро-са вВеликобритании

Анкетирование 2010 годапоказало, что 97% акушеров Австралии иНовой Зеландии делают запрос 10 МЕ (66%) или5МЕ(31%)болюсаокситоцинаво время планового кесарева сечения, а акушеры с опытом более 20 лет, ско- реевсего,запросят10МЕ[20].

НациональныйопросвВеликобритании2012года[37]выявилследующие результаты применения окситоцина в 149 отделениях. 141 ведущих анестезиолога в акушерстве (94.6%) сообщило, что используют 5 МЕ окситоцинавовремякесаревасечения у женщин без родовойдеятельности и, 8 (5,4%) использовали<5  МЕ.  142 (95,3%)   анестезиолога    сообщило о применении 5 МЕ для женщин с родовой деятельностью и 7 (4,7%) использовало <5 МЕ. Никто из респондентов не давал >5 МЕ окситоцина. Применительно второй дозы окситоцина, 134 (89,9%) респондентадавалитакуюже,какиначальную дозу, 13 (8,7%) использовало меньшуюдозу,и1(0,7%)‒большуюдозу. Ни один из респондентов не использовал более 5 МЕ для второй дозы. Инфузия окситоцина в плановом порядке применялась в 35 (23,5%) отделениях; из оставшихся 114 респондентов, инфузию использовали вплановомпорядке35(30,7%),если была стимуляция окситоцином во время родов, 46 (40,4%) при  многоплодной беременности, 41 (36,0%) после перенесённогопослеродового кровотечения, 31 (27,2%) примноговодии. 14 (9,4%) респондентовотметилиосложненияотпримененияболюснойдозыокситоцинав5МЕ;они включали ишемические изменения на ЭКГ, выраженную брадикардию, короткую асистолию, боль в груди с гипертермией, повышение тропонина I, бронхоспазм игипотензию.

Более 70% опрошенных не изменили дозировку и способ применения окситоцина после кесарева сечения у пациенток с преэклампсией, у которых неблагоприятные гемодинамические эффекты могут быть преувеличены. 40 (26,8%) анестезиологов дали другую схему окситоцина, применяя минимальную дозу болюса в 1 МЕ (диапазон 1‒5 МЕ).

В исследовании гемодинамических эффектов окситоцина Langesæter и соавторы  установили, что некоторые пациентки с преэклампсией не способны увеличить сердечный выброс и ударный объём для компенсации сниженного системного сосудистого сопротивления после применения окситоцина [17]. Dyer и соавторы пришли  к выводу, что снижение дозы окситоцинадо2,5МЕприпреэклампсии приводит к меньшей нестабильности гемодинамики[6].

Больше респондентов изменили применение окситоцина у пациенток с болезнью сердца и преэклампсией. Болюсвдозе5МЕокситоцинаможет быть недопустимым у лиц с серьёзными сердечно-сосудистыми заболеваниями и, инфузия низких доз может быть более безопаснымвыбором. Такие низкие дозы окситоцина, как 0,1 МЕ, обусловлены неблагоприятными эффектами у женщин с болезнью сердца. Трудно уравновесить низкую дозу окситоцина, что может обеспечить стабильность гемодинамики у кардиологических больных, против риска кровотечений, вызванных атонией матки. Мониторинг сердечного выброса и системного сосудистого сопротивления в данной ситуации служит важным принципом примененияокситоцина

Заключение. На сегодняшний день общее число женщин,исследованных в клинических испытаниях с участием сравнений доз, немного: 626 роженицы. Однако  известно, что медленные, маленькие болюсы окситоцина в сочетании с массажем маткимогутбытьэффективными.

При плановом кесаревом сечении на основе эффективной дозы 0,3 МЕ и эффективности 0,5 МЕ женщинам с низким риском послеродового кровотечения рекомендован медленный болюс окситоцина 0,3‒1 МЕ, с последующей инфузией 20 ‒ 40 МЕ в 1 литре изотонического раствора в течение 4 часов. Эта доза 0,3‒1 МЕ может быть повторена один или два раза до использования альтернативных утеротонических препаратов. Роженицам с родовой деятельностью при кесаревом сечении предложен медленный болюс 3 МЕ окситоцина, также с последующей инфузией. Если это окажется недостаточным, болюс 3 МЕ можно повторить один раз, но в дальнейшем дозы будут неэффективными из-за снижения регуляции рецепторов окситоцина и их десенсибилизации во время родов [26, 29], поэтому для ранней компенсации следует давать альтернативные утеротонические препараты [2]. Эти схемы доз эффективны при минимуме риска гемодинамических нарушений или тошноты у матерей.

Литература

1.  Abdel-Aleem H. Uterine massage and postpartum blood loss / Abdel-Aleem H., Hofmeyr G.J., Shokry M. et al. // Int J Gynaecol Obstet. – 2006. – Vol. 93.– Р. 238—239.

2.   Balki M. Minimum oxytocin dose requirement after cesarean delivery for labor arrest / Balki M., Ronayne M., Davies S. et al. // Obstet Gynecol. – 2006. – Vol. 107. – Р. 45—50.

3.   Butwick A.J. Minimum effective bolus dose of oxytocin during elective caesarean delivery / Butwick A.J., Coleman L., Cohen S.E. et al. // Br J Anaesth. – 2010. – Vol. 104. – Р. 338—343.

4.  Carvalho J.C. Oxytocin requirements at elective cesarean delivery: a dose – findingstudy/CarvalhoJ.C.,BalkiM.,KingdomJ.etal.//ObstetGynecol.–2004. – Vol. 104. – Р. 1005—1010.

5.  Cotter A.M., Ness A., Tolosa J.E. Prophylactic oxytocin for the third stage of labour.CochraneDatabaseSystRev2001;1.CD001808.

6.   Dyer R.A. Hemodynamic changes associated with spinal anaesthesia for cesareandeliveryinseverepreeclampsia/DyerR.A.,PiercyJ.L.,ReedA.R.etal.// Anesthesiology. – 2008. – Vol. 108. – Р.802—811.

7.Evron S. Severe peripheral arteriospasm following oxytocin administration / Evron S., Ariely S., Agasi M., et al. // Am J Obstet Gynecol. –1986. – Vol. 155. – Р. 657—658.

8.  FortnerC.L.Effectsofsyntheticoxytocinwithandwithoutpreservativesupon coronarybloodflowinthedog/FortnerC.L.,ManleyE.S.,etal.//JPharmacolExp Ther. –1969. – Vol. 2. – Р.258—266.

9.  George R.B. Up-down determination of the ED(90) of oxytocin infusions for the prevention of postpartum uterine atony in parturients undergoing cesarean delivery/GeorgeR.B.,McKeenD.,ChaplinA.C.etal.//CanJAnesth.–2010.–Vol. 57. – Р. 578—582.

10.   Gibbens D. The circulating levels of oxytocin following intravenous and intramuscular administration of Syntometrine / Gibbens D, Boyd N.R., Crocker S. et al. // J Obstet Gynaecol Br Commonw. – 1972. – Vol. 79. –Р. 644—646.

11.  GimplG.Theoxytocinreceptorsystem:structure,functionandregulation/ Gimpl G., Farenholz F. // Physiol Rev. –2001. – Vol. 81. – Р.629—633.

12.      Gonser M. Labor induction and augmentation with oxytocin: pharmacokinetic considerations / Gonser M. // Arch Gynecol Obstet. – 1995. – Vol. 256. – Р. 63—66.

13.JohnstoneM.Thecardiovasculareffectsofoxytocicdrugs/JohnstoneM.// Br J Anaesth. – 1972. – Vol. 44. – Р.826—833.

14.   Katz R.L. Antiarrhythmic and cardiovascular effects of synthetic oxytocin / Katz R.L. // Anesthesiology. –1964. – Vol. 25. –Р. 653—661.

15.   Klassen G.A. The effect of synthetic oxytocin on impaired atrioventricular conduction / Klassen G.A., Rubin J.W., McGregor M. // Am J Cardiol. –1963. – Vol. 12. – Р. 523—526.

16.Kulka R.J. Myocardial infarction during pregnancy / Kulka R.J., Scheu C., Tryba M., et al. // Anaesthesist. –2001. – Vol. 50. – Р.280—284.

17.Langesæter E. Haemodynamic effects of oxytocin in women with severe preeclampsia/LangesæterE.,RosselandL.A.,StubhaugA.//InternationalJournal of Obstetric Anesthesia. – 2011. – Vol. 20. – Р.26—29.

18.   Lewis G, Drife J. Why Mothers Die 1997 – 1999. The fifth report of the confidential enquiries into maternal deaths in the United  Kingdom.  RCOG  Press, London 2001. From http://www.cmace.org.uk/getattachment/927cf18a- 735a47a0-9200- cdea103781c7/Saving-Mothers-Lives-2003-2005_ full.aspx Accessed February2011.

19.   McLeod G. Maternal haemodynamics at elective caesarean section: a randomised comparison of oxytocin 5 – unit bolus and placebo infusion with oxytocin 5 – unit bolus and 30 – unit infusion / McLeod G., Munishankar B., MacGregor H., et al. // Int J ObstetAnesth. – 2010. – Vol. 19. – Р.155—160.

20.MocklerJ.C.AnAustralianandNewZealandsurveyofpracticeoftheuseof oxytocinatelectivecaesareansection/MocklerJ.C.,MurphyD.J.,WallaceE.M.// Aust N Z J ObstetGynaecol. – 2010. – Vol. 50. – Р.30—35.

21.   Moran C. Myocardial ischaemia in normal patients undergoing elective caesareansection:aperi-partumassessment/MoranC.,NiBhuinneainM.,Geary M., et al. // Anaesthesia. –2001. – Vol. 56. – Р.1051—1058.

22.Mousa H.A., Alfirevic Z. Treatment for primary postpartum haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev 2007; 1.CD003249.

23.  MunnM.B.Comparisonoftwooxytocinregimenstopreventuterineatony atcesareandelivery:arandomizedcontrolledtrial/MunnM.B.,OwenJ.,Vincent R. et al. // Obstet Gynecol. – 2001. – Vol. 98. – Р.386—390.

24.  OliverM.F.Ischaemicheartdiseaseinyoungwomen/OliverM.F.//BrMed J. –1974. – Vol. 4. – Р.253—259.

25.   Pinder A.J. Haemodynamic changes caused by oxytocin during caesarean section under spinal anaesthesia / Pinder A.J., Dresner M., Calow C. et al. // Int J ObstetAnesth. – 2002. – Vol. II. – Р.156—159.

26.Phaneuf S. Loss of myometrial oxytocin receptors during oxytocin-induced andoxytocin-augmentedlabour/PhaneufS.,RodriguezL.B.,TambyRajaR.L.,etal.

// J Reprod Fertil. – 2000. – Vol. 120. – Р. 91—97.

27.   Prendiville W.J. Active versus expectant management in the third stage of labour / Prendiville W.J., Elbourne D, McDonald S. // Cochrane Database Syst Rev 2000;3.CD000007.

28.    Rall T.W. Oxytocin, prostaglandins, ergot alkaloids, and other drugs; tocolytic agents. In: Goodman Gilman A, Rall TW Nies AS, Taylor R eds. Goodman and Gillman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Edn. New York: RergamonRress, 1990; – Р.933—953.

29.   Robinson C. Oxytocin induced desensitization of the oxytocin receptor / Robinson C., Schumann R., Zhang P., Young R.C. // Am J Obstet Gynecol. – 2003. – Vol. 188. – Р. 497—502.

30.  Sarna M.C. Intravenous oxytocin inpatients undergoing elective cesarean section / Sarna M.C., Soni A.K., Gomez M. et al. // AnesthAnalg. – 1997. – Vol. 84. – Р. 753—756.

31.   Sartain J.B. Intravenous oxytocin bolus of 2 units is superior to 5 units during elective caesarean section / Sartain J.B., Barry J.J., Howat P.W. et al. // Br J Anaesth. – 2008. – Vol. 101. – Р.822—826.

32.  Stoelting R.K. Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice, 3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins, USA1999.

33.  Syntocinon[R].Productinformation,NovartisPharmaceuticalsAustraliaPtyLtd.

34.  SvanstromM.C.Signsofmyocardialischaemiaafterinjectionofoxytocin:a randomized double-blind comparison of oxytocin and methylergometrine during caesarean section / Svanstrom M.C., Biber B., Hanes M. et al. // Br J Anaesth. – 2008. – Vol. 100. – Р. 683—689.

35.  ThomasJ.S.Haemodynamiceffectsofoxytocingivenasi.v.bolusorinfusion on women undergoing caesarean section / Thomas J.S., Koh S.H., Cooper G.M. // Br J Anaesth. – 2007. – Vol. 98. – Р.116—119.

36.  Weis F.R. Cardiovascular effects of oxytocin / Weis F.R., Markello R., Mo B., et al. // Obstet Gynecol. –1975. – Vol. 46. – Р.211—214.

37.West R., West S., Simons R., McGlennan A. Consultant. Impact of dose- finding studies on administration of oxytocin during caesarean section in the UK. Article first published online: 15 AUG2013.

УДК:616.72-018.35: 616.72-007.248:543.456+539.211

Кабалык М.А.

ГБОУВПО«Тихоокеанскийгосударственныймедицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации,г.Владивосток.69002,Россия,Приморский край,г.Владивосток,пр-т.Острякова,дом2

Физические свойства и  особенности организации суставного хряща при остеоартрозе

Резюме. В статье представлен обзор литературы о морфо-функциональной организации  суставного  хряща в норме и при остеоартрозе. Рассмотрены методологические принципы исследования хрящевой ткани ме- тодом атомно-силовой микроскопии. Показан исследовательский и прикладной потенциалы данного метода для идентификации биофизической и морфологической организации суставного хряща. Приводятся данные об изменении некоторых свойств гиалинового хряща на очень ранних стадиях остеоартроза. Немногочислен- ными исследованиями, с применением атомно-силовой микроскопии, продемонстрировано ее технологическое преимущество в оценке физических свойств суставного хряща.

Ключевые слова: остеоартроз, суставной хрящ, атомно-силовая микроскопия, биофизические свойства, хрящевой матрикс, хондроцит, коллаген.

Контактное лицо:

Кабалык  Максим Александрович

кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской терапии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Владивосток; почтовый адрес: 69002, Россия, Приморский край, г. Владивосток, пр-т. Острякова, дом 2; тел.: +7 (964) 439-79-27, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Kabalyk M.A.

Pacific State Medical University Ministry of Health of the Russian Federation,Vladivostok. 2 Ostryakova pr., 69002, Vladivostok,Russia.

Thephysicalproperties andcharacteristicsof thearticularcartilage organization in osteoarthritis

Abstract. The researches, using nuclearandpower microscopy, its technological benefit in an assessmentof physical properties of an articulate cartilage are notnumerous.  The review of literature on the morfo-functional organizationofthe articular cartilage in health and osteoarthritis ispresented.The methodological principles of research of cartilage byatomicforce microscopyare considered. The researchandapplication-oriented potentials of this method for identification of thebiophysicaland morphological organization of an articulate cartilage itisshown. Dataonthechangeofcertainpropertiesofhyalinecartilageatthe veryearlystagesofosteoarthritisareprovided.Fewstudies,using atomic force microscopy have shown itstechnologicaladvantage intheevaluationofthephysicalpropertiesofthearticularcartilage.

Keywords: osteoarthritis, articular cartilage,atomicforcemicroscopy,biophysicalproperties,cartilagematrix,chondrocyte,collagen.

Остеоартроз (ОА) является дегенеративно-воспалительным заболеванием синовиальных суставов, при котором поражаются хрящевая ткань, субхондральная кость, синовиальная оболочка, связки и мышцы [1, 2]. Учитывая высокую социально-экономическую значимость данного заболевания [38], в последние десятилетия большинство исследований было посвящено изучению  морфологических аспектов деградации различных отделов сустава, что позволило сформулировать фундаментальные концепции воспаления, окислительного стресса и микрокристаллического феномена [1, 2]. На основании этих открытий было предложено несколько консервативныхтерапевтических подходов[42].

В основе ОА лежат процессы деградации суставного хряща (СХ), которые достаточно подробно описаны [7]. Гиалиновый хрящ выполняет трофические, иммунологические и физические функции. Таким образом, можно выделить единый морфофункциональный континуум СХ, обеспечивающий фундаментальную локомоторную функцию – основу жизнедеятельности человека. Важным шагом в данном аспекте является совершенствование знаний о физических свойствах хрящевой ткани в норме и патологии.

Атомно-силовая микроскопия (АСМ) представляет собой перспективный метод оценки морфологических и биофизических характеристик различных биологических    объектов.     Интерес к данному методу заключается, во-первых, в простой преаналитической обработке объекта. Во- вторых, он позволяет исследовать ультраструктуры в нанометровом увеличении. В-третьих, он дает возможность оценить не только морфологию, но и физические величины, обеспечивая при этом неразрывное изучение структуры ифункции.

Анализ суставного хряща в норме и патологии позволил рекомендовать АСМ в качестве инструмента изучения морфологических и механических свойств хрящевой ткани [31]. Относительно скромное число публикаций по данному поводу отнюдь не умаляет важности метода, более того подчёркиваетнеобходимость расширения его эксплуатации для решения насущных задач фундаментальной и практической медицины[17].

 Цель. Критически проанализировать сведения и методологические подходы в оценке биофизических свойств СХ в норме и при ОА с использованием АСМ.

Исследования, проведенные с использованием АСМ  показали,  что СХ организован  неоднородно. В послойной структуре, по отношению к сплит-линии, проходящейпараллельно суставной поверхности, выделяют верхнюю, среднюю и нижнюю зоны хряща. Неравномерно организованы и его упругие свойства, которые наиболее выражены в верхних отделах,  в то время как в нижних ослабевают [12]. Нужно заметить, что эти свойства не распространяются на околоклеточный матрикс, который сохраняет свои физические характеристики вне зависимости от глубины расположения [25].

Эстрацелюлярный матрикс, в рамкахкаждогослоя,имеетразличные зоны механического сопротивления. Выяснено, что чем больше экстрацелюлярный матрикс удалён от клетки, тем выше его сопротивление [11]. На основании исследований, проведенных  R.E.  Wilusz с соавт. (2013), было предложено считать зону околоклеточного матрикса размером 1 мкм [40]. Таким образом, можно выделить отдельныезоныСХ,отличающиесясвоими физическими свойствами: околоклеточный и хрящевой матриксы, которые   реализуются   втрёхслойной организации суставного гиалинового хряща.

Поскольку суставнойхрящвыполняет, помимо прочих, амортизирующую функцию важным представляется изучение его жесткости и условий, влияющихнаизменения данного параметра. Большим успехом в этой областипредоставляется открытие M. Taffetani с соавт. (2015) жесткостных коэффициентов суставного хряща, включая поперечный коэффициент жесткости[34].

Важно понимать, что динамическая жесткость хряща в значительной степени отличается от масштаба измерения. Так, показатели жесткостиисжатиявнанометровом диапазоне, значимо отличаются от таковых микрометрового масштаба [33]. Данное обстоятельство, можно объяснить действием различных агентов, в том числе протеаз на локальном ультраструктурномуровне, что необходимо учитывать при планировании соответствующих исследований.

Широко известно, чтовзаимодей- ствие межклеточной жидкости и фибриллярных белков определяет механические функции суставного хряща, что в свою очередь имеет важное биологическое и патофизиологическое значение. Исследования в этой области позволили уточнить межфазовое линейное взаимодействие аггреканов суставного хряща смежклеточнойжидкостью. Был получен коэффициент гидравлической проницаемости аггрекана (kaggrecan = (4,8 ± 2,8) × 10(-15) m(4)/N·s) в нормальной хрящевой ткани [26, 27]. Важность этого открытия заключается в том, что при патологии хряща с возрастом он увеличивается, что знаменуетповышение жесткостихряща.

Изучены вязкоупругие свойства и коллагена 1 типа, так жепринимающего участие в формированиимежклеточного матрикса. Было показано, что уровень гидратации коллагена способствует повышению упругости коллагеновых фибрилл [29]. Предполагается, что данное свойство обеспечивается количеством и размерамипорфибриллярныхбелков,формированиекоторых происходит поэтапно, как было показаноS.Yingstссоавт.(2009)намодели клеток хондросаркомы. Стало известно, что каждая молекулаколлагена состоит из нескольких нефибриллярных нитей, окончательное формирование которыхпроисходит внеклеточно[41].Можнопредположить, что формирование трёхмерной структуры фибрилл происходит под воздействием ряда физических сил.  Дальнейшие  изучениядвижущих факторов, свойств и структуры фибриллярных белков межклеточного матрикса должны способствовать расширению понимания их роли в реализации патогенеза ОА.

Кроме фибриллярных белков внеклеточного матрикса, интересным объектом исследования, при изучении вязкоупругих свойств хряща, является хондроцит. Сравнение клеточных культур и нативного хряща показали, что сопротивления в культурегораздовыше,чемвнативной хрящевой ткани (96 – 137 кПа, против 41-66 кПа) [4, 5]. Очевидна необходимость учитывать данную особенность при моделировании ОА на клеточныхкультурах.

Значительная роль хондроцитовв формировании физических свойств хряща определяется ответом на воздействие раздражителей. Установлено, что при действии на культуру клеток давлением и интерлейкин-1-бета (ИЛ-1-бета) хондроцит меняет свою форму и организацию цитоскелета [18]. Более того, исследование клеточных структур под воздействием  интерлейкин-1-бета показало усиление экспрессии матриксная металлопротеиназа-13 (ММП-13) и снижение эластичности ткани [31]. Это подтверждает существующую концепцию деградации суставного хряща через экспрессию эндогенных протеаз,цитокинов.

Экспериментальные исследования, целью которых было моделирование различных условий деградации хрящевой ткани, позволили оценить изменения свойств СХ при воздействиипротеолитическихферментов. Примечательно, что наиболее важные изменения наблюдались в области хондроцит-ассоциированного матрикса [38]. Данное обстоятельство ещё раз указывает на разграничение межклеточного матрикса на отдельные зоны ввиду их патогенетическойзначимости.

Общие вязкоупругие свойства хрящевой ткани были раскрыты благодаря АСМ, которая продемонстрировала значительные преимущества в изучении его механических свойств. Было установлено, что потеря механических свойств хряща предшествует морфологическим изменениям [6, 19]. Этот факт меняет существующие представления о первичности структурных изменений, происходящих в рамках патогенеза заболеваний  суставов и, требует дальнейшего детального рассмотрения.

Первые попытки охарактеризовать поверхность суставного хряща с помощью АСМ позволили судить не только о возможностях метода, но и о свойствах поверхностного слоя хряща [20]. Верхний слой хряща представляет особый интерес, поскольку выполняет вязкоупругую функцию и способствует снижению сил трения. Его глубина, какпоказа- ла АСМ, составляет 800 нм - 2 мкм. Деградация этого слоя протеазой приводит к снижению вязкоупругих свойств хряща [22].

Рельеф (шероховатость) суставного хряща в значительной мере различается в разных суставах, по- видимому, ввиду различных сил воздействия [32]. Шероховатость суставного хряща по данным АСМ   в двухмерном изображении составляет 82.6±4.6 –114,4±44,9 нм,  в трёхмерном - 86-136 нм [14]. Экспериментальное   микротомирование поверхностного слоя хряща приводит к усилению трения и увеличению шероховатости [21]. Изучение верхних отделов суставного хряща открывает перспективы к совершенствованию методов лечения вязкоупругими имплантами при дегенеративно-воспалительных заболеваниях суставов, их влиянию на изменения функций хряща и сустава в целом, достоверному контролю эффективности их применения. Важные результаты были получены при изучении динамических изменений свойств хряща при старении. Показано, что строение цитоскелета бычьих хондроцитов в зависимости от возраста животногоприводит к снижению коэффициента упругости, увеличению рельефа хондроцитов (15-2000 нм) и сопровождается изменением архитектуры  актиновых  филаментов  клеток [9].

По мере старения уменьшается длина волокон аггрекана, резистентность к физическим воздействиям, увеличивается гидравлическая проницаемости аггрекановых фибрилл [23]. Однако механические свойства хряща изменяются с возрастом в разных отделах хряща неодинаково [24]. Эти данные в очередной раз подтверждают концепцию возрастной деградации суставного хряща, дают предпосылки и инструменты для дальнейших исследований по расшифровке её механизмов и факторов.

Накопленный опыт изучения физических суставного хряща в норме и, при моделировании различных условий стресса, позволилраскрыть некоторые особенности патогенеза остеоартроза(ОА)[24].Так,вживотной модели посттравматического ОА ярко продемонстрировано, что на ранних стадиях происходит увеличение шероховатости и эластичности поверхностных слоёв хряща [14]. При этом показаноувеличение сил трения по мере прогрессирования ОА, а также усиление рельефа поверхности хряща [30]. Вместе с тем, в экспериментальной модели ОА у овец АСМ показала слабую корреляционную связь уровня шероховатости и модуля упругости, что не позволило исследователям связать эти два показателя[36].

Кроме поверхностных, установлены изменения и околоклеточного матрикса, которые проявляются снижением вязкоупругих свойств суставного хряща при ОА, по сравнению с нормальным хрящом. При этом наблюдается уменьшение градиента сопротивления (20 кПа/ мкм), против здорового хряща (52 кПа/мкм) [39]. Видимо механические свойства хряща изменяются ввиду деградации сети коллагенов и протеогликанов. Так, были установлены изменения морфологичеcких характеристик и физических свойств фибрилл коллагена. Последние были изучены АСМ в сравнении с интактным хрящом. Упругость фибрилл коллагена суставной поверхности в здоровом хряще составила 2,65 ± 0,31 гПа, субхондральной кости - 3,70 ± 0,44 гПа, в то время как при ОА, соответствен- но3,11 ± 0,91 гПа и 5,64 ± 1,10 гПа [36].

Установлено, что ОА сопровождается уменьшением размеров хондроцитов, которые составляют 1026±203 нм, в то время как в интактном хряще -1668±352 нм. Кроме того, наблюдается ослабление показателя адгезии,демонстрирую- щий различия междунормальными и OA хондроцитами (7,06 ±3,35 и 2,97±1,82 nN, соответственно), каки показатель жесткости(0,0960±0,009 и 0,0347±0,005 Н/м, соответственно) [16]. Однако это противоречит существующей концепции ОА, согласно которой по мере прогрессирования заболевания происходит гипертрофическая трансформация хондроцитов. Вместе с тем необходимо учитывать неравномерность клеточных реакций в зависимости от места дислокации клетки и стадии патологическогопроцесса.

Примечательно, что на ранних стадиях ОА происходит снижение коэффициента трения при воздействии силой 0,5 μN. Однако приувеличениисил(до5,0μN)воздействия значительных различий найдено не было [14]. Видимо данное свойство реализуется за счёт высокой гидравлической проницаемости фибриллярных белков СХ при физиче- ских нагрузках [28]. Это может свидетельствовать о том, что наранних этапах развития ОА хрящстановится чувствительным к сравнительнонебольшим механическим воздействиям, которые не воспринимаются хондроцитами достаточными для запуска компенсаторно-приспособительных механизмов и репарации. Вполне очевидно, что эти особенности характеризуетдоклинические проявления ОА и должныбыть детальноизучены.

Как уже было показано, методом АСМ изучено устройство и свойство многих тканей организма человека и животных, в том числе и суставного хряща. Однако крайне мало исследований посвященоизучению субхондральной кости – известного участника патогенеза ОА [35]. В исследовании S.E. Christensen с соавт. (2012) установлено, что у мышей линии Col6a1+/+с генетическим дефицитом коллагена IV наблюдается выраженная морфофункциональная перестройка субхондральной кости   (избыточная   оссификация) и суставного хряща (деградация), однако при этом физические характеристики остаются неизменными [10]. Важно заметить, что в патогенезе ОА учувствуют прочиефибриллярные белки, которым принято отводитьболеесущественнуюроль. Учитывая это обстоятельство необходимо уточнить целесообразность применения данной модели дляизучения первично-дегенеративных и воспалительных заболеванийсуставов.

В другом исследовании [8], на модели линии мышей с несовершенным остеогенезом, было продемонстрировано, что морфологические изменения, первично происходящие в субхондральной кости, в последующем приводили к деградации суставного хряща. Нужно отметить, что авторы применяли АСМ только для изучения свойств хрящевой ткани. Сомнительным кажется применение данной линии животных, к условиям при которых развивается ОА у человека.

Не прекращающаяся дискуссия относительно роли субхондаральной кости в развитии ОА, диктует необходимость дальнейшего раскрытия механизмов очерёдности развития патофизиологических процессов. Вполне оправданным видится исследование субхондральнойкостиметодомАСМ,чтов значительно степени будет способствовать расширению исследовательскогоинструментария.

 Заключение. Резюмируя вышеизkоженное,хочетсяотметитьважный технический и методологический вклад АСМ в изучение физических и морфологических характеристик суставного  хряща  в  норме  ипатологии. Так, стало возможнымисследование отдельных зон хрящевой ткани в нанометровом увеличении; разработка методов оценки физических свойств хряща, жесткости, эластичности, адгезии и некоторых других физических характеристик. Открыты новые факты, свидетельствующие о первичном изменении биофизических характеристик СХна начальных стадиях остеоартроза.Изучено значение межклеточного матрикса и отдельных его компартаментов с позиций биофизики.

АСМ представляет собой многофункциональный высокоточный исследовательский инструмент. Логичным  и последовательным шагом является дальнейший анализ роли фибриллярных   белков  внеклеточного    матрикса, хондроцитови субхондаральной кости в патогенезе ОА. Достижение этих целей видится невозможным без совершенствования экспериментального моделирования заболевания у животных, в культурах клеток. Всё это дастпрочнуюфундаментальнуюосновудляразработкиметодовраннейдиfностики и персонифицированного патогенетического лечения ОА.

Литература

1.  Гайдукова И.З. Особенности клинических исследований при воспалительных заболеваниях суставов / Гайдукова И.З., Ребров А.П. // Дневник Казанской медицинской школы. – 2013. - №2. – С.91-95.

2.   Кабалык М.А. Методы обнаружения кристаллов в суставном хряще: Statuspraesens.Часть1/КабалыкМ.А.,ДубиковА.И.,ПетрикееваТ.Ю.//Научно-практическая ревматология. – 2012. – Т. 52, №3. – С.87-91.

3.  Кабалык М.А. Феномен микрокристаллического стресса при остеоартрозе / Кабалык М.А., Дубиков А.И., Петрикеева Т.Ю. и др. // Тихоокеанский медицинский журнал. – 2014. – № 1. – С.70-74.

4.  Сайфутдинов Р.Г. Анкилозирующий спондилит (клинический случай) / Сайфутдинов Р.Г., Ахунова Р.Р., Сибгатуллин Т.Б., Семенова О.М. // Дневник Казанской медицинской школы. – 2015. - №7. – С.58-71.

5.    Alexopoulos L.G. Osteoarthritic changes in the biphasic mechanical properties of the chondrocyte pericellular matrix in articular cartilage / Alexopoulos L.G., Williams G.M., Upton M.L.et al. // J. Biomech. – 2005. – Vol. 38. – P. 509–517.

6.   Batista M.A. Nanomechanical phenotype of chondroadherin-null murine articular cartilage / Batista M.A., Nia H.T., Önnerfjord P. et al. // Matrix Biol. – 2014. – Vol. 38. – P.84-90.

7.     Besler B.A. Reproducibility of compartmental subchondral bone morphometry in the mouse tibiofemoral joint / Besler B.A., Sondergaard R.E., Müller R. et al. // Bone. – 2015. – Vol. 81. – P.49-53.

8.   Blair-Levy J.M. A type I collagen defect leads to rapidly progressive osteoarthritis in a mouse model / Blair-Levy J.M., Watts C.E., Fiorentino N.M. et al. // Arthritis Rheum. – 2008. – Vol. 58, № 4. – P.96-106.

9.  Chahine N.O. Effect of age and cytoskeletal elements on the indentation- dependentmechanicalpropertiesofchondrocytes/ChahineN.O.,BlanchetteC., Thomas C.B. et al. // PLoS One. – 2013. – Vol. 8, № 4. – P.61651.

10.   Christensen S.E. Altered trabecular bone structure and delayed cartilage degeneration in the knees of collagen VI null mice / Christensen S.E., Coles J.M., Zelenskiet N.A.et al. // PLoS One. – 2012. – Vol. 7, № 3. – P.33397.

11.   Darling E.M. Spatial mapping of the biomechanical properties of the pericellular matrix of articular cartilage measured in situ via atomic force microscopy / Darling E.M., Wilusz R.E., Bolognesi M.P. et al. // Biophys J. –2010.

– Vol. 98, №12. – P. 48-56.

12.    Darling E.M. Viscoelastic properties of zonal articular chondrocytes measured by atomic force microscopy / Darling E.M., Zauscher S., Guilak F. // Osteoarthritis Cartilage. – 2006. – Vol. 14, №6. – P.5-7.

13.   Desrochers J. Structural and functional changes of the articular surface   in a post-traumatic model of early osteoarthritis measured by atomic force microscopy/DesrochersJ.,AmreinM.A.,MatyasJ.R.//J.Biomech.–2010.–Vol. 43, № 16. – P. 3091-3099.

14.   Desrochers J. Microscale surface friction of articular cartilage in early osteoarthritis / Desrochers J., Amrein M.W., Matyas J.R. // J. Mech. Behav. Biomed. Mater. – 2013. – Vol. 25. – P.11-22.

15.   Ghosh S. Investigation of techniques for the measurement of articular cartilage surface roughness / Ghosh S., Bowen J., Jiang K.et al. // Micron. –2013.

– Vol. 44. – P. 79-84.

16.   Hsieh C.H. Surface ultrastructure and mechanical property of human chondrocyte revealed by atomic force microscopy / Hsieh C.H., Lin Y.H., Lin S. et al. // Osteoarthritis Cartilage. – 2008. – Vol. 16, №4. – P.480-488.

17.  ImerR.Themeasurementofbiomechanicalpropertiesofporcinearticular cartilageusingatomicforcemicroscopy/ImerR.,AkiyamaT.,RooijdeF.N.etal.// Arch. Histol. Cytol. – 2009. – Vol. 72, №4. – P.1-9.

18.   Iscru D.F. Changes in surface topologies of chondrocytes subjected to mechanical forces: an AFM analysis / Iscru D.F., Anghelina M., Agarwal S.et al. // J. Struct Biol. – 2008. – Vol. 162, №3. – P. 397-403.

19.   Jin H. Resveratrol protects chondrocytes from apoptosis via altering the ultrastructural and biomechanical properties: an AFM study / Jin H., Liang Q., Chen T. // PLoS One. – 2014. – Vol. 9, № 3. – P. 9-16.

20.    Jurvelin J.S. Surface and subsurface morphology of bovine humeral articular cartilage as assessed by atomic force and transmission electron microscopy / Jurvelin J.S., Müller D.J., Wong M. et al. // J. Struct. Biol. – 1996. – Vol. 117, №1. – P.45-54.

21.   Krishnan R. Removal of the superficial zone of bovine articular cartilage does not increase its frictional coefficient / Krishnan R., Caligaris M., Mauck R.L. et al. // Osteoarthritis Cartilage. – 2004. – Vol. 12, № 12. – P.47-55.

22.   Kumar P. Role of uppermost superficial surface layer of articular cartilage in the lubrication mechanism of joints / Kumar P., Oka M., Toguchida J. et al. // J. Anat. – 2001. – Vol. 199, Pt 3. – P. 41-50.

23.    Lee H.Y. Age-related nanostructural and nanomechanical changes of individualhumancartilageaggrecanmonomersandtheirglycosaminoglycanside chains/LeeH.Y.,HanL.,RoughleyP.J.etal.//J.Struct.Biol.–2013.–Vol.181.

№ 3. – P. 64-73.

24.  Li Q. Biomechanical properties of murine meniscus surface viaAFM-based nanoindentation / Li Q., Doyran B., Gamer L.W. et al. // J. Biomech. - 2015. - Vol. 48. - № 8. - PP.64-70.

25.    McLeod M.A. Depth-dependent anisotropy of the micromechanical properties of the extracellular and pericellular matrices of articular cartilage evaluated via atomic force microscopy / McLeod M.A., Wilusz R.E., Guilak F. // J. Biomech. – 2013. – Vol. 46, № 3. – P.86-92.

26.    Nia H.T. Aggrecan nanoscale solid-fluid interactions are a primary determinant of cartilage dynamic mechanical properties / Nia H.T., Han L., Bozchalooi I.S. et al. // ACS Nano. – 2015. – Vol. 9, №3. – P.14-25.

27.   Nia H.T. Aggrecan: approaches to study biophysical and biomechanical properties / Nia H.T., Ortiz C., Grodzinsky A. // Methods Mol. Biol. – 2015. – Vol. 1229. – P. 21-37.

28.  Nia H.T. High-bandwidthAFM-basedrheologyrevealsthatcartilageismost sensitivetohighloadingratesatearlystagesofimpairment/Nia H.T., Bozchalooi I.S., Li Y. et al. // Biophys. J. – 2013. – Vol. 104, №7. – P.29-37.

29.   Offeddu G.S. Multi-scale mechanical response of freeze-dried collagen scaffolds for tissue engineering applications / Offeddu G.S., Ashworth J.C., CameronR.E.etal.//J.Mech.Behav.Biomed.Mater.–2015.–Vol.42.–P.19-25.

30.   Park J.Y. Effects of hyaluronic acid and γ-globulin concentrations on the frictional response of human osteoarthritic articular cartilage / Park J.Y., Duong C.T., Sharma A.R.et al. // PLoS One. – 2014. – Vol. 9, № 11. – P.11-26.

31.   Peñuela L. Atomic force microscopy to investigate spatial patterns of response to interleukin-1beta in engineered cartilage tissue elasticity / Peñuela L., Wolf F., Raiteri R. et al. // J Biomech. – 2014. – Vol. 47, № 9. – P. 57-64.

32.  Smyth P.A. A surface roughness comparison of cartilage in different types of synovial joints / Smyth P.A., Rifkin R.E.,Jackson R.L. et al. // J. Biomech. Eng. – 2012. – Vol. 134, №2. – P.6.

33.  StolzM.Dynamicelasticmodulusofporcinearticularcartilagedetermined at two different levels of tissue organization by indentation-type atomic force microscopy / Stolz M., Raiteri R., Daniels A.U. et al. // Biophys J. – 2004. – Vol. 86, №5. – P. 69-83.

34.   Taffetani M. A. quantitative interpretation of the response of articular cartilage to atomic force microscopy-based dynamic nanoindentation tests / TaffetaniM.,RaiteriR.,GottardiR.etal.//J.Biomech.Eng.–2015.–Vol.137,

№7. – P. 690-696.

35.   Wallace J.M. Applications of atomic force microscopy for the assessment of nanoscale morphological and mechanical properties of bone / Wallace J.M. // Bone. – 2012. – Vol. 50, № 1. – P.1-7.

36.    Wang M. Nanoscale study of cartilage surfaces using atomic force microscopy / Wang M., Peng Z., Watson J.A. et al. // Proc. Inst Mech. Eng. H. – 2012. – Vol. 226, № 12. – P.899-910.

37.   Wen C.Y. Collagen fibril stiffening in osteoarthritic cartilage of human beings revealed by atomic force microscopy / Wen C.Y., Wu C.B., Tang B. et al. // Osteoarthritis Cartilage. – 2012. – Vol. 20, № 8. – P.16-22.

38.WenhamC.Y.Theroleofimagingmodalitiesinthediagnosis,differentialdiagnosis and clinical assessment of peripheral joint osteoarthritis / Wenham C.Y., Grainger A.J., ConaghanP.G.//OsteoarthritisCartilage.–2014.Vol.22,№10.–P.692-702.

39.  WiluszR.E.Highresistanceofthemechanicalpropertiesofthechondrocyte pericellular matrix to proteoglycan digestion by chondroitinase, aggrecanase, or hyaluronidase / Wilusz R.E., Guilak F.  // J. Mech. Behav. Biomed. Mater. –   2014.

– Vol. 38. – P. 83-97.

40.   Wilusz R.E. Micromechanical mapping of early osteoarthritic changes in the pericellular matrix of human articular cartilage / Wilusz R.E., Zauscher S., Guilak F. // Osteoarthritis Cartilage. – 2013. – Vol. 21, № 12. – P.895-903.

41.  YingstS.Characterizationofcollagenousmatrixassemblyinachondrocyte model system / Yingst S., Bloxham K., Warner L.R. et al. // J. Biomed. Mater. Res. A. – 2009. – Vol. 90, № 1. – P.47-55.

42.   Zhang W. EULAR evidence-based recommendations for the diagnosis of knee osteoarthritis / Zhang W., Doherty M., Peat G. et al. // Ann. Rheum .Dis. – 2010. – Vol. 69. – P.483–489.