Нет связи между «плохим холестерином» и смертностью у пожилых

TAMPA, Fla -- June 27, 2016 -- Исследование, опубликованное в Британском Медицинском Журнале, предполагает, что пожилые люди, имеющие высокий уровень липопротеина низкой плотности (ЛПНП), живут так же долго, и часто дольше, чем их ровесники с низким уровнем того же самого холестерина.

Результаты, появившиеся после анализа прошлых исследований, включавщих более чем 68,000 участни- ков старше 60 лет, подвергают сомнению "гипотезу холестерина", которая ранее предполагала, что люди с высоким содержанием холестерином больше подвержены риску смерти и нуждаются в статинах для снижения уровня холестерина в крови.

Анализ данной исследовательской группы представляет первый обзор многочисленных коллективов, пред- шествующих изучению этой проблемы.

 "В течение многих десятилетий мы знали, что высокий уровень общего холестерина, с увеличением возраста, становится намного более слабым риском для сердечно-сосудистых заболеваний", сказал Дэвид Даймонд, доктор философии, Университет Южной Флориды, Тампа, Флорида. "В этом анализе мы сосредоточились на так называемом "плохом холестерине", который обвиняется в развитии болезней сердца".

Согласно авторам, либо отсутствие ассоциации, или обратная связь между ЛПНП и сердечно-сосудистыми смертельными случаями присутствовали в каждом из исследований, которые они рассматривали. Впоследствии, исследовательская группа призвала к переоценке необходимости назначения статинов, которые на- целены на снижение ЛПНП, как путь предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний.

"Мы нашли несколько исследований, сообщающих не только об отсутствии ассоциации между низким уровнем ЛПНП, но и то, что большинство людей, в этих исследованиях, имело обратную связь. Это означает, что высокий уровень ЛПНП у пожилых людей часто связывается с более продолжительной жизнью", сказал док- тор Даймонд.

Даймонд также указывает на исследование, предполагающее, что высокий уровень холестерин может быть защитным фактором против болезней, распространенных у пожилых людей. Например, высокое содержание холестерина связано с более низким уровнем неврологических расстройств, таких как болезни Паркинсона и Альцгеймера. Другие исследования предположили, что высокий уровень ЛПНП может защитить от некоторых часто смертельных заболеваний, таких как рак и инфекционные заболевания, и что наличие низкого уровня ЛПНП может увеличить восприимчивость к этим болезням.

"Наши результаты ставят несколько актуальных вопросов для будущего", заявил лидер исследования  Uffe Ravnskov, MD, PhD, The International Network of Cholesterol Skeptics, Lund, Sweden. "Например, почему общий холестерин является фактором для развития сердечно-сосудистых заболеваний для лиц молодого и среднего возраста, но не для пожилых людей? Почему значительное число пожилых людей с высоким уровнем ЛПНП живет дольше, чем пожилые люди с низким уровнем ЛПНП?"

"Наши результаты противоречат гипотезе холестерина", завершил доктор Даймонд. "Та гипотеза показывает, что сердечно-сосудистые заболевания начинаются в среднем возрасте, в результате высокого уровня холестерина ЛПНП, ухудшаются со старением, и в конечном счете приводят к смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Мы не нашли такую тенденцию. Если, в течении жизни, ЛПНП накапливается в артериях, чтобы вызвать болезнь сердца, то, почему пожилые люди с самым высоким уровнем ЛПНП живут дольше? Поскольку люди старше 60 лет с высоким содержанием ЛПНП живут дольше, почему мы должны понижать его уровень?"

Ключевые слова: липопротеины низкой плотности, ЛПНП, статины, лица старше 60 лет, сердечно-сосудистые заболевания, смертность

no association Between «Bad Cholesterol» and elderly deaths

 TAMPA, Fla -- June 27, 2016 -- A study published in the British Medical Journal suggests that older people with high levels of low-density lipoprotein (LDL-C), live as long, and often longer, than their peers with low levels of this same cholesterol.

The findings, which came after analysing past studies involving more than 68,000 participants over 60 years of age, call into question the "cholesterol hypothesis," which previously suggested people with high cholesterol are more at risk of dying and would need statin drugs to lower their cholesterol.

The research team's analysis represents the first review of a large group of prior studies on this issue.

"We have known for decades that high total cholesterol becomes a much weaker risk for cardiovascular disease with advancing age," said David Diamond, PhD, University of South Florida, Tampa, Florida. "In this analysis, we fo- cused on the so-called "bad cholesterol" which has been blamed for contributing to heart disease."

According to the authors, either a lack of association or an inverse relationship between LDL-C and cardiovascular deaths was present in each of the studies they evaluated. Subsequently, the research team called for a reevaluation of the need for drugs, such as statins, which are aimed at re- ducing LDL-C as a step to prevent cardiovascular diseases. "We found that several studies reported not only a lack of association between low LDL-C, but most people in these studies exhibited an inverse relationship, which means that higher LDL-C among the elderly is often associated with longer life," said Dr. Diamond.

Diamond also points out the research that suggests that high cholesterol may be protective against diseases which are common in the elderly. For example, high levels of cho- lesterol are associated with a lower rate of neurological dis- orders, such as Parkinson's disease and Alzheimer's dis- ease. Other studies have suggested that high LDL-C may protect against some often fatal diseases, such as cancer and infectious diseases, and that having low LDL-C may in- crease one's susceptibility to these diseases.

"Our results pose several relevant questions for future," said study leader Uffe Ravnskov, MD, PhD, The Interna- tional Network of Cholesterol Skeptics, Lund, Sweden. "For example, why is total cholesterol a factor for cardiovascular disease for young and middle-age people, but not for the elderly? Why do a substantial number of elderly people with high LDL-C live longer than elderly people with low LDL-C?" "Our findings provide a contradiction to the cholesterol hypothesis," concluded Dr. Diamond. "That hypothesis pre- dicts that cardiovascular disease starts in middle age as a result of high LDL-C cholesterol, worsens with aging, and eventually leads to death from cardiovascular disease. We did not find that trend. If LDL-C is accumulating in arteries over a lifetime to cause heart disease, then why is it that el- derly people with the highest LDL-C live the longest? Since people over the age of 60 with high LDL-C live the longest, why should we lower it?"

Key words: low-density lipoprotein, LDL-C, statin, partic- ipants over 60 years of age, cardiovascular disease, death

June 27, 2016. SOURCE: University Of South Florida

http://dgnews.docguide.com/no-association-between-bad-cholesterol-and-elderly- deaths?overlay=2&nl_ref=newsletter&pk_campaign=newsletter

Перевод: зав. кафедрой госпитальной и поликлинической терапии КГМА – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, д.м.н., проф. сайфутдинова Р.Г.

1Wiysonge C.S., 2Bradley H.A., 1Volmink J.,

3Mayosi B.M., 4Opie L.H.

1Южно-Африканский совет медицинских исследований, Кокрейн Южная Африка, Кейптаун, Западный Кейп, Юж- ная Африка.

Стелленбосский университет, Центр доказательного здравоохранения, Факультет медицины и наук в здравоохранении, Кейптаун, Южная Африка.

2Университет Западного Кейпа, Школа общественного здоровья, Кейптаун, ЮжнаяАфрика

3Госпиталь Гроот Шур, кафедра медицины, Кейптаун, Юж- ная Африка

 4Медицинская школа, Хаттеровский институт сердечно- сосудистых исследований, Кейптаун, Южная Африка

 Бета-блокаторы при гипертонии

Резюме: Представлено резюме на простом языке Кокрейновского систематического обзора «Бета-блокаторы при гипертонии», включившего 13 исследований, проведенных в странах с высоким уровнем дохода, в основном в Западной Европе и Северной Америке.

Бета-блокаторы не были одинаковы по эффективности с другими классами лекарств, такими как диуретики, блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы, в предотвращении смертей, инсультов и сердечных приступов. Большинство результатов этого обзора получено по одному типу бета-блокаторов – атенололу. Однако бета- блокаторы представляют собой разнородную группу лекарств с различными свойствами, и необходимо больше научных исследований хорошего качества в этой области.

Ключевые слова: рандомизированные контролируемые испытания, бета-блокаторы, гипертензия, гипертония, смертность и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), исходы, доказательства, Кокрейн.

Контактное лицо:

Юдина Екатерина Викторовна

старший научный сотрудник Научно-образовательного центра доказательной медицины Кокрейн Россия, Казанский (Приволжский) федеральный университет, 420021 г. Казань, ул. Парижской Коммуны, 9.

Тел.: 8 (843) 2931758, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Подготовка материала:

Курбатова Ольга Геннадьевна

младший научный сотрудник Научно-образовательного центра доказательной медицины Кокрейн Россия, Казанский (Приволжский) федеральный университет.

1Wiysonge C.S., 2Bradley H.A., 1Volmink J.,

2Mayosi B.M., 4Opie L.H.

1south african medical research Council, Cochrane south africa, Cape town, western Cape, south africa

stellenbosch university, Centre for evidence-based health Care, Faculty of medicine and health sciences, Cape town, south africa

2university of the western Cape, school of public health, Cape town, south africa

3Groote schuur hospital, department of medicine, Cape town, south africa

4medical school, hatter Cardiovascular research institute, Cape town, south africa

Beta-blockers for hypertension

Abstract. We presented the Plain language summary  of the Cochrane systematic review «Beta-blockers for hypertension» including 13 relevant studies from high- income countries, mainly Western Europe and North America.

Beta-blockers were not as good at preventing the number of deaths, strokes, and heart attacks as other classes of medicines such as diuretics, calcium-channel blockers,  and renin-angiotensin system inhibitors. Most of these findings come from one type of beta-blocker called atenolol. However, beta-blockers are a diverse group of medicines with different properties, and we need more well-conducted research in this area.

Key words: randomized controlled trials, beta-blockers, hypertension, mortality and cardiovascular disease (CVD), outcomes, evidence, Cochrane.

Contact person:

Ekaterina Victorovna Yudina

Senior Researcher, Research and Education Centre for Evidence-Based Medicine Cochrane Russia, Kazan Federal University, 9 Parizhskoy Kommuny Str, Kazan, Russian Federation, 420021,

tel. (843) 2931758, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

This material is prepared by:

Olga Gennadievna Kurbatova

 Research assistant, Research and Education Centre for Evidence-Based Medicine Cochrane Russia, Kazan Federal University

Какова цель этого обзора?

Целью этого Кокрейновского обзора было оценить, сокращают ли бета-блокаторы число смертей, инсультов и сердечных приступов, связанных с высоким артериальным давлением у взрослых. Мы собрали и про- анализировали все соответствующие исследования, чтобы ответить на этот вопрос, и нашли 13 подходящих исследований.

Являются ли бета-блокаторы такими же эффективными, как и другие лекарства, при их использовании для лечения взрослых с высоким артериальным давлением?

Бета-блокаторы не были одинаковыми по эффективности с другими классами лекарств, например, диуретиками, блокаторами кальциевых каналов и ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы, в предотвращении смертей, инсультов и сердечных приступов. Большинство из этих результатов получены по одному бета-блокатору – атенололу. Однако, бета-блокаторы представляют собой разнородную группу лекарств с различными свойствами, и необходимо больше качественно проведенных научных исследований в этой области.

Что было изучено в этом обзоре?

Миллионы людей с повышенным артериальным давлением страдают от инсультов, сердечных приступов и других заболеваний, и многие из них умирают. Эта ситуация может быть предотвращена при соответствующем лечении. Исследователи изучили различные лекарства для лечения высокого артериального давления.

Каковы главные результаты этого обзора?

Мы нашли 13 исследований, проведенных в странах с высоким уровнем дохода, в основном в Западной Европе и Северной Америке. В этих исследованиях было проведено сравнение между людьми, которые принимали бета-блокаторы и, которые принимали другие лекарства, или не получали никакого лечения. Исследования показали следующее:

Бета-блокаторы, вероятно, оказывают незначительное влияние или вообще не влияют на число смертей среди людей, получающих лечение в отношении высокого артериального давления. В предотвращении смертей от высокого артериального давления бета- блокаторы схожи по эффективности с диуретиками и ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы, но, вероятно, менее эффективны, чем блокаторы кальциевых каналов.

Бета-блокаторы могут сократить число инсультов, и в этом влиянии они схожи с диуретиками. Однако, бета-блокаторы, возможно, менее эффективны в предотвращении инсультов, чем ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы или блокаторы кальциевых каналов.

Бета-блокаторы, возможно, оказывают незначительное влияние или вообще не влияют на число сердечных приступов у людей с высоким артериальным давлением. Доказательства позволяют предположить, что в этом их эффект, возможно, не отличается от эффекта диуретиков, ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы и блокаторов кальциевых каналов. Однако, в отношении людей в возрасте 65 лет и старше, доказательства показывают, что бета-блокаторы, возможно, менее эффективны, чем диуретики, в сокращении частоты сердечных приступов.

У людей, принимающих бета-блокаторы, вероятность побочных эффектов и прекращения лечения была выше, чем у людей, принимающих ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы, но различия в побочных эффектах между бета-блокаторами, диуретиками и блокаторами кальциевых каналов, возможно, незначительны или отсутствуют.

 Насколько этот обзор актуален?

Авторы обзора провели поиск исследований, опубликованных на июнь 2016 года.

Опубликовано он-лайн (Библиотека Кокрейн): 20 Января 2017

Перевод резюме на простом языке: Чупрова Наталья Сергеевна. Редактирование: Александрова Эльвира Григорьевна, Юдина Екатерина Викторовна. Координация проекта по переводу на русский язык: Cochrane Russia - Кокрейн Россия (филиал Северного Кокрейновского Центра на базе Казанского федерального университета). По вопросам, связанным с этим переводом, пожалуйста, обращайтесь к нам по адресу: cochrane. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. ; Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Литература:

1.  Wiysonge C.S., Bradley H.A., Volmink J., Mayosi B.M., Opie LH. Beta- blockers for hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 1. Art. No.: CD002003. DOI: 10.1002/14651858.CD002003.pub5.

2.    Бета-блокаторы при гипертонии [Internet]. 2017 [cited 2017 August 09]. Available from: http://www.cochrane.org/ru/CD002003/beta-blokatory- pri-gipertonii

УДК: 616.155.194.18:616.155.294:616.61-008.64

1Ахунова Р.Р., 1Сайфутдинов Р.Р., 2Сергеев В.А., 1Фаткуллина Р.Ш., 1Зарипова Р.Н., 2Хадеева В.З., 1Сайфутдинова Т.В.

1КГМА - филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, 420012, г. Казань, ул. Муштари, 11

2Открытое акционерное общество "Городская клиническая больница № 12" г. Казани, 20036, Республика Татарстан,Казань, ул. Лечебная, 7.

Синдром Фишера-Эванса (клинический случай)

Резюме. В статье представлен редкий клинический случай - синдром Фишера–Эванса, сочетание аутоиммунной гемолитической анемии с аутоиммунной тромбоцитопенией.

Ключевые слова: синдром Фишера-Эванса, клиника, диагностика, лечение.

Контактное лицо:

Ахунова Регина Ринатовна

кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной и поликлинической терапии КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11,

тел. (843) 560-53-28, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1Akhunova R.R., 1Saifutdinov R.R., 2Sergeev V.A., 1Fatkullina R.Sh., 1Zaripova R.N., 2Xadeeva V.Z., 1Saifutdinova T.V.

1Ksma - Branch Campus of the FsBei Fpe rmaCpe moh russia. 420012, 11 mushtary street. Kazan. russia.

2City clinical hospital № 12. 7 lechebnia st., Kazan, 420036. russia.

 Fischer’s and evan’s syndrome (a clinical case)

Abstract. In this article the description of an exceptional clinical case - Fischer-Evans's syndrome, a combination of autoimmune hemolytic anemia to autoimmune thrombocytopenia is presented.

Key words: Fischer-Evans's syndrome, clinic, diagnostics, treatment

Contact person:

Akhunova Regina

Phd, assistent of the Chair of hospital and ambulatory therapy of KSMA - Branch Campus

 of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, 11 Mushtary St., Kazan, Russia, 420012, tel. (843) 560-53-28, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.  

Пациентка А. 68 лет 14 октября 2016г. поступила в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) ОАО “ГКБ N12” с жалобами на: выраженную общую слабость, головокружение, одышку при незначительной физической нагрузке, пожелтение кожных покровов, однократную рвоту желчью. В связи с тяжестью состояния жалобы и анамнез заболевания не детализировала.

Anamnesis morbi. В 2001 году отметила появление на теле синяков, после чего была обследована в гематологическом отделении, выставлен диагноз идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа). Курсом принимала преднизолон. В 2009 году проходила лечение в гематологическом отделении. Проводились инфузии свежезамороженной плазмы. Последнее посещение гематолога - август 2016 года. Рекомендации гематолога не выполняла. Периодически испытывала слабость, недомогание, одышку при незначительной физической нагрузке.

С начала октября 2016 года отметила усиление слабости и одышки, быструю утомляемость, пожелтение кожных покровов. В связи с продолжением ухудшения состояния 14.10.16 родственники вызвали скорую помощь, которая доставила больную в ОАО «ГКБ №12», где ей исключили острую хирургическую патологию и, в связи с тяжестью состояния госпитализировали в ОРИТ. Anamnesis vitae. Перенесенные заболевания. ОРВИ. В течении многих лет страдает гипертонической болезнью с максимальным повышением АД до 200/100 мм рт.ст., при адаптированном АД 120/80  мм рт.ст. Миома тела матки. Илеофеморальный тромбоз вен левой нижней конечности (февраль 2016 г.). Принимала ксарелта в течение 2 месяцев, детралекс (дозы не помнит). Эпидемиологический анамнез: за границу не выезжала. ВИЧ, гепатит, туберкулез отрицает. Переливание крови и ее компонентов были, без осложнений. Группа крови 0 (I), резус-фактор положительный. Аллергологический анамнез: аллергические реакции на лекарственные препараты отрицает. Наследственность не отягощена. Вредные привычки отрицает. Гинекологический анамнез. Менопауза с 50 лет. Беременностей – 5, родов - 3, аборты - 1, выкидыш - 1.

 Status praesens objectivus. При поступлении (14.10.2016г.) общее состояние тяжелое. Телосложение гиперстеническое. Рост 156 см, вес 85 кг, ИМТ 35 кг/м2 (ожирение II степени). Окраска кожи и видимых слизистых бледно-желтая (бледно-лимонного цвета). Сыпи нет. Пастозность левой нижней конечности. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Костно-суставная система без патологии.

 Система органов дыхания. Дыхание через нос свободное. При перкуссии легочный звук над всеми легочными полями. Дыхание везикулярное, проводится по всем легочным полям, хрипов нет. ЧДД 22 в минуту.

 Сердечно–сосудистая система. Визуально область сердца не изменена. Видимых патологических пульсаций нет. При пальпации верхушечный толчок в V межреберье по левой срединно-ключичной линии. Относительные границы сердца по левой срединно-ключичной линии. Сердечный толчок (эпигастральная пульсация) не визуализируется. Пульсация на периферических сосудах сохранена. ЧСС 115 ударов в минуту. АД(прав.) 110/60 мм рт.ст.,  АД(лев.)  110/60  мм  рт.ст. Тоны сердца    ритмичные, приглушены.

 Систолический шум на верхушке сердца, без определенной радиации. Система органов пищеварения. Язык сухой, ближе к корню обложен коричневатым налетом. Живот мягкий, безболезненный. Симптом раздражения брюшины отрицательный. Печень по М.Г.Курлову 15х10х9 см, край ровный, поверхность глад- кая, консистенция эластическая. Селезенка не увеличена.

 Система органов мочевыделения. Область почек визуально не изменена. Симптом Ф.И.Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Эндокринная система без особенностей. При поступлении была консультирована хирургом. На момент осмотра данных за острую хирургическую патологию нет.

 Данные лабораторных и инструментальных методов исследования (в скобках указаны нормальные показатели) представлены ниже.

 Общий анализ крови (ОАК) от14.10.2016г.:   эритроциты 1,34х1012/л (3,7-4,7 х1012/л), Нв 46 г/л (120-140 г/л), ЦП 1,02(0,85–1,05), гематокрит 15,6% (36-45%), лейкоциты 16,33х109/л (6–8 х109/л), тромбоциты 232х109/л (180-320х109/л). Формула крови: палочки 4% (1–5%), сегменты   65%   (47–72%),   лимфоциты  23%  (18–36%),  моноциты 7% (3-11%), эозинофилы 1% (0-5%). ОАК  от  15.10.2016г.: эритроциты 1,3х1012/л, Нв 44 г/л, ЦП 1,01, гематокрит 14,8%, лейкоциты 15,6х109/л, тромбоциты 186х109/л. Формула крови:  палочки  4%,  сегменты 76% лимфоциты    15%,    моноциты  5%. СОЭ 18 мм/ч, глюкоза 9,9 ммоль/л. ОАК  от  16.10.2016г.: эритроциты 1,5х1012/л, Нв 53 г/л, ЦП 1,06, гематокрит 18%, лейкоциты 22,4х109/л, тромбоциты 153х109/л. Формула крови:  палочки  3%,  сегменты 80%, лимфоциты 12%, моноциты 5%. ОАК  от  17.10.2016г.: эритроциты 1,3х1012/л, Нв 42 г/л, ЦП 0,96, гематокрит 15%, лейкоциты 28,9х109/л, тромбоциты 109х109/л. Формула крови:  палочки  1%,  сегменты 64%, лимфоциты    29%,    моноциты  6%. СОЭ 18 мм/ч, глюкоза 9,8 ммоль/л. ОАК   от   18.10.2016г.:  эритроциты 1,3х1012/л, Нв 43 г/л, ЦП 0,99, гематокрит 14,9%, лейкоциты 33,7х109 /л, тромбоциты 62 х109/л. Формула крови: палочки 2%, сегменты 75%, лимфоциты 18%, моноциты 5%. СОЭ 30 мм/ч.

 ОАК от 19.10.2016: Эритроциты 1,5х1012 /л, Нв 48 г/л, ЦП 0,96, гематокрит 16%, лейкоциты 31,2х109/л, тромбг.оциты 70 х109/л. ОАК от 20.10.2016г.: Эритроциты 2,0х1012/л, Нв 68 г/л, ЦП 0,97, гематокрит 22,3%, лейкоциты 29,2х109/л, тромбоциты 94х109/л. СОЭ 28 мм/ч. Глюкоза крови 9,1 ммоль/л.

 ОАК от 21.10.2016г.: Эритроциты 2,4х1012/л, Нв 78 г/л, ЦП 0,98, ге- матокрит 21,6%, лейкоциты 22х109, тромбоциты 80х109/л. Формула крови: эозинофилы 1%, палочки 2%, сегменты 82%, лимфоциты 13%, моноциты 3%, Глюкоза крови 17,5 ммоль/л.

 Биохимия крови от 14.10.2016г.: Билирубин общий 175,4 мкмоль/л (5-21 мкмоль/л), прямой билирубин 21,3 мкмоль/л (до 3,4 мкмоль/л), непрямой билирубин 154,1 мкмоль/л (1,7–17,0 мкмоль/л), альфа амилаза сыворотки 30 ед/л (22–80 ед/л), АЛТ 21 ед/л (до 40 ед/л), АСТ 44 ед/л (до 40 ед/л). Биохимия крови от 15.10.2016г.: Калий 4,25 ммоль/л (3,6–5,5ммоль/л), натрий    140        ммоль/л (136–156ммоль/л), кальций 1,09 ммоль/л (1,05–1,30ммоль/л). Железо сыворотки крови 69 мкмоль/л (10,7-32,2мкмоль/л), ГГТП 17 Е/л (0-38Е/л),   щелочная   фосфатаза  63 U/е (30-120 U/е), РФ 4,0 ме/мл (до 14). Билирубин общий 204,8 мкмоль/л, прямой билирубин 30,8 мкмоль/л, непрямой билирубин 174 мкмоль/л, мочевина крови 15,2 ммоль/л (2,8-7,2 ммоль/л), общий белок 76,9 г/л (66-83г/л), АЛТ 23 ед/л, АСТ 85 ед/л, креатинин крови 116 мкмоль/л (ж. 45–84 мкмоль/л). Биохимия крови от 17.10.2016: Калий 4,74 ммоль/л, натрий 143 ммоль/л, кальций 1,13 ммоль/л. Мочевина крови 15,8 ммоль/л, АЛТ 153 ед/л, АСТ 46 ед/л, креатинин крови 98 мкмоль/л.

 Биохимия крови от 18.10.2016г.: Билирубин общий 299,3 мкмоль/л, прямой билирубин 93,5 мкмоль/л, непрямой билирубин 205,8 мкмоль/л, мочевина крови 9,8 ммоль/л,     АЛТ     403     ед/л,    АСТ 121 ед/л, креатинин крови 143 мкмоль/л, железо сыворотки крови 56,4 мкмоль/л (10,7-32,2мкмоль/л). Биохимия крови от 19.10.2016г.: Билирубин общий 253 мкмоль/л, прямой билирубин 94 мкмоль/л, не- прямой билирубин 149 мкмоль/л, АЛТ 428 ед/л, АСТ 311 ед/л, Калий 3,89 ммоль/л, натрий 145 ммоль/л, кальций 1,09 ммоль/л. Глюкоза крови 15.00 - 18 ммоль/л, 18.00 – 17,8 ммоль/л, 20.00 – 15 ммоль/л, 24.00 -  17,4 ммоль/л.

Биохимия крови от 20.10.2016г.: Билирубин общий 236,2 мкмоль/л, прямой билирубин 99,2 мкмоль/л, непрямой билирубин 137 мкмоль/л, глюкоза  крови  11- 13,4 ммоль/л, мочевина крови 28,7 ммоль/л,креатинин крови 156 мкмоль/л, ГГТП 37,6 Е/л, АЛТ 442  ед/л,  АСТ  24  ед/л,  АЧТВ 41,6 сек (27–37 сек), протромбин 80% (N80-100%). Глюкоза крови 15.00 - 15,4 ммоль/л, 20.00 – 16 ммоль/л, 22.00 – 15,9 ммоль/л.

 Биохимия крови от 21.10.2016г.: Билирубин общий   230,4 мкмоль/л, прямой билирубин 98,6 мкмоль/л, непрямой били- рубин 131,8 мкмоль/л, мочевина крови 28,2 ммоль/л, АЛТ 416 ед/л, АСТ 50 ед/л, креатинин крови 150 мкмоль/л, АЧТВ 25 сек, протромбин 56%. Глюкоза крови 20.00 - 24,7 ммоль/л, 22.00 – 24,6 ммоль/л, 24.00 – 15,2 ммоль/л.

Результат индивидуального подбора эритроцитарной массы18.10.2016г.: Группа крови 0, резус фактор положительный. Фенотип С+с-Д+Е-е+К-. Изоимунные антиэритроцитарные антитела – ауто- антитела ++. Прямая проба Кумбса +++(положительная).

 Общий анализ мочи (ОАМ) от 14.10.2016г.: Удельный вес 1020, белок следы, ацетон + , лейкоци- ты 1-2, эритроциты 1-10, эпителий плоский 4-8, уробилин + ОАМ 15.10.2016г.: Удельный вес 1020, реакция кислая, белок следы, лейкоциты 1-2, эритроциты 5-10, эпителий плоский 1-4. ОАМ 16.10.2016г.: Удельный вес 1020, реакция кислая, осадок не значительный, белок 0,033 г/л, лейкоциты 1-2, эритроциты 5-10, эпителий плоский 1-3, желчный пигмент ++.

ОАМ 17.10.2016г.: Удельный вес 1025, реакция кислая, осадок не значительный, белок отрицатель-но, сахар отрицательно, ацетон отрицательно, лейкоциты 25-30, эритроциты 1-3, бактерии ++.

УДК: 616-005.4:616.3

Еремина Е.Ю.

ФГБОУ ВО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», Саранск, 430005 г. Саранск, ул. Большевистская, 68

Хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения

Резюме. В статье представлены современные данные о механизмах развития, особенностях клинической симптоматики, диагностике и лечении хронической ишемической болезни органов пищеварения и ее основных проявлениях – гастродуоденопатии, панкреатопатии, энтероколопатии и гепатопатии. Приведены варианты интравазальных и экстравазальных причин заболевания. Подчеркнута необходимость клинической настороженности в отношении хронической абдоминальной ишемии в группах риска. Особое внимание уделено значению своевременной диагностики заболевания у пожилых пациентов. Приведено описание клинических случаев, демонстрирующих развитие абдоминальной ишемии у пациенток, длительное время страдающих билиарным панкреатитом.

 Ключевые слова: органы пищеварения, абдоминальная ишемия.

Контактное лицо:

Еремина Елена Юрьевна

доктор медицинских наук профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева»,

главный гастроэнтеролог Минздрава Республики Мордовия, 430005 Саранск, ул. Большевистская, 68. Тел.: (834) 2 476885,

e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Eremina E.Yu.

national research mordovia state university 68, Bolshevistskaya st., 430005, saransk, russia

Chronic ischemic disease of digestive organs

Abstract. The article contains current data on the patho- genic mechanism, clinical symptoms pattern, ways to di- agnose and to treat the chronic ischemic disease of the digestive system and its basic pravleniya – gastroduodenopathies, pancreatopathy, kolopatii and hepatopathy. Giv- en the options intranazalnah and extravasating the causes of the disease. Emphasized the need of clinical suspicion for chronic abdominal ischemia in high-risk groups. It particularly focuses on the importance of the early identification of the disease among the elderly. The article provides a medical case presenting two patients with the abdominal ischemia progression who has been having the gallstone pancreatitis for a long time.

Key words: digestive system, abdominal ischemia

Contact person:

Eremina E.Yu.

doctor of medical Sciences, Professor, head of Department of propedeutics of internal diseases National research mordovia state university. 68, Bolshevistskaya st., 430005, Saransk, Russia.

(834) 2 476885, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Широко употребляемый в настоящее время термин «хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения» (ХИБОП) объединяет в себе ряд патологических состояний, связанных с нарушением кровообращения по непарным висцеральным ветвям брюшной аорты – чрев- ному стволу, верхней и нижней брыжеечной артерии. Диагностика ХИБОП стала возможной благодаря внедрению в рутинную клиническую практику визуализирующих методов оценки сосудистых нарушений - цветового дуплексного сканирования абдоминального отдела аорты и ее непарных висцеральных ветвей, ангиографии, мультиспиральной компьютерной томографии-ангиографии и др.

Нарушение кровообращения по непарным висцеральным ветвям брюшной аорты может быть вы- звано внутрисосудистыми, внесосудистыми причинами или же с их комбинацией. К внесосудистым причинам ХИБОП относятся аномалии развития непарных висцеральных артерий, сдавление чревного ствола серповидной связкой диафрагмы, сдавление сосудов опухолями, спайками, интраорганные сдавления сосудов (например, при панкреатите). Внутрисосудистое нарушение кровообращения чаще всего обусловлено атеросклерозом [2,4] и имеет прогрессирующий характер.

Клиническая симптоматика ХИБОП проявляется органными функциональными и морфологическими расстройствами и определяется выраженностью сужения сосуда, сте- пенью нарушения  гемодинамики, а также наличием функционирующих коллатералей. При этом обязательными симптомами являются абдоминальная боль и похудание больного. Абдоминальная боль при ХИБОП не имеется каких-либо специфических особенностей, но, как правило, усиливается после обильной пищи или физической нагрузки. В начальную стадию абдоминальной ишемии больных беспокоит чувство тяжести, переполнения в животе, отрыжка, изжога, метеоризм, нарушения стула. Усугубление абдоминальной ишемии сопровождается усилением интенсивности абдоминальных болей и их персистенцией, прогрессированием функционально-морфологических изменений в «органах-мишенях». Тем не менее, и в эту стадию, большинство пациентов продолжают наблюдаться и получать лечение как пациенты с «хроническим гастритом», «язвенной болезнью», «хроническим панкреатитом», «хроническим колитом» и т.п. Подозрение на ишемический генез имеющейся клинической симптоматики обычно возникает при безуспешности адекватно проводимой «органной» терапии и сохранении симптоматики (боли, похудание) при отсутствии очевидной причины. В подобных случаях возникает подозрение на ХИБОП и назначается дообследование пациента.

Нарушение кровообращения по непарным висцеральным ветвям брюшной аорты сопровождается полиорганными расстройствами, обозначаемыми как «ишемическая гастродуоденопатия», «гепатопатия», «панкреатопатия», «ишемическая колопатия», «энтеропатия». Данные термины подчеркивают вторичность патологических изменений в органах пищеварительной системы. На ишемическую природу отмечаемых у больных органных поражений и симптомов могут указывать связь абдоминальной боли с количеством принятой пищи, физической нагрузкой, начало заболевания в пожилом возрасте, наличие ассоциированных с атеросклерозом заболеваний, а также отсутствие должного эффекта от адекватно проводимой медикаментозной терапии.

Характер изменений органов пищеварительной системы, вызванных ишемией, разнообразен, но особую опасность представляет эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки ЖКТ, приводящее при отсутствии должного  лечения к осложнениям – желудочно-кишечным кровотечениям или перфорации. Наиболее распространенным вариантом ХИБОП является ишемическая гастродуоденопатия, протекающая в виде атрофического или неатрофического гастродуоденита, развития эрозий или язв в желудке и/или 12-перстной кишке. Гастродуоденальные эрозии и язвы, обусловленные абдоминальной ишемией, отличаются множественностью, значительными размерами, малосимптомностью или асимптомностью, низкой эффективностью консервативной терапии и риском рецидивирующих кровотечений. Как правило, они развиваются у пожилых и полиморбидных пациентов, принимающих, к тому же, множество лекарственных препаратов, значительная часть которых оказывает неблагоприятное воздействие на слизистую оболочку ЖКТ. Появление эрозий и язв нередко ассоциируется с обострением или прогрессированием основного заболевания – с перепадами артериального давления, приступами ишемической болезни сердца, развитием аритмий, острого инфаркта миокарда, нарушением мозгового кровообращения, в том числе с неизбежным в таких случаях увеличением количества принимаемых лекарственных препаратов. В развитии гастродуоденопатии, наряду с абдоминальной ишемией, могут участвовать и другие факторы, действующие одномоментно или последовательно – негативное влияние лекарств, геликобактерная инфекция, диетические погрешности, курение, алкоголь и др.

Аналогичная ситуация складывается в отношении другого органного проявления ХИБОП – ишемической колопатии. Связанное с абдоминальной ишемией поражение кишечника не имеет специфических симптомов и проявляется упорным метеоризмом, постоянным дискомфортом в животе, неустойчивым стулом, запорами или диареей. При этом, в отличие, например, от синдрома раздраженного кишечника, больные прогрессивно худеют. Другим отличительным признаком является развитие симптоматики в пожилом возрасте. Основной причиной ишемической колопатии является атеросклероз верхней и нижней брыжеечной артерий и их ветвей.  С  нарушением  кровообращения по верхней брыжеечной артерии связано поражение восходящей и поперечноободочной толстой кишки. Сужение нижней брыжеечной артерии проявляется симптомами поражения нисходящей части толстой кишки и сигмовидной кишки. Помимо атеросклероза, причинами ишемической колопатии могут быть эмболии при фибрилляции предсердий, системные коллагенозы, хроническая сердечная недостаточность, эпизоды артериальной гипотензии, сдавление кишки опухолью, грыжей или дивертикулом, операции на толстой кишке, по поводу аневризмы брюшной аорты, реконструкции аорто-повздошных сосудов, гинекологические операции, а также колоноскопия, и прием ряда медикаментов. Подобный побочный эффект описан у анорексигенных, некоторых антибактериальных, гормональных, психотропных, химиотерапевтических, кокаиносодержащих, нестероидных противовспалительных препаратов, пероральных         контрацептивов, диуретиков, сердечных гликозидов, статинов и некоторых других лекарственных препаратов [2,15]. Фактором, усиливающим ишемию кишки, особенно у пожилых пациентов, является запор, поскольку повышение внутрикишечного давления приводит к уменьшению кровотока в стенке толстой кишки. Бо-лее частое развитие ишемической колопатии в пожилом и старческом возрасте предусматривает высокую частоту ее комбинации с дивертикулярной болезнью кишечника, а также необходимость онкологической настороженности, что вносит соответствующие коррективы в ди- агностическую и лечебную тактику подобных пациентов.

Около 90% случаев ишемического колита диагностируется у больных старше 60 лет, хотя острая ишемия кишечника  может  случиться и в более молодом возрасте [7]. Ишемические поражения толстой кишки особенно часто развиваются в области селезеночного изгиба, поскольку данный отдел кишки в наименьшей степени обеспечен сосудистыми коллатералями. Ишемическое поражение кишечника может  протекать  с  обратимыми (в виде субэпителиальных кровоизлияний, отека, эрозивно-язвенных изменений) и необратимыми изменениями кишки (стриктуры, гангрена, перфорация кишки). К осложненным вариантам также относятся кишечные кровотечения и кишечная непроходимость вследствие сегментарного спазма или стеноза ишемизированных участков, как правило, в области селезеночного изгиба и нисходящей ободочной кишки. Большинство эпизодов ишемической колопатии носят транзиторный характер. Однако если они сохраняются в течение 2 недель, то имеется риск развития необратимых изменений и осложнений [13]. Клиника не осложненной ишемической колопатии определяется характером, локализацией и протяженностью поражения кишки. У больных наблюдается абдоминальная боль в проекции ишемизированной кишки, диарея, императивные позывы к дефекации. Диарея с примесью крови более характерна для    левостороннего    поражения кишки.

Определенное число диагностических ошибок связано с выявлением ишемического компонента при патологии поджелудочной железы, в результате чего пациенты длительно и безуспешно лечатся по поводу хронического панкреатита.

 В качестве примера приводим клиническое наблюдение за больной Б., 45 лет, которая обратилась  с жалобами на постоянные боли в эпигастральной области, усиливающиеся после приема пищи, при ходьбе и натуживании, снижение веса на 20 кг за последние 3 года,   в течение которых считает себя больной. Наблюдалась по поводу хронического панкреатита гастроэнтерологом, психотерапевтом. Длительно принимала препараты панкреатина (25000 ЕД липазы в основные приемы пищи и 10000 ЕД при перекусах), омепразол 40 мг/ сут, селективные и неселективные спазмолитики курсами (мебеверин, гиосцина бутилбромид, пинаверия бромид, дротаверин, платифиллин и др.), НПВП (кеторолак, парацетамол, метамизол натрия и др.), антидепрессанты без существенного эффекта. Объективно. Общее состояние удовлетворительное, нормостеник, ИМТ 18,6 кг/м2. Отёков нет. Окраска кожных покровов обычная. Язык чистый, влажный. Лимфатические узлы не увеличены. Мышцы -    тонус в норме. Рубец после нижней срединной лапаротомии, вы- полненной в 1997 г. по поводу внематочной беременности. Грудная клетка правильной формы. Частота дыхательных движений 16 в мину- ту, дыхание жёсткое, проводится во все отделы, хрипов нет. Перкуторно над всей поверхностью легких ясный легочный звук. Тоны сердца ясные, ритмичные, шумов нет, ЧСС = 76 уд/мин, АД 120/80 мм рт.ст., одинаковое на обеих руках. Пульс удовлетворительного наполнения 76 уд/мин., пульсация периферических артерий отчетливая, симметричная на всех уровнях. Аппетит сохранен. Печень не увеличена. Селезенка не пальпируется. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Стул – склонность к запорам. Мочеотделение свободное, безболезненное. Симптом поколачивания по поясничной области отрицательный с обеих сторон.

 Биохимия: общий белок - 66 г/л (N   60-80     г/л); мочевина - 6.2 ммоль/л (N до 7,2 ммоль/л); креатинин – 52 мкмоль/л (N до  115 мкмоль/л); билирубин общий -   5.5 мкмоль/л (N до 21 мкмоль/л); АлАт - 23.2  Е/л  (N  до  41  е/л); АсАТ - 19.5 Е/л (N до 35 е/л); холестерин  -  4.39  ммоль/л  (N  до 5,5 ммоль/л); глюкоза – 5,0 ммоль/л (N до 6,4 ммоль/л). Гематология: без особенностей. АЧТВ - 52  сек, ПВ - 11.3 сек, МНО – 1,0, фибриноген - 5.24 г/л, ПТИ - 103%.

 Гастроскопия: поверхностный гастродуоденит, признаки дуодено- гастрального рефлюкса, косвенные признаки холецистопанкреатита. Проведена МРТ с внутривенным контрастным усилением препаратом ОПТИМАРК-0,5 ммоль/мл 10 мл. На серии МР томограмм брюшной полости, взвешенных по Т1 и Т2 в трех проекциях, печень обычно расположена, не увеличена. Вертикальный размер правой доли печени - 15,1 см, левой -10,6 см. Структура печени однородная, интенсивность МР сигнала от ее паренхимы не изменена. В паренхиме печени без дополнительных образований. Внутрипечёночные желчные протоки не расширены. Диаметр воротной вены 1,2 см. Желчный пузырь расположен в типичном месте, с перегибами в области шейки, размеры его не увеличены (5,2x2,9 см), контуры ровные. Стенка не утолщена (до 0.2  см).  МР сигнал от желчи неоднородный за счет сгустков желчи, дефектов наполнения не выявлено. Холедох не расширен, диаметром 0,5 см, дефектов наполнения в нем не выявлено. Поджелудочная железа не увеличена (2,4x2,2x1,8 см), имеет четкий мелковолнистый контур и однородную структуру МР сигнала. Проток поджелудочной железы не расширен (до 0,1 см). Парапанкреатическая клетчатка не инфильтрирована. Селезёнка в размерах не увеличена (8,6x3,8x5,4 см), контуры ровные, структура МР сигнала от её паренхимы однородная. Селезёночная вена не расширена, 0,5 см. Увеличенных лимфоузлов в зоне исследования не определяется. Свободной жидкости в брюшной полости не выявлено. После в/в введения контрастного вещества очагов его патологического накопления не выявлено. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: МР признаки хронического холецистита с признаками застоя желчи на фоне перегиба.

Пациентка была  дообследована в связи с подозрением на ХИБОП. Результат цветового дуплексного сканирования абдоминального отдела аорты и ее непарных висцеральных ветвей на ультразвуковой диагностической системе Vivid 7 Рго: признаки стеноза чревного ствола более 70-75%, вероятно за счёт перегиба.

Мультиспиральная  компьютерная томография-ангиография брюшного отдела аорты и ее ветвей с введением контрастного вещества Оптирей-350 100,0 автоматическим инжектором, с последующим трех- мерным анализом изображений: КТ-картина S-образного изгиба чревного ствола с гемодинамически незначимым стенозом. КТ-картина S-образного изгиба левой почечной артерии.

 Ангиокоронарография: селективная коронарография: без видимых гемодинамически значимых стенозов. Аортография брюшной  аорты и её ветвей в ЗD режиме (лежа на спине): аорта без гемодинамически значимых изменении, чревный ствол от устья в п/3 сужен до 50% (узурация по верхнему краю артерии), верхняя брыжеечная артерия без видимых гемодинамически значимых стенозов; почечные артерии без видимых гемодинамически значимых стенозов; нижняя брыжеечная артерия без видимых гемодинамически значимых стенозов.

 Учитывая обнаруженные изменения чревного ствола, для решения вопроса о хирургическом лечении пациентка была направлена в Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева, где была госпитализирована в отделения артериальной патологии. Выставлен диагноз: Экстравазальная компрессия чревного ствола, хроническая ишемия органов пищеварения 3 степени. Соп.: Хронический холецистит, панкреатит. Проведена операция экстравазальной декомпрессии чревного ствола и его протезирование 8-мм РТГЕ-эксплантатом. В результате операции восстановлен кровоток по чревному стволу, купирован болевой синдром. Выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендациями наблюдения хирурга и гастроэнтеролога по месту жительства, ограничения физических нагрузок, ношения абдоминального бандажа 3 месяца после операции, продолжения приёма кардиомагнила 75 мг 1 раз в сутки на ночь, омепразола 20 мг 2 раза/ сутки, креона 10000-25000 ЕД во время каждого приема пищи, кетонала 50 мг 2 раза/сутки до 1 месяца. В настоящее время пациентка вернулась к своей работе, прибавила в весе до ИМТ 19,8 кг/м2, постепенно расширяет диету.

 Ишемия поджелудочной железы при ХИБОП может быть обусловлена несколькими механизмами: интравазальным (чаще – атеросклеротическим) и экстравазальным, в том числе связанным со сдавлением сосудов и нервных сплетений отечной поджелудочной железой или спайками. Патология поджелудочной железы при ХИБОП характеризуется острой или хронической ишемической панкреатопатией или панкреонекрозом. Более чем у половины больных наблюдается выраженная внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы [5,16]. Клиника хронической ишемической панкреатопатии проявляется абдоминальной болью, четко не связанной с характером пищи, но зависящей от ее количества, метеоризмом и нарушениями стула. Больные принимают пищу небольшими порциями, а для облегчения боли после еды занимают вынужденное положение, лежа на боку с приведенными к животу ногами.

 Абдоминальная ишемия может быть первопричиной патологии поджелудочной железы или же выступать как коморбидный фактор. Присоединение «ишемического компонента» к уже сформировавшемуся хроническому панкреатиту со свойственной ему клинической симптоматикой зачастую своевременно не диагностируется, что усугубляет течение заболевания, ухудшает результат лечения и качество жизни больных.

 В качестве примера приводим историю болезни пациентки С., 1960 г.р., которая, начиная с 2000 года неоднократно лечилась амбулаторно и стационарно по поводу обострений хронического калькулезного холецистита. В 2011 г. зарегистрирован билиарный панкреатит, после купирования симптоматики которого проведена лапароскопическая холецистэктомия. В послеоперационном периоде была зарегистрирована клиника дисфункции сфинктера Одди по гипертоническому типу, в после- дующем - рецидивы панкреатита. Пациентка прогрессивно худела, поэтому была детально обследована с целью определения причин предполагаемой обтурации холе- доха или панкреатического про- тока. Результаты исследований не выявили обтурации протоков, поэтому  был  выставлен  диагноз «постхолецистэктомическая дисфункция сфинктера Одди, хронический билиарный панкреатит, персистирующее течение». Проводились длительные курсы медикаментозной терапии, включающей высокодозовый панкреатин, НПВП, селективные спазмолитики, ингибиторы протонного насоса, антациды, кишечные  антисептики и эубиотики, антидепрссанты и др. Однако эффективность проводимой терапии была незначительной. Последнее ухудшение состоялось в июле 2016 года, когда пациентка была госпитализирована с подозрением на кишечную непроходимость. Наряду с  болью в эпигастрии, пациентку беспокоили выраженное вздутие живота (преимущественно в эпигастрии), тошнота, была однократная рвота. На обзорной рентгенограмме брюшной полости выявлена пневматизация тонкой и толстой кишки (в области поперечно ободочной кишки и селезеночного изгиба). По данным ЭГДС - признаки эрозивного эзофагита 2 ст. и эрозивного антрального гастрита, Хелпил-тест отрицателен. УЗИ: печень не увеличена, диффузно повышенной эхогенности, ложе желчного пузыря без особенностей, холедох визуализирован на всем  протяжении,  не  расширен (6 мм), умеренное увеличение (в динамике) размеров головки и тела поджелудочной железы, вирсунгов проток в визуализируемых участках не расширен. Антитела к вирусам гепатитов В, С в крови отсутствуют. Выявлено повышение активности АЛТ до 90 Е/л (N до 41 Е/л). Исследование кишечника (пассаж бария, ирригография, колоноскопия) изменений не выявило. Детальный анализ анамнеза, клиники и результатов обследований  показал,   что   имеющаяся у пациентки симптоматика обусловлена рецидивом хронического панкреатита. Вместе с тем, появление новых симптомов и, прежде всего, мучительного для пациентки вздутия живота, а также множества эрозий в пищеводе и желудке, УЗ-признаков обострения панкреатита явилось основанием для повторного проведения цветного дуплексного сканирования (ЦДС) брюшной аорты и ее непарных ветвей. Ис- следование было проведено после улучшения состояния пациентки, уменьшения метеоризма, на фоне продолжающейся амбулаторной терапии.

По результатам исследование выявлены признаки атеросклероза  брюшной  аорты и гемодинамически значимое сужение чревного ствола на 85%, подтвержденное в последующем при МСКТ-ангиографии. Пациентка консультирована хирургом федерального сосудистого центра, рекомендовано оперативное лечение (стентирование или ангиопластика). Наблюдение за пациенткой продолжается.

Нарушение кровотока по непарным висцеральным ветвям брюшной аорты имеет значение в развитии ишемического или гипоксического гепатита, который регистрируется у 0,2% стационарных больных, 2% пациентов отделений интенсивной терапии, 6,5% больных  кардиологических  отделений и 22% пациентов отделений острой коронарной патологии, существенно усугубляя состояние больных [6]. Если общая смертность среди больных реанимационных отделений без сопутствующего гипоксического гепатита составляет 43%,  то среди больных гипоксическим гепатитом - 84% [14]. Аналогичные сведения приводятся по выживаемости реанимационных больных: выживаемость пациентов без сопутствующего гипоксического гепатита составила 83%, а в аналогичной группе больных с гипоксическим гепатитом - 43% [10]. По результатам нескольких многоцентровых исследований, внутрибольничная смертность больных с гипоксическим гепатитом составляет в среднем 56% [11], а выживаемость пациентов в течение 1-го года - 25% [6].

Клиника гипоксического гепатита не имеет каких-либо специфических особенностей. Она характеризуется тянущими болями в правом подреберье, увеличением и умеренной болезненностью печени при пальпации, повышением (не- редко значительным) активности сывороточных    аминотрансфераз и лактатдегидрогеназы (ЛДГ), ростом щелочной фосфатазы (ЩФ) и γ-глютамилтранспептидазы (ГГТП), снижением протромбинового индекса. Прогностически неблагоприятным считается развитие холестаза, гипербилирубинемии, гипоальбуминемии, повышение уровня креатинина и значения МНО >2, формирование полиорганной недостаточности. Клиническая симптоматика гипоксического гепатита может формироваться остро в виде тяжелой печеночной недостаточности, или же протекать хронически, нередко с исходом в цирроз печени. Особенностью гипоксического гепатита является быстрое формирование фиброза/цирроза печени и портальной гипертензии [6,8,9].

В развитии гипоксического гепатита участвуют множество факторов. Среди них – снижение печеночного кровотока и нарушение микроциркуляции крови, гипоксия, эндотоксемия, возрастные изменения печени в виде уменьшения ее массы, снижения способности к компенсаторной гипертрофии в неблагоприятных условиях, снижения активности ферментативных систем, участвующих в метаболизме лекарственных средств и ксенобиотиков, ухудшение транспорта лекарственных веществ к гепатоциту и выведения метаболитов. Немаловажное значение принадлежит высокой лекарственной нагрузке на печень, характерной для подобных пациентов, а также венозному застою крови в печени при хронической сердечной недостаточности. Подобное многообразие патологических процессов в печени при ХИБОП объясняет более высокую распространенность у таких пациентов микст-поражений печени, быстроту формирование фиброза  и цирроза, повышенный риск поражения гепатотропными вирусами. В свою очередь, нарушение функционирования печени при ХИБОП способствует прогрессирования атерогенеза, замыкая своеобразный «порочный круг» причинно-следственных взаимоотношений.

Неспецифичность клиники ХИ- БОП, особенно при ее сочетании с другими заболеваниями, нередко выходящими на передний план, нередко затрудняет диагностику данной патологии, особенно на ее ранней стадии. Поэтому любое изменение абдоминальной симптоматики у пациентов может явиться основанием для проведения исследований, направленных на выявление ХИБОП, поскольку в 50% случаев она заканчивается острым нарушением мезентериального кровообращения [4].

Общеклиническое обследование больных включает тщательный сбор жалоб, анамнеза, проведение физикального обследования, во время которого следует особое внимание обратить на систолический шум на 3-4 см ниже мечевидного отростка по средней линии, болезненную, пульсирующую при пальпации брюшную аорту. Лабораторные исследования крови должны включать липидный спектр, показатели гемостаза (фибриноген, про- тромбиновое время, АЧТВ и МНО), функционального состояния печени (АЛТ, АСТ, билирубин общий и фракции, ЩФ, ГГТП, альбумины). Из инструментальных исследований помимо исследований, направленных на диагностику характера органных поражений (УЗИ органов брюшной полости, ЭГДС, эндо-УЗИ, колоноскопия, КТ-колонография, капсуль- ная энтероскопия/колоноскопия и др. по показаниям), больным на- значаются ультразвуковая доппле- рография (УЗДГ) магистральных артерий брюшной полости (аорта, чревный ствол, верхняя и нижняя брыжеечные артерии, селезеночная и печеночная артерии) с измерением скоростей кровотока, рентгеноконтрастная аорто-артериография в прямой и боковой проекциях по методике Сельдингера, КТ/МСКТ – ангиография. В каждом конкретном случае объем и последовательность проведения необходимых диагностических исследования определяются индивидуально.

Лечение пациентов с диагностированной ХИБОП предусматривает возможность хирургического вмешательства - трансаортальной эндартерэктомии, аорто-артериального шунтирования, резекции пораженного сосуда с протезированием, устранения экстравазальной компрессии, или же применения рентгенэндоваскулярных методов (стентирование, ангиопластика). Считается, что показанием к проведению хирургического или эндоваскулярного вмешательства является стеноз ≥ 50% одной или нескольких висцеральных артерий при наличии клинической симптоматики ХИБОП [4,5]. В послеоперационном периоде должна быть продолжена консервативная терапия, направленная на восстановление структур- но-функциональных нарушений органов пищеварительной системы.

В тех случаях, когда оперативное вмешательство невозможно, проводится комплексная медикаментозная терапия ХИБОП, направленная на предотвращение прогрессирования внутрисосудистой окклюзии и коррекцию нарушенного структурно-функционального состояния органов пищеварительной системы (Табл. 1). Основанием к назначению лекарственного препарата с гепатопротекторными свойствами является необходимость улучшения внутрипеченочного метаболизма на фоне сниженного кровотока, а также сохранения функциональной активности печени в условиях полиморбидности и полипрагмазии. Назначение гепатопротекторного препарата традиционно осуществляется с учетом преобладающих механизмов поражения (цитолиз, внутрипеченочный холестаз, мезенхимально-воспалительный синдром, печеночно-клеточная недостаточность и др.). При выборе гепатопротектора у полиморбидных пациентов преимущество отдается препаратам с комплексными эффектами. Одним из таких препаратов является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). В ряде исследований продемонстрировано, что УДХК обладает выраженным антихолестатическим эффектом, стабилизирует мембраны гепатоцитов, уменьшает в них уровень оксидативного  стресса,  подавляет избыточный апоптоз, уровень адипонектина и активность воспаления, уменьшает выраженность стеатоза и обладает антифибротическим действием [1,2,17]. УДХК позитивно влияет на функцию эндотелия, маркеры воспаления и периферический кровоток при хронической сердечной недостаточности, способствует нормализации НОМА (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) -индекса, являющегося маркером инсулинорезистентности, тормозит всасывание холестерина в кишечнике и подавляет его синтез в печени, обеспечивая тем самым собственный гипохолестеринемический эффект. Важным для лечения пациентов страдающих атеросклерозассоциированными заболеваниями является свойство УДХК синергично усиливать эффект статинов. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, предусматривают сочетание УДХК со статином пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, дислипидемией и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [3]. Пациентам, имеющим повышенный уровень сыворототочных трансаминаз >3N вначале назначается УДХК на срок не менее 3 месяцев, до снижения уровня трансаминаз, а затем - статин, начиная с минимальной дозы и под контролем печеночных тестов. При уровне трансаминаз до 3N предполагается возможность совместного  применения  статина и УДХК в дозе 15 мг/кг/сут, причем УДХК должна применяться длительно, не менее 3-6 месяцев до нормализации трансаминаз.

 Медикаментозная терапия органных поражений при ХИБОП определяется конкретным видом патологии и мало отличается от лечения соответствующей патологии иного генеза. Эрозивно-язвенные поражения пищевода лечатся по стандарту лечения пациентов с эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. При поражении желудка и 12-перстной кишки назначаются антисекреторные препараты (чаще – ингибиторы протонной помпы) и антациды  в сочетании с гастропротекторами. Среди препаратов с протекторным эффектом в отношении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта следует отметить недавно зарегистрированный в РФ препарат ребамипид. На сегодняшний день это единственный препарат, одновременно эффективный для лечения и профилактики эрозивно-язвенных поражений не только пищевода и желудка, но и кишечника, в т.ч. индуцированных НПВП и аспирином. В лечении больных ишемической панкреатопатией применяется высокодозовая поли- ферментная, спазмолитическая, антисекреторная терапия в сочетании с препаратами, способствующими улучшению реологических свойств крови.

Атеросклероз брюшного отдела аорты и ее непарных висцеральных ветвей выявляется у 75,5% больных с локальными и мультифокальными проявлениями атеросклероза (ИБС, гипертоническая болезнь, атеросклероз церебральных артерий и артерий нижних конечностей). Особую актуальность проблема ХИБОП имеет для полиморбидных пациентов пожилого и старческого возраста. Инволютивные изменения у них сочетаются с множеством при- обретенных хронических заболеваний, требующих длительной и, как правило, многокомпонентной лекарственной терапии, синергично усиливая друг друга. Лечебно- диагностическая тактика у таких пациентов нередко требует взаимодействия врачей разных специальностей (терапевт, гастроэнтеролог, хирург, ангиохирург, кардиолог, невролог, нефролог и др.). При невозможности  проведения  операции  и отсутствии жизнеугрожающих осложнений курирует пациента терапевт или гастроэнтеролог, стационарное  лечение  осуществляется в терапевтическом или гастроэнтерологическом отделении. При этом лечебная тактика должна предусматривать не только  назначение «гастроэнтерологических» препаратов, но и адекватное лечение других заболеваний,  назначаемое с учетом возможного негативного воздействия  на  состояние органов пищеварительной системы.

 В заключении хотелось бы отметить, что принципиально важным для пациентов с ХИБОП является клиническая настороженность врача в отношении данного заболевания, особенно в группах риска, позволяющая проводить своевременное медикаментозное, а при необходимости – хирургическое лечение.

Литература

1.      Гендлин Г.Е. Возможности применения урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с повышенным риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний / Гендлин Г.Е., Стародубова А.В.,Туршева М.Э. //Новости кардиологии.- 2012.- №3. -С.35-41.

2.      Звенигородская Л.А. Атеросклероз и органы пищеварения / Звениго- родская Л.А.- М., 2011.312 с.

3.      Ивашкин В.Т. Клинические рекомендации по диагностике и лечению НАЖБП / Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С. и др. // РЖГГК.- 2016.- № 2.- С.15-37.

4.      Поташов Л.В. Ишемическая болезнь органов пищеварения / Поташов Л.В., Князев М.Д., Игнашов А.М. - Л., 1985.

5.      Савельев В.С. Нарушение микроциркуляции при хронической ишемиче- ской болезни органов пищеварения и дислипопротеидемии / Савельев В.С., Петухов В.А., Бычков С.Г. и др //Грудн. и сердечно-сосуд. хирургия. -1999.- №4.- С.40-45.

6.      Birrer R. Hypoxic hepatopathy: pathophysiology and prognosis / Birrer R., Takudan Y., Takara T. //Intern. Med.- 2007.- Vol. 46.- Р.1063–1070.

7.      Brandt L. ACG Clinical Guideline: epidemiology, risk factors, patterns of presentation, diagnosis, and management of colon ischemia / Brandt L., Fuerstadt P., Longstreth P. et al. //Am J Gastroenterology. -2015. -Vol.110.- P.18-44.

8.      Cassidy W.M. Serum  lactic  dehydrogenase  in  the  differential  diagnosis of acute hepatocellular injury / Cassidy W.M., Reynolds T.B. // J. Clin. Gastroenterol.- 1994.- Vol. 19.- Р. 118–121.

9.      Chang J.P. Serum albumin and male gender are independant predictors of mortality in patients with hypoxic hepatitis and can be used in a prognostic model to predict early in-patient mortality / Chang J.P., Tan C-K. // Hepatology.- 2008.- Vol. 48.- Р. 447-450.

10.    Fuhrmann V. Hypoxic hepatitis: underlying conditions and risk factors for mortality in critically ill patients / Fuhrmann V., Kneidinger N., Herkner H. // Intensive Care Med.- 2009.- Vol. 35.- Р. 1397–1405.

11.    Henrion J. Hypoxic hepatitis. Clinical and hemodynamic study in 142 consecutive cases / Henrion J., Schapira M., Luwaert R. // Medicine.- 2003.- Vol. 82.- Р 392–406.

12.    Longstreth G.F. Epidemiology, clinical features, high-risk factors, and outcome of acute large bowel ischemia / Longstreth G.F., Yao J.F. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2009.- Vol.7.- P.1075-80.

13.    Montoro M.A. Clinical patterns and outcomes of ischaemic colitis: results of the Working Group for the Study of ischaemic Colitis in Spain (CIE study)

/ Montoro M.A., Brandt L.J., Santolaria S. et al. // Scand. J. Gastroenterol.- 2011.- Vol.46.- P.236-46.

14.    Raurich J.M. Hypoxic hepatitis in critically ill patients: I ncidence, etiologyand risk factors for mortality / Raurich J.M., Llompart-Pou J.A., Ferreruela M. // J. Anesth.- 2011.- Vol. 25.- Р. 50–56.

15.    Sands   B.E.   Algorithms   to   identify   colonic   ischemia,   complications   of constipation and irritable bowel syndrome in medical clims data: development and validation / Sands B.E., Duh M.S., Cali C. et al. // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. - 2006.-Vol.15.- P.47-56.

16.    Tsuchida T. / Tsuchida T., Shiraishi M., Ohta T. et al. // Metabolism.- 2012.- Vol. 61. -№ 7.- P. 944.

17.    Von Haehling S. Ursodeoxycholic Acid in Patients With Chronic Heart Failure. A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Trial / Von Haehling S., Schefold J.C., Jankowska E.A. et al. // J Am Coll Cardiol.- 2012.- Vol.59.- P.585-92.

УДК: 616-005.4:616.3

Еремина Е.Ю.

ФГБОУ ВО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», Саранск, 430005 г. Саранск, ул. Большевистская, 68

Хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения

Резюме. В статье представлены современные данные о механизмах развития, особенностях клинической симптоматики, диагностике и лечении хронической ишемической болезни органов пищеварения и ее основных проявлениях – гастродуоденопатии, панкреатопатии, энтероколопатии и гепатопатии. Приведены варианты интравазальных и экстравазальных причин заболевания. Подчеркнута необходимость клинической настороженности в отношении хронической абдоминальной ишемии в группах риска. Особое внимание уделено значению своевременной диагностики заболевания у пожилых пациентов. Приведено описание клинических случаев, демонстрирующих развитие абдоминальной ишемии у пациенток, длительное время страдающих билиарным панкреатитом.

 Ключевые слова: органы пищеварения, абдоминальная ишемия.

Контактное лицо:

Еремина Елена Юрьевна

доктор медицинских наук профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева»,

главный гастроэнтеролог Минздрава Республики Мордовия, 430005 Саранск, ул. Большевистская, 68. Тел.: (834) 2 476885,

e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Eremina E.Yu.

national research mordovia state university 68, Bolshevistskaya st., 430005, saransk, russia

Chronic ischemic disease of digestive organs

Abstract. The article contains current data on the patho- genic mechanism, clinical symptoms pattern, ways to di- agnose and to treat the chronic ischemic disease of the digestive system and its basic pravleniya – gastroduodenopathies, pancreatopathy, kolopatii and hepatopathy. Giv- en the options intranazalnah and extravasating the causes of the disease. Emphasized the need of clinical suspicion for chronic abdominal ischemia in high-risk groups. It particularly focuses on the importance of the early identification of the disease among the elderly. The article provides a medical case presenting two patients with the abdominal ischemia progression who has been having the gallstone pancreatitis for a long time.

Key words: digestive system, abdominal ischemia

Contact person:

Eremina E.Yu.

doctor of medical Sciences, Professor, head of Department of propedeutics of internal diseases National research mordovia state university. 68, Bolshevistskaya st., 430005, Saransk, Russia.

(834) 2 476885, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Широко употребляемый в настоящее время термин «хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения» (ХИБОП) объединяет в себе ряд патологических состояний, связанных с нарушением кровообращения по непарным висцеральным ветвям брюшной аорты – чрев- ному стволу, верхней и нижней брыжеечной артерии. Диагностика ХИБОП стала возможной благодаря внедрению в рутинную клиническую практику визуализирующих методов оценки сосудистых нарушений - цветового дуплексного сканирования абдоминального отдела аорты и ее непарных висцеральных ветвей, ангиографии, мультиспиральной компьютерной томографии-ангиографии и др.

Нарушение кровообращения по непарным висцеральным ветвям брюшной аорты может быть вы- звано внутрисосудистыми, внесосудистыми причинами или же с их комбинацией. К внесосудистым причинам ХИБОП относятся аномалии развития непарных висцеральных артерий, сдавление чревного ствола серповидной связкой диафрагмы, сдавление сосудов опухолями, спайками, интраорганные сдавления сосудов (например, при панкреатите). Внутрисосудистое нарушение кровообращения чаще всего обусловлено атеросклерозом [2,4] и имеет прогрессирующий характер.

Клиническая симптоматика ХИБОП проявляется органными функциональными и морфологическими расстройствами и определяется выраженностью сужения сосуда, сте- пенью нарушения  гемодинамики, а также наличием функционирующих коллатералей. При этом обязательными симптомами являются абдоминальная боль и похудание больного. Абдоминальная боль при ХИБОП не имеется каких-либо специфических особенностей, но, как правило, усиливается после обильной пищи или физической нагрузки. В начальную стадию абдоминальной ишемии больных беспокоит чувство тяжести, переполнения в животе, отрыжка, изжога, метеоризм, нарушения стула. Усугубление абдоминальной ишемии сопровождается усилением интенсивности абдоминальных болей и их персистенцией, прогрессированием функционально-морфологических изменений в «органах-мишенях». Тем не менее, и в эту стадию, большинство пациентов продолжают наблюдаться и получать лечение как пациенты с «хроническим гастритом», «язвенной болезнью», «хроническим панкреатитом», «хроническим колитом» и т.п. Подозрение на ишемический генез имеющейся клинической симптоматики обычно возникает при безуспешности адекватно проводимой «органной» терапии и сохранении симптоматики (боли, похудание) при отсутствии очевидной причины. В подобных случаях возникает подозрение на ХИБОП и назначается дообследование пациента.

Нарушение кровообращения по непарным висцеральным ветвям брюшной аорты сопровождается полиорганными расстройствами, обозначаемыми как «ишемическая гастродуоденопатия», «гепатопатия», «панкреатопатия», «ишемическая колопатия», «энтеропатия». Данные термины подчеркивают вторичность патологических изменений в органах пищеварительной системы. На ишемическую природу отмечаемых у больных органных поражений и симптомов могут указывать связь абдоминальной боли с количеством принятой пищи, физической нагрузкой, начало заболевания в пожилом возрасте, наличие ассоциированных с атеросклерозом заболеваний, а также отсутствие должного эффекта от адекватно проводимой медикаментозной терапии.

Характер изменений органов пищеварительной системы, вызванных ишемией, разнообразен, но особую опасность представляет эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки ЖКТ, приводящее при отсутствии должного  лечения к осложнениям – желудочно-кишечным кровотечениям или перфорации. Наиболее распространенным вариантом ХИБОП является ишемическая гастродуоденопатия, протекающая в виде атрофического или неатрофического гастродуоденита, развития эрозий или язв в желудке и/или 12-перстной кишке. Гастродуоденальные эрозии и язвы, обусловленные абдоминальной ишемией, отличаются множественностью, значительными размерами, малосимптомностью или асимптомностью, низкой эффективностью консервативной терапии и риском рецидивирующих кровотечений. Как правило, они развиваются у пожилых и полиморбидных пациентов, принимающих, к тому же, множество лекарственных препаратов, значительная часть которых оказывает неблагоприятное воздействие на слизистую оболочку ЖКТ. Появление эрозий и язв нередко ассоциируется с обострением или прогрессированием основного заболевания – с перепадами артериального давления, приступами ишемической болезни сердца, развитием аритмий, острого инфаркта миокарда, нарушением мозгового кровообращения, в том числе с неизбежным в таких случаях увеличением количества принимаемых лекарственных препаратов. В развитии гастродуоденопатии, наряду с абдоминальной ишемией, могут участвовать и другие факторы, действующие одномоментно или последовательно – негативное влияние лекарств, геликобактерная инфекция, диетические погрешности, курение, алкоголь и др.

Аналогичная ситуация складывается в отношении другого органного проявления ХИБОП – ишемической колопатии. Связанное с абдоминальной ишемией поражение кишечника не имеет специфических симптомов и проявляется упорным метеоризмом, постоянным дискомфортом в животе, неустойчивым стулом, запорами или диареей. При этом, в отличие, например, от синдрома раздраженного кишечника, больные прогрессивно худеют. Другим отличительным признаком является развитие симптоматики в пожилом возрасте. Основной причиной ишемической колопатии является атеросклероз верхней и нижней брыжеечной артерий и их ветвей.  С  нарушением  кровообращения по верхней брыжеечной артерии связано поражение восходящей и поперечноободочной толстой кишки. Сужение нижней брыжеечной артерии проявляется симптомами поражения нисходящей части толстой кишки и сигмовидной кишки. Помимо атеросклероза, причинами ишемической колопатии могут быть эмболии при фибрилляции предсердий, системные коллагенозы, хроническая сердечная недостаточность, эпизоды артериальной гипотензии, сдавление кишки опухолью, грыжей или дивертикулом, операции на толстой кишке, по поводу аневризмы брюшной аорты, реконструкции аорто-повздошных сосудов, гинекологические операции, а также колоноскопия, и прием ряда медикаментов. Подобный побочный эффект описан у анорексигенных, некоторых антибактериальных, гормональных, психотропных, химиотерапевтических, кокаиносодержащих, нестероидных противовспалительных препаратов, пероральных         контрацептивов, диуретиков, сердечных гликозидов, статинов и некоторых других лекарственных препаратов [2,15]. Фактором, усиливающим ишемию кишки, особенно у пожилых пациентов, является запор, поскольку повышение внутрикишечного давления приводит к уменьшению кровотока в стенке толстой кишки. Бо-лее частое развитие ишемической колопатии в пожилом и старческом возрасте предусматривает высокую частоту ее комбинации с дивертикулярной болезнью кишечника, а также необходимость онкологической настороженности, что вносит соответствующие коррективы в ди- агностическую и лечебную тактику подобных пациентов.

Около 90% случаев ишемического колита диагностируется у больных старше 60 лет, хотя острая ишемия кишечника  может  случиться и в более молодом возрасте [7]. Ишемические поражения толстой кишки особенно часто развиваются в области селезеночного изгиба, поскольку данный отдел кишки в наименьшей степени обеспечен сосудистыми коллатералями. Ишемическое поражение кишечника может  протекать  с  обратимыми (в виде субэпителиальных кровоизлияний, отека, эрозивно-язвенных изменений) и необратимыми изменениями кишки (стриктуры, гангрена, перфорация кишки). К осложненным вариантам также относятся кишечные кровотечения и кишечная непроходимость вследствие сегментарного спазма или стеноза ишемизированных участков, как правило, в области селезеночного изгиба и нисходящей ободочной кишки. Большинство эпизодов ишемической колопатии носят транзиторный характер. Однако если они сохраняются в течение 2 недель, то имеется риск развития необратимых изменений и осложнений [13]. Клиника не осложненной ишемической колопатии определяется характером, локализацией и протяженностью поражения кишки. У больных наблюдается абдоминальная боль в проекции ишемизированной кишки, диарея, императивные позывы к дефекации. Диарея с примесью крови более характерна для    левостороннего    поражения кишки.

Определенное число диагностических ошибок связано с выявлением ишемического компонента при патологии поджелудочной железы, в результате чего пациенты длительно и безуспешно лечатся по поводу хронического панкреатита.

 В качестве примера приводим клиническое наблюдение за больной Б., 45 лет, которая обратилась  с жалобами на постоянные боли в эпигастральной области, усиливающиеся после приема пищи, при ходьбе и натуживании, снижение веса на 20 кг за последние 3 года,   в течение которых считает себя больной. Наблюдалась по поводу хронического панкреатита гастроэнтерологом, психотерапевтом. Длительно принимала препараты панкреатина (25000 ЕД липазы в основные приемы пищи и 10000 ЕД при перекусах), омепразол 40 мг/ сут, селективные и неселективные спазмолитики курсами (мебеверин, гиосцина бутилбромид, пинаверия бромид, дротаверин, платифиллин и др.), НПВП (кеторолак, парацетамол, метамизол натрия и др.), антидепрессанты без существенного эффекта. Объективно. Общее состояние удовлетворительное, нормостеник, ИМТ 18,6 кг/м2. Отёков нет. Окраска кожных покровов обычная. Язык чистый, влажный. Лимфатические узлы не увеличены. Мышцы -    тонус в норме. Рубец после нижней срединной лапаротомии, вы- полненной в 1997 г. по поводу внематочной беременности. Грудная клетка правильной формы. Частота дыхательных движений 16 в мину- ту, дыхание жёсткое, проводится во все отделы, хрипов нет. Перкуторно над всей поверхностью легких ясный легочный звук. Тоны сердца ясные, ритмичные, шумов нет, ЧСС = 76 уд/мин, АД 120/80 мм рт.ст., одинаковое на обеих руках. Пульс удовлетворительного наполнения 76 уд/мин., пульсация периферических артерий отчетливая, симметричная на всех уровнях. Аппетит сохранен. Печень не увеличена. Селезенка не пальпируется. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Стул – склонность к запорам. Мочеотделение свободное, безболезненное. Симптом поколачивания по поясничной области отрицательный с обеих сторон.

 Биохимия: общий белок - 66 г/л (N   60-80     г/л); мочевина - 6.2 ммоль/л (N до 7,2 ммоль/л); креатинин – 52 мкмоль/л (N до  115 мкмоль/л); билирубин общий -   5.5 мкмоль/л (N до 21 мкмоль/л); АлАт - 23.2  Е/л  (N  до  41  е/л); АсАТ - 19.5 Е/л (N до 35 е/л); холестерин  -  4.39  ммоль/л  (N  до 5,5 ммоль/л); глюкоза – 5,0 ммоль/л (N до 6,4 ммоль/л). Гематология: без особенностей. АЧТВ - 52  сек, ПВ - 11.3 сек, МНО – 1,0, фибриноген - 5.24 г/л, ПТИ - 103%.

 Гастроскопия: поверхностный гастродуоденит, признаки дуодено- гастрального рефлюкса, косвенные признаки холецистопанкреатита. Проведена МРТ с внутривенным контрастным усилением препаратом ОПТИМАРК-0,5 ммоль/мл 10 мл. На серии МР томограмм брюшной полости, взвешенных по Т1 и Т2 в трех проекциях, печень обычно расположена, не увеличена. Вертикальный размер правой доли печени - 15,1 см, левой -10,6 см. Структура печени однородная, интенсивность МР сигнала от ее паренхимы не изменена. В паренхиме печени без дополнительных образований. Внутрипечёночные желчные протоки не расширены. Диаметр воротной вены 1,2 см. Желчный пузырь расположен в типичном месте, с перегибами в области шейки, размеры его не увеличены (5,2x2,9 см), контуры ровные. Стенка не утолщена (до 0.2  см).  МР сигнал от желчи неоднородный за счет сгустков желчи, дефектов наполнения не выявлено. Холедох не расширен, диаметром 0,5 см, дефектов наполнения в нем не выявлено. Поджелудочная железа не увеличена (2,4x2,2x1,8 см), имеет четкий мелковолнистый контур и однородную структуру МР сигнала. Проток поджелудочной железы не расширен (до 0,1 см). Парапанкреатическая клетчатка не инфильтрирована. Селезёнка в размерах не увеличена (8,6x3,8x5,4 см), контуры ровные, структура МР сигнала от её паренхимы однородная. Селезёночная вена не расширена, 0,5 см. Увеличенных лимфоузлов в зоне исследования не определяется. Свободной жидкости в брюшной полости не выявлено. После в/в введения контрастного вещества очагов его патологического накопления не выявлено. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: МР признаки хронического холецистита с признаками застоя желчи на фоне перегиба.

Пациентка была  дообследована в связи с подозрением на ХИБОП. Результат цветового дуплексного сканирования абдоминального отдела аорты и ее непарных висцеральных ветвей на ультразвуковой диагностической системе Vivid 7 Рго: признаки стеноза чревного ствола более 70-75%, вероятно за счёт перегиба.

Мультиспиральная  компьютерная томография-ангиография брюшного отдела аорты и ее ветвей с введением контрастного вещества Оптирей-350 100,0 автоматическим инжектором, с последующим трех- мерным анализом изображений: КТ-картина S-образного изгиба чревного ствола с гемодинамически незначимым стенозом. КТ-картина S-образного изгиба левой почечной артерии.

 Ангиокоронарография: селективная коронарография: без видимых гемодинамически значимых стенозов. Аортография брюшной  аорты и её ветвей в ЗD режиме (лежа на спине): аорта без гемодинамически значимых изменении, чревный ствол от устья в п/3 сужен до 50% (узурация по верхнему краю артерии), верхняя брыжеечная артерия без видимых гемодинамически значимых стенозов; почечные артерии без видимых гемодинамически значимых стенозов; нижняя брыжеечная артерия без видимых гемодинамически значимых стенозов.

 Учитывая обнаруженные изменения чревного ствола, для решения вопроса о хирургическом лечении пациентка была направлена в Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева, где была госпитализирована в отделения артериальной патологии. Выставлен диагноз: Экстравазальная компрессия чревного ствола, хроническая ишемия органов пищеварения 3 степени. Соп.: Хронический холецистит, панкреатит. Проведена операция экстравазальной декомпрессии чревного ствола и его протезирование 8-мм РТГЕ-эксплантатом. В результате операции восстановлен кровоток по чревному стволу, купирован болевой синдром. Выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендациями наблюдения хирурга и гастроэнтеролога по месту жительства, ограничения физических нагрузок, ношения абдоминального бандажа 3 месяца после операции, продолжения приёма кардиомагнила 75 мг 1 раз в сутки на ночь, омепразола 20 мг 2 раза/ сутки, креона 10000-25000 ЕД во время каждого приема пищи, кетонала 50 мг 2 раза/сутки до 1 месяца. В настоящее время пациентка вернулась к своей работе, прибавила в весе до ИМТ 19,8 кг/м2, постепенно расширяет диету.

 Ишемия поджелудочной железы при ХИБОП может быть обусловлена несколькими механизмами: интравазальным (чаще – атеросклеротическим) и экстравазальным, в том числе связанным со сдавлением сосудов и нервных сплетений отечной поджелудочной железой или спайками. Патология поджелудочной железы при ХИБОП характеризуется острой или хронической ишемической панкреатопатией или панкреонекрозом. Более чем у половины больных наблюдается выраженная внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы [5,16]. Клиника хронической ишемической панкреатопатии проявляется абдоминальной болью, четко не связанной с характером пищи, но зависящей от ее количества, метеоризмом и нарушениями стула. Больные принимают пищу небольшими порциями, а для облегчения боли после еды занимают вынужденное положение, лежа на боку с приведенными к животу ногами.

 Абдоминальная ишемия может быть первопричиной патологии поджелудочной железы или же выступать как коморбидный фактор. Присоединение «ишемического компонента» к уже сформировавшемуся хроническому панкреатиту со свойственной ему клинической симптоматикой зачастую своевременно не диагностируется, что усугубляет течение заболевания, ухудшает результат лечения и качество жизни больных.

 В качестве примера приводим историю болезни пациентки С., 1960 г.р., которая, начиная с 2000 года неоднократно лечилась амбулаторно и стационарно по поводу обострений хронического калькулезного холецистита. В 2011 г. зарегистрирован билиарный панкреатит, после купирования симптоматики которого проведена лапароскопическая холецистэктомия. В послеоперационном периоде была зарегистрирована клиника дисфункции сфинктера Одди по гипертоническому типу, в после- дующем - рецидивы панкреатита. Пациентка прогрессивно худела, поэтому была детально обследована с целью определения причин предполагаемой обтурации холе- доха или панкреатического про- тока. Результаты исследований не выявили обтурации протоков, поэтому  был  выставлен  диагноз «постхолецистэктомическая дисфункция сфинктера Одди, хронический билиарный панкреатит, персистирующее течение». Проводились длительные курсы медикаментозной терапии, включающей высокодозовый панкреатин, НПВП, селективные спазмолитики, ингибиторы протонного насоса, антациды, кишечные  антисептики и эубиотики, антидепрссанты и др. Однако эффективность проводимой терапии была незначительной. Последнее ухудшение состоялось в июле 2016 года, когда пациентка была госпитализирована с подозрением на кишечную непроходимость. Наряду с  болью в эпигастрии, пациентку беспокоили выраженное вздутие живота (преимущественно в эпигастрии), тошнота, была однократная рвота. На обзорной рентгенограмме брюшной полости выявлена пневматизация тонкой и толстой кишки (в области поперечно ободочной кишки и селезеночного изгиба). По данным ЭГДС - признаки эрозивного эзофагита 2 ст. и эрозивного антрального гастрита, Хелпил-тест отрицателен. УЗИ: печень не увеличена, диффузно повышенной эхогенности, ложе желчного пузыря без особенностей, холедох визуализирован на всем  протяжении,  не  расширен (6 мм), умеренное увеличение (в динамике) размеров головки и тела поджелудочной железы, вирсунгов проток в визуализируемых участках не расширен. Антитела к вирусам гепатитов В, С в крови отсутствуют. Выявлено повышение активности АЛТ до 90 Е/л (N до 41 Е/л). Исследование кишечника (пассаж бария, ирригография, колоноскопия) изменений не выявило. Детальный анализ анамнеза, клиники и результатов обследований  показал,   что   имеющаяся у пациентки симптоматика обусловлена рецидивом хронического панкреатита. Вместе с тем, появление новых симптомов и, прежде всего, мучительного для пациентки вздутия живота, а также множества эрозий в пищеводе и желудке, УЗ-признаков обострения панкреатита явилось основанием для повторного проведения цветного дуплексного сканирования (ЦДС) брюшной аорты и ее непарных ветвей. Ис- следование было проведено после улучшения состояния пациентки, уменьшения метеоризма, на фоне продолжающейся амбулаторной терапии.

По результатам исследование выявлены признаки атеросклероза  брюшной  аорты и гемодинамически значимое сужение чревного ствола на 85%, подтвержденное в последующем при МСКТ-ангиографии. Пациентка консультирована хирургом федерального сосудистого центра, рекомендовано оперативное лечение (стентирование или ангиопластика). Наблюдение за пациенткой продолжается.

Нарушение кровотока по непарным висцеральным ветвям брюшной аорты имеет значение в развитии ишемического или гипоксического гепатита, который регистрируется у 0,2% стационарных больных, 2% пациентов отделений интенсивной терапии, 6,5% больных  кардиологических  отделений и 22% пациентов отделений острой коронарной патологии, существенно усугубляя состояние больных [6]. Если общая смертность среди больных реанимационных отделений без сопутствующего гипоксического гепатита составляет 43%,  то среди больных гипоксическим гепатитом - 84% [14]. Аналогичные сведения приводятся по выживаемости реанимационных больных: выживаемость пациентов без сопутствующего гипоксического гепатита составила 83%, а в аналогичной группе больных с гипоксическим гепатитом - 43% [10]. По результатам нескольких многоцентровых исследований, внутрибольничная смертность больных с гипоксическим гепатитом составляет в среднем 56% [11], а выживаемость пациентов в течение 1-го года - 25% [6].

Клиника гипоксического гепатита не имеет каких-либо специфических особенностей. Она характеризуется тянущими болями в правом подреберье, увеличением и умеренной болезненностью печени при пальпации, повышением (не- редко значительным) активности сывороточных    аминотрансфераз и лактатдегидрогеназы (ЛДГ), ростом щелочной фосфатазы (ЩФ) и γ-глютамилтранспептидазы (ГГТП), снижением протромбинового индекса. Прогностически неблагоприятным считается развитие холестаза, гипербилирубинемии, гипоальбуминемии, повышение уровня креатинина и значения МНО >2, формирование полиорганной недостаточности. Клиническая симптоматика гипоксического гепатита может формироваться остро в виде тяжелой печеночной недостаточности, или же протекать хронически, нередко с исходом в цирроз печени. Особенностью гипоксического гепатита является быстрое формирование фиброза/цирроза печени и портальной гипертензии [6,8,9].

В развитии гипоксического гепатита участвуют множество факторов. Среди них – снижение печеночного кровотока и нарушение микроциркуляции крови, гипоксия, эндотоксемия, возрастные изменения печени в виде уменьшения ее массы, снижения способности к компенсаторной гипертрофии в неблагоприятных условиях, снижения активности ферментативных систем, участвующих в метаболизме лекарственных средств и ксенобиотиков, ухудшение транспорта лекарственных веществ к гепатоциту и выведения метаболитов. Немаловажное значение принадлежит высокой лекарственной нагрузке на печень, характерной для подобных пациентов, а также венозному застою крови в печени при хронической сердечной недостаточности. Подобное многообразие патологических процессов в печени при ХИБОП объясняет более высокую распространенность у таких пациентов микст-поражений печени, быстроту формирование фиброза  и цирроза, повышенный риск поражения гепатотропными вирусами. В свою очередь, нарушение функционирования печени при ХИБОП способствует прогрессирования атерогенеза, замыкая своеобразный «порочный круг» причинно-следственных взаимоотношений.

Неспецифичность клиники ХИ- БОП, особенно при ее сочетании с другими заболеваниями, нередко выходящими на передний план, нередко затрудняет диагностику данной патологии, особенно на ее ранней стадии. Поэтому любое изменение абдоминальной симптоматики у пациентов может явиться основанием для проведения исследований, направленных на выявление ХИБОП, поскольку в 50% случаев она заканчивается острым нарушением мезентериального кровообращения [4].

Общеклиническое обследование больных включает тщательный сбор жалоб, анамнеза, проведение физикального обследования, во время которого следует особое внимание обратить на систолический шум на 3-4 см ниже мечевидного отростка по средней линии, болезненную, пульсирующую при пальпации брюшную аорту. Лабораторные исследования крови должны включать липидный спектр, показатели гемостаза (фибриноген, про- тромбиновое время, АЧТВ и МНО), функционального состояния печени (АЛТ, АСТ, билирубин общий и фракции, ЩФ, ГГТП, альбумины). Из инструментальных исследований помимо исследований, направленных на диагностику характера органных поражений (УЗИ органов брюшной полости, ЭГДС, эндо-УЗИ, колоноскопия, КТ-колонография, капсуль- ная энтероскопия/колоноскопия и др. по показаниям), больным на- значаются ультразвуковая доппле- рография (УЗДГ) магистральных артерий брюшной полости (аорта, чревный ствол, верхняя и нижняя брыжеечные артерии, селезеночная и печеночная артерии) с измерением скоростей кровотока, рентгеноконтрастная аорто-артериография в прямой и боковой проекциях по методике Сельдингера, КТ/МСКТ – ангиография. В каждом конкретном случае объем и последовательность проведения необходимых диагностических исследования определяются индивидуально.

Лечение пациентов с диагностированной ХИБОП предусматривает возможность хирургического вмешательства - трансаортальной эндартерэктомии, аорто-артериального шунтирования, резекции пораженного сосуда с протезированием, устранения экстравазальной компрессии, или же применения рентгенэндоваскулярных методов (стентирование, ангиопластика). Считается, что показанием к проведению хирургического или эндоваскулярного вмешательства является стеноз ≥ 50% одной или нескольких висцеральных артерий при наличии клинической симптоматики ХИБОП [4,5]. В послеоперационном периоде должна быть продолжена консервативная терапия, направленная на восстановление структур- но-функциональных нарушений органов пищеварительной системы.

В тех случаях, когда оперативное вмешательство невозможно, проводится комплексная медикаментозная терапия ХИБОП, направленная на предотвращение прогрессирования внутрисосудистой окклюзии и коррекцию нарушенного структурно-функционального состояния органов пищеварительной системы (Табл. 1). Основанием к назначению лекарственного препарата с гепатопротекторными свойствами является необходимость улучшения внутрипеченочного метаболизма на фоне сниженного кровотока, а также сохранения функциональной активности печени в условиях полиморбидности и полипрагмазии. Назначение гепатопротекторного препарата традиционно осуществляется с учетом преобладающих механизмов поражения (цитолиз, внутрипеченочный холестаз, мезенхимально-воспалительный синдром, печеночно-клеточная недостаточность и др.). При выборе гепатопротектора у полиморбидных пациентов преимущество отдается препаратам с комплексными эффектами. Одним из таких препаратов является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). В ряде исследований продемонстрировано, что УДХК обладает выраженным антихолестатическим эффектом, стабилизирует мембраны гепатоцитов, уменьшает в них уровень оксидативного  стресса,  подавляет избыточный апоптоз, уровень адипонектина и активность воспаления, уменьшает выраженность стеатоза и обладает антифибротическим действием [1,2,17]. УДХК позитивно влияет на функцию эндотелия, маркеры воспаления и периферический кровоток при хронической сердечной недостаточности, способствует нормализации НОМА (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) -индекса, являющегося маркером инсулинорезистентности, тормозит всасывание холестерина в кишечнике и подавляет его синтез в печени, обеспечивая тем самым собственный гипохолестеринемический эффект. Важным для лечения пациентов страдающих атеросклерозассоциированными заболеваниями является свойство УДХК синергично усиливать эффект статинов. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, предусматривают сочетание УДХК со статином пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, дислипидемией и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [3]. Пациентам, имеющим повышенный уровень сыворототочных трансаминаз >3N вначале назначается УДХК на срок не менее 3 месяцев, до снижения уровня трансаминаз, а затем - статин, начиная с минимальной дозы и под контролем печеночных тестов. При уровне трансаминаз до 3N предполагается возможность совместного  применения  статина и УДХК в дозе 15 мг/кг/сут, причем УДХК должна применяться длительно, не менее 3-6 месяцев до нормализации трансаминаз.

 Медикаментозная терапия органных поражений при ХИБОП определяется конкретным видом патологии и мало отличается от лечения соответствующей патологии иного генеза. Эрозивно-язвенные поражения пищевода лечатся по стандарту лечения пациентов с эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. При поражении желудка и 12-перстной кишки назначаются антисекреторные препараты (чаще – ингибиторы протонной помпы) и антациды  в сочетании с гастропротекторами. Среди препаратов с протекторным эффектом в отношении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта следует отметить недавно зарегистрированный в РФ препарат ребамипид. На сегодняшний день это единственный препарат, одновременно эффективный для лечения и профилактики эрозивно-язвенных поражений не только пищевода и желудка, но и кишечника, в т.ч. индуцированных НПВП и аспирином. В лечении больных ишемической панкреатопатией применяется высокодозовая поли- ферментная, спазмолитическая, антисекреторная терапия в сочетании с препаратами, способствующими улучшению реологических свойств крови.

Атеросклероз брюшного отдела аорты и ее непарных висцеральных ветвей выявляется у 75,5% больных с локальными и мультифокальными проявлениями атеросклероза (ИБС, гипертоническая болезнь, атеросклероз церебральных артерий и артерий нижних конечностей). Особую актуальность проблема ХИБОП имеет для полиморбидных пациентов пожилого и старческого возраста. Инволютивные изменения у них сочетаются с множеством при- обретенных хронических заболеваний, требующих длительной и, как правило, многокомпонентной лекарственной терапии, синергично усиливая друг друга. Лечебно- диагностическая тактика у таких пациентов нередко требует взаимодействия врачей разных специальностей (терапевт, гастроэнтеролог, хирург, ангиохирург, кардиолог, невролог, нефролог и др.). При невозможности  проведения  операции  и отсутствии жизнеугрожающих осложнений курирует пациента терапевт или гастроэнтеролог, стационарное  лечение  осуществляется в терапевтическом или гастроэнтерологическом отделении. При этом лечебная тактика должна предусматривать не только  назначение «гастроэнтерологических» препаратов, но и адекватное лечение других заболеваний,  назначаемое с учетом возможного негативного воздействия  на  состояние органов пищеварительной системы.

 В заключении хотелось бы отметить, что принципиально важным для пациентов с ХИБОП является клиническая настороженность врача в отношении данного заболевания, особенно в группах риска, позволяющая проводить своевременное медикаментозное, а при необходимости – хирургическое лечение.

Литература

1.      Гендлин Г.Е. Возможности применения урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с повышенным риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний / Гендлин Г.Е., Стародубова А.В.,Туршева М.Э. //Новости кардиологии.- 2012.- №3. -С.35-41.

2.      Звенигородская Л.А. Атеросклероз и органы пищеварения / Звениго- родская Л.А.- М., 2011.312 с.

3.      Ивашкин В.Т. Клинические рекомендации по диагностике и лечению НАЖБП / Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С. и др. // РЖГГК.- 2016.- № 2.- С.15-37.

4.      Поташов Л.В. Ишемическая болезнь органов пищеварения / Поташов Л.В., Князев М.Д., Игнашов А.М. - Л., 1985.

5.      Савельев В.С. Нарушение микроциркуляции при хронической ишемиче- ской болезни органов пищеварения и дислипопротеидемии / Савельев В.С., Петухов В.А., Бычков С.Г. и др //Грудн. и сердечно-сосуд. хирургия. -1999.- №4.- С.40-45.

6.      Birrer R. Hypoxic hepatopathy: pathophysiology and prognosis / Birrer R., Takudan Y., Takara T. //Intern. Med.- 2007.- Vol. 46.- Р.1063–1070.

7.      Brandt L. ACG Clinical Guideline: epidemiology, risk factors, patterns of presentation, diagnosis, and management of colon ischemia / Brandt L., Fuerstadt P., Longstreth P. et al. //Am J Gastroenterology. -2015. -Vol.110.- P.18-44.

8.      Cassidy W.M. Serum  lactic  dehydrogenase  in  the  differential  diagnosis of acute hepatocellular injury / Cassidy W.M., Reynolds T.B. // J. Clin. Gastroenterol.- 1994.- Vol. 19.- Р. 118–121.

9.      Chang J.P. Serum albumin and male gender are independant predictors of mortality in patients with hypoxic hepatitis and can be used in a prognostic model to predict early in-patient mortality / Chang J.P., Tan C-K. // Hepatology.- 2008.- Vol. 48.- Р. 447-450.

10.    Fuhrmann V. Hypoxic hepatitis: underlying conditions and risk factors for mortality in critically ill patients / Fuhrmann V., Kneidinger N., Herkner H. // Intensive Care Med.- 2009.- Vol. 35.- Р. 1397–1405.

11.    Henrion J. Hypoxic hepatitis. Clinical and hemodynamic study in 142 consecutive cases / Henrion J., Schapira M., Luwaert R. // Medicine.- 2003.- Vol. 82.- Р 392–406.

12.    Longstreth G.F. Epidemiology, clinical features, high-risk factors, and outcome of acute large bowel ischemia / Longstreth G.F., Yao J.F. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2009.- Vol.7.- P.1075-80.

13.    Montoro M.A. Clinical patterns and outcomes of ischaemic colitis: results of the Working Group for the Study of ischaemic Colitis in Spain (CIE study)

/ Montoro M.A., Brandt L.J., Santolaria S. et al. // Scand. J. Gastroenterol.- 2011.- Vol.46.- P.236-46.

14.    Raurich J.M. Hypoxic hepatitis in critically ill patients: I ncidence, etiologyand risk factors for mortality / Raurich J.M., Llompart-Pou J.A., Ferreruela M. // J. Anesth.- 2011.- Vol. 25.- Р. 50–56.

15.    Sands   B.E.   Algorithms   to   identify   colonic   ischemia,   complications   of constipation and irritable bowel syndrome in medical clims data: development and validation / Sands B.E., Duh M.S., Cali C. et al. // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. - 2006.-Vol.15.- P.47-56.

16.    Tsuchida T. / Tsuchida T., Shiraishi M., Ohta T. et al. // Metabolism.- 2012.- Vol. 61. -№ 7.- P. 944.

17.    Von Haehling S. Ursodeoxycholic Acid in Patients With Chronic Heart Failure. A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Trial / Von Haehling S., Schefold J.C., Jankowska E.A. et al. // J Am Coll Cardiol.- 2012.- Vol.59.- P.585-92.

УДК: 616.61;616.8

1,2Муркамилов И.Т., 3Айтбаев К.А., 4Сабиров И.С., 5Райимжанов З.Р., 6Реджапова Н.А., 6Юсупов Ф.А., 1Айдаров З.А.

1Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева; Кыргызстан, г. Бишкек, ул. Ахунбаева 92. 720020.

2Национальный центр кардиологии и терапии им. ака- демика Мирсаида Миррахимова; Кыргызстан, г. Бишкек, ул. Т. Молдо 3. 720040.

3Научно-исследовательский институт молекулярной био- логии и медицины; Кыргызстан, г. Бишкек, ул. Т. Молдо 3. 720040.

4Кыргызско-Российский Славянский Университет

им. Б.Н. Ельцина; Кыргызстан, г. Бишкек, ул. Киевская 44. 720000.

5ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. академика Н.Н. Бурденко» Министерства обороны Российской Федерации; Россия, г. Москва, Госпитальная площадь, 3. 105229.

6Ошский государственный университет; Кыргызстан, г. Ош, ул. Ленина 331. 714000.

Хроническая болезнь почек и цереброваскулярная патология

Цель. Представить обзор литературы о связи нарушений нефро-церебральных взаимоотношений с развитием дисфункции эндотелия и возможности использования терапевтических средств для их коррекции.

Ключевые слова: хроническая болезнь почек, клубочковая фильтрация, цереброваскулярная патология, эндотелиальная дисфункция.

Контактное лицо:

Муркамилов Илхом Торобекович

к.м.н., ассистент кафедры факультетской терапии КГМА им. И. К. Ахунбаева, г. Бишкек, ул. Ахунбаева 92.

720020. моб.тел. +996 557 22 19 83. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1,2Murkamilov I. T., 3Aitbaev K. A., 4Sabirov I.S., 5Rayimzhanov Z.R., 6Redjapоva N.A., 6Yusupov F. A., 1Aidarov Z.A.

1Kyrgyz state medical academy named after i. K. akhunbaeva. 729920, 92, akhunbaeva str, Bishkek, Kyrgyzstan

2national Center for Cardiology and therapy named after academician mirsaid mirrahimov. 720040, 3, t. moldo str, Bishkek, Kyrgyzstan

3scientific and research institute of molecular biology and medicine. 720040, 3, t. moldo str, Bishkek, Kyrgyzstan.

4Kyrgyz-russian slavic university named after B. n. yeltsin. 720000, 44, Kievskaya str, Bishkek, Kyrgyzstan.

5n.n. Burdenko main military Clinical hospital. 105229, 3, Gospitalnaya str, moscow, russia

6osh state university. 71400, 331 lenin str. osh, Kyrgyzstan

Chronic kidney disease and cerebrovascular disease

Aim. The data of the literature on the relationship between of the cerebral and kidney disorders with the development of the endothelial dysfunction are presented. 

Key words: chronic kidney disease, glomerular filtration, cerebrovascular pathology, endothelial dysfunction.

Contact person:

Murkamilov Ilkhom Torobekovich

PhD.,assistant of the Department of Faculty Therapy of KSMA named after. I. K. Akhunbaeva, 729920, 92, Akhunbaeva str, Bishkek.  mob.tel. +996557221983.  murkamilo Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

В настоящее время распространенность хронической болезни почек (ХБП), судя по результатам таких крупных эпидемиологических исследований как PREVEND (Preventionof Renal and Vascular End-stage Disease) [24, 26] и NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) [12] принимает характер эпидемии. Данный факт выдвигает ХБП в число наиболее значимых медицинских и социальных проблем современности, так как снижение функции почек повышает вероятность развития патологии сердечно-сосудистой и церебральной системы в десятки раз уже на додиализной стадии заболевания [15, 39].

Результаты проводимых исследований свидетельствуют, что наиболее изученными кардио- васкулярными патологиями при ХБП являются коронарная болезнь сердца (КБС), аритмии высоких градаций и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [33,34,35]. В то же время вопрос связи цереброваскулярных заболеваний (ЦЗ) с ХБП остается до сих пор мало изученным, хотя различные неврологические осложнения в виде острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (дисциркуляторная энцефалопатия, уремическая полиневропатия, транзиторные ишемические атаки и инсульты) [4, 38], развивающиеся при ХБП, создают серьёзную проблему на пути дальнейшего улучшения результатов лечения больных ХБП.

Возникновение и прогрессирование ЦЗ при ХБП, прежде всего, ассоциируется с артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом (СД) и атеросклерозом, которые одновременно являются факторами риска развития и прогрессирования самой ХБП [27,45,16]. Так, у больных с поражениями почек высокий риск появления ЦЗ связывают, прежде всего, с формированием системной дисфункции эндотелия и структурными изменениями сосудов головного мозга, сопровождающимися выраженными и трудно обратимыми нарушениями регуляции мозгового кровотока [14]. В этом аспекте особый интерес вызывает то обстоятельство, что уровень органного кровотока в почках и головном мозге чрезвычайно высок и относительно стабилен. Так, почечный кровоток взрослого человека составляет 1200 мл/мин, при этом кровь поступает к почкам в 100 раз больше, чем к мышцам в состоянии покоя. Что касается мозгового кровообращения, то следует отметить, что в норме мозговой кровоток поддерживается на постоянном уровне и составляет 50 мл на 100 г вещества мозга в минуту. Правда, перечисленные суммарные объемы кровотока в головном мозге и почках поддерживаются при колебаниях систолического артериального давления (АД) от 60 до 180 мм рт.ст. При этом у больных ХБП и АГ, как известно, ауторегуляция почечного и мозгового кровотока адаптируется к более высоким значениям АД, причём смещается в сторону повышения и нижняя граница ауторегуляции.

Достижениями последних лет установлено, что ауторегуляция мозгового кровотока характеризуется способностью мозговых сосудов сохранять относительно неизменной объемную скорость кровотока при изменении разницы между системным артериальным и внутричерепным давлением в широких пределах (от 80 до 180 мм рт.ст. у нормотоников) [15] посредством изменения тонуса резистивных сосудов. Благодаря этому сохраняется стабильность церебрального перфузионного давления. Процесс хеморегуляции заключается в способности артериол головного мозга реагировать на изменение концентрации СО2 в крови. В ответ на снижение  СО2  сосуды  сужаются, а в  ответ  на  увеличение концентрации СО2 – напротив, расширяются. Названные реакции обусловлены, прежде  всего,  способностью эндотелия к выделению в условиях гипоксии оксида азота, инициирующего расслабление тонуса гладких мышц сосудов [46, 47], и являются основой эндотелий-зависимой вазодилатации.

Таким образом, для пациента  с АГ (при наличии поражения органов-мишеней) снижение систолического АД до уровня 120 - 130 мм рт.ст. может оказаться критическим и привести к уменьшению перфузионного АД и появлению симптомов церебральной ишемии. На основании этих данных, и результатов крупных контролируемых наблюдательных исследований, были сформированы новые «целевые уровни АД» у лиц, страдающих патологиями почек. Согласно им, независимо от этиологии ХБП с известным анамнезом и на разной стадии болезни почек, безопасным коридором уровня АД для систолического АД является менее 140 мм рт.ст. и диастолического АД - менее 80 мм рт.ст. Диапазон АД менее 140/80 мм рт.ст. применителен и к пациентам, страдающим ЦЗ.

Исследованиями последних лет установлено, что ХБП диабетической этиологии также является самостоятельным независимым фактором риска возникновения сосудисто-мозговых нарушений, обусловленных формированием диабетических ангиопатий [43,44]. В частности, поражение головного мозга при диабетической нефропатии связано, во-первых, с нарушением метаболизма в нервной ткани за счет изменения обмена фруктозы, в результате которой в нервной ткани накапливается избы- точное количество сорбитола, разрушающе действующего, в первую очередь, на нервные проводники, и снижающего утилизацию глюкозы с развитием энергетического дефицита в поврежденных клетках. Во- вторых, ЦЗ могут возникать за счет поражения сосудов и ухудшения кровоснабжения мозговой ткани. В ряде исследований была выявлена ассоциация между поражениями почек и глубинными отделами тка- ни мозга у больных СД, что указывает на развитие специфических диабетических поражений мелких сосудов головного мозга по типу церебральной микроангиопатии, при которых отмечается резкое утолщение, расщепление, гомогенизация, появление мелкозернистости базальной мембраны капилляров, сужение просвета микрососудов в результате некроза эндотелиальных клеток и выбухания цитоплазмы эндотелиоцитов. Наряду с изменениями сосудов головного мозга у больных СД выявлены расстройства цереброваскулярной регуляции, проявляющиеся снижением адекватного ответа мозгового кровотока на соответствующие стимулы [11, 12], что также может существенно ограничивать компенсаторно-приспособительные возможности церебрального кровообращения и иметь значение для развития синдрома хронической цереброваскулярной недостаточности.

Исследованиями было установлено более выраженное снижение скорости регионарного мозгового кровотока у больных диабетической нефропатией как молодого, так и пожилого возраста, по сравнению с показателями у лиц аналогичных возрастных групп без диабета [13]. Эти данные нашли подтверждение и по результатам экспериментальных исследований: снижение скорости кровотока отмечалось в мозге у животных как с острой, так и с хронической гипер- гликемией [31]. По данным литературы, с показателями церебральной перфузии во всех регионах головного мозга негативно коррелирует продолжительность заболевания СД. При этом, в большей степени обеднение кровотока имеет место в лобной и теменно-затылочной областях [1]. Нарушение перфузии глубинных отделов мозга способствует снижению резерва ауторегуляции, т.е. вазодилатации в ответ на ишемию, что приводит к развитию мозговых инсультов, которые в 4-7 раз чаще встречаются у больных с СД, даже без гемодинамически значимых стенозов сонных артерий [4, 5, 6]. В подавляющем большинстве случаев выявляются очаговые повреждения белого вещества головного мозга, что, согласно данным проводимых ранее исследований [20], превышает частоту их выявления у пациентов с АГ без нарушений углеводного обмена. Примечательно, что локальные повреждения белого вещества головного мозга, наряду с лакунарными инфарктами мозга, рассматриваются в качестве предикторов мозговых катастроф, и в проспективных исследованиях была установлена ассоциация между поражениями белого вещества головного мозга и увеличением риска  ишемического  инсульта и сосудистой деменции  [21,  20, 22]. Следовательно, данные о том, что повреждения белого вещества мозга у пациентов с АГ и СД могут свидетельствовать о высокой вероятности развития у них острых мозговых сосудистых событий, имеют важное значение для клиницистов. Н.В. Белокопытовой с соавт. [3] установлено, что при наличии СД 2 типа и АГ частота цереброваскулярных поражений достигает до 98%. В этом же исследовании было показано, что нарушения перфузии головного мозга у всех обследованных лиц носили распространенный характер.

В настоящее время, среди механизмов прогрессирования ХБП и ЦЗ, большое значение придаётся нарушениям функции сосудистого эндотелия. В связи с чем, проблема коррекции эндотелиальной дисфункции ещё на начальных этапах ХБП с целью торможения развития сердечно-сосудистых нарушений и ЦЗ, является одной из актуальных  в современной нефрологической науке. Как известно, эндотелий почечных и церебральных сосудов анатомически существенно не различается. Так, эндотелиальные клетки капилляров, формирующих гематоэнцефалический барьер, тесно прилегают друг к другу и лежат на плотной базальной мембране. Диаметр таких капилляров составляет около 10 мкм, в то время как диаметр эритроцита – 7-8 мкм, что подтверждает значимость оптимальных реологических свойств крови для поддержания адекватного церебрального кровотока. Особенности строения капилляров гематоэнцефалического барьера отражаются и на механизмах трансэндотелиального транспорта - в основном, активного транспорта молекул, который требует значительных энергетических затрат, а следовательно, наличия достаточного количества митохондрий и окислительных ферментов. Обращает на себя внимания тот факт, что фильтрационный барьер капилляра клубочка состоит из трех слоев – эндотелия, базальной мембраны капилляров и эпителиальных клеток, выстилающих капсулу Боумена-Шумлянского. Клетки эпителия капсулы покоятся на базальной мембране и называются подоцитами. Между их отростками имеются большие щели, через которые фильтрат проникает в мочевое пространство.

По современным представлениям, эндотелий - не просто полупроницаемая мембрана, обеспечивающая несмачиваемость сосуда, а активный эндокринный орган, самый большой в теле, диффузно рассеянный по всем тканям. Он синтезирует субстанции, важные для контроля свертывания крови, регуляции тонуса и АД, фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца, метаболического обеспечения мозга. Контролирует диффузию воды, ионов, продуктов метаболизма. Реагирует на механическое воздействие текущей жидкости, кровяное давление и ответное напряжение, создаваемое мышечным слоем сосуда. Кроме того, эндотелий чувствителен к химическим и структурным повреждениям, которые могут приводить к повышенной агрегации и адгезии циркулирующих клеток, развитию тромбоза, оседанию липидных отложений.

 Эндотелиальная дисфункция (ЭД) - это, пожалуй, первое звено в патофизиологии кардиоваскулярного, ренального и церебрального континуума. Немое течение атеросклероза у больных ХБП, с одной стороны, и высокий уровень смертности больных ХБП от сердечно-сосуди-стой патологии – с другой, делают очевидной необходимость раннего выявления дисфункции эндотелия у больных на начальных стадиях ХБП [2].

 В соответствии с современными представлениями, в основе ЭД лежит нарушение продукции эндотелиальных факторов, при котором эндотелий не в состоянии обеспечить гемореологический баланс крови, что приводит к нарушению функций органов и систем [7]. В качестве факторов, повреждающих эндотелиальные клетки, рассматривают оксидативный стресс, воспалительные цитокины и нарушения липидного обмена [8]. Воспалительная реакция в ответ на повреждение эндотелия различными факторами (окисленные липопротеины низкой плотности, гомоцистеин и др.) на ранних этапах атерогенеза опосредуется экспрессией молекул клеточной адгезии, провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухолей – альфа (ФНО-α)), хемокинов, некоторых факторов роста. Реакция воспаления также является одним из основных этапов прогрессирования хронического ишемического нарушения мозгового кровообращения [13,19,20]. В недавно проведенном исследовании [14] убедительно показано, что фактором развития окислительного стресса и возникновения дефицита оксида азота у пациентов с СД и ЦЗ, является активация синтеза провоспалительного цитокина ФНО-α. Кроме того, прогрессирование тяжести диабетической энцефалопатии сопровождалось утратой контроля оксида азота за синтезом эндотелина-1 и усугублением эндотелиальной дисфункции. Так, Г.А. Батрак и соавт. [2], в проспективном исследовании, отметили, что нарушение вазорегуляторной функции эндотелия у пациентов с СД 2 типа наблюдается уже на этапе выявления заболевания, тогда как увеличение продолжительности СД приводит к значительной утрате функции эндотелия. Обращает на себя внимание тот факт, что именно потеря функции эндотелия влечет за собой спазм церебральных  артерий и дестабилизацию атеросклеротической бляшки во всех сосудистых бассейнах [9].

 F.S. Nazir и соавт. [39] показали, что  базальная  активность  оксида азота снижена в церебральных артериях у пациентов с СД 2 типа. Эндотелий в норме обеспечивает трофическую и защитную функцию по отношению к другим слоям сосудистой стенки. Само расположение эндотелия на границе с потоком крови делает его уязвимым к воздействию различных факторов риска развития сосудистых осложнений, в том числе к гипергликемии.

 В другом исследовании D.B. Petitti и соавт. [42] показали, что наличие и степень ретинопатии могут служить важными факторами в прогнозировании ишемического инсульта у пациентов с диабетом.

 Существует гипотеза, согласно которой терапия с целью обратного развития ЭД может привести  к уменьшению частоты кардиоваскулярных событий, ЦЗ и почечной недостаточности [5, 6, 31]. Так, А.Ю. Малыгин и соавт. [10] установили, что назначение симвастатина  в  адекватных  дозах  больным  в остром периоде ишемического инсульта, наряду с сопутствующей нейропротекторной и антигипертензивной терапией, заметно сокращает количество повторных кардиоваскулярных катастроф, способствуя регрессу проявлений эндотелиальной дисфункции и улучшению функции почек.

 По данным В.В. Якусевич и соавт. [23]     длительная терапия симвастатином пациентов с острым ишемическим инсультом в комплексе с нейропротекторными и антигипертензивными препаратами приводит к значимому повышению у больных скорости клубочковой фильтрации (СКФ), уменьшению количества клинически значимых событий, улучшению функции эндотелия, неврологического статуса и прогноза.

Как уже отмечено, ЭД является первым этапом развития атеросклероза, а у пациентов, получающих почечную заместительную терапию, ускоренный атерогенез подтвержден клиническими исследования- ми [32]. Эндотелий обеспечивает регуляцию тонуса гладких мышц сосудов, поддержание нормальной структуры сосудистой стенки (роста ее клеток, формирование внеклеточного матрикса); взаимодействие между эндотелием и клетками крови, регуляцию хемотаксических, пролиферативных, воспалительных, репаративных процессов в ответ на локальное повреждение) [25]. У диализных больных относительный риск развития инсульта составляет 5.2, ишемического инсульта (инфаркта мозга) 2.0 и кровоизлияния в мозг 10.7 по сравнению с общей популяцией [30]. Недавно опубликованные данные, на осно- ве регистра Европейской Почечной Ассоциации и Европейской Ассоциации Диализа и Трансплантации (ERA-EDTA), показывают увеличение смертности диализных больных, вызванной инсультом, в 8.4  раза  по сравнению с общей популяцией [40].

 Изменение частоты ЦЗ у диализных больных (более высокая частота ишемического инсульта) вероят- но, связана с тем, что в настоящее время пациенты, имеющие доступ к диализу, старше и, имеют больше сопутствующих заболеваний. Риск внезапного инсульта повышается у пациентов с СКФ< 60 мл/мин/1.73м2 и не повышается у пациентов с СКФ 60-90 мл/мин/1.73м2 [32].

 Согласно экспериментальным данным, полученным А.В. Смирно- вым с соавторами, одним из факто- ров прогрессирования ХБП является нарушение зависимой от эндотелия вазодилатации [17].

По данным различных авторов, частота неврологических проявлений у пациентов терминальной стадии ХБП составляет от 40 до  90% [39]. При этом летальность от неврологических осложнений составляет 7–25%,  а  среди  больных с развившимся инсультом возрастает до 80 - 90% [21]. Мета-анализ результатов исследования NHANES показал, что клиренс креатинина и микроальбуминурия независимо ассоциированы с инсультом. Bruce Ovbiagele  (University  of  California at Los  Angeles  Stroke  Center,  США) с соавторами проанализировали результаты обследования 5624 человек в возрасте от 55 лет и старше, которые приняли участие в исследовании NHANES с 1999 по 2004 годы, из них у 414 (6%) диагностирован инсульт [41]. Многофакторный анализ показал, что у участников с нарушением функции почек (СКФ<60 мл/мин/1,73 м2) вероятность развития инсульта в 1,93 раза выше по сравнению с другими участниками исследования. Вероятность развития инсульта оказалась связанной с тяжестью нарушения функции почек [28].

Установлено, что поражению сосудов головного мозга у больных с азотемией предшествует атеросклеротический процесс в коронарных артериях. Увеличение площади атеросклеротического поражения, нарушение реологических свойств крови, и ухудшение сократительной способности сердца способны ослабить компенсаторные возможности мозгового кровообращения и способствовать прогрессированию ишемии головного мозга. В этом на- правлении следует отметить работу Е.А. Статиновой [18], где обнаружено достоверное влияние выраженности КБС на состояние церебральной гемодинамики.

 Среди пациентов с СД 2 типа с высоким риском летального исхода отмечалась ассоциация между наличием инсульта в  анамнезе (ОШ 21,661; 95% ДИ 1,701-76,521; р=0,013) и снижением СКФ по CKD- EPI (ОШ 1,512 при снижении на каждые 5 мл/мин/1,73м2; 95% ДИ 1,017–2,257; р=0,048), независимо от пола, возраста, трех-сосудистого или стволового поражения коронарных артерий [19].

 По данным Е.М. Григорьевой (2011), которая обследовала 116 пациентов, находящихся на этапе лечение гемодиализом, 3% больных оказались перенесшими ОНМК [6]. В аналитическом исследовании показано, что в структуре летальности больных терминальными стадиями ХБП, преобладает сердечно-сосудистая патология, которая составила 48,5% от всех летальных исходов, при этом на долю ОНМК пришлось 11,8% больных [39]. Установлено, что замедление клубочковой фильтрации при ХБП служит лабораторным предиктором нарушения функции эндотелия. В связи с чем, в качестве маркёра неблагоприятного прогноза у пациентов с ССЗ и ЦЗ рассматривается снижение СКФ [7, 8, 11, 37]. Даже самые ранние субклинические нарушения функции почек являются независимым фактором риска сердечно-сосудистых нарушений и смерти, а также повторных осложнений у пациентов с ССЗ [11, 15].

 В ходе прогрессирования ХБП и снижения СКФ в организме больного формируется ряд биохимических сдвигов, которые практически полностью совпадают с так называемыми неклассическими и не- традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний: микроальбуминурия, гипергомоцистеинемия, хронический окисли- тельный стресс и др. Снижение СКФ и протеинурия являются независимыми факторами риска развития ЦЗ [48,49]. Так, исследование, проведенное в Дании, показало, что у пациентов старшего возраста риск смерти от сердечно-сосудистых и ЦЗ увеличивается на 26% на каждые 5 мл/мин снижения СКФ [28]. Кроме того, в исследовании ARIC (Atherosclerosis risk in Communities), включавшем лиц в возрасте 45–64 лет, наличие ХБП ассоциировалось с увеличением распространенности ЦЗ (с 4,4 до 10%), КБС (с 4,4 до 11%), а также сахарного диабета (с 13 до 24%) [37]. Приведенные данные позволяют сделать вывод о том, что сам факт снижения функции почек является причиной ускоренного развития патологии сердечно-сосудистой системы. Большое клиническое значение имеют данные, свидетельствующие о том, что ис- следование СКФ является более информативным в диагностике ХБП у больных с расстройствами мозгового кровообращения по  сравнению с определением содержания креатинина в сыворотке крови [38, 36]. При обследовании 273 пациентов, госпитализированных по поводу ишемического инсульта, у большинства из них уровень сывороточного креатинина был в пределах нормы, но при этом у 46,8% больных этой группы диагностировано незначительное  снижение  СКФ,  у 24,7% умеренное и у 1,7% обследованных наблюдалась тяжелая степень дисфункции почек [29]. Исследование показало, что у большого количества пациентов с инсультом при нормальном содержании сывороточного креатинина выявлена ХБП различной степени тяжести. В связи с этим целесообразнее применять исследование СКФ в качестве скрининг-метода для оценки функции почек у больных с цереброваскулярной патологией.

УДК: 618.2/.3:616.36-002

Еремина Е.Ю.

Национальный исследовательский Мордовский государ- ственный университет. 430005 г. Саранск, ул. Большевистская, 68.

Аутоиммунный гепатит и беременность

Резюме. Представлены современные данные об аутоиммунном гепатите, вариантах его клинической симптоматики и течения. Особое внимание уделено течению заболевания во время беременности и в послеродовом периоде. Представлены современные российские и международные рекомендации по ведению беременных с аутоиммунным гепатитом, возможности базовой и альтернативной медикаментозной терапии заболевания во время беременности. Приведены собственные клинические наблюдения автора за течением беременности у пациенток с аутоиммунным гепатитом.

 Ключевые слова: печень, беременность, аутоиммунный гепатит, диагностика, лечение.

Контактное лицо:

Еремина Елена Юрьевна

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней Национального исследовательского Мордовского государственного университета.

430005 г. Саранск, ул. Большевистская, 68. Тел.: (834) 2 476885, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Eremina E.Yu.

 national research mordovia state university. 68, Bolshevistskaya st., saransk, russian Federation, 430005

autoimmune hepatitis and pregnancy

Contact person:

Eremina Elena Yr.

doctor of medical sciences, professor, head of chair of propaedeutic of internal diseases, National research Mordovia state university. 68, Bolshevistskaya st., Saransk, Russian Federation, 430005. Phone (834) 2 476885, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Аутоиммунный гепатит (АИГ), несмотря на более чем 65-летний период исследований, до настоящего времени остается одной из самых сложных проблем гепатологии. Этиология АИГ по-прежнему остается неизвестной, а течение заболеванием является хроническим, волнообразным, с высоким риском исхода в цирроз печени. На сегодняшний день установлено, что в развитии АИГ участвуют генетические, гормональные и иммунологические факторы, которые в сочетании с неблагоприятными внешними воздействиями определяют не только предрасположенность к развитию заболевания, но и особенности его клинических проявлений, характер течения и эффективность лечения [1]. Установлено, что ген C4A связан с развитием АИГ у более молодых пациентов, HLA DR3-положительные пациенты более подвержены раннему и агрессивному течению заболевания с меньшей чувствительностью к медикаментозной терапии, HLA DR4-положительные пациенты более склонны к внепеченочным проявлениям болезни [2]. В эксперименте показано, что эстроген-индуцированная иммунная реакция, развивающаяся под воздействием гаптенов, приводит к повышению уровня интерлейкина-6, а это, в свою очередь, снижает активность регуляторных Т-клеток, контролирующих иммунные воспалительные процессы [3]. В работе М.Р. Manns и соавт. (2015) продемонстрирована роль патологического иммунного ответа  на  экзогенные  факторы у пациентов с генетической предрасположенностью к АИГ, выражающегося в перекрестной реакции со структурно похожими аутоантигенами печени [1]. Инициировать иммунопатологические процессы в печени способны многие факторы, но чаще всего вирусы гепатитов А, В и С, корь, неблагоприятные факторы окружающей среды, избыточная инсоляция (в т.ч. солярии), лекарственные средства (чаще всего гормональные контрацептивы, диклофенак, кетоконазол, интерфероны и даже препараты, трактуемые как гепатопротекторы, и др.) [2,4,5].

 Внедрение в рутинную практику неинвазивных методов выявления широкого спектра сывороточных аутоантител также способствовало увеличению зарегистрированных случаев АИГ, хотя точная статистика распространенности данного забо- левания в России отсутствует. Согласно данным Европейской ассоциации по изучению печени (EASL, 2015), распространенность АИГ в Европе составляет 15–25 случаев на 100 000 населения [6,7]. Заболевание встречается преимущественно (в 70–80% случаев) у женщин молодого возраста [2]. Распространенность АИГ среди женщин – 35 на 100 000 [6,7]. Отмечается рост заболеваемости АИГ, причем в любых популяциях, возрастных и гендерных группах [6]. Заболеваемость АИГ на 100 000 населения составляет от 2,2 до 17 случаев в год [2]. Генетическая предрасположенность к АИГ проявляется в его более высокой частоте встречаемости у кровных родственников первой степени [6]. В качестве иллюстрации приводим клиническое наблюдение за больной К., 1965 г.р., которая наблюдается в течение 8 лет с диагнозом (на 2016 год): Цирроз печени (кл. В по Чайлду-Пью) в исходе АИГ с умеренной активностью. Портальная гипертензия 2 ст. Асцит. Печеночная энцефалопатия  2 ст. Аутоиммунный тиреоидит. Синдром Шегрена. Бронхиальная астма. При первичном обращении предъявляла жалобы на слабость, периодические ноющие неинтенсивные боли в правом подреберье, связанные с погрешностями питания, физической нагрузкой, вздутие живота. В последнее время присоединились симптомы нарушения концентрации внимания, снижение памяти, сонливость в дневное время, заторможенность. Первые симптомы заболевания (зуд кожи, слабость) появились во время 1-й беременности, в 1991 году. В по- следующем периодически отмечала немотивированную прогрессирующую слабость, артралгии, субфебрилитет. Диагноз АИГ 1 типа умеренной активности в сочетании с синдромом Шегрена был выставлен лишь в 1997 году по результатам комплексного обследования, включающего в себя спектр сывороточных аутоантител и биопсию печени. С этого же времени начата иммуносупрессивная терапия преднизолоном, а в последующем - комбинацией преднизолона с азатиоприном. Однако терапия проводилась нерегулярно. В  2014  г диагностирован цирроз печени с портальной гипертензией, печеночно-клеточной недостаточностью и печеночной энцефалопатией, а также остеопороз. В начале 2016 года была консультирована трансплантологом и рекомендовано проведение ортотопической трансплантации печени. При детальном обследовании дочери 23 лет (считающей себя здоровой), давшей согласие на донорство части органа, было выявлено прогрессирующее витилиго, периодически возникающие слабость, вечерний субфебрилитет, мышечные и суставные боли по ночам. Данные симптомы появились у дочери пациентки около года на- зад после посещений солярия и на фоне приема пероральных контрацептивов. Проведено углубленное обследование, по результатам которого был диагностирован АИГ 1-го типа с минимальной активностью. В настоящее время пациентка находится в листе ожидания на трансплантацию печени. Дочь пациентки взята под наблюдение. От проведения иммуносупрессивной терапии временно отказывается, планирует беременность.

 Нельзя исключить вероятность наследственных гепатозов в ка- честве предрасполагающих к раз- витию АИГ заболеваний. Под нашим наблюдением находятся 6 пациентов (5 мужчин и 1 женщина в возрасте 17-39 лет), у которых АИГ диагностирован на фоне синдрома Жильбера. Во всех случаях заболевание было выявлено случайно при детальном обследовании пациентов, включающем, помимо стандартного набора гепатологических исследований, определение сывороточных аутоантител.

Аутоиммунный гепатит представляет собой хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся значительной гетерогенностью клинических, лабораторных и гистологических про- явлений, из которых наиболее значимыми для рутинной практики являются гипергаммаглобулинемия и появление в сыворотке крови аутоантител. К серологическим мар- керам АИГ относятся аутоантитела к клеточным и субклеточным структурам, из которых наиболее часто используются в клинической практике антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладким мышечным клеткам (SMA), антитела к микро- сомам печени или почек 1 и 3 типа (LKM1, LKM3), антитела к растворимому печеночному антигену (SLA) и антитела к печеночно-панкреатическому антигену (LP).

 Учитывая неспецифичность кли-нико-биохимических   проявлений и частую сочетаемость АИГ с другими заболеваниями печени, Европейская ассоциация по изучению печени (EASL, 2015), рекомендует включать АИГ в дифференциально- диагностический ряд при обследовании любого пациента с острым или хроническим поражением печени, особенно при наличии гипергаммаглобулинемии [6]. По данным японских исследователей [8], АИГ встречается у 11–23% пациентов с хроническими заболеваниями печени и является причиной, как минимум, 2% всех случаев цирроза печени.

Пациенты с подозрением на АИГ нуждаются в многоэтапной дифференциальной диагностике с вирусными гепатитами, метаболической патологией печени (алкогольным или неалкогольным стеатозом, стеатогепатитом), поражениями печени при глистных инвазиях (описторхоз и др.), наследственными гепатозами (болезнью Вильсона– Коновалова, гемохроматозом, дефицитом α1-антитрипсина), раком печени и холангиокарциномой, а также с лекарственными поражениями печени. Этим объясняется значительный объем диагностических исследований, назначаемый подобным пациентам. Он включает в себя, помимо общеклинических, определение сывороточного билирубина и его фракций, протеинограммы, трансаминаз, γ-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, иммуноглобулинов A, M, G, циркулирующих иммунных комплексов, С-реактивного белка, коагулограммы, ревматоидного фактора, LE-клеток, серомаркеров вирусных гепатитов В, С, Д,  Е,  G, TT, цитомегаловирусной инфекции, вируса Эпштейна-Барр, простого герпеса 1 и 2 типов, а также содержания мочевой кислоты, сывороточного железа и общей железосвязывающей способности крови, ферритина и трансферрина, церулоплазмина и меди в крови и в суточной моче, сывороточных онкомаркеров (α-фетопротеин, СА 19- 9, раковоэмбриональный антиген) и серологических маркеров АИГ (ANA, SMA, анти-LKM1, анти-SLA/LP, анти-LC1, анти-LKM3).

Детальный скрининг на АИГ должен проводиться при наличии впервые выявленного поражения печени, особенно если оно сочетается с цитопенией, гипер-γ-глобулинемией, наличием других аутоиммунных заболеваний, наследственностью по аутоиммунной патологии; при немотивированном повышении трансаминаз и билирубина независимо от выраженности изменений; при сочетании гепатоспленомегалии с лабильностью размеров печени и селезенки; наличии артралгий, кожного зуда, гиперпигментации кожи, синдрома Шегрена и других ассоциированных с АИГ состояний.

Дебют АИГ обычно расценивается как острый гепатит не уточненной природы или обострение ранее не диагностированного/неправильно диагностированного заболевания [9]. Диагностика острого дебюта АИГ может представлять трудности из-за того, что аутоантитела в начале заболевания отсутствуют, появляясь лишь спустя некоторое время (иногда несколько месяцев) от начала заболевания. По этой же причине уровень иммуноглобулина G в дебюте болезни также может быть нормальным [10]. Сложности диагностики АИГ могут быть обусловлены его одновременным или последовательным сочетанием с другими заболеваниями печени - первичным билиарным циррозом печени, первичным склерозирующим холангитом, лекарственным поражением печени, алкогольным и неалкогольным стеатогепатитом, а также с вирусными гепатитами. Последовательное развитие пере- численных заболеваний у пациента с диагностированным АИГ и наоборот в настоящее время трактуется как «наслаивающиеся синдромы» [6]. Подобные сочетания представляют собой не только диагностическую, но и серьезную лечебную проблему, поскольку иммуносупрессивная терапия АИГ способна вызвать обострение и прогрессирование конкурентной патологии, прежде всего, вирусного гепатита и заболеваний печени, протекающих с синдромом холестаза [11].

Выделяют 2 типа АИГ. Для АИГ 1-го типа характерен высокий титр ANA и SMА, для АИГ 2-го типа – антител LKM-l. Для АИГ 2-го типа характерно острое начало, более частое развитие в детском возрасте, быстрое прогрессирование до стадии цирроза печени и множество внепеченочных проявлений [12]. У взрослых АИГ нередко диагностируется случайно или же дебютирует астеническим симптомокомплексом − слабостью, утомляемостью, анорексией, снижением работоспособности. В развернутую стадию болезни могут появляться лихорадка, желтуха, гепатоспленомегалия, артралгии, миалгии, тяжесть в правом подреберье, геморрагическая сыпь, эритема, очаговые проявления склеродермии, «сосудистые звездочки» и др. Высока частота тревожно-депрессивных расстройств [12].

Течение заболевание характеризуется чередованием периодов обострения и ремиссии гепатита или же постепенным прогрессированием до стадии цирроза печени. В зависимости от характера и выраженности клинической симптоматики различают 3 варианта АИГ [2,13]: 1) малосимптомный  или бессимптомный, при котором повышение уровня аланиновой и аспарагиновой трансаминаз (АЛТ и АСТ) выявляется случайно, 2) острое начало болезни с тяжелым течением вплоть до фульминантной печеночной недостаточности, 3) АИГ с доминированием внепеченочных проявлений (артралгии, лихорадки, лимфаденопатии, миокардита, гломерулонефрита, гемолитической анемии, тромбоцитопении, васкулита, аутоиммунного тиреоидита и др.) или под «маской» системной красной волчанки.

При анализе имеющейся, у паци- ента с АИГ, клиники следует принимать во внимание разнообразные внепеченочные проявления заболевания, а также симптомы ассоциированных аутоиммунных заболеваний широкого спектра, которые в ряде случаев могут длительно маскировать заболевание печени. С АИГ нередко  сочетают- ся такие заболевания как аутоиммунный тиреоидит, тиреотоксикоз, синдром Шегрена, синовит, поли- миозит, увеит, целиакия, язвенный колит и болезнь Крона, сахарный диабет I типа, витилиго, псориаз, мононеврит, пигментная крапивница, а также ревматоидный артрит, системная красная волчанка, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитическая анемия [6, 14-16].

Разнообразие вариантов течения и клинических комбинаций АИГ заставляет рассматривать их в контексте особых категорий пациентов. Поскольку АИГ чаще всего наблюдается у молодых женщин, отдельно стоит необходимость рассмотрения проблемы АИГ и беременности. Опубликовано немного работ с наблюдениями о развитии и течении беременности при АИГ. Ранее не без основания считалось, что беременность при АИГ развивается редко из-за часто наблюдаемой у таких пациенток аменореи. В современных условиях диагностика АИГ стала возможной на более ранних стадиях заболевания, при которых адекватная иммуносупрессивная терапия преднизолоном, азатиоприном или их комбинацией способна восстановить нарушенную репродуктивную функцию у таких пациенток, что предполагает возможность наступления и благополучного завершения беременности [5,6,17,18]. На сегодняшний день можно сказать, что  беременность у пациенток с АИГ, особенно при невысокой активности процесса, встречается не редко. Эффективная терапия способствует значительному увеличению выживаемости больных АИГ даже на стадии цирроза печени, поэтому пациентки способны иметь беременность и роды (нередко повторные) на протяжении всего заболевания, в т.ч. на стадии цирроза печени и даже после перенесенной трансплантации печени [5,19,20]. Наш личный опыт включает наблюдение за беременностью у 6 пациенток с АИГ, 3 пациентками с циррозом печени и 2 пациентками, перенесшими трансплантацию печени.

Актуализация проблемы АИГ и беременности остро ставит вопрос стратификации риска для беременной с АИГ, для течения беременности, состояния плода, а также грудного вскармливания женщинами, принимающими иммуносупрессивную терапию. К сожалению, однозначной позиции по этим вопросам пока не существует в связи с ограниченностью наблюдений. Приведем несколько наиболее значимых исследований, в т.ч. из числа тех, что легли в основу раздела рекомендаций EASL по лечению аутоиммунного гепатита (2015), касающегося АИГ у беременных. Так, М.А. Heneghan и соавт. описывают 18 пациенток с АИГ, у которых было зарегистрировано 35 беременностей. В 31 случае беременность закончилась рождением живых младенцев, обострение АИГ во время беременности отмечалось в 4 случаях и еще в 4 -  в течение 3 месяцев после родов [21]. R.H. Westbrook и соавт. наблюдали 81 беременность у 53 женщин с АИГ, в т.ч. с исходом в цирроз печени [22]. На момент зачатия 75% женщин принимали терапию по поводу АИГ: монотерапию преднизолоном (2,5–40 мг/сут), монотерапию азатиоприном (1–2 мг/кг/сут), комбинированную терапию азатиоприном (диапазон 1–2  мг/кг/сут) и преднизолоном (2,5–20 мг/сут) и одна пациентка получала такролимус (2 мг/сут) в сочетании с преднизолоном. Доля живорождений составила 73%, но в 20% случаев роды состоялись преждевременно. Общая частота осложнений беременности в анализируемой группе составила  38%,  а  обострение  АИГ -   в 33% случаев. В исследованиях С. Schramm и соавт. и М. Werner установлено, что потери плода у бе- ременных с АИГ встречаются чаще, чем у здоровых женщин, но не бо- лее чем у женщин с другими хроническими заболеваниями [23,24]. Однако при развитии цирроза печени в исходе АИГ частота живорождений снижается, а нуждаемость новорожденных     в    интенсивном лечении - повышается [22]. Цирроз печени класса В и С по Чайлд-Пью ассоциируется с высоким риском осложнений беременности. Особую опасность во время беременности, в родах и в послеродовом периоде у таких женщин представляют кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода,  наблюдаемые в 25% случаев [14,25] и в половине случаев приводящие к летальному исходу [26]. Вероятность кровотечения особенно высока во II и начале III триместра беременности из-за роста давления в портальной системе на фоне возрастающего объема циркулирующей крови и сдавления нижней полой вены [27]. В этой связи пациенток с циррозом печени в исходе АИГ, особенно класса В и С по Чайлд-Пью, следует рассматривать как группу высокого риска осложнений в период беременности, заблаговременно информировать их о возможных неблагоприятных явлениях в связи с беременностью и рекомендовать эффективную и безопасную контрацепцию [25]. При развитии беременности таким пациенткам должно быть предложено ее прерывание на ранних сроках (до 12 недель). Беременность может быть сохранена при настойчивом желании женщины, если цирроз печени не сопровождается признаками декомпенсации и выраженной пoртальной гипертензией. Однако и в этом случае имеется риск серьезных осложнений. По- этому отношение к развитию и со- хранению беременности у женщин с циррозом печени в исходе АИГ не всегда решается однозначно.

Не без основания считается, что во время беременности активность АИГ должна снижаться вследствие естественной иммуносупрессии, поэтому у пациенток с ранее диагностированным АИГ и адекватно проводимой иммуносупрессией до развития беременности возможны улучшение или даже спонтанная ремиссия заболевания. Тем не ме- нее, вероятность обострения АИГ во время беременности все-таки существует, особенно в I триместре, а также в раннем послеродовом периоде на фоне восстановления измененных во время беременности функций иммунной системы [6, 22, 28-31]. По данным R.H. Westbrook  и соавт. (2016), обострение ауто- иммунного гепатита во время беременности отмечается в 7–12% случаев, а в послеродовом периоде в 11–81% [32]. Однако нет полной ясности в вопросе о причинах обострения АИГ при развитии беременности. Наши собственные наблюдения свидетельствуют о том, что обострение АИГ (в виде активации биохимических критериев цитолиза) более вероятно в послеродовом периоде и может развиться даже после искусственного прерывания беременности. Не исключено, что обострению АИГ во время беременности способствуют рвота бе- ременных, гестоз, многоплодная беременность и поликомпонентная медикаментозная терапия, в т.ч. высокодозовые поливитаминно- минеральные комплексы, применяемые излишне широко и не всегда обоснованно. Не изучено влияние медикаментозного сопровождения вспомогательных репродуктивных технологий. Несомненно, что при- чины обострения АИГ во время беременности, значение перечисленных и других факторов риска должны быть детально изучены.

Дебют АИГ во время беременности диагностируется крайне редко [6,29,33]. Тем не менее, АИГ следует рассматривать как возможный диагноз при дифференциальной диагностике любой, особенно не- вирусной патологии печени, впер- вые выявленной во время беремен- ности, прежде всего при сочетании повышенных уровней сывороточ- ных трансаминаз с гипергаммагло- булинемией. Подозрение на АИГ у беременной, лекарственный гепатит, развившийся во время беременности, равно как и гепатит с неуточненной этиологией, являются основанием для активного и динамичного наблюдения за женщиной в послеродовом периоде.

Следует особо отметить учащение случаев обнаружения бессимптомного повышения активности сывороточных трансаминаз у беременных, не связанных с вирусными гепатитами, наследственными гепатозами и осложнениями беременности. В условиях предшествующей медикаментозной терапии, часто длительной и поликомпонентной, такое состояние расценивается как лекарственный гепатит у беремен- ной [34]. Замечено, что независимо от динамики трансаминаз в течение беременности, в т.ч. под влиянием кратких курсов глюкокортикостероидов (преднизолон, метилпреднизолон), в раннем послеродовом периоде у таких женщин отмечается рост их активности, с макси- мумом на 2-3 день после родов. В течение месяца данные показатели постепенно нормализуются даже при отсутствии лечения. Механизм данных изменений пока до конца не ясен, однако несомненно, что для данной категории пациенток необходима настороженность в от- ношении АИГ [5,34]. К сожалению, отдаленные наблюдения за пациентками, перенесшими во время беременности лекарственный гепатит, пока отсутствуют, а отмечаемые особенности гепатита во время беременности, трактуемого как «лекарственный» не могут не настораживать в отношении возможности его трансформации в АИГ в последующем [5,34,35].

Между лекарственным и аутоиммунным поражением печени существует определенная связь [5,34,35]. Лекарственные препараты с сильным иммуноаллергическим компонентом могут имитировать АИГ, например, в виде аутоиммунного варианта лекарственного гепатита. АИГ может манифестировать или дебютировать под «маской» лекарственного гепатита, особенно если пациентка в течение предшествующих последних дней или не- дель получала медикаментозную терапию, после отмены которой зарегистрирована положительная клинико-биохимическая динамика. Возможен вариант коморбидной патологии, когда у пациентки с уже диагностированным АИГ развивается лекарственное поражение печени в виде конкурентной самостоятельной нозологии. Наконец, дебют или клиническая манифеста- ция АИГ может быть спровоцирована медикаментозной терапией.

 В качестве примера приводим более чем 10-летнюю (с 2006 года по настоящее время) историю наблюдения за пациенткой С., 1980 г.р. с аутоиммуным гепатитом 1-го типа с умеренной активностью процесса. Первые симптомы заболевания (слабость, субфебрилитет, тяжесть в правом подреберье, умеренная гепатомегалия, субиктеричность склер, повышение  уровня  трансаминаз в пределах 5N, умеренная гипергаммаглобулинемия, отсутствие АИГ-специфичных антител в крови) у нее появились в 2006 году на фоне приема пероральных гормональных контрацептивов. Заболевание было расценено как лекарственный гепатит. Вирусная природа гепатита была исключена. Больная лечилась стационарно, затем амбулаторно без заметного результата. С 3-го месяца отмечено появление антинуклеарных антител (ANA) в сыворотке крови в диагностически значимом титре, заподозрен аутоиммунный гепатит, в связи с чем было назначено лечение преднизолоном 30 мг/сут. Уровень трансаминаз нормализовался через 2 недели терапии, после чего доза преднизолона постепенно уменьшалась до поддерживающей 10 мг/сут. Полная отмена преднизолона произошла через 6 месяцев, однако активность трансаминаз через некоторое время вновь возросла до 1,5-кратной нормы. С целью уточнения диагноза пациентке была проведена пункционная биопсия печени, подтвердившая диагноз аутоиммунного гепатита. От повторного назначения преднизолона пациентка категорически отказалась в связи с планируемой беременностью. Через 6  месяцев у пациентки развилась желаемая беременность, но на сроке 12 не- дель развился острый гангренозный аппендицит, по поводу которого она была прооперирована лапароскопически и назначалась антибактериальная терапия. С конца I триместра появились при- знаки обострения аутоиммунного гепатита (гепатомегалия +2 см, астенизация, повышение трансаминаз до 3N). Назначена терапия преднизолоном (с 20 мг в сутки), которая продолжалась до окончания беременности (начиная с III триместра − 10 мг/сут.). На фоне лечения активность трансами- наз снизилась и сохранялась стабильно нормальной в течение всей беременности. Родоразрешение произошло на 3 недели раньше планируемого срока, естественным путем. Родился здоровый ребенок. Послеродовый период протекал без осложнений, но с кратковременным повышением активности АЛТ до 2N. В течение 2 недель продолжалась терапия преднизолоном в дозе 10, затем 5 мг/сут. Че- рез месяц пациентка прекратила прием преднизолона и начала кормить ребенка грудью (до 4 мес).

Однако спустя 4 месяца вновь зарегистрирована тенденция к повышению активности АЛТ и АСТ, в связи с чем кормление грудью было прекращено и возобновился прием преднизолона с 30 мг/сут. Попытки отказаться от приема поддерживающей преднизолона приводили к возрастанию активности сывороточных аминотрансфераз до 2-4N. В этой связи последние годы пациентка получает постоянную поддерживающую терапию преднизолоном в дозе 5-10 мг/сут, систематически наблюдается, контролируя показатели сывороточных АЛТ, АСТ, щелочной фосфа- тазы,γ-глютамилтранспептидазы, билирубина, протромбина и протеинограммы.

По-видимому, в описанном случае имел место индуцированный пероральными контрацептивами дебют АИГ (по сути – острая форма заболевания), т.к. аутоантитела в крови (ANA) отсутствовали в дебюте заболевания, появившись позднее. Сложность разграничения лекарственного и аутоиммунного поражения печени в значительной степени обусловлена похожими клинико-биохимическими, иммунологическими и гистологически- ми проявлениями, т.к. и иммуноаллергический тип лекарственного поражения печени, и АИГ опосредованы однотипными иммунными реакциями на аутоантигены гепатоцитов. Поэтому только динамическое наблюдение на фоне пробного краткосрочного лечения преднизолоном и его отмены позволяет дифференцировать АИГ и аутоиммунный вариант лекарственного поражения печени [6]. Лекарственный гепатит после отмены преднизолона и в отсутствии повторного назначения «виновного» лекарства не рецидивирует. Наоборот, АИГ рецидивирует практически  всегда в течение несколько месяцев. Принципиальное значение дифференциальной диагностики медикаментозно-индуцированного АИГ и аутоиммунного варианта лекарственного гепатита  заключается  и в тактике ведения пациента. Иммуносупрессивная терапия аутоиммунного варианта лекарственного гепатита ограничена по времени и спектру используемых препаратов (преднизолон, метилпреднизолон). Воспаление и повреждение печени при аутоиммунном варианте лекарственного гепатита могут регрессировать и самостоятельно после от- мены «виновного» лекарства, без необходимости проведения дли- тельной иммуносупрессивной терапии [36]. Тем не менее, после завершения терапии кортикостероидом у пациента с аутоиммунным вариантом лекарственного гепатита целесообразно провести контрольное определение основных «печеночных показателей» и свойственных АИГ аутоантител через 3-6 месяцев [36]. Лечение больных с АИГ изначально должно быть ориентировано на длительный период, с учетом того, что биохимическая ремиссия не является достоверным критерием ликвидации гистологической активности иммунно-воспалительного процесса в печени. При этом, наряду с монотерапией кортикостероидом, может быть использован азатиоприн в монотерапии или в комбинации с кортикостероидом.

Единого мнения по длительности иммуносупрессивной терапии пациентов с АИГ нет. Клинические рекомендации, разработанные российской гастроэнтерологической ассоциацией, предусматривают возможность отмены иммуносупрессоров у пациента с АИГ не ранее чем через 6 месяцев после достижения полной клинической, биохимической и иммунологической ремиссии [37]. Последующее динамическое наблюдение за пациентом с исследованием биохимических показателей (АЛТ, АСТ) проводится не реже чем 1 раз в 3 месяца, иммунологических показателей (γ-глобулинов, иммуноглобулина G) - 1 раз в 6 месяцев [37]. В отдельных случаях перед отменой медикаментозной терапии целесообразно выполнение биопсии печени для констатации отсутствия некровоспалительных изменений [37]. Согласно рекомендациям EASL (2015), иммуносупрессивная терапия при АИГ назначается на 3 года или, по меньшей мере, 2 года после полной нормализации лабораторных показателей [6]. Лечение может быть и пожизненным, поскольку сложно быть уверенным в безмедикаментозном сохранении ремиссии.

Учитывая, что АИГ чаще всего встречается у женщин репродук- тивного возраста, а лечение забо- левания длительное,  приводящее к восстановлению нарушенной репродуктивной функции, особую актуальность приобретает проблема АИГ при беременности. Оптимальной считается ситуация, когда беременность развивается у  женщины с купированной гистологической активностью АИГ. В этом случае риск обострения заболевания во время беременности небольшой. Что касается пациенток, у которых беременность развилась на фоне иммуносупрессивной терапии, то в каждом конкретном случае врачу предстоит решить несколько вопросов: возможность пролонгирования беременности, целесообразность продолжения     иммуносупрессии и ее объем, режим контрольных исследований, а в послеродовом периоде – возможность грудного вскармливания, кратность биохимических исследований крови и необходимость коррекции лечения.

Большинство исследователей считают, что  иммуносупрессивная терапия, начатая до развития беременности, должна быть продолжена во время беременности, поскольку имеется вероятность обострения АИГ во время беременности [22], которое в отдельных случаях может приводить к декомпенсации функций печени, тяжелой печеночной недостаточности, гибели женщины и/или плода [22, 23]. Развитие осложнений беременности при АИГ имеет множество причин. В исследованиях L. Candia и соавт. (2005) и С. Schramm и соавт. (2006) установлена их генетическая предрасположенность. Данные ав- торы установили, что осложнения беременности при АИГ ассоциируется с материнскими антителами SLA/LP и экстрагируемыми ядерными антигенами Ro/SSA [23, 38]. Обострения АИГ во время беременности у таких женщин наблюдались в 21% случаев, а в течение 6 месяцев после родов - в 52% [27].

Окончательно не решен вопрос о необходимости коррекции доз используемых препаратов. Поскольку надежных клинико-биохимических и иммунологических критериев купирования активности гепатита в настоящее время не существует, а гистологическое исследование во время беременности невозможно, целью лечения является максимальное снижение биохимических показателей  активности  гепатита и минимизация риска побочных эффектов. Поскольку активность АИГ может снизиться во время беременности, в ряде случаев возможно снижение интенсивности иммуносупрессии [28]. Однако к этому следует подходить чрезвычайно осторожно, после консультации со специалистом, имеющим соответствующий опыт. По данным Е. Buchel и соавт. (2002), основанным на анализе течения АИГ у 14 пациенток, которым во время беременности была ослаблена иммуносупрессия, у большинства (12 женщин) наступило обострение заболевания [28]. Обострение АИГ во время беременности ассоциируется с различными неблагоприятными исходами в  26%  случаев,  с перинатальной смертностью – в 4%, с материнской смертностью  – в 3% случаев [24,38]. В этой связи рекомендуется продолжать иммуносупрессию при наступлении беременности и после родов в ранее принимаемых дозах [39]. Облегчают принятие решение по пролонгированию лечения пациенток с АИГ в ранее назначенных дозах данные о том, что базовая терапия преднизолоном или/и азатиоприном не оказывает статистически значимого влияния на частоту живорождений, срок родоразрешения, невынашивание или продолжительность гестационного периода [22].

Результаты наблюдений, посвященных иммуносупрессивной терапии АИГ у беременных, обобщены в рекомендациях EASL 2015 года [6], согласно которым во время беременности иммуносупрессию почти всегда необходимо поддерживать, что обычно позволяет обеспечить благополучное завершение беременности. При этом терапия должна быть индивидуально скорригирована в зависимости от   наблюдаемой   эффективности и переносимости. Окончательное решение модифицировать иммуносупрессию либо до наступления беременности, либо во время нее должно быть основано на оценке риска для пациентки и ее беременности. Данные крупных исследований подтверждают стратегию минимальной коррекции стандартной иммуносупрессии (преднизолон или преднизолон+азатиоприн) во время беременности так, чтобы риск обострения был минимальным и во  время  беременности,  и в послеродовой период. При этом коррекция доз иммуносупрессоров в сторону уменьшения не должна рассматриваться, как минимум, в двух случаях: у пациенток, не получавших адекватную терапию до наступления беременности, а так- же имевших обострение в течение года перед наступлением беременности [6].

Принципы лечения АИГ у беременных такие же, как и в популяции. Преднизолон и азатиоприн в монотерапии или в комбинации считаются безопасным для лечения АИГ во время беременности. Имен- но эти препараты должны быть использованы в качестве базисной терапии у женщин репродуктивного возраста. Монотерапия преднизолоном и комбинация преднизолон + азатиоприн считаются одинаково эффективными [40]. Вопрос о лечении пациенток, не соответствующих полностью современным критериям АИГ, с умеренной активностью заболевания и слабо прогрессирующим течением должен решаться индивидуально в зависимости от клинической картины [6,37,41]. Особенно это касается пациенток с сахарным диабетом, метаболическим синдромом, сопутствующим вирусным гепатитом, артериальной гипертензией и эрозивно-язвенным поражением желудочно-кишечного тракта, а также с признака- ми остеопороза на момент начала заболевания. Побочные эффекты монотерапии преднизолоном отмечаются почти у  50%  пациентов, в т.ч. сахарный диабет - у 15–20% [42,43], повышается риск перелома [44]. Тяжелые осложнения кортикостероидной терапии ред- ки, но если они возникают, то как правило, после монотерапии, продолжающейся свыше 18  месяцев  в дозе 20 мг/сут и более [45]. При отсутствии необходимости использовать высокодозовый режим для контроля активности АИГ во время беременности чаще всего используется монотерапия преднизолоном [46]. Комбинация «преднизолон + азатиоприн» позволяет существен- но уменьшить риск стероид-ассоциированных осложнений [42,43], поэтому ей отдается предпочтение у пациенток с эмоциональной не- стабильностью, остеопорозом, сахарным диабетом, артериальной гипертензией и ожирением. При необходимости длительной высокодозовой терапии преднизолоном следует   своевременно  оценивать комплаентность молодых женщин, которые могут самостоятельно из- менять режим терапии из-за озабоченности по поводу увеличения массы тела и появления косметических дефектов.

Хотя азатиоприн относится к препаратам категории D по классификации FDA, у пациенток с воспалительными заболеваниями кишечника продемонстрирована его относительная безопасность для беременности. Среди детей, рожденных от получавших азатиоприн матерей, из побочных эффектов отмечались лимфопения, гипогаммаглобулинемия и гипоплазия тимуса, однако после рождения все они регрессировали без отдаленных по- следствий [47-49]. R.H.  Westbrook и соавт. (2016) считают, что во избежание обострения АИГ во время беременности ранее начатая иммуносупрессия азатиоприном может быть продолжена без уменьшения дозы на протяжении всей беременности [32]. Однако разумная осторожность должна присутствовать. Так, американская ассоциация по изучению болезней печени (ASLD, 2010) рекомендует информировать пациенток о неопределенном риске азатиоприна во время беременности, и, если это возможно, прекратить прием азатиоприна до наступления беременности [14]. Аналогичная сдержанность звучит и в рекомендациях EASL по АИГ (2015), согласно которым азатиоприн у беременных рекомендуется применять осмотрительно, индивидуально оценивая соотношение риска и пользы [6].

 В плане снижения риска стероид-опосредованных побочных эффектов рядом исследователей рассматривается возможность за- мены преднизолона будесонидом, однако результаты относительно частоты достижения ремиссии АИГ при использовании  будесонида  не однозначны [50,51], а долго- срочные данные по  безопасности и эффективности будесонида при АИГ отсутствуют. В клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по АИГ (2013) отмечено, что основное преимущество будесонида перед преднизолоном, помимо меньшей частоты побочных эффектов, заключается в возможности длительной поддерживающей терапии у больных на доцирротической стадии с рано проявляющимся побочным действием системных стероидов [37]. Согласно рекомендациям  EASL (2015), у пациентов с АИГ без цирроза в качестве индукционной терапии допустимо использовать будесонид (9 мг/день) в сочетании с азатиоприном у ранее не- леченных пациентов на ранних стадиях заболевания, у которых ожидаются побочные эффекты от преднизолона. Эта же комбинация рекомендуется пациентам с сопутствующими заболеваниями, которые могут обостриться на фоне лечения преднизолоном [6]. Ограничение применения будесонида при циррозе печени обусловлено, во-первых, риском тромбозов в портальной системе, а, во-вторых, повышением концентрации препарата в системном кровотоке при свойственном портальной гипертензии открытии портокавальных шунтов [52,53].

Необходимость назначения альтернативных иммуносупрессоров, к которым при АИГ относятся 6-меркаптопурин, циклоспорин, такролимус и микофенолата мофетил, во время беременности маловероятна. Однако возможно наступление беременности у пациентки с АИГ, уже получающей альтернативные иммуносупрессоры, например, при рефрактерном к базисной терапии АИГ, стероид-зависимых побочных эффектах и непереносимости аза- тиоприна или после трансплантации. Микофенолата мофетил имеет большой риск тератогенности, поэтому противопоказан при беременности и должен быть отменен перед планируемой беременностью [6]. В этой связи у пациенток фертильного возраста к назначению микофенолата мофетила в качестве резервного иммуносупрессанта следует относиться с чрезвычайной осторожностью [6]. То же следует сказать и о небезопасности приме- нения во время беременности ингибиторов кальциневрина - циклоспорина или такролимуса. Данные, касающиеся безопасности применения данных препаратов беременными, приводятся лишь в работах, посвященных трансплантации [28,29,54]. Применение циклоспорина может вызвать побочные эффекты, прежде всего артериальную гипертензию и нефропатию. Одна- ко у пациенток, перенесших трансплантацию, во время беременности он не отменяется. В нашей практике имеются 2 клинических наблюдения (2 и 10 лет), включающих пери- од беременности и послеродовый период у пациенток, перенесших трансплантацию печени (по поводу фульминантной печеночной недостаточности на фоне АИГ и болезни Вильсона-Коновалова) и получающих циклоспорин. В обоих случаях коррекции иммуносупрессивной терапии во время беременности не проводилось. Беременность и послеродовый период протекали без осложнений. Грудное вскармливание не проводилось. Каких-либо аномалий в развитии детей до на- стоящего времени не отмечено.

Вероятность обострения АИГ существует после родов и искусственного прерывания беременно- сти [5,28,55], поэтому пациенткам должен проводиться мониторинг биохимических показателей (прежде всего активности сывороточных трансаминаз) еженедельно или каждые 2 недели не менее 3-х месяцев [14]. Вероятность обострения АИГ в послеродовом периоде, наблюдаемого в 12–86% случаев [28], обосновывает необходимость продолжения или даже временного усиления иммуносупрессии. Следу- ет отметить, что кратковременное повышение активности трансаминаз отмечается и у тех женщин, у которых во время беременности был диагностирован лекарственный гепатит, однако в течение 3 недель показатели нормализуются без дополнительного лечения [5].

Крайне непросто решается вопрос о грудном вскармливании детей, рожденных женщинами с АИГ получающими иммуносупрессивную терапию [56]. Данные относительно безопасности иммуносупрессивных препаратов, принимаемых матерью, для грудного вскармливания чрезвычайно скудные и касаются в основном пациенток с воспалительными заболеваниями кишечника и ревматологической патологией. Грудное вскармливание во время лечения базисными и альтернативными иммуносупрессорами обычно не рекомендуется, хотя считается, что преднизолон, азатиоприн и 6-меркаптопурин относительно безопасны для детей при грудном вскармливании, несмотря на то, что небольшие количества метаболитов могут попадать в грудное молоко [49,57].

В заключение следует отметить, что множественность и нередкая сочетанность клинических проявлений при АИГ, малая специфичность симптомов, необходимость в длительной иммуносупрессивной терапии делают чрезвычайно актуальной проблему своевременной диагностики АИГ, особенно у женщин репродуктивного возраста. Результат несвоевременной диагностики АИГ – позднее начало патогенетической терапии, использование противопоказанных лекарственных средств и, как следствие, исход в цирроз печени и низкая продолжительность жизни пациентов. Ранняя терапия АИГ позволяет предотвратить прогрессирование заболевания, улучшить качество, увеличить продолжительность и качество жизни пациентов. Эффективная терапия позволяет женщинам иметь беременность и роды (нередко повторные) на протяжении заболевания, в т.ч. после перенесенной трансплантации печени. Выполнению задачи повышения качества медицинской помощи подобным пациенткам будет способствовать систематизация накопленного на сегодняшний день клинического опыта и составление научно обоснованных и практически значимых рекомендаций по гендерным особенностям АИГ, лечению женщин репродуктивного возраста с АИГ, тактике ведения пациенток во время беременности и по грудному вскармливанию.

 Литература

1.              Manns M.P. Autoimmune hepatitis – Update 2015 / Manns M.P., Lohse A.W., Vergani D. // Journal of Hepatol.- 2015.-Vol. 62, No. 1, supplement.- Р.S100– S111.

2.              Wolf D.C. Autoimmune Hepatitis / Wolf D.C., Raghuraman U.V. - New York Medical College, St John Medical Center.- 2011.

3.              Sex Bias in Experimental  Immune-Mediated,  Drug-Induced  Liver  Injury  in BALB/c Mice: Suggested Roles for Tregs, Estrogen, and IL-6 - PLoS One, doi:10.1371/journal.pone.0061186, April 2013

4.              Vento S. Is there a role for viruses in triggering autoimmune hepatitis? / Vento S., Cainelli F. //Autoimmun Rev. Jan.- 2004.-Vol.3, No.1.- P.61-69.

5.              Еремина Е.Ю. Заболевания органов пищеварительной системы у бере- менных / Еремина Е.Ю., Машарова А.А. - Саранск, 2009.- 200 с.

6.              Рекомендации EASL по лечению аутоиммунного гепатита // J. Hepatol. - 2015.- Vol. 63.- P. 971-1004.

7.              Gronbæk L. Autoimmune hepatitis in Denmark: incidence, prevalence, prognosis, and causes of death. A nationwide registry-based cohort study / Gronbæk L., Vilstrup H., Jepsen P. // J Hepatol. -2014.- Vol. 60,- P. 612-617.

8.              Michitaka K. Etiology of liver cirrhosis in Japan: a nationwide survey / Michitaka K., Nishiguchi S., Aoyagi Y. et al. // J Gastroenterol.- 2009,- Vol.9, No.30.- P.1176-1179.

9.              Takahashi H. Acute presentation of autoimmune hepatitis: Does it exist?   A published work review / Takahashi H., Zeniya M. // Hepatol Res.- 2011.- Vol. 41.- P. 498-504.

10.          Zachou K. Review article: autoimmune hepatitis – Current management and challenges / Zachou K., Muratori P., Koukoulis G.K. et al. // Aliment Pharmacol Ther.- 2013.- Vol. 38- P.887-913.

11.          Czaja A.J. Drug choices in autoimmune hepatitis: part A-Steroids / Czaja A.J. // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. -2012.-Vol. 6.- P. 603-615.

12.          Longhi M.S. Aetiopathogenesis of autoimmune hepatitis /  Longhi  M.S., Ma Y., Mieli-Vergani G., Vergani D. // J Autoimmun.- 2009.- Vol. 17, No. 9.- P.186-189.

13.          Czaja A.J. Special clinical challenges in autoimmune hepatitis: the elderly, males, pregnancy, mild disease, fulminant onset, and nonwhite patients / Czaja A.J. // Semin Liver Dis.- 2009.- Vol. 29, No. 3.- P. 315-330.

14.          AASLD PRACTICE GUIDELINES Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis, 2010.

15.          Rigopoulou E.I. How common are connective tissue disorders in patients

with autoimmune hepatitis? / Rigopoulou E.I., Dalekos G., Bogdanos D.P. // Semin Arthritis Rheum. - 2007.- Vol. 36.- P.332.

16.         Teufel A. Concurrent autoimmune diseases in patients with autoimmune hepatitis / Teufel A., Weinmann A., Kahaly G.J. et al. // J Clin Gastroenterol.- 2010.- Vol. 44.- P. 208-213.

17.         McFarlane I.G., Heneghan M.A. Autoimmunity and the female liver / McFarlane I.G., Heneghan M.A. // Hepatol Res.- 2004.-Vol. 28, No.4.- P.171-176.

18.         Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный син- дром. / Лейшнер У. / Пер. с нем. А. Шептулин. М., 2005. 176 c.

19.         Tripathi D. Autoimmune hepatitis and liver transplantation: indications, results, and management of recurrent disease / Tripathi D., Neuberger J. // Semin Liver Dis.- 2009.- Vol.29, No.3.- P.286-96.

20.         Surti B. Pregnancy and liver transplantation / Surti B, Tan J, Saab S // Liver Int.- 2008.- Vol. 28, No.9.- P.1200-1206.

21.         Heneghan M.A. Management and outcome of pregnancy in autoimmune hepatitis / Heneghan M.A., Norris S.M., O’Grady J.G. et al. // Gut.- 2001.- Vol. 48.- P. 97-102.

22.         Westbrook R.H. Outcomes of pregnancy in women with autoimmune hepatitis /  Westbrook  R.H.,  Yeoman  A.D.,  Kriese  S.,  Heneghan  M.A.  // J Autoimmun.- 2012.- Vol. 38.- J239-244.

23.         Schramm C. Pregnancy in autoimmune hepatitis: outcome and risk factors

/ Schramm C., Herkel J., Beuers U. et al.  // Am J Gastroenterol.- 2006.-  Vol. 101.- P. 556-560.

24.         Werner M. Autoimmune hepatitis among fertile women: strategies during pregnancy and breastfeeding? / Werner M., Bjornsson E., Prytz H. et al. // Scand J Gastroenterol.- 2007.- Vol. 42.- P. 986-991.

25.         Varma R.R. Pregnancy in cirrhotic and noncirrhotic portal hypertension / Varma R.R., Michelsohn N.H., Borkowf H.I., Lewis J.D. // Obstetrics and Gynecology.- 1977.- Vol. 50, No. 2.- P.217-222.

26.         Schreyer P. Cirrhosis–pregnancy and delivery: a review  /  Schreyer  P.,  Caspi E., El-Hindi J.M., Eshchar J. // Obstet Gynecol Surv.- 1982.- Vol. 37.- P.304-312.

27.         Sandhu B.S. Pregnancy and liver disease / Sandhu B.S., Sanyal A.J. // Gastroenterol Clin North Am.- 2003.- Vol. 32.- P.407-436.

28.         Buchel E. Improvement of autoimmune hepatitis during pregnancy followed by flare-up after delivery / Buchel E., Van Steenbergen W., Nevens F., Fevery J. // Am J Gastroenterol.- 2002.- Vol. 97.- P. 3160-3165.

29.         Samuel D. Severe autoimmune hepatitis first presenting in the early post artum period / Samuel D., Riordan S., Strasser S. et al. // Clin Gastroenterol Hepatol.- 2004.- Vol. 2.- P. 622-624.

30.              3Muratori P. Spontaneous remission of autoimmune hepatitis during pregnancy / Muratori P., Loffreda S., Muratori L. et al. // Dig Liver Dis.- 2002.- Vol. 34.- P. 608-609.

31.              Terrabuio D.R. Follow-up of pregnant women with autoimmune hepatitis: the disease behavior along with maternal and fetal outcomes / Terrabuio D.R., Abrantes-Lemos C.P., Carrilho F.J., Cancado E.L. // J Clin Gastroenterol.- 2009.- Vol. 43.- P. 350-356.

32              Westbrook R.H. Болезни печени у беременных / Westbrook R.H., Dusheiko G., Williamson A. // Journal of Hepatology.- 2016.- Vol. 64.- P. 993-945 (Русское издание, Т. 2, № 3)/

33.              Adamowicz R. Subsequent pregnancy (twin) in woman with autoimmunological hepatitis / Adamowicz R., Trzeciak-Supel E., Smolarczyk R. et al. // Ginekol Pol.- 2005.- Vol. 76.- P.742-746.

34.              Еремина Е.Ю. Лекарственный гепатит у беременных / Еремина Е.Ю. // Врач.- 2015.- №8.- C.11-13.

35              Еремина Е.Ю. Аутоиммунные заболевания печени и беременность / Еремина Е.Ю. // Практическая медицина.- 2011.- № 6, Т. 54.- C. 12-18.

36.              Bjornsson E. Drug-induced autoimmune hepatitis: clinical characteristics and prognosis / Bjornsson E., Talwalkar J., Treeprasertsuk S. et al. // Hepatology.- 2010.- Vol.51.- P.2040-2048.

37.              Ивашкин В.Т. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита. / Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., Маевская М.В., Абдулганиева Д.И. - М.,- 2013.

38              Candia L. Autoimmune hepatitis and pregnancy: a rheumatologist’s dilemma / Candia L., Marquez J., Espinoza L.R. // Semin Arthritis Rheum.- 2005.-  Vol. 35, No. 1.- P.49-56.

39.          Ashima M. Autoimmune Hepatitis: A Review of Current Diagnosis and Treatment Hepatitis Research and Treatment. / Ashima M., Kymberly D., Vaidehi R. - 2011, Article ID 390916, 11 pages doi:10.1155/2011/390916

40.          Manns M.P. Diagnosis and management of autoimmune  hepatitis  /  Manns M.P., Czaja A.J., Gorham J.D. et al. // Hepatology.- 2010.- Vol. 51.- P.2193-2213.

41.          Czaja A.J. AASLD practice guidelines. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis / Czaja A.J.,  Freese  D.K.  //  Hepatology.-  2002.-  Vol. 36, No. 2.- P.479-497.

42.          Murray-Lyon I.M. Controlled trial of prednisone and azathioprine in active chronic hepatitis / Murray-Lyon I.M., Stern R.B., Williams R. // Lancet.- 1973.- Vol. 1.- P.735-737.

43.          Summerskill W.H. Prednisone for chronic active liver disease: dose titration, standard dose, and combination with azathioprine compared / Summerskill W.H.,  Korman  M.G.,  Ammon  H.V., Baggenstoss  A.H.  //  Gut.-  1975.-  Vol. 16.- P.876-883.

44.         De Vries F. Fracture risk with intermittent high-dose oral glucocorticoid therapy / De Vries F., Bracke M., Leufkens H.G. et al. // Arthritis Rheum.- 2007.- Vol. 56.- P.208-214.

45.         Czaja A.J. Safety issues in the management of autoimmune hepatitis / Czaja A.J. // Expert Opin Drug Safety.- 2008.- Vol. 7.- P.319-333.

46.         Chambers C.D. Human pregnancy safety for agents used to treat rheumatoid arthritis: adequacy of available information and strategies for developing post-marketing data / Chambers C.D., Tutuncu Z.N., Johnson D. et al. // Arthritis Res Ther.- 2006.- Vol. 8.- P.215.

47.         Francella A. The safety of 6-mercaptopurine for childbearing patients with inflammatory bowel disease: a retrospective cohort study / Francella A., Dyan A., Bodian C., et al. // Gastroenterology.- 2003.- Vol. 124.- P. 9-17.

48.         Casanova M.J. Safety of thiopurines and anti-TNF-alpha drugs during pregnancy in patients with inflammatory bowel disease / Casanova M.J., Chaparro M., Domenech E. et al. // Am J Gastroenterol.- 2013.- Vol. 108.-  P. 433-440.

49.         Angelberger S. Long-term follow-up of babies exposed to azathioprine in utero and via breastfeeding / Angelberger S., Reinisch W., Messerschmidt A. et al. // J Crohns Colitis.- 2011.- Vol. 5.- P. 95-100.

50.         Manns M.P. European AIH-BUC Study Group: budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis / Manns M.P., Woynarowski M., Kreisel W. et al. // Gastroenterol.- 2010.- Vol. 139, No. 4.- P.1198-1206.

51.         Woynarowski M. European AIH-BUC Study Group. Budesonide versus prednisone with azathioprine for the treatment of autoimmune hepatitis in children and adolescents / Woynarowski M., Nemeth A., Baruch Y. et al. // J. Pediatr.- 2013.- Vol. 163, No. 5.- P.1347-1353.

52.         Hempfling W. Pharmacokinetics and pharmacodynamic action of budesonide in early- and late-stage primary biliary cirrhosis / Hempfling W., Grunhage F., Dilger K. et al. // Hepatology.- 2003.- Vol. 38, No. 1.- P.196-202.

53.         Mederacke I. Budd-Chiari syndrome after treatment with budesonide in a cirrhotic patient with autoimmune hepatitis / Mederacke I., Helfritz F., Puls F. et al. // Ann Hepatol.- 2012.- Vol. 11, No. 1.- P. 143-144.

54.         Christopher V. Pregnancy outcome after liver transplantation: a single-center experience of 71 pregnancies in 45 recipients / Christopher V., Al-Chalabi T., Richardson P.D. et al. // Liver Transpl.- 2006.- Vol. 12.- P. 1138-1143.

55.         Еремина Е.Ю. Аутоиммунные заболевания печени и беременность: информация для практического врача / Еремина Е.Ю. // Медицинский альманах.- 2011.- №6, Т.19.- C. 82-87.

56.         Marten W. Autoimmune hepatitis among fertile women: strategies during pregnancy and breastfeeding? / Marten W., Einar B., Hanne P. et al. // Scand J Gastroenterol.- 2007.- Vol. 42, No. 8.- P. 986-991.

57.Christensen L.A. Azathioprine treatment during lactation / Christensen L.A., Dahlerup J.F., Nielsen M.J. et al. // Aliment Pharmacol Ther.- 2008.- Vol. 28.- P. 1209-1213

УДК: 616.36-006:615.28-005.7

Шаврина Ю.А., Мошуров И.П.

Воронежский Государственный Медицинский Универси- тет им Н.Н. Бурденко.

394036,. г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.

Радиочастотная абляция в лечении больных с первичным и метастатическим раком печени

Цель исследования. Проанализировать ближайшие и отдаленные результаты при лечении неоперабельных злокачественных опухолей печени.

Ключевые слова: радиочастотная абляция, первичные и метастатические опухоли печени.

Контактное лицо:

Шаврина Юлия Андреевна

аспирант кафедры онкологии, лучевой терапии и лучевой дианостики ВГМУ им Н.Н.Бурденко Тел.: 8 (920) 230-37-48, Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. '; document.write(''); document.write(addy_text61624); document.write('<\/a>'); //-->\n Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

УДК 617.3

¹Тадж А. А., ¹Процко В. Г., ²Черевцов В. Н., Волков А. В.

¹Российский Университет Дружбы Народов, г. Москва, 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

²МБУЗ Городская клиническая больница №3. г. Краснодар, 350040, ул. Им. Айвазовского, 97.

³Кубанский Государственный Медицинский Университет Минздрава России. 350063, Краснодарский Край, г. Краснодар, ул. Седина, 4.

Сравнение результатов Хелал и Вейль остеотомии для лечения метатарзалгии при вторичном вывихе в плюснефаланговых суставах 2,3 и 4 плюсневых костей

Цель исследования. Сравнить результаты Хелал и Вейль остеотомии для лечения метатарзалгии при вторичном вывихе в плюснефаланговых суставах 2,3 и 4 плюсневых костей. 

Ключевые слова: Метатарзалгия, Хелал остеотомия, Вейль остеотомия

Контактное лицо:

Черевцов Виталий Николаевич

врач травматолог-ортопед МБУЗ Городская клиническая больница №3.

г. Краснодар, 350040, ул. Им. Айвазовского, 97. Тел.: +79183890076, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

¹Tadg A.A., ¹Protsko V.G., ²Cherevtsov V.N., ³Volkov A.V.

¹rudn university, 117198, moscow miklukho-maklaya str.6

²municipal clinical hospital № 3. Krasnodar, 350040, aivazovsky str. 97.

 ³Kuban state medical university. 350063, Krasnodar Krai, Krasnodar, sedina str. 4.

the comparison of the results of weil and helal osteotomies for the treatment of metatarsalgia in secondary dislocation of the metatarsophalangeal joints 2, 3 and 4 metatarsals

 Aim. To compare the results of Weil and Helal osteotomies for the treatment of metatarsalgia in second- ary dislocation of the metatarsophalangeal joints 2, 3 and 4 metatarsals.

 Key words. Metatarsalgia, Helal osteotomy, Weil osteotomy

Contact person:

Cherevtsov Vitaly Nikolaevich

traumatologist-orthopedist of Municipal clinical hospital № 3. Krasnodar, 350040, Aivazovsky str. 97. Tel .: +79183890076, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Введение. Метатарзалгия определяется как болевой синдром в области головок плюсневых костей и плюснефаланговых суставов, характеризующаяся постоянной болью в переднем отделе стопы с частым развитием подошвенных гиперкератозов. Хотя происхождение метатарзалгии достаточно разнообразно, по разным данным [27] в перечень заболеваний, при котором встречается синдром метатарзалгии включено более 37 нозологических единиц, мы выделили для себя ортопедические: дислокации в ПФС, когтеобразная или молоткообразная деформация пальцев, увеличенная относительная длина или опущение головок плюсневых костей, которые являются распространенными причинами, создающими повышенное давление под головками плюсневых костей. На начальной стадии данного исследования мы не включали в группы пациентов с болезнью Келера II, Дойчлендера, системными воспалительными заболеваниями, метатарзалгией Мор- тона, так как при данных патологиях наблюдается иной патогенез метатарзалгии в переднем отделе стопы и соответственно - выбор лечения.

Смещение в ПФС может развиться в результате травмы, нарушения в подошвенной пластине и коллатеральных связках. Повторяющиеся гиперэкстензии в ПФС могут привести к ослаблению или надрыву подошвенной пластины, с последующим подвывихом или вывихом пальцев стопы. Предположительно, чрезмерная длина плюсневой кости может увеличить давление на носок стопы в ботинке, что приводит к растяжению плантарной фасции, и формированию молоткообразной деформации пальцев [14]. Так же, hallux valgus, или hallux valgus interphalangeus могут привести к увеличению нагрузки на центральные лучи с последующей дислокацией пальцев в ПФС [2]. Стоит от- метить, что опущение поперечного свода стопы ведет не только к дислокации головки плюсневой кости, но и соответственно изменения центра ротации фаланг пальцев. В связи с этим, философия устранения метатарзалгии и вывиха/под- вывиха проксимальной фаланги требует немного иного подхода, чем те, которые применяются ортопедами сегодня.

Хотя были предложены многочисленные варианты лечения метатарзалгии [3,5,6,7,9,10-13,8, 16-27], консервативные варианты лечения для метатарзалгии, вызванной дислокацией ПФС ограничены. Специальная ортопедическая обувь, подкладки под плюсневые кости, ортопедические фиксирующие устройства, стандартные и индивидуальные супинаторы могут помочь многим пациентам для облегчения симптомов, но только оперативное вмешательство может помочь, если эти методы оказываются не эффективными. В хирургии применяется резекционная артропластика головок плюсневых костей [5], с помощью которой можно добиться хороших результатов у пациентов с ревматоидным артритом, однако этот метод лечения не приемлем для пациентов с изолированным дорсальным смещением в ПФС [8].

Другие варианты включают силиконовые имплантаты [7] и артропластику ПФС [8]. Ряд методик, в том числе подошвенная кондилэктомия [16], диафизарная остеотомия [9,18], остеотомия шейки [3, 11-13,15, 17-27] и остеотомия основания [10] плюсневых костей могут облегчить проявления метатарзалгии давления на подошве, но не обязательно способны устранить тыльную дислокацию основных фаланг пальцев.

В 1975 году, Helal [11] описал простую косую дистальную метафизарную остеотомию плюсневых костей, которая не требовала внутренней фиксации по аналогии с миниинвазивными методиками. Пациентам было разрешено ходить с полной опорой на стопы в раннем послеоперационном периоде, что предполагало смещение дистального фрагмента немного дорзально до «естественного» необходимого уровня.

Остеотомия Вейля (1985г., L.S.Weil) была описана как косая остеотомия головки и шейки плюсневой кости, что обеспечивает контролируемое укорочение плюсневой кости с последующей жесткой внутренней фиксацией [3, 25, 4].

Описанные остеотомии отличаются относительно механизма, с помощью которого происходит разрешение метатарзалгии, хотя оба метода были предложены в качестве лечения дислокаций в ПФС. В дааном исследовании мы проанализируем возможность применение модификации остеотомии по Хелалу для достижения оптимальных результатов с наименьшим числом осложнений рецидивов метатарзалгии, тыльно- го смещения пальцев и перехода болевого синдрома на соседние участки.

 Материалы и методы. Выборка пациентов. Мы ретроспективно проанализировали отчеты по всем пациентам  в период между 2014 и 2017, перенесших остеотомии по поводу дислокации ПФС, связанных с метатарзалгией. Мы исключили пациентов с ревматоидным артритом и остеохондропатиями.

В нашей клинике, нами осуществлялось преобладание Хелал остеотомияв период с 2015г. по 2016г. и остеотомии Вейля с 2014г. по 2015г. Мы выбрали 60 пациентов для данного исследования; первых 29 пациентов в период между 2015 и 2016 (выполнено 72 Хелал остеотомии) и последних 31 пациентов в период между 2014 и 2015 (выполнено 107 Вайль остеотомий). Перед операцией все пациенты лечились безуспешно различными консервативными методами в среднем 12 месяцев. Эти методы включали использование специализированной ортопедической обуви, использование супинаторов и подкладок под плюсневые кости. При неэффективности этих методов лечения пациенты были направлены в ГКБ им. С.С.Юдина, высокоспециализированной медицинской помощи в отделение ортопедии, для оценки и возможной хирургической коррекции.

Для пациентов, которым провели Хелал остеотомию, средний возраст на момент операции составлял 58 лет (диапазон, 32-77 лет), а средняя продолжительность наблюдения-11,3 месяцев (диапазон, 11-14 месяцев). Для пациентов, перенесших остеотомию Вейля, средний возраст и длительность последующего наблюдения были 60 лет (диапазон, 31-78) и 20,9 месяцев (диапазон, 13-23 месяцев), соответственно (Табл. 1).

Из 29 пациентов, перенесших 72 Хелал остеотомии, пяти пациентам ранее проводилась Вейль остеотомия. Одновременно с Хелал остеотомией, каждому из 29 пациентов выполняли не менее одной дополнительной хирургической манипуляции, в том числе Хелал остеотомию на соседних плюсневых костях при метатарзалгии без дислокации (восемнадцать), коррекция молоткообразнеой деформации пальцев (пятьдесят четыре) (Табл. 1).

 Из 31 пациента, перенесших 107 Вейль остеотомий, двум пациентам ранее проводили Шеде остеотомию на первой плюсневой кости. На момент выполнения осте- отомии Вейля, каждый из 31 пациентов, перенесли по крайней мере несколько параллельно выполненных  хирургических  манипуляций, в том числе Вайль остеотомии на соседних плюсневых костях при метатарзалгии без дислокаций (сорок четыре) (Табл.1)

 Техники операций. Все операции выполнялись с использованием эпидуральной или проводниковой анестезии и кровоостанавливающего жгута. Хелал остеотомия. Выполняли 3-см продольный разрез по тыльной поверхности в межплюсневом промежутке, или выполняли несколько разрезов, если собирались выполнить остеотомии на соседних костях. На границе средней и дистальной трети плюсневой кости проводили косую остеотомию в направлении от проксимального-дорсального к дистально-плантарному и под углом 45°-85° с использованием специальной узкой осциллирующей пилы. После остеотомии дистальный фрагмент смещали как дорсально и проксимально, так и либо медиально, или  латерально, в зависимости от направления дислокации в ПФС, то есть, если перекрещивающаяся деформация пальца смещала последний латерально, то соответственно мы старались сместить дистальный фрагмент латерально. Этот прием позволил воздействовать на капсульно-сухожильный компонент деформации, выступая как распорка. При сильно выступающем плантарном выступе проксимального фрагмента удаляли его кусачками Льюэра или пилой. Далее проводили фиксацию дистального фрагмента винтом. В послеоперационном периоде ходьба в специальной ортопедической обуви с разгрузкой переднего отдела стопы на второй день с момента операции, полная нагрузка разрешена после 6 недель. Иммобилизация лонгетами не использовалась. (Рис. 1).

Вейль остеотомия. Были использованы разрезы аналогично Хелал остеотомии, немного продленные дистально. После выявления головки и шейки плюсневой кости, выполняли рассечение капсулы сустава. Коллатеральные связки ПФС резецировали, дислокации ПФС были частично устранены, далее палец выводили в положение подошвенного сгибания, что давало оптимальную экспозицию головки плюсневой кости. Плоскость остеотомии располагали параллельно оси плюсневой кости, из дистального дорсального направления- проксимально, остеотомию проводили на границе кость-хрящ, подошвенной фрагмент смещали проксимально, чтобы получить необходимую длину укорочения, которая измерялась до операции на прямой проекции рентгенограмм. Это укорочение колеблется от 3 до 8 мм и определяется по длине со- седних плюсневых костей, а так-  же от степени дислокации в ПФС. Остеотомию фиксировали одним винтом. Выступающую дорсальную часть диафиза резецировали. В по- слеоперационном периоде разре- шалась ходьба в специальной ор- топедической обуви с разгрузкой переднего отдела стопы на второй день с момента операции, полная нагрузка разрешена после 6 не- дель. Иммобилизация лонгетами не использовалась. (Рис. 2).

Рентгенографическая оценка. Были использованы прямая и боковая (3/4 проекция) проекции рентгенограмм, снятых в предоперационном периоде и на момент последнего обследования, для суждения о явлениях метатарзалгии и дислокации пальцев в ПФС. В финальном этапе текущего исследования по рентгенограммам были оценены признаки несращения или слабой консолидации.

Клиническая оценка. На момент последнего обследования, больные были опрошены с использованием стандартизированных   опросников [21] на основе шкалы AOFAS для малых лучей стопы (LMIS) [18]. Баллы были распределены на клинические параметры, включая боль (40 баллов), функциональное ограничение (15 баллов), ограничение использование обуви (10 баллов), чувствительной или болезненной костной мозолью (10 баллов), выравнивание (5 баллов) и тугоподвижность  в ПФС (5 баллов). В дополнение к стандартным обследованиям, пациенты были опрошены о функциональных результатах и, отдельно, о косметическом результате, используя шкалу градации 1 (отлично) до 4 (плохо). Устанавливали наличие или отсутствие рецидива, или смещение метатарзалгии, формирование костной мозоли, мобильность ПФС, и подвывих в ПФС при физикальном обследовании.

Резульаты. Клинические результаты. Все 60 пациентов были обследованы в течение 16,4 месяцев (диапазон, 11-23 месяцев) после операции. В группе, пролеченных остеотомией Хелал (табл. 1), средний период наблюдения составил 23,3 месяцев (диапазон, 11-26 месяцев).

Ни один пациент не отметил появления каких-либо изменений с момента предыдущего осмотра в больнице. Результаты удовлетворенности пациентов при обследовании показали отличные результаты у 26 пациентов (67 остеотомий); 3 пациента (6 остеотомии) отметили удовлетворительные результаты лечения. В одном случае была выявлена миграция металлофиксатора, что причиняло дискомфорт в области ПФС, на повторной операции после удаления симптомы прошли. В двух случаях отмечен переход метатарзалгии на соседние участки. Один пациент взят на повторную операцию, где провели Хелал остеотомию на соседней плюсневой кости, после чего симптомы прошли. Другой пациент отказался от повторного вмешательства, в его случае мы с успехом применили разгрузку соседних участков с помощью индивидуальных ортопедических стелек с мягкой вкладкой под головки плюсневых костей.

Средний балл AOFAS LMIS был 91,2 балла (диапазон, 66-100 баллов) (Табл. 2). Двадцать шесть пациентов (61 остеотомия) отметили отсутствие болевых ощущений, у трех пациентов была постоянная боль; у двух пациентов, это было вызвано переходом метатарзалгии на соседние участки, у одного миграцией металлофиксатора. Отмечено 2 случая баллотирования прооперированных пальцев. Отмечен 1 случай тугоподвижности в ПФС, по всей видимости связанный с избыточной эливацией плюсневой кости. Косметический вид был превосходным, у 23 пациентов, хороший- у трех больных, и удовлетворительный у трех пациентов.

Формирование бессимптомных мозолей под головками оперированных костей не наблюдалось, напротив все пациенты отмечали улучшения состояния кожных по- кровов в виде смягчения старых мозолей под головками оперированных плюсневых костей. В двух случаях переходной метатарзалгии отмечено образование мозолей с симптомами метатарзалгии.

Для пациентов, которым была выполнена остеотомия Вейля (табл. 1), средний срок наблюдения составил 31,9 месяцев (диапазон, 13-38 месяцев). Три пациента с 2мя оперированными стопами и шесть с 1ой оперированной стопой оценили свои результаты как удовлетворительные. Так же 2 пациента оценили состояние одной из прооперированных стоп как удовлетворительное, а другой как хорошее. Семь пациентов оценили свое со- стояние как хорошее; пятнадцать пациентов оценили свое состояние как отличное.

Средняя оценка по AOFAS LMIS была 82,6 балла (диапазон 58-100 баллов). Двадцать пациентов от- мечали отсутствие болей, у пяти от- мечались редкие болевые ощуще- ния под головками оперированных плюсневых костей, шесть имели умеренные боли после ходьбы на большие расстояния, и три паци- ента имели стойкие сильные боли. Оценка косметического вида: от- личная у 24 пациентов, хорошая у 6, удовлетворительный у 1.

Клинически в последующем на- блюдали формирование бессим- птомных мозолей под головками оперированных плюсневых костей у 5 пациентов, периодические ме- татарзалгии у четырех  пациентов, и смещение метатарзалгии на со- седние участки у 10 пациентов с формированием мозолей под го- ловками плюсневых. Отмечается 15

случаев экстензии прооперирован- ных пальцев, в 7 случаев из которых выявлена тугоподвижность в ПФС. Ни в одном случае не было отмече- но миграции металлофиксаторов. (Табл. 2).

Рентгенологические результа- ты. В группе Хелал остеотомий, от- мечено три случая замедленной консолидации и один случай псев- доартроза. Не отмечено ни одного случая, что бы головка плюсневой кости находилась в положении по- дошвенного сгибания или с углом, открытым в тыльную сторону.

Трое из трех пациентов со слабой консолидацией были удовлетворены результатом. Во всех  случаях пациенты получили по шкале AOFAS LMIS 85, 90, 92 баллов и были очень удовлетворены результатом. Дорзальное смещение основания проксимальной фаланги в ПФС, наблюдаемое  у  всех  29  пациентов  в группе Хелал остеотомий перед операцией составили 62 случая, со- хранились в 2 случаях (3%) после

операции (Табл. 2). Отмечено 5 случаев миграции металлофиксаторов, в трех случаях дискомфорта при этом не отмечалось.

В группе Вейль остеотомий отмечается меньшее число таких осложнений как замедленная консолидация- 1 случай, псевдоартроз- 1 случай. В предоперационном пери- оде подвывихи/вывихи основания проксимальной фаланги в ПФС зафиксированы у всех 31 пациентов, и составили 79  случаев,  14(18%)  из которых остались на период последнего осмотра. Не отмечено случаев дискомфорта от металлофиксатора или его миграция.

Осложнения. После Хелал остеотомии, установлены осложнения, которые включали продолжительные и сильные отеки >8 месяцев (пять стоп), и псевдоартроз (1 стопа). Осложнения после остеотомии Вейля включали 1 случай замедленной консолидации, один случай псевдоартроза и пятнадцать случаев флотирующих (баллотирующих пальцев), которые предотвращали опороспособность пальцев в фазе отталкивания и фазе фиксации стопы, в семи случаях отмечали появление ригидности в плюснефаланговых суставах. Так же в группе Вейль остеотомий выявлено 14 случаев рецидива  метатарзалгии, в том числе 10 случаев переходной метатарзалгии.

Обсуждение. Различные хирургические процедуры были описаны для лечения метатарзалгия. В 1975 году, Helal [11] описал косую дистальную остеотомию плюсневой кости, которая не получила широкого распространения в мире, однако остается одним из методов лечения метатарзалгии при молоткообразной деформации  пальцев.  Хотя,  по сообщениям многих авторов [16,21,23,26] в их исследованиях не получалось добиться 88% хороших и отличных результатов, как сообщал доктор Хелал [11], мы увидели перспективу в методе, который позволяет устранить как дислокацию в ПФС,  так  и  метатарзалгию. В ходе нашего исследования мы проанализировали все минусы данного метода, и пришли к решению модификации метода для устранения последних. Фиксация винтом и контролируемое смещение головки в двух плоскостях позволили добиться хороших результатов как в раннем, так и в позднем послеоперационном периоде.

Таким образом, мы проанализировали наши собственные случаи применения    Вейль    остеотомии в период 2014-2015г.г., выявили недостатки данного метода. Альтернативной операцией для нас стала остеотомия Хелал в ее модификации. Лечение метатарзалгии, связанной с дорсальным вывихом основания проксимальной фаланги в ПФС, особенно в сочетании с перекрещивающейся деформацией пальцев, является достаточно непростой и сложной проблемой. В литературе есть несколько сообщений о лечении вывихов в ПФС [6,7, 1]. Ключевой момент в лечении метатарзалгии, вызванной дорсальным смещением в ПФС проксимальной фаланги пальца стопы, по нашему мнению, является тыльное смещение головки плюсневой кости с компенсаторным изменением силы сухожилий червеобразных мышц. Хелал и Грейз [12] предполагали, что укорочение плюсневой кости, без вмешательства на суставной сумке позволит пассивную коррекции подвывиха. Однако, результаты, полученные Мюльером и соавт. [8], и Винсоном и соавт. [27], предполагают, что простой дистальной метафизарной остеотомии не достаточно для пассивной коррекции. Мы совершенно согласны с последними. Оригинальная методика остеотомии Хелал без фиксации подразумевает тщательный контроль за пациентов в послеоперационном периоде, в виду того, что удачное устранение вывиха в ПФС и дорсальное смещение головки может вернуться в исходное положение, однако при внутренней фиксации этого не наблюдается. Отличные результаты остеотомии Хелал в ее традиционном исполнении можно воспроизвести при не- большом потоке пациентов, когда у хирурга или специализированного перевязочного персонала есть возможность периодически  следить за состоянием оперированных стоп с постоперационной коррекцией тейпированием или специальными липкими бинтами. В настоящее время внутренняя фиксация позволяет пренебречь этим моментом. В нашем исследовании у 29 пациентов группы Хелал остеотомий с вывихами в ПФС, дорсальное смещение пальцев на момент последнего осмотра установлено у 2х пациентов, в то время, как в группе Вейль остеотомий из 31 пациента, 14 случаев остались с сохранившемся вывихом в ПФС.

 В результате длительного давления под головками плюсневых костей происходит повреждение плантарной пластинки, она становиться растянутой, либо вовсе разрывается, в результате дорсальная часть капсулы сжимается. Косая дистальная метафизарная остеотомия шейки плюсневой кости приводит к смещению дистального фрагмента дорсально и проксимально, чего в большинстве случаев достаточно для устранения подвывиха или вывиха в ПФС. В свою очередь Вейль остеотомия позволяет про- извести только укорочение плюсневой кости, освободить капсулу от контрактуры коллатеральных связок, что в большинстве случаев недостаточно [4]  Мюльер и др.[15], были так же обеспокоены, что рассечение дорсальной части капсулы сустава и одновременная остеотомия отделят головку плюсневой кости от капсулы, что повлечет за собой риск асептического некроза.

 В текущей работе в группе Вейль остеотомий выявлен один случай псевдоартроза с развитием тугоподвижности в ПФС. В группе Хелал остеотомий выявлено 3 случая псевдоартроза с миграцией металлофиксатора, однако, клинически пациенты чувствовали себя удовлетворительно, на повторной операции у каждого из трех пациентов при удалении металлофиксатора визуально определялась еле заметная подвижность фрагментов за счет образованния избытка фиброзной ткани. Ни одного случая асептического некроза в группах не наблюдалось.

 Обе операционные техники имели цель ослабить депрессию головки плюсны при  метатарзалгии, с одновременной коррекцией под- вывиха/вывиха в ПФС. В текущем исследовании Хелал остеотомия оказалась более успешной в достижении этой цели. Исключение составили 3и случая с псевдоартрозом и миграцией металлофиксатора. Более впечатляющим была оценка случаев перехода метатарзалгии. Мы отметили 10 случаев перехода метатарзалгии на соседние участки при Вейль остеотомии, и только 2 случая при остеотомии Хелал.

 По нашему мнению, это объяснимо тем, что при остеотомии Хелал, у нас есть возможность восстановить патофизиологическую структуру в переднем отделе стопы путем воз- действия на разные ее составляющие. Это достигается путем смещения фрагмента в 2х плоскостях:  в сагитальной- для достижения необходимого уровня укорочения и элевации, что снимает нагрузку с соответствующей головки плюсне- вой кости, и фронтальной- для поворота или ротации фрагмента при кроссоверной или молоткообразной деформации. В совокупности с одновременной фиксацией винтом нам удается сохранить желаемое положение фрагментов до полной консолидации остеотомии.

 Замедленная консолидации и псевдоартроз при остеотомии Хелал, раннее считаются одними из самых распространенных осложнений, в частности ассоциируемых с отсутствием внутренней фиксации и соответственно миграции нестабильных фрагментов на месте остеотомии. Мы предполагаем, что это может быть связано с недостаточно большим опытом выполнения дан- ной процедуры, даже в условиях стабильного остеосинтеза. Шмид и Беккер [20] сообщают о 19% рентгенологически подтвержденных случаев псевдоартроза, Хелал [11] – о 15%, Винсон и соавт. [27] – о 14%,

Мюльер и соавт. [15]- о 7%. В нашей работе мы отметили 3 случая рентгенологически подтвержденной замедленной консолидации – 4% но без каких клинических проявлений (рентгенологическая находка).

 Применение внутренней фиксации при остеотомии Хелал позволило расположить дистальный фрагмент точно на запланированное место. В ходе операции нам удалось добиваться любого необходимого укорочения, и даже латерального или медиального смещения дистального фрагмента, что приводило к устранению дислокации проксимальной фаланги пальца и уменьшению объема вмешательства на костях.

 Однако, в отличие от остеотомии Вейля, необходимый уровень укорочения или смещения при остеотомии Хелал выбирается в интраоперационном периоде, что связанно с некоторыми техническими сложностями.

 Так же стоит отметить, что при остеотомии Вейля, необходима резекция части головки с ущербом для хряща, что по сообщению Кракчиоло и соавт. [7] и Дюврие [8] ведет к определенному количеству артрофиброза в ПФС. При остеотомии Хелал, головка плюсневой кости практически остается интактна, что уменьшает количество случаев тугоподвижности или артроза в ПФС.

 Вывод. Хотя период наблюдения за группой Хелал остеотомий был короче, чем для группы Вейль остеотомий, первая имела более высокие баллы по шкале AOFAS, более высокий уровень активности, более высокой уровень удовлетворенности пациентов, и меньшее число случаев смещения метатарзалгии или стойкого вывиха в ПФС, который значительно отличался от результатов, достигнутых при Вейль остеотомии. Мы пришли к выводу, что модифицированная Хелал остеотомия является удовлетворительным методом для коррекции метатарзалгии, вызванной вывихом в ПФС, особенно с кроссоверной и молоткообразной деформацией пальцев. При Вейль остеотомии частота развития осложнений смещения метатарзалгии на соседние участки и экстензии в прооперированных пальцах выше чем при модификации остеотомии Хелал.

ЛИТЕРАТУРА

1.      Карданов А.А. Хирургия переднего отдела стопы в схемах и рисунках / Карданов А.А. − М.: Издательский Дом «Медпрактика-М», 2012, 144с.− С. 20-37.

2.      Черкес-Заде Д.И., Каменев Ю.Ф. Хирургия стопы / Черкес-Заде Д.И., Ка- менев Ю.Ф. − 2-е изд. перераб. и доп. − М.: Медицина, 2002. − С.31-35.

3.      Barouk L.S. Weil head-neck oblique osteotomies: possibilities. Presented at Techniques of Osteotomies on the Forefoot, Bordeaux (France), October 20- 22/ Barouk L.S. − 1994.

4.      Barouk L.S. Forefoot reconstruction / Barouk L.S. − 2003. − P.109-122.

5.      Bitzan P. Plantar pressure distribution after resection of the metatarsal heads in rheumatoid arthritis / Bitzan P., Giurea A,Wanivenhaus A. // Foot Ankle Int. − 1997. – P.391-397.

6.      Coughlin M.J. Subluxation and dislocation of the second metatarsophalangeal joint/ Coughlin M.J. // Orthop. Clin. North Am. − 1989. – v.20 (4). – P.535- 551.

7.      Cracchiolo A. Silicone implant arthroplasty for second metatarsophalangeal joint disorders with and without hallux valgus deformities. / Cracchiolo A., Kitaoka H.B., Leventen E.O. // Foot Ankle. – 1988. – P.10-18.

8.      DuVries H.L. Dislocation of the toe [letter] / DuVries H.L. //J.A.M.A. – 1956. – 726.

9.      Giannestras N.J. Shortening of the metatarsal shaft in the treatment of plantar keratosis: an end-result study / Giannestras N.J. // J. Bone Joint Surg. – 1958. – P. 61-71.

10.    Harper M.C. Dorsal closing wedge metatarsal osteotomy: a trigonometric analysis/ Harper M.C. // Foot Ankle. – 1990. – P.303-305.

11.    Helal B. Metatarsal osteotomy for metatarsalgla / Helal B. // J. Bone Joint Surg. – 1975. − P.187—192.

12.    Helal B. Telescoping osteotomy for pressure metatarsalgia / Helal B., Greiss М. // J. Bone Joint Surg. – 1984. – P.213-217.

13.    Leventen E.O. Distal metatarsal osteotomy for intractable plantar keratosis / Leventen E.O., Pearson S.W. // Foot Ankle. – 1990. – P.247-251.

14.    Louis Jimenes A., Donald Green R. Lesser Ray Deformities. In McGlamry E.D., Banks A.S., and Downey M.S. (eds,) / Louis Jimenes A., Donald Green R.// Comprehensive Textbook of Foot Surgery, Ed. 2. – Baltimore. – 1992. − P. 321-375.

15.   Mulier Т. Long-term functional results after the Helal osteotomy / Mulier  Т., Dereymaeker G., Victor J., Stuer P, Fabry G.// Foot Diseases. – 1994. – P. 69-77.

16.   Myerson M. Metatarsal osteotomy. In Myerson, M. (ed.) / Myerson M. // Current Therapy in Foot Ankle Surgery. − St. Louis. – 1993. – P.153-158.

17.   Pedowitz W.J. Distal oblique osteotomy for intractable plantar keratosis of the middle three metatarsals / Pedowitz W.J. // Foot Ankle. – 1988. – P.7-9.

18.   Phillips A.J. Power instrument skills. In McGlamry E.D., Banks A.S., and Downey M.S. (eds,) / Phillips A.J,, Corey S.V. //Comprehensive Textbook of Foot Surgery, Ed. 2. – Baltimore. – 1992. – P.72-101.

19.   Sarfert D. Treatment of spfayfoot with prolapse of the metatarsal heads by Helal's Oblique Metatarsal Osteotomy (author’s transi)/ Sarfert D., Salzmann G. // Orthop. – 1982. – P. 272-277.

20.   Schmidt K. Treatment of splayfoot with the Helal metatarsal osteotomy. Z / Schmidt K., Becker W. // Orthop. – 1989. – P. 322-325.

21.   Sciamberg E.L. A dorsal wedge V osteotomy for painful plantar callosities / Sciamberg E.L., Lorenz M.A. // Foot Ankle. – 1983. – P.30-32.

22.   Scranton P.E. Jr.: Metatarsalgia: a clinical review of diagnosis and management / Scranton P.E. // Foot Ankle. – 1981. – P. 229-234.

23.   Trnka H.J. Helal metatarsal osteotomy for the treatment of metatarsalgia: a critical analysis of results / Trnka H.J., Kabon B., Zettl R., Kaider A., Salzer М., Ritschl P. // Orthopedics. – 1996. – P. 457-461.

24.   Viladot A. Sr.: The metatarsals. In Jahss, M.H. (ed.) / Viladot A. // Disorders of the Foot Ankle: Medical and Surgical Management, Ed. 2. – Philadelphia.

−1991. − P. 1229-1268.

25.   Weil L.S. Weil head-neck oblique osteotomy: technique and fixation. Presented at Techniques of Osteotomies on the Forefoot, Bordeaux (France), October 20-22/ Weil L.S. − 1994.

26.   Winkler H. Helal's metatarsal osteotomy: indication and technic with reference to shape and function of the foot. Z / Winkler H., Kelaridis Т. // Orthop. – 1989. – P.556-560.

27.   Winson I.G. Treatment of metatarsalgia by sliding distal metatarsal osteotomy/ Winson I.G., Rawlinson J., Broughton N. S. // Foot Ankle. – 1988. – P. 2-6.

УДК: 615.015.43; 615.322

 Юшкова Т.А., Зорина Е.В., Белоногова В.Д. ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России. Россия, 614990, г. Пермь, ул. Полевая, д.2.

Оценка антидиабетической активности экстракта травы alchemilla vulgaris

Цель работы. Оценить гипогликемическую и гиполипидемическую активности экстракта травы манжетки.

Ключевые слова: Alchemilla vulgaris L, гипогликеми- ческая и гиполипидемическая активность.

Контактное лицо:

Зорина Елена Владимировна

кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармакогнозии с курсом ботаники ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России. Россия, 614990, г. Пермь, ул. Полевая, д.2. Тел.: 89824862003,

e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Yushkova T.A., Zorina E.V., Belonogovа D.V.

 Perm state pharmaceutical academy of russian ministry of health. 2 polevaya str., perm, 614990, russia

Evaluation of antidiabetic activity of the herb extract alchemilla vulgaris

Aim. To evaluate the hypoglycemic and hypolipidemic activity of the extract of the herb Alchemilla vulgaris.

Key words: Alchemilla vulgaris L, hypoglycemic and hypolipidemic activity.

Contact person:

Zorina Elena

candidate of pharmaceutical Sciences, associate Professor of the Department of pharmacognosy with course of botany of plla the Ministry of health of Russia 2 Polevaya str., Perm, 614990, Russia Tel: 89824862003, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Введение. Одним из приоритетных направлений современной медицины является профилактика и лечение сахарного диабета. Гипергликемия, гиперлипидемия, гиперглицеридемия и другие метаболические нарушения – это типичные проявления данного заболевания, приводящие к серьезным осложнениям. Синтетические препараты, применяемые для снижения ги- пергликемии, не решают проблемы комплексной нормализации обмена веществ, кроме того имеют ряд побочных эффектов. Преимуществом растительных источников является наличие в химическом составе различных биологически активных соединений – флавоноидов, полифенолов, полисахаридов, аминокислот, микроэлементов и др. Они имеют свои собственные особые механизмы действия, и используются, как в качестве монотерапии, так и в комплексной фармакотерапии сахарного диабета.

Alchemilla vulgaris L. издавна применяется отечественной народной медициной для лечения различных заболеваний, в том числе и сахарного диабета в качестве самостоятельного средства или в составе противодиабетических сборов [1]. В ряде научных работ описаны противоопухолевая, антиметастатическая активность настоя манжетки [2, 3]  и гемореологические свойства экстракта из травы манжетки [4].

Ранее нами показано, что настой травы манжетки проявляет гипогликемическое действие [5, 6].

 Цель исследования. Оценка гипогликемической и гиполипидемической активности водного экстракта травы манжетки сухого.

Материал и методы. Водный экстракт травы манжетки получали методом ускоренной дробной мацерации. Далее водную вытяжку упаривали под вакуумом до 1/10 объема, затем высушивали в распылительной сушилке [7]. Исследование острой  токсичности, гипогликемической и гиполипидемической активности осуществляли в соответствии с методическими указаниями [9]. Оценку биологической активности экстракта проводили на животных обоего пола: на 60 белых беспородных мышах массой 16-20 г и 132 крысах массой 200-250 г. Животные содержались в типовом виварии. Их питание осуществлялось в соответствии с нормами кормов для экспериментальных животных. Группы для исследования формировались методом случайной выборки с учетом массы тела в качестве определяющего показателя. В каждой серии использовали 6 животных.

На интактных животных исследовали влияние экстракта манжетки на уровень гликемии с целью исключения гипер- и гипогликемических состояний.

Выявление и характеристику гпогликемической активности экстракта травы манжетки осуществляли на интактных крысах, животных с углеводной нагрузкой и с экспериментальным диабетом. Углеводную нагрузку животным проводили пероральным введением глюкозы из расчета 2г/кг массы тела.

Экспериментальную гипергликемию моделировали подкожным введением аллоксана в дозе 170 мг/кг. Концентрацию глюкозы в крови животных определяли глюкозооксидазным методом с помощью набора «Фотоглюкоза» (ООО Импакт, Россия) до введения исследуемых образцов экстракта, а также через 30 и 120 мин после него. Крыс лишали пищи за 16 часов до опыта и на время его проведения.

О гиполипидемической активности фитопрепаратов судили по изменению уровня общего холестерина и триглицеридов [8]. Для определения общего холе- стерина использовали набор реагентов «Холестерин-22-ВИТАЛ» (АО «Витал Девелопмент Корпорэйшн», Россия), а триглицеридов –    «Триглицериды-12-ВИТАЛ»   (АО «Витал Девелопмент Корпорэйшн» Россия).

Интактным крысам, животным в тесте с углеводной нагрузкой и аллоксан-индуцированным диабетом вводили растворы экстракта в дозах 50, 25 и 12,5 мг/кг в виде раствора в объеме 1 мл. Уровень глюкозы в крови определяли через 30 и 120 мин после применения экстракта манжетки. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество растворителя.

В качестве фитопрепарата сравнения использовали настой побегов черники, который вводили перорально в объеме 1мл на 100г массы крысы. Тяжесть экспериментального диабета оценивали по уровню гликемии и дислипидемии на 3-и, 7-е и 14-е сутки после введения аллоксана. 

Данные исследований обработаны статистически с помощью программного пакета Microsoft Excel и Statistica 8.0. Для сравнения и ана- лиза результатов использовали критерий Стьюдента с оценкой достоверности отличий (p<0,05, p<0,01, p<0,001).

Результаты. Исследования острой токсичности показали, что экстракт травы манжетки относится к мало- токсичным лекарственным сред- ствам. При введении перорально максимальной дозы экстракта (10 г/кг) каких-либо проявлений токсического действия не выявлено, а расчетная ЛД50 экстракта составила 8 г/кг.

У интактных крыс в контроле и при введении водного экстракта травы манжетки, приготовленного в различных концентрациях, уровень глюкозы в крови не изменял- ся во все сроки наблюдения, о чем свидетельствует отсутствие достоверных отличий (табл. 1).

У крыс, подвергавшихся угле- водной нагрузке, уровень глюкозы в крови повышался в 2,1 раза по сравнению с таковым у интактных животных. Следует отметить, что к концу наблюдения у крыс, которым была введена глюкоза (контроль 2), её уровень достоверно снижался по сравнению с фоновым уровнем в 1,2 раза (табл. 2).

Установлено, что водный экстракт травы манжетки сухой достоверно снижал уровень глюкозы в крови крыс с углеводной нагрузкой, по сравнению с фоном во все сроки наблюдения. Гипогликемический эффект экстракта проявлялся  уже  к 30-й минуте эксперимента, усиливался к 120-й минуте и имел дозозависимый характер. Экстракт манжетки в дозах 50, 25 и 12,5 мг/кг через 30 минут после ведения снижал уровень сахара на 14, 15 и 12%, а через 2 часа торможение гипергликемии составило 30, 24 и 21% соответственно. О наличии гипогликемического действия у экстракта травы манжетки свидетельствуют также достоверные отличия между уровнем глюкозы в крови контроль- ных (нагрузка глюкозы) и опытных (экстракт травы манжетки сухой + нагрузка глюкозы) животных (табл. 2).

Развитие аллоксанового диабета сопровождалось достоверным увеличением уровня глюкозы, общего холестерина и триглицеридов. У крыс с аллоксановым диабетом уровень глюкозы в крови был в 2,2–2,4 раза выше, чем у интактных контрольных крыс. Экстракт травы манжетки у крыс с аллоксановым диабетом достоверно снижал уровень глюкозы в 1,6 – 1,2 раза, общего холестерина в 1,1 – 1,4 раза и триглицеридов в 1,8 – 3,2 раза, причем эти сдвиги были дозозависимыми. Наибольшую гипогликемическую и гиполипидемическую активность проявлял экстракт манжетки в дозе 50 мг/кг (табл. 3).

Настой побегов черники проявлял гипогликемическое и гиполипидемическое действие, которое характеризовалось снижением уровня  глюкозы,  общего   холестерина   и триглицеридов. Сравнительный анализ влияния обоих фитопрепаратов на аллоксановый диабет показал, что экстракт манжетки в дозе 50 мг/кг по выраженности гипогликемического действия уступал настою черники, но превосходил его по влиянию на уровень общего холестерина и триглицеридов. Об этом свидетель-ствуют достоверные отличия в соответствующих сериях опытов (табл. 3). Так, если экстракт тра- вы манжетки сухой снижал уровень триглицеридов в 3,2 раза, то настой черники – лишь в 2,1  (p < 0,001).

В эксперименте экстракт травы манжетки проявлял гипогликемическое действие независимо от тяжести химически вызванного нарушения углеводного об- мена. У интактных крыс уровень глюкозы в наблюдаемые сроки не имел достоверных отличий. Развитие аллоксанового диабета сопровождалось достоверным повышением уровня не только глюкозы, но и липидов в крови, и зависело от тяжести (сроков) экспериментального диабета (рис. 1, 2, 3). Если на третий день развития аллоксанового диабета уровень глюкозы повышался в 2,3 раза, то на 14-й день экспериментального диабета возрастал в 4 раза (рис.1).

На фоне введения экстракта травы манжетки сухого статистически достоверно снижались показатели глюкозы, общего холестерина и триглицеридов в крови во все сроки наблюдения. На 3-й день эксперимента торможение уровня гипергликемии составило от 15 до 36%, на 7-й день – от 16 до 33% и на 14 день – от 42 до 53% в зависимости от дозы экс- тракта (рис. 1).

Наибольший гиполипидемический эффект проявлял экстракт манжетки в  дозе  50  мг/  кг независимо от тяжести диабета. В течение эксперимента снижение общего холестерина составило от 14 до 25%. По выраженности гиполипидемического действия экстракт манжетки не  уступал  таковому  препарату сравнения – глибенкламиду (рис. 2).

Снижение показателей триглицеридов в крови на фоне введения экстракта  находилось в диапазоне от 30 до 53%. Глибенкламид изменял содержание триглицеридов от 56 до 65% (рис.3).

 Обсуждение. В результате проведенных исследований установлено, что экстракт травы манжетки относится к малотоксичным препаратам. Отсутствие изменения уровня глюкозы у интактных животных при введении экстракта манжетки позволяет исключить возможность проявления экстрактом гипер- или гипогликемических состояний.

 Эксперименты по выявлению и анализу фармакологической активности показали, что экстракт обладает гипогликемическим и гиполипидемическим действием, и оно носит дозозависимый характер.

 Механизм гипогликемического действия экстракта травы манжетки, вероятно, заключается в прямом воз- действии на усвоение глюкозы тканями организма. Настоящее предположение позволяют сделать результаты исследования по влиянию экстракта на уровень глюкозы в крови интактных крыс, а также животных, подвергавшихся углеводной нагрузке. По выраженности гипогликемического действия исследуемый экстракт несколько уступал фитопрепарату сравнения – настою из побегов черники, но превосходил его по влиянию на уровень липидов.

Принципиальное значение имеет способность экстракта проявлять гипогликемическое и гиполипидемическое действие независимо от тяжести химически вызванного нарушения углеводного обмена. Выявленная нами способность экстракта снижать уровень общего холестерина и триглицеридов свидетельствует о наличии у данного фитопрепарата гиполипидемического действия, не уступающего препарату сравнения – глибенкламиду.

Выводы. Водный экстракт травы манжетки сухой обладает типичными фармакологическими свойствами, присущими антидиабетическим препаратам. Гипогликемическое и гиполипидемическое действие экстракта возможно обусловлено наличием в его составе водорастворимых групп биологически активных веществ, оказывающих влияние на разные звенья патологических нарушений при сахарном диабете. Экстракт травы манжетки сухой является перспективным антидиабетическим препаратом растительного происхождения.

Список литературы

1.      Андреева В.Ю. Влияние экстракта манжетки обыкновенной на морфо- функциональные свойства эритроцитов при сердечно-сосудистой пато- логии / Андреева В.Ю. //Автореферат диссерт. на соиск. учен. степ. канд. фарм. Наук. – Томск, 2001. – 28 с.

2.      Баева В.М. Сравнительное изучение химического состава представителей рода манжетки / Баева В.М.,Сасов С.А. // Современные аспекты изучения лекарственных растений: сб. науч. тр. − М., 1995. – Т. 36. – С. 242-244.

3.      Зорина Е.В. Влияние фитопрепаратов на функциональную активность рецепторов инсулина/ Зорина Е.В., Олешко Г.И., Юшкова Т.А., Голышева Е.А.// Новая технологическая платформа биомедицинских исследований: материалы науч.-практ. конф., 16–17 октября. – Ростов – на - Дону, 2006. − С. 13.

4.      Зорина Е.В. Патент № 2356569 (2009). Способ получения средства, обладающего гипогликемической и иммуномодулирующей активностью / Зорина Е.В., Олешко Г.И., Юшков В.В., Юшкова Т.А.//Бюл. № 15. – 2009.

5.      Зорина  Е.В.  Гипогликемическая  и  гиполипидемическая  активность настоя травы манжетки / Зорина Е.В., Юшкова Т.А., Олешко Г.И., Юшков В.В. // I Съезд натуротерапевтов России: сборник научных трудов, 25 октября 2009 г., (приложение к специальному выпуску журнала «Традиционная медицина»). – Москва. – 2009. −№3(18). − С. 109 – 113.

6.      Камышников В.С. Методы клинических лабораторных исследований / Камышников В.С., Волотовская О.А., Ходюкова А.Б. и др. // Учебник [под ред. B.C. Камышникова ]. − 2-е изд., перераб. и доп. − Мн.: Белорус наука, 2002. − 775 с.

7.      Мурин И.И. Фитохимическое и фармакологическое изучение травы ман- жетки / Мурин И.И. // Автореферат диссерт. на соиск. учен. степ. канд. фарм. наук – Москва, 2011. – 28 с.

8.      Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению но- вых фармакологических веществ: учеб. пособие для послевуз. проф. об- разования врачей [под ред. Р.У. Хабриева]. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 2005. – 828 с.

 9.      Седова, А.Б. Лекарственные растения в лечении сахарного диабета / Седова, А.Б. Зорина Е.В. − Пермь, 2006. – 227с.