УДК: 616-073.755.4

1АХАТОВ А.Ф., 2ЛЮБОВЦЕВ В.В., 3АНИСИМОВ В.И., 4АХМЕТХАНОВ С.Р., 5ИСМАГИЛОВА Р.Р., 6РЫЖКИН С.А., 7МИХАЙЛОВ М.К.

1,4,6,7КГМА - филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова 36
2,3ДЦ ООО «БАРСМЕД», 420101, г. Казань ул. Хусаина Мавлютова, 2
5ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49

Современные аспекты применения контрастных средств для магнитнорезонансной томографии в клинической практике

Резюме. На сегоднящний день существует большое количество различных магнитно-резонансных контрастных (МР-контрастных) препаратов и ведется разработка новых, которые в зависимости от типов молекул подразделяются на парамагнитные,
например, содержащие гадолиний, и суперпарамагнитные, содержащие частицы оксида железа. Чтобы использовать оптимально то или иное контрастирующее средство в разных клинических случаях, уверенно оценивать их безопасность и эффективность, необходимо знать особенности структуры и механизма действия каждого препарата.

Ключевые слова: МР-контрастные препараты, релаксивность, парамагнитные ионы, суперпарамагнитные частицы, безопасность, стабильность, специфичность.

Контактное лицо:

Рыжкин Сергей Александрович
кандидат медицинских наук, доцент кафедры лучевой диагностики КГМА -
филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Министерства здравоохранения России, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова 36,
Телефон: (843) 233-34-95, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Abstract. There is a large number of magnetic resonancecontrast (MR-contrast) preparations, as well as research on the development of new ones, which, depending on the types of molecules, are divided into paramagnetic, for example gadolinium and superparamagnetic, for example, iron oxide particles. To know which of them should be used in particular clinical cases, it is necessary to disassemble and study each separately. Understanding such characteristics as relaxivity, stability, specificity allows us to confidently assess the safety and efficacy of MR contrast preparations.

Key words: MR-contrast preparations, relaxivity, paramagnetic ions, superparamagnetic particles, safety, stability, specificity.

Contact person:

Ryzhkin Sergey Aleksandrovich
candidate of medical sciences, аssociate professor of the Department of Radiology of KSMA -
branch of FGBOU DPO RMANPO of the Ministry of Health of Russia, 420012, Kazan, ul. Butlerova 36,
Phone: (843) 233-34-95, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Введение. МР-контрастные препараты являются важной составной частью в диагностическом процессе МР-исследования и позволяют выявлять и дифференцировать очаги структурных изменений при различных патологических процессах органов и тканей пациента. В клинической практике проводят исследования с контрастным усилением в основном для выявления и дифференциации доброкачественных и злокачественных новообразований, воспалительных заболеваний аутоиммунного и инфекционного генеза, патологических изменений сосудов при контрастной ангиографии, оценки распространения и тяжести ишемического поражения при проведении перфузионного исследования.
Для понимания особенностей каждого МР-контрастного препарата следует знать его воздействие на магнитные свойства тканей, основным механизмом которого является изменение времен МР-релаксации. Релаксация - это возвращение системы спинов в состояние равновесия в магнитном поле после резонансного радиочастотного импульса. Влияние на этот процесс приводит к изменению интенсивности, яркости и контрастности тканей, накопивших контраст, что позволяет увеличить выявляемость патологических изменений, повысить диагностическую точность, чувствительность и специфичность метода. Основными критериями выбора МР-контрастного препарата в настоящее время являются безопасность применения, определяемая стабильностью введенного в кровоток вещества, специфичность и стоимость. Основной проблемой применения контрастных средств является возможность разрушения молекулы при введении в кровоток с выделением свободного гадолиния, обладающего токсическими свойствами, влекущим за собой целый спектр возможных побочных реакций, наиболее ярко проявляющихся нефротоксичностью, что ограничивает их применение в диагностике у пациентов, в первую очередь с заболеваниями почек.

Усовершенствование МРконтрастных препаратов приводит к увеличению стабильности препарата, снижая вероятность разрушения несущей молекулы до свободного гадолиния в кровотоке, уменьшает токсичность препарата и увеличивает интенсивность накопивших контрастное средство тканей. МР-контрастные препараты в зависимости от видов молекул делятся на два класса: парамагнитные, например, гадолиний, и суперпарамагнитные, например, частицы окиси железа.
Гадолиний-содержащие контрастные агенты (GBCA) по химической структуре делятся на линейные и макроциклические. Они также сгруппированы в соответствии с их физическим свойством на ионные или неионные [6].
Суперпарамагнитные частицы представляет собой класс контрастных агентов МРТ, состоящих из ядра железа (Fe3+) и железа (Fe2+) [16], покрытого слоем полимера (декстран, карбоксидекстраны, полиэтиленгликоль) или мономерами (цитраты), что обеспечивает наилучшую толерантность и предотвращает агрегацию in vivo [5], что является признаком стабильности и безопасности препаратов данного класса.
В соответствии с биораспределением в организме МР-контрастные препараты различают на неспецифические внеклеточные и тканеспецифические [6]. Основная часть Свободный ион гадолиния (Gd3+) является токсичным [8]. Его ионный радиус (108 мкм) очень близок к ионному радиусу кальция (Ca2+ (114 мкм)). Отсюда следует, что свободный гадолиний является конкурентным ингибитором физиологических процессов, которые зависят от притока Са2+, включая каналы и активность некоторых ферментов[15]. Хелатирование с помощью подходящего органического лиганда, также известного как хелатор, такого как диэтилентриаминпентауксусная кислота (DTPA), значительно снижает свободную токсичность Gd3+. Эксперименты с острой токсичностью показывают, что 50% летальная доза (LD50) свободных ионов Gd3+ в 50 раз выше, чем у хелатированного гадолиния. Хелатор защищает ткани от взаимодействия с ионами Gd3+ и позволяет ускорить почечную экскрецию ионов Gd3+ и свести к минимуму биотрансформацию или накопление в организме[8]. Таким образом, чтобы не допустить нежелательных реакций организма, необходимо ввести ион гадолиния в хелатированное состояние. Для обеспечения диагностической эффективности и безопасности препарата наиболее важными из различных физико-химических свойств являются безопасность, релаксивность и стабильность [18]. 

Первым препаратом на рынке МР-контрастных средств стал Magnevist, который был зарегистрирован в 1988 году. Это был огромный прорыв, открывающий новые пути в МРТ-диагностике. Данный препарат представлял из себя комплекс гадолиния с пентеновой кислотой диэтилентриаминпентауксусной (Gd-DTPA). Благодаря высокой гидрофильности Gd-DTPA не проникает через клеточные мембраны, в том числе через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), быстро выводится почками, практически
не вызывая побочных реакций [3]. Поэтому данный препарат относят к внеклеточным, так как здоровые клетки организма не позволяют препарату проникнуть внутрь, но при патологическом состоянии, например, когда нарушен ГЭБ, МРконтрастный агент проникает из кровеносного сосуда и, уменьшая время релаксации, визуализирует очаг поражения. МР-препарат Magnevist является внеклеточным, линейным и ионным. Ионные GBCA более стабильны, чем неионные GBCA, потому что ионные соединения обладают электростатическими силами положительных и отрицательных ионов. Неионные агенты менее стабильны и быстрее распадаются на свободный гадолиний и хелат [13].
Стабильность относится к тому, как жестко связанный ион гадолиния прикрепляется к хелатирующей молекуле и насколько вероятно диссоциация. Как правило, линейная структура препаратов имеет быструю скорость диссоциации [10]. То есть Magnevist имея линейную структуру быстро диссоциируется, а из-за своей ионной структуры имеет меньшую релаксируемость по сравнению с другими препаратами. Существуют по структуре два вида МР-контрастных препаратов, как говорилось выше, одни открытые, то есть линейные, другие закрытые – макроциклические. ProHance (1992) является одним из первых представителей макроциклических препаратов, а по физическим свойствам является неионным. Макроциклические препараты более устойчивые, так как ион гадолиния высвобождаются очень медленно и релаксивность, соответственно, меньше, но чтобы этот параметр не уступал Magnevist, препарат сделали неионным. ProHance является более безопасным, это позволило использовать препарат в большой дозе при тяжелых патологических процессах и в педиатрической практике. ProHance (гадотеридол) является единственным препаратом, одобренным для использования в тройной дозе (0,3 ммоль / кг) [13].

Несмотря на наличие побочных действий главной целью в следующей стадии разработок явилось улучшение качества изображения после введения МР-контрастных агентов, для чего следовало изменить структуру хелатного комплекса на линейную неионную. Как описывалось выше, неионные агенты менее стабильны по сравнению с ионными, поэтому степень токсичности препаратов становиться сильнее по причине ускоренного высвобождения свободных ионов гадолиния. Представителями данной группы являются Omniscan (1993), Optimark (1999). Неионные линейные GBCAsгадодиамиды (Omniscan) и гадоверетамид (OptiMARK) имеют самые низкие константы условной стабильности, и эта низкая стабильность, как полагают, связана с более высокой распространенностью случаев нефрогенного системного фиброза (НСФ) [18]. Релаксируемость данных препаратов также отличается, но не на большие значения. Омнискан имеет низкую стоимость. Следующими представителями линейных ионных контрастных средств стал MultiHance (2004) – внеклеточный препарат, имеющий большую релаксируемость по сравнению с Magnevist, несмотря на сходство по структуре. Основным вопросом также оставалась степень безопасности нового препарата. В сравнительных исследованиях показатель побочного эффекта составлял 8% (14/177) при введении MultiHance и 9% (16/183) после Magnevist [6].

Разница оказалась не велика, поэтому вредность обеих веществ равноценна.
Eovist/Primovist (2008) и Ablavar (2008) являются также линейными и ионными препаратами, только относятся к группе специфических, поэтому разделение будет уместным. Eovist используется для диагностики гепатобилиарной системы. Гепатобилиарные контрастные агенты обладают двойными свойствами GBCA, которые диффундируют во внеклеточном пространстве, а также активно переносятся в функционирующие гепатоциты и затем выводятся в желчь. Фармакокинетика гепатобилиарных GBCA предлагает расширенные возможности для оценки поражения печени и функциональной билиарной визуализации. Считается, что гадоксетическая кислота активно используется в гепатоцитах канальцевым
мультиспецифическим транспортером органического аниона (OATP 8). Последующая экскреция гадоксетиновой кислоты в желчь происходит через резистентный к множественной лекарственной устойчивости белок (MRP 3) [5]. В отличие от
стандартные внеклеточные контрастные вещества гадолиния, гадоксетическая кислота слабо связывается с белками плазмы. В результате, T1-релаксация больше, а усиление более интенсивное. По этой причине доза гадоксетиновой кислоты
(0,025 ммоль /кг массы тела) составляет одну четверть от обычных МРконтрастных агентов [11]. Ablavar является внутривенным контрастным агентом пула крови с хелато-альбуминовым комплексом, что делает его превосходным для сосудистой визуализации [13].

Большой молекулярный размер комплекса хелато-альбумина приводит к снижению скорости вращения молекул и значительно меньшему времени релаксации Т1 (19,0 л / ммоль / сек при 37°С, 1,5 Тл); примерно в пять раз больше, чем у внеклеточных агентов при 1,5 Тл. Это приводит к большей эффективности на единицу дозы гадолиния, поэтому для диагностических целей достаточно меньших объемов инъекций и меньшего количества инъекций [19]. Gadovist отличается от более раннего препарата ProHance (гадотеридол) небольшим изменением в структуре. Эти два агента отличаются только тем, что гидроксипропильная группа на молекуле гадотеридола заменяется тригидроксибутильной группой на гадобутроле молекулы [14], поэтому предпочтение какому-либо препарату отдавать не стоит, потому что структура, физико-химические особенности и тип препарата остаются теми же. Например, сравнение в исследовании данных МР-контрастных препаратов при опухоли головного мозга никаких различий не показала [14].

Dotarem является одним из современных препаратов, представленных на рынке. По структуре и физико-химическим свойствам он единственный из данной классификации имеет макроциклическую ионную природу. Наибольшая безопасность позволяет использовать препарат в педиатрической практике. Все линейные препараты начинают распадаться сразу после введения, а Dotarem, возможно, может циркулировать в крови более длительное время, так как термодинамическая стабильность препарата показала результаты, которые в 8 раз выше по сравнению с Gadovist [13]. Главным его преимуществом должна быть экономичность и возможность отслеживать течение заболевания и эффективность терапии после одной инъекции. Одним из альтернативных гадолинию МР-контрастных препаратов являются суперпарамагнитные оксиды железа и сверхмалые суперпарамагнитные оксиды железа, которые можно применять, чтобы избежать риск НСФ или при терминальной стадии почечной недостаточности, так как данные агенты несут наименьшую угрозу в отношении к данным органам. Для этого частицы железа покрывают различными полимерами. Полимеры могут ингибировать рост наночастиц
и приводить к малым размерам. Более того, полимеры также могут замедлять скорость роста ядер, что способствует образованию монодисперсных нанокристаллов (SPIO) [21]. У железных наночастиц очень большой магнитный момент, что приводит к неоднородности локального магнитного поля. Следовательно, интенсивность МРсигнала значительно снижается, темнеет на T2- и T2*-взвешенных изображениях. По размеру SPIO обычно классифицируют как пероральный (300 нм-3,5 мкм), полидисперсный (PSPIO, 50-150 нм) и ультрамалый (USPIO, около 20 нм) [12].

Кроме того, наночастицы USPIO с ядром оксида железа, которые являются монокристаллическими по своей природе, называются монокристаллическими наночастицами оксида железа (MION) [12], то есть конъюгаты используются со специфическими антителами, например, использование антимиозиновых антител в диагностике инфаркта миокарда [2], а MION с химически сшитой и аминированной полисахаридной оболочкой называются сшитыми наночастицами оксида железа (CLIO) [12]. Суперпарамагнитные частицы оксида железа используются в качестве контрастных средств для мононуклеарной фагоцитарной системы [17]. После внутривенной инъекции (приблизительно 80% вводимая доза) частиц SPIO поглощается печенью,
тогда как 5-10% будет в селезенке, остальная часть контрастного агента по убыванию в костном мозге (сверхмалые частицы), лимфатические узлы [19]. Разработанные препараты SPIO имеют необходимые заряд и размер для избирательного
поглощения клетками ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС). После деградации SPIO в РЭС атомы железа включаются в состав гемоглобина эритроцитов [2]. Действие на время релаксации Т1 и Т2 также зависит от размеров наночастиц. Суперпарамагнитные частицы окиси железа относительно большего диаметра (≥50нм) главным образом укорачивают время Т2 (низкое r1/ r2). Суперпарамагнитные частицы окиси железа относительно малого диаметра (≤20нм) имеют высокое значение r1/r2 и могут использоваться как контрастные средства и сположительной, и с отрицательной контрастностью [4].

Большие частицы оксида железа используются для контраста кишечника [AMI-121 (то есть Lumirem и Gastromark), средний диаметр которых не менее 300 нм] и изображений печени / селезенки [AMI-25 (то есть Endorem и Feridex IV, диаметр 80-150 нм); SHU 555A (т.е. Резовист, средний диаметр 60 нм)]. Для получения изображений лимфатических узлов выбраны меньшие частицы оксида железа [AMI-227 (например, Sinerem и Combidex, диаметр 20-40 нм)], изображение костного мозга (AMI-227), перфузионное изображение [NC100150 (т.е. Clariscan, средний диаметр 20 нм) ] и МР-ангиографии (NC100150). Еще более мелкие монокристаллические наночастицы оксида железа исследуются для получения МРизображений с рецептором и магнитно-мечеными МР-томографами [20]. Использование USPIO в визуализации сосудов объясняется тем, что сверхмалые частицы скрыты от «надзора» клеток фагоцитоза, поэтому они легко циркулируют в кровотоке, но так как препарат захватывается макрофагами костного мозга, мы можем судить о состоянии данного органа [4]. Препарат на основе марганца является тканеспецифическим гепатотропным МР-контрастом. Химический аналог витамина В6, мангафодипир тринатрий (Mn-DPDP, Teslascan, Nycomed, Oslo, Norway) ион марганца хелатируется четырьмя молекулами меглумина. Молекула изотонична с кровью и имеет низкую вязкость. Его медленно вводят (2-3 мл / мин в течение 10- 20 мин) в концентрации 10 ммоль /
мл и в дозе 0,5 мл / кг. После введения иона Mn2+, содержащегося в молекуле, постепенно высвобождается в кровь из DPDP и замещается цинком, то есть происходит трансметаллизация [7]. Остаточный Mn накапливается в поджелудочной железе, слизистой оболочке желудка, надпочечниках и некоторых внутримозговых структурах [4]. Максимальное усиление ткани наблюдается в конце инфузии примерно через 20 мин и длится около 4 часов [7]. Mn-DPDP при клинической оценке показал значительное увеличение отношения сигнал/шум на Т1-изображениях. Он оказался эффективным при получении Т2- взвешенных МРТ-изображений (последовательность SE) и Т2- взвешенных (GR- последовательность) МРТ-изображений цирротических узлов и карциономы печени [1].

Заключение. Magnevist – это первое контрастирующее вещество, которое официально используется с 1988 года и является актуальным на сегодняшний день, и его можно назвать универсальным, учитывая критерии выбора, как цена, безопасность и
диагностическую ценность. MultiHance – это препарат линейной ионной структуры, как и Magnevist, имеющий наибольшую степень релаксации среди всех представителей внеклеточных МРконтрастирующих веществ. Применение данного препарата можно рекомендовать в онкологической практике для обнаружения более мелких метастатических очагов. Макроциклические препараты являются наиболее безопасными, так как константа диссоциации выше, поэтому целесообразно их использовать в педиатрической практике, так как риск более высок повлиять на развитие ребенка других групп МР-контрастных веществ. Например, Gadovist можно использовать для МРТ исследований плода. Также следует применять данные вещества при ограничениях по побочным эффектам, например, при заболеваниях почек. Преимущество линейных неионных МР-контрастных препаратов (Omniscan, Optimark) только в цене, они являются самыми дешевыми на рынке, но стоит учитывать то,
что по безопасности уступают всем остальным препаратам. Поэтому использование данных препаратов на детях строго запрещается, также нужно учитывать анамнез пациента. Применение суперпарамагнитых препаратов на основе железа, марганца и т д. временно приостановлено в клинике. Наночастицы оксида железа уже давно считаются малотоксичными и хорошо переносимыми в организме человека. Однако с расширением применения токсические эффекты, такие как окислительный стресс и воспалительная реакция и цитотоксичность все больше привлекли на себя внимание [9]. Такие побочные эффекты могут являться предшественниками онкологических заболеваний.

Литература
1. Сергеев П.В. Контрастные средства / Сергеев П.В., Поляев Б.А., Юдин А.Л., Шимановский Н.Л. // Руководство для врачей - М: издательство «Известия». - 2007г. – 496 с.
2. Шимановский Н.Л. Биохимическая фармакология / Шимановский Н.Л., Сергеев П.В. // Учебное пособие - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. -624 с.
3. Шимановский, Н.Л. 20 лет клинического применения магнитно - резонансных контрастных средств / Шимановский, Н.Л // Диагностическая интервенционная радиология. – 2009. - №3. – С. 5-13.
4. Эрнст Й. Руммени. Магнитно-резонансная томография / Эрнст Й. Руммени, Петер Раймер, Вальтер Хайндель [пер. с анг. под ред. Г.Г.Кармазановского] // Руководство для врачей - М: издательство «МЕДпресс-информ». - 2014г. – 848 с.
5. Alex Frydrychowicz. Hepatobiliary MR Imaging with Gadolinium Based Contrast Agents / Meghan G. Lubner, Jeffrey J. Brown, Elmar M. Merkle // J Magn Reson Imaging. – 2012 - 35(3). – Р. 492-511.
6. Frank G. Shellock. Safety of Gadobenate Dimeglumine (MultiHance) Summary of Findings From Clinical Studiesand Postmarketing Surveillance / Frank G. Shellock, John R. Parker, Carole Venetianer // Investigative Radiology - 2006 - Volume 41 - Issue 6 – Р. 500-509.
7. Giovanni Morana. Contrast agents for hepatic MRI / Giovanni Morana, Elisabetta Salviato, Alessandro Guarise // Cancer Imaging. – 2007. - 7 (Special issue A). - S24–S27.
8. Hale Ersoy. Biochemical Safety Profiles of Gadolinium-Based Extracellular Contrast Agents and Nephrogenic Systemic Fibrosis / Hale Ersoy, Frank J. Rybicki // J Magn Reson Imaging - 2007. - Volume 26, Issue 5. - P. 1190–1197.
9. Irai S. Oliveira. Blood pool contrast agents for venous magnetic resonance imaging / Irai S. Oliveira, Sandeep S. Hedgire, Weier Li, et al. // Cardiovasc Diagn Therapy. – 2016. - 6(6). – Р. 508–518.
10. Weinreb J. Understanding Gadolinium-Based Contrast Agents: From the Molecule Up / Weinreb J., Amirbekian S. // Medscape. - 2013г. – 4 p.
11. Janet Cochrane Miller. Gadoxetic Acid (Eovist) and Hepatobiliary MR Imaging / Janet Cochrane Miller, Raul N. // Radiology Rounds. – 2010. – Volume 8. – Issue 10. https://www.massgeneral.org/imaging/news/radrounds/ october_2010/ (дата обращения 10.01.2019).
12. Liang Shan. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION) stabilized by alginate / Liang Shan // Molecular Imaging and Contrast Agent Database. – 2009. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK23636/ (дата обращения 10.01.2019).
13. Lisa van Devender. The Pharmacist’s Role in Promoting the Safe. Use of Gadolinium-based Contrast Agents / Lisa van Devender, Benjamin I. Dickinson, Jeffrey Brown // 2016. – 14 p.
14. Maravilla K.R. Are There Differences between Macrocyclic Gadolinium Contrast Agents for Brain Tumor Imaging Results of a Multicenter Intraindividual Crossover Comparison of Gadobutrol with Gadoteridol (the TRUTH Study) / Maravilla K.R., Smith M.P., Vymazal J, et al // AJNR Am J Neuroradiol. - 2015 - 36(1). – Р. 14-23.
15. Marie-France Bellin. Extracellular gadolinium-based contrast media: An overview / Marie-France Bellin, Aart J. Van Der Molen. // European Journal of Radiology. – 2008. - 66. - Р. 168–174 .
16. Matthew J. Kuhn. Use of ProHance® (Gadoteridol): A Safe, Effective, and Versatile Contrast Agent for MR Imaging / Matthew J. Kuhn // Applied Radiology. – 2016. - Volume 45 Number 11. https://appliedradiology. com/articles/use-of-prohance-gadoteridol-a-safe-effective-and-versatilecontrast-agent-for-mr-imaging (дата обращения 10.01.2019).
17. Michael D. Hope. Vascular Imaging With Ferumoxytol as a Contrast Agent / Michael D. Hope, Thomas A. Hope, Chengcheng Zhu, et al. // Amarican journal of roentgenology. - 2015. – sep. - P. 366-373.
18. Michael F. Considerations in the Selection of a New Gadolinium-Based Contrast Agent / Michael F. Tweedle, Emanuel Kanal, Robert Muller // Applied Radiology. - May 2014. https://www.appliedradiology.com/articles/ considerations-in-the-selection-of-a-new-gadolinium-based-contrast-agent (дата обращения 10.01.2019).
19. Nevzat Karabulut. Contrast agents used in MR imaging of the liver / Nevzat Karabulut, Nevra Elmas // Diagn Interv Radiol. - 2006. - 12. – Р. 22-30.
20. Wang Y.X. Superparamagnetic iron oxide contrast agents: physicochemical characteristics and applications in MR imaging / Wang Y.X., Hussain S.M., Krestin G.P. // Eur Radiol. – 2001. -11 (11). – Р. 2319-2331.
21. Yi-Xiang J. Wang. Recent Advances in Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles for Cellular Imaging and Targeted Therapy Research / Yi-Xiang J. Wang, Shouhu Xuan, Marc Port, et al. // Curr Pharm Des. - 2013 - 19(37). – Р. 6575–6593.

УДК 159.922.3

КУШНАРЕВ А.П.

Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации (ФГБВОУ ВО ВМедА), 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж

Психогенетические предикторы, в ранней донозологической диагностике дезадаптивных, стрессогенных расстройств

Резюме. Данная статья, представляет собой попытку осветить современные исследования психогенетических предикторов, в ранней донозологической диагностике дезадаптивных, стрессогенных расстройств, на основе наиболее серьёзных научных
работ российских и зарубежных авторов. Для углубленного изучения и анализа взято множество исследований проблем генетического детерминирования психических процессов и поведения, проведённых разными группами учёных и авторов, которые были опубликованы в научной печати за последние годы. Особое внимание в статье уделяется изучению работы цитогенетических механизмов, которые отвечают за психическую деятельность и поведенческую активность людей. В этой же взаимосвязи, рассматриваются некоторые особенности генотип-средового взаимодействия, по формированию у человека программы агрессивного поведения.

Ключевые слова: донозологическая диагностика, предиктор, расстройство адаптации, дезадаптивное стрессогенное расстройство, агрессия

Контактное лицо:

Кушнарев Александр Петрович
аспирант,630001, г. Новосибирск, ул. Сухарная, д. 76/3, кв. 95.
Мобильный телефон: +789039027094, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

KUSHNAREV A.P.

Military medical academy of S.M. Kirov (VMedA),194044, Saint-Petersburg, AkademikaLebedevastreet, 6G


Psychogenetic predictors in prenоsоlоgicаl diagnosis of disаdаptаtiоn stress disorders

Summary. This article is an attempt to highlight the current research of psychogenetic predictors in the early prenosological diagnosis of maladaptive, stress disorders, based on the most serious scientific works of Russian and foreign authors. For in-depth study and analysis, many studies of the problems of genetic determination of mental processes and behavior, conducted by different groups of scientists and authors, which have been published in the scientific press in recent years, are taken. Particular attention is paid to the study of cytogenetic mechanisms that are responsible for mental activity and behavioral activity of people. In the same interrelation, some features of genotypeenvironment interaction, on formation at the person of the program of aggressive behavior are considered.

Keywords: prenosological diagnostics, predictor, adjustment disorders, maladjustment, stress disorder, aggression.

Сontact person:

Kushnarev Alexander Petrovich
postgraduate student, 630001, Novosibirsk, 76/3, 95 Sukharnaya str.,
Mobile phone: +789039027094, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Введение. Весь опыт человечества по выживанию в экстремальных условиях, в основном, можно определить по личностным особенностям того или иного индивида. Соответственно, любые попытки создания стратегий по адаптации человека в стрессовых, экстремальных условиях существования обуславливаются и основываются, в большой мере, на особенностях психического портрета человека. Абсолютно разные условия жизни людей в разных частях планеты никоим образом не могли привести к тому, чтобы развитие психики человека, формирование его личности, привело к образованию какого-то единого стандартного образца для всего человечества. Соответственно, при любой попытке изучить и проанализировать, привести к
классификации особенности психического устройства человека, необходимо обеспечивать как можно более обширную географию исследований. Чтобы достаточно объективно изучить психику человека, следует обязательно учитывать, что
адаптация к постоянно изменяющимся условиям жизни характерна относительно ригидной детерминированностью объективными факторами. Но, и такую адаптацию нельзя считать идеальным образцом для изучения, так как объективные условия могут сохраняться лишь временно или даже иметь характер патологии. Известно и проанализировано огромное количество фактов, когда человек, идеально вписывающийся даже в среду обитания с очень суровыми условиями, оказывается абсолютно неприспособленным к жизни в других, даже более комфортных условиях. Как показывают подобные случаи, возможности адаптации индивида к новым условиям обитания существенно уменьшены.

Для обеспечения наиболее универсальной адаптации человека необходимо учитывать, как можно больше общих законов, а не только местные и ограниченные по времени условия. Стремление к объективности и анализ научной литературы по данному вопросу позволили выяснить, что за два последних десятилетия проблемы адаптации личности в сложных условиях жизнедеятельности изучал и анализировал в своих исследованиях целый ряд российских учёных. Причём, основная часть этих научных изысканий основана на изучении опыта российских военнослужащих, в условиях действий и длительного пребывания, в так называемых, «горячих точках» и иных стрессовых ситуациях, во время выполнения боевых задач. Достойны изучения и самого серьёзного отношения работы по адаптации людей в экстремальных условиях таких авторов, как Н.А. Агаев [1], В.Д. Кислый [6], И.И. Липатов [10], А.Б. Самохвалов [12], А.Д. Сафин [13], и другие.
Проблемы адаптации личности к необычным условиям существования, во время выполнения различной работы, их изучение разными группами учёных во многих странах мира, множество публикаций в научных изданиях, показывают огромный интерес к данной теме. Ускорение событий в быстро меняющемся мире, значительные изменения, затрагивающие структуру и состояние современного общества, заставляют относиться к поискам решений проблем адаптации очень серьёзно. Война с мировым терроризмом, локальные военные и пограничные конфликты, зарубежные командировки ограниченных воинских контингентов по поддержанию мира и стабильности в проблемных регионах, ставят перед просвещённым человечеством массу нерешённых задач, в том числе, и задачу поддержания полноценного психического здоровья людей, находящихся в особых условиях существования, особенно в милитаризованной сфере. В социально-психологической адаптации нуждаются не только военные, но и члены их семей. Такие насущные потребности личности являются основным катализатором процессов адаптации и способны проявляться только в условиях взаимодействия индивида с внешней средой, во время осуществления разного рода деятельности.

Диагностика расстройств адаптации (РА) в практике современной психиатрии имеет ряд трудностей и препятствий развития. Главным образом, они обусловлены феноменологическими противоречиями, а также тем, что различные психиатрические классификации не приведены к единому знаменателю и трактуют суть проблемы по-разному. Это создаёт известную путаницу и существенно влияет как на результаты научных исследований, так и на практику лечения людей. Ведь в современной науке клинический диагноз, в основном, базируется на пороговых уровнях симптоматики [9]. Учитывая трактовку DSM-IV, само по себе расстройство механизмов адаптации, как отмечает Я.И. Левин, это составленный из разнородных элементов диагноз, который основывается только на его внешней, стрессогенной этиологии [9]. К тому же, в современной медицинской практике, принято считать, что диагноз РА, не может быть выставлен врачом, в случае превышения характеристиками тяжести и длительности симптоматики, определенных пороговых значений. В таких случаях, они оказываются соответствующими, по своим критериям, совершенно другому типу психического расстройства [9]. Эта проблема, сделала весьма
актуальным поиск психогенетических предикторов для возможности проведения донозологической диагностики дезадаптивных, стрессогенных расстройств, на ранних этапах, а также, проведения исследований, для обнаружения стойкой связи полиморфизмов генов нейромедиаторной системы, с предрасположенностью к случаям экстремального поведения. Такое исследование может помочь, а также объяснить психогенетические механизмы его формирования. Различные психогенетические
факторы агрессивного и враждебного поведения людей являются предметом пристального изучения современной науки. Н.В. Чистякова и Е.А. Сергиенко считают, что агрессивность и враждебность на биологическом уровне может быть обусловлена таким набором признаков: хромосомные мутации, гормональный баланс, с высоким содержанием кортизола и тестостерона, а также, в результате черепно-мозговых травм, психосоматических расстройств вегетативной, нервной системы и нарушениями нервной регуляции, вследствие органических поражений мозга [15]. Состояние агрессивности в значительной степени может определяться тем, в каком функциональном состоянии находятся модуляторные системы головного мозга [9].
Как показали результаты многочисленных исследований, в этой области, такие черты личности, как энергичность, пластичность и эмоциональность, связаны с поведенческими реакциями враждебности [15]. Однако, Уилсон Гарвей и др. считают, что большая часть из этих факторов, создающих благоприятную почву для агрессивных реакций человека, отражают только вторичную детерминацию данного феномена [21].

В результате новых открытий учёных, многие подходы, из ранее популярного инструментария по изучению биологических основ агрессивности, сегодня признаны устаревшими и неэффективными. Например, потрясшая в своё время учёный мир и даже широкие общественные круги гипотеза о «хромосоме-убийце», которая была высказана в результате изучения особенностей поведения у людей с измененным количеством половых хромосом и высоком проценте мужчин-преступников с дополнительной Y-хромосомой, оказалась ложной, при всей своей внешней привлекательности для писателей– фантастов и голливудских сценаристов. Анализ статистических данных, полученных в результате многочисленных исследований на фокусгруппах, состоящих из заключённых федеральных тюрем, чётко показывает, что обладатели лишней Y-хромосомы, прибегали к насильственным действиям не чаще других, «обычных» заключенных преступников. Не подтвердили идею и мужчины с удлиненной Y-хромосомой, не проявлявшие повышенной агрессивности. Второй решенной задачей, в результате проведённых исследований, стала проверка гипотезы о снижении агрессивности у мужчин с наличием Х-хромосомы.
Эта идея, также не нашла своего подтверждения. Однако, при рассмотрении психических аномалий, которые были обусловлены в связи с изменением числа половых хромосом, обнаружено, что в клетках, у психически здоровых женщин, активна лишь одна из двух Х-хромосом.

Логический вывод – современная наука не имеет убедительных доказательств изменения уровня агрессивности человека, даже при наличии некоторых аномалий в наборе половых хромосом. Можно считать, что повышенную агрессивность поведения у индивидуумов с различными нарушениями в хромосомах вызывает среда обитания и она, в большинстве случаев, только часть того, что составляет сам дезадаптационный синдром. В 2006 году, группой западных учёных [25], была выдвинута концепция, о наличии, так называемых, «генов-генералистов», из которой следовало, что большая часть генов, экспрессирующихся в ЦНС, участвует в модуляции всех когнитивных процессов [25]. Эта гипотеза, была разрушена работами российских учёных-исследователей И.З. Плюснина, Н.К. Попова. Они опровергли точку зрения, которая выделяла особенности влияния различных участков генов, на поведение испытуемых [11]. Теория о существовании «гена агрессии» также опровергается научно доказанным выводом учёных. «Причинно-следственные связи между «простым» геном и «сложным» поведением признаны маловероятными. На сегодняшний день установлено и доказано, что агрессия, полностью находится под полигенным контролем. Обнаружено и описано уже 17 генов, которые моделируют у человека проявление агрессии. Исследования Е.В. Воробьева, Н.В. Чистякова и Е.А. Сергиенко убедительно доказывают, что наибольшее значение в формировании таких черт личности как проявление враждебности и агрессивности, имеет среда обитания. Однако, это положение ещё не отменяет полностью мнение о том, что воздействие среды на параметры генетики может иметь только «поверхностный» характер, который либо препятствует, либо помогает их развитию[5; 11].

Методы психогенетики, например, близнецовый, дают возможность определить, как средовые и наследственные факторы влияют на фенотипическую вариативность признака [28]. Ещё в 80-е годы в научной печати были опубликованы данные по семи близнецовым исследованиям агрессивности. В четырёх случаях из семи возможных не было найдено влияния генотипа человека на выражение его агрессивности, а в трёх оставшихся эта связь довольно чётко прослеживалась. Р. Бэрон и Д. Ричардсон взяли за основу своей работы результаты этих исследований. Обобщив и дополнив данные, заимствованные в этой работе, они выпустили монографию, с характерным названием «Агрессия» [4]. Р. Вернон утверждает, что в 19-ти различных исследованиях, проведённых в 80–90-х годах, показатели того, что такая черта личности, как агрессивность наследуется, то есть, записана в генах и передаётся потомству, расходятся в линейке диапазона, от 0 до 98 %. Такие гигантские расхождения, получаются из-за большой разницы в выборках. В некоторых, результаты получены всего от 18 пар близнецов, а в других исследованиях участвовало более 700 пар близнецов или приемных детей. Кроме того, на результаты несомненно повлияли возрастные особенности испытуемых, так как возрастная шкала колебалась от 4-х летних детей до взрослых. Способы измерения агрессивности также проводились по разным таблицам и не дают общего знаменателя [28]. Все исследования, проводимые на группах детей, показывают, что влияние на такую черту личности, как агрессивность, оказывают, как общая среда их обитания, так и генотип. Общая среда относится, практически, ко всем наследственным факторам, которые всех родственников, делают похожими. Агрессивность, имеет тенденцию к возрастному изменению. С годами, влияние на неё генетических факторов возрастает, а воздействие факторов общей среды, напротив - снижается. Если же рассматривать
индивидуальные различия в агрессивности отдельных особей, то при исследовании их в специфических условиях лаборатории, они, в основном, задаются влиянием общей среды. Наследственные факторы и их роль в таких случаях почти нивелируются.
Работы Р. Вернона, исследования множества других групп ученых, свидетельствуют об общем мнении почти всех генетиков о существовании генерального фактора агрессивности в структуре каждой индивидуальности. Между тем, в научной среде стойко сохраняется мнение, что связь между биологическими особенностями индивида, переданными ему по наследству, и его тягой к проявлению агрессивности, опосредуется констелляцией целой группы самостоятельных черт личности. Имеется в виду повышенная склонность к импульсивности и раздражительность. Эти черты темперамента, также, как и агрессивность, имеют собственные генетические предпосылки и биологические механизмы [28].

Группами учёных, во главе с М.T. Yeh, E.F. Cоccаrо, K.C. Jаcоbsоn, было проведено одно из самых грандиозных исследований, с участием около 3000 близнецов. Основной задачей, которую они ставили перед собой, было выяснение роли влияния наследственности и среды обитания, а также гендерных различий на разные формы и виды агрессивности. По разным критериям оценки они выделили: физическую агрессию, косвенную, вербальную, нападение и борьбу, приступы гнева [31].
Одним из результатов исследования, было заключение, о существовании двух глобальных факторов – общей и физической агрессии. Также установлено и подтверждено, что среда и наследственность, делят, в примерно равных долях, своё влияние на формирование выше перечисленных признаков. Получены, подтверждённые опытным путём, данные о том, что их распределение у женщин и мужчин не дало никаких достоверных различий. Это ещё раз подтверждает, что у мужчин преобладает наследственный компонент – предиктор физической, косвенной, вербальной агрессии и раздражительности. Аналогично подтвердились данные ранее проводимого D.S. Cаtes исследования, по изучению наследственного компонента и его влияния на проявление раздражительности и вербальной, косвенной агрессии у женщин [20]. Наследственные факторы формируют индивидуальные различия агрессивности на 50%. На уровень общепризнанного мировой наукой факта вывели результаты
многочисленных близнецовых и семейных исследований. Они, также подтвердили, что некоторые гены, которые влияют на различия в проявлении агрессии, являются общими для разных форм и типов агрессивного поведения, а также для части наследственных, высокодетерминированных черт личности, таких, как эмоциональность и импульсивность. На формирование агрессивности у взрослых, влияние семейной среды, почти отсутствует.

А индивидуальная среда обитания, напротив, может объяснить 50% ее дисперсии, как минимум. Таким образом, полученные ранее результаты дают почти 100% аналогичности с теми данными, которые говорят о примерно равной роли среды обитания и генотипа в формировании других психологических свойств. Целый ряд отдельных исследований, был посвящён изучению взаимосвязи проявлений агрессивного поведения, с высоким уровнем содержания гормонов [14, 15]. Основными предметами изучения стали гормоны тестостерона и кортизола. В этих исследовательских изысканиях приняли участие представители самых разных направлений и отраслей науки, которые традиционно разделяют на три направления. Первое - изучает людей, совершивших преступления, с применением насильственных действий и преступников, которые обошлись без насилия. Второе - исследует, как тестостерон воздействует на проявление агрессивности у обычных граждан. Третье - рассматривает обратный процесс – как сами агрессивные действия людей влияют на содержание в их крови тестостерона.

Результаты исследований по этим трём направлениям выявили, что мужчины, с высокой концентрацией андрогенов в крови, традиционно склонны к преступной и сексуальной активности. Повышенный уровень тестостерона провоцирует человека на криминальные проявления, алкоголизм второго типа и девиантное поведение. Также, тестостерон способен влиять на такие личностные характеристики, как эксцентричность, импульсивность и авантюризм. Такой «коктейль» качеств, естественно, толкает людей к проявлению агрессивности, нарушению правил поведения и законов [19]. Серотонинэргическая, нейромедиаторная, катехоламинергическая, опиоидергическая, дофаминэргическая системы головного мозга оказывают наиболее серьёзное влияние на то, как у человека формируются отрицательные черты поведения [24]. Таким образом, агрессия, в самых разных её вариантах, может определяться полиморфизмом генов. Активность же ферментов синтеза и катаболизма
гормонов и медиаторов, включают белковые продукты этих генов. Вся цепочка, состоящая из взаимодействия этих продуктов, регулирует разные варианты агрессивного поведения [23]. Многочисленные эксперименты, которые проводятся, в основном, на животных, привели к чётким выводам о том, что разные формы агрессии не связаны между собой. Они не могут влиять друг на друга и пребывают под автономным генетическим контролем [24]. B. Eichelmаn и N.B. Thоа говорят о существовании нейрохимической специфики для тех случаев, когда агрессивно-оборонительные реакции принимают разные формы выражения. Они считают, что «спонтанную» агрессию, вызывают дофаминергические воздействия, опиоинергическая
система участвует в формировании процессов положительного и отрицательного подкрепления поведения, «хищническая» агрессия, связана с воздействием серотонинергической системы, а агрессия, которую вызывает болевое воздействие, находится под влиянием норадренергической системы. B. Eichelmаn и N.B. Thоа читают, что это доказывает наличие генетического контроля, над различными проявлениями агрессии [8].

В Новосибирском институте цитологии и генетики РАН, в 2001 году, группа учёных, возглавляемая академиком Д.К. Беляевым, провела исследования на крысах. Было подтверждено, что такие варианты агрессивного поведения у животных, как конфликты между самцами, материнская агрессия, агрессия хищника, агрессивное поведение в ситуации страха и по отношению к человеку – все они контролируются различными группами генов и их механизмами [18].
Влияние моноаминов на физиологию и на процессы регуляции различных видов поведения давно уже стало аксиомой в мире генетики [16]. Биохимический предшественник адреналина и норадреналина – дофамин, выступает химическим
фактором внутреннего подкрепления. Он признаётся наиболее важной частью «системы вознаграждения» мозга из-за своей способности вызывать чувство удовольствия. Расстройства психической и физической составляющей здоровья человека: паркинсонизм, деменция, импотенция депрессия, патологическая агрессивность – как правило, являются следствием сбоя работы дофаминергической системы.

Дофамин также различают по разным типам воздействия. Например, посттравматическое стрессовое расстройство связывают с геном рецептора дофамина второго типа, а при болезни Альцгеймера на проявления агрессивности влияет сбой
функциональности гена рецептора дофамина первого типа [22]. Нейромедиаторное действие серотонина способно затормаживать агрессивные проявления. Если в организме наблюдается недостаток серотонина, это приводит к обострению проявлений некоторых отрицательных черт личности. Человек с дефицитом серотонина ведёт себя враждебно, раздражительно, импульсивно. Он будет агрессивным, склонным к таким расстройствам личности, как истерическое поведение, суицидальные наклонности, пароксизмы ярости, открытая агрессия, алкоголизм, булимия [11].
Роль серотонинергической системы можно назвать сигнальной. Серотонин используется совокупностью нейронов для передачи сигнала другим нейронам ЦНС. Синтез серотонина нейронами происходит из триптофана, который содержится в пище, с помощью фермента триптофангидроксилазы. В синаптической щели, куда проникает серотонин, он воздействует на белки – рецепторы, которые находятся на поверхности соседнего нейрона. Далее, серотонин, в виде белкапереносчика, возвращается в ту же клетку или посредством действий на него фермента моноаминоксидазы (МАО) разлагается на элементы в межклеточном пространстве. Надо заметить, что изменения, на любом этапе этого процесса, способны влиять на эффективность
работы серотониновой системы в целом а, следовательно, и на саму тягу индивида к агрессивным формам поведения [29]. Важнейшая роль нейромедиаторной системы, связанная с регуляцией поведения, особенно привлекает учёных к её изучению.
Исследование В.С. Науменко c соавт., на зимоспящих сусликах, подтвердило факт участия и влияния гена ключевого фермента биосинтеза 5-НТ – триптофангидроксилазы-2 на процессы регуляции агрессивного поведения [27]. Также оно
показало, какую роль выполняют 5-НТ1А рецепторы в подавлении агрессии нападения и агрессии, которая была вызвана страхом [27].

В этих же исследованиях, решена ещё одна научная задача – выявлена роль генов, которые контролируют синтез серотонина (SLC6А4)b и дофамина (CОMT), в предрасположенности к крайней форме аутоагрессии [27]. В последние годы, установлено, что S-промотор гена SLC6А4 оказывает существенное влияние на совершение тяжких преступлений, проявление актов насилия у психически больных и у лиц, с алкогольной зависимостью [23]. Открыто и описано 17 генов-кандидатов, которые контролируют синтез моноаминовых нейромедиаторов. Функционально значимые полиморфизмы
этих нейромедиаторов способны влиять на экспрессию и функциональность тех групп генов, которые ассоциируются с агрессивными поведенческими реакциями [14]. Гены АDRB2, DRD4, HTR2А связывают с проявлениями склонности индивидов к жестокости; с раздражительностью – ген TPH2. В качестве объединяющих в жестокости и раздражительности «обвиняют» геномную группу: TPH1, MАОА, SLC6А4, CОMT. К физической агрессии, приводят действия: MАОА, SLC6А4, CОMT; к состоянию общего негативизма: TPH1, SLC6А4, CОMT. К вербальной агрессии, побуждают функции: HTR3, АDRА2А [30]. Высокую планку агрессивности при низком социально-экономическом статусе, у людей с генотипами SS и LS, выявили исследования влияния социально-экономического статуса на активность серотониновой системы [14, 17]. Делая вывод из всего вышеперечисленного, можно констатировать, что генетические особенности значительно влияют на межиндивидуальные различия, по разным
уровням агрессивности. Влияние множества генов, их сочетаний и сложных взаимодействий между ними на предрасположенность к проявлениям агрессии можно считать установленным и доказанным фактом. Влияние генов на наше поведение нельзя при этом считать тотальным. Оно опосредовано особенностями нашей эмоциональной сферы и умением развитого человека держать под контролем воли, свои импульсы. Тем не менее, факторы воздействия на поведение среды обитания, могут объяснить, практически, 50% межиндивидуальных различий агрессивности. В том, как отдельные агрессивные действия проявляют себя, доминируют, в качестве механизма их запуска, социальные факторы. Это утверждение справедливо, как при
анализе агрессивных проявлений у здоровых лиц, так и у больных.

Соответственно, наследственными факторами, определяются также до 50% индивидуальных различий, по разным формам агрессивности. В результатах исследований механизмов генетики, влияющих на случаи агрессивного и враждебного поведения людей, заинтересовано, по сути, всё человечество. Эти данные, их практическое использование и применение, могут быть очень актуальны для множества ситуаций. Есть вероятность, что такое знание может помочь уменьшить социальную, расовую, межконфессиональную и политическую напряжённость в мире, уберечь людей от вспышек необоснованной агрессивности, в случаях межличностных конфликтов. Эти знания могут удержать людей от участия в террористических актах и военных
конфликтах. «Управление гневом» в планетарных масштабах способно значительно снизить деструктивные, разрушающие последствия проявлений «злокачественной» агрессии, посредством ее своевременной профилактики. Данный результат можно считать основной целью всех исследований генетической природы человека. Успех подобной работы, может значительно повысить уровень и качество жизни в современном мире, сделать среду обитания людей более безопасной и комфортной.

Выводы
1. Сегодня, разные исследовательские группы и объединения изучают дезадаптивные, стрессогенные расстройства, как форму поведения, как состояние, как инстинкт. Индивид может направлять свои агрессивные действия на достижение значимой для него цели, на удовлетворение актуальной, но блокированной потребности, а также - на переключение деятельности. Агрессивность может проявлять себя в качестве черты личности или характера, особенности темперамента. Есть множество различных определений и толкований таких феноменов как «агрессия» и «агрессивность».

2. Опубликовано очень много концепций, пытающихся вести к пониманию глубинной природы возникновения агрессии и враждебности. Самым прогрессивным и направленным на скорейшее решение поставленных задач, на наш взгляд, выглядит биологическое направление научных изысканий, утверждающее, что агрессия имеет инстинктивную и биологическую основу. Следовательно, основным предметом изучения должен быть мозговой субстрат и его функции, лежащие в основе формирования агрессивного поведения.

3. Междисциплинарная область знаний – психогенетика, изучает роль биологической составляющей в формировании дезадаптивных, стрессогенных расстройств, а также, исследует средовые и генетические детерминанты, в межиндивидуальной вариативности различных психологических параметров. Современные технологии, с их новейшим инструментарием познания, делают возможным более глубокое изучение биологической основы дезадаптивных, стрессогенных расстройств. Их появление часто связывают с определенным гормональным дисбалансом, хромосомными мутациями, функциональным состоянием модуляторных систем головного мозга, психосоматическими расстройствами вегетативной нервной системы, нарушениями нервной регуляции, вследствие органических поражений мозга и общим наличием генетических предпосылок, данных поведенческих стратегий.

Литература
1. Агаев Н.А. Психологические факторы адaптации военнослужащих миротворческого контингента к деятельности в особенных условиях: дис…. кандидата психологических наук: 19.00.09 / Н.А. Агаев. – М., 2006. – 194 с.
2. Алфимова М.В. Генные основы темперамента и личности / Алфимова М.В., Трубников В.И. // Вопросы психологии. – 2000. – № 2. – С. 115-118.
3. Ахметов И.И. Молекулярно-генетические маркеры физических качеств человека: дисс... док.мед. наук. / И.И. Ахметов – М, 2010. – 322 с.
4. Бэрон Р., Ричардсон Д. Агрессия. - СПб.: Питер. – 2001. – 352 с.
5. Воробьева Е.В. Психогенетическое исследование взаимосвязи темперамента и мотивации достижения // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Общественные науки. – 2006. – № 3. – С. 110-111.
6. Кислый В.Д. Особенности социально-психологической адaптации офицеров-выпускников к деятельности в особенных условиях: дис…. кандидата психол.наук: 19.00.09 / В.Д. Кислый. – К., 2003. – 194 с.
7. Ковш Е.М. Обзор современных исследований психогенетических факторов агрессивного поведения / Ковш Е.М., Воробьева Е.В., Ермаков П.Н. // Российский психологический журнал. – 2014. – Т. 11, № 4. – С. 91-103.
8. Кудрявцева Н.Н. Агрессия: от концепции К. Лорана к современным представлениям // Природа. – 2008. – № 9. – С. 60-63.
9. Левин Я.И. Нейрохимическая медицина. Часть 1. Церебральные дофаминергические системы // Современная терапия психических расстройств. – 2008. – № 1. – С. 4-8.
10. Липатов И.И. Особенности психологической адaптации военнослужащих к боевой деятельности: дис. ... кандидата психол. наук: 19.00.01 / И.И. Липатов. – М., 1996. – 219 с.
11. Попова Н.К. Участие серотониновых 5-HT1А-рецепторов мозга в генетической предрасположенности к агрессивному поведению / Попова Н.К., Плюснина И.З., Науменко В.С. // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. – 2006. – №4. – С. 537-542.
12. Самохвалов А.Б. Психологические факторы профессиональной адаптации инспекторов пограничной службы: автореферат дис.... кандидата психологических наук, 19.00.09 «Психология деятельности в особенных условиях» / О.Б. Самохвалов. – Хмельницкии. – 2007. – 20 c.
13. Сафин А.Д. Психология управленческой деятельности командира: учебное пособие / А.Д. Сафин. – М.: ПВ, 1996. – 124 с.
14. Тиходеев О.Н. Основы психогенетики: учебник для студ.учреждений высш.проф.образования. - М.: Издательский центр «Академия». – 2011. – 320 с.
15. Чистякова Н.В. Генотип – средовое взаимодействие: молекулярно – генетический подход к изучению волевого контроля в период беременности / Чистякова Н.В., Сергиенко Е.А. // Российский психологический журнал. – 2012. – Т. 9, № 4. – С. 22-23.
16. Шабанов П.Д. Мономаны и подкрепление: становление и созревание системы в онтогенезе / Шабанов П.Д., Елисеева А.П., Павленко В.П. и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии // Российская Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург. – 2004, – Т. 3, № 2. – С. 12-45.
17. Шустикова М.В. Генетические и бредовые детерминанты агрессивного поведения // Вестник Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина. Серия: Биология. – 2005. – Выл. 1-2., № 709. – С. 111-115.
18. Вelaev K. The influence of stress on variation and its role in evolution / Вelaev K., Вorodin P. // Вiol. Zentbl. – 1982. – v. 100. – 705 p.
19. Birger M. Aggression: the testosterone–serotonin link / Birger M., Swartz M., Cohen D. et al. // Isr. Med. Assoc. J. – 2003. – no. 5. – P. 653-658.
20. Cates D.S. Heritability of hostility-related emotions, attitudes, and behaviors / Cates D.S., Houston B.K., Vavak C.R. et al. // JBehavMed. – 1993. – no. 16. – P. 237-256.
21. Gаrvey Wilsоn А.L. Stаbility оf cоmbаt expоsure recаll in Оperаtiоn Irаqi Freedоm veterаns / Gаrvey Wilsоn А.L., Hоge C.W, McGurk D. et al. // АnnEpidemiоl. –2010. – Dec. – v. 20(12). – P. 939-47.
22. Kriks S. Dopamine neurons derived from human ES cells eciently engraft in animal models of Parkinson’s disease / Kriks S., Shim J. W., Piao J. // Nature. – 2011. – v. 480 (7378). – P. 547-551.
23. Kоenen K.C. Gene-envirоnment interаctiоn in pоsttrаumаtic stress disоrder: review, strаtegy аnd new directiоns fоr future reseаrch / Kоenen K.C., Nugent N.R., Аmstаdter А.B. // Eur Аrch Psychiаtry Clin Neurоsci. – 2008. – Mаr. – v. 258(2). – P. 82-96.
24. Kulikov A.V. A pharmacological evidence of positive association between mouse intermale aggression and brain serotonin metabolism / Kulikov A.V., Osipova D.V., Naumenko V.S. et al. // Behav. Brain Res. – 2012. – v. 233. – no. 1. – P. 113-119.
25. Lein E.S. Genome-wide atlas of gene expression in the adult mouse brain / Lein E.S., Hawrylycz M.J., Ao N. et al. // Nature. – 2007. – v. 445 (7124). – P. 168-176.
26. Mustаpiс M. Dоpаmine betа-hydrоxylаse (DBH) аctivity аnd - 1021C/T pоlymоrphismоf DBH gene in cоmbаt-relаted pоst-trаumаtic stress disоrder / Mustаpiс M., Pivаc N., Kоzаriс-Kоvаciс D. et al. // Аm J Med Genet B Neurоpsychiаtr Genet. –2007. – Dec. v. 5 nо. 144B(8) – P. 1087-1089.
27. Nаumenkо V.S. Оn the rоle оf brаin 5-HT7 receptоr in the mechаnismоf hypоthermiаmediаted viа 5-HT1Ааnd 5-HT3 receptоr / Nаumenkо V.S., Kоndаurоvа E.M., Pоpоvа N.K. // Neurоphаrmаcоlоgy. – 2011. – v. 61. – nо. 8. – P. 1360-1365.
28. Vernon P.A. Individual differences in multiple dimensions of aggression: A univariate and multivariate genetic analysis / Vernon P.A. et al. // Twin Res. – 1999. – v. 2. – no. 1. – 1621 p.
29. Weder N. MАОА genоtype, mаltreаtment, аndаggressive behаviоr: The chаnging impаctоf genоtype аt vаrying levels оf trаumа / Weder N., Yаng B.Z., Dоuglаs-Pаlumberi H. et al. // Biоlоgicаl Psychiаtry. – 2009. – v. 65(5). – P. 417-424.
30. Yаng M. The аssоciаtiоnоf 5-HTR2А-1438А/G, CОMTV аl158Met, MАОАLPR, DАTVNTR аnd 5- HTTVNTR gene pоlymоrphisms аnd аntisоciаl persоnаlity disоrder in mаle herоin-dependent Chinese subjects / Yаng
M., Kаvi V., Wаng W. et al. // Prоgressin Neurо-Psychоphаrmаcоlоgy аnd Biоlоgicаl Psychiаtry. – 2012. – Mar. – v. 36(2). – P. 282-289.
31. Yeh M.T. Multivariate behavior genetic analyses of aggressive behavior subtypes / Yeh M.T., Coccaro K., Jacobson C. // Behav. Genet. – 2010. –
v. 40. – P. 603-617.

УДК: 616.12-008.334

КУЧИН К.В., РЕШЕТНИКОВ В.В., ДРОЗДЕЦКИЙ С.И.

ФГБОУ ВО НижГМА Минздрава России, кафедры факультетской и поликлинической терапии. 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, 10/1

Клиническое значение повышенной артериальной ригидности: диагностика, особенности терапии, влияние на прогноз

Резюме. Лидирующее место в структуре причин смерти в Российской Федерации занимают болезни системы кровообращения. Основополагающими принципами борьбы с данной группой заболеваний лежит концепция высокого риска их развития. В рамках данной концепции основные мероприятия направлены на минимизацию воздействия модифицируемых факторов риска, а также ранее выявление и лечение субклинических поражений органов мишеней. Большое
значение в патогенезе всех органных поражений при артериальной гипертензии и атеросклерозе принадлежит изменению эластических свойств артериальной стенки. В настоящей статье рассмотрены показатели, характеризующие эластичность сосудов, способы их определения, их прогностическое значение. В числе таких показателей лодыжечно-плечевой индекс, пульсовое артериальное давление, индекс аугментации, скорость распространения пульсовой волны в аорте и сердечно-лодыжечный сосудистый индекс. Кроме того, в статье приводятся данные о возможности использования указанных показателей с целью оценки сердечно-сосудистого риска и контроля проводимой терапии у различных категорий пациентов.

Ключевые слова: артериальная жесткость, лодыжечно-плечевой индекс, пульсовое артериальное давление, индекс аугментации, скорость распространения пульсовой волны в аорте, сердечно-лодыжечный сосудистый индекс.

Контактное лицо:

Кучин Кирилл Владимирович
кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской и поликлинической терапии ФГБОУ ВО
НижГМА Минздрава России. 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, 10/1.
Тел. 8-930-705-23-73. e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

KUCHIN K.V., RESHETNIKOV V.V., DROZDEZKIY S.I.

Nizhny Novgorod State Medical Academy. 603005, Nizhny Novgorod, Minin and Pozharsky square, 10/1.

Clinical importance of increased arterial stiffness: diagnosis, treatment and prediction

Abstract. The leading place in structure of causes of death in the Russian Federation is a disease of the cardiovascular system. The concept of high risk of the cardiovascular system this is foundation of him prevention. Within this concept the main activities aimed at minimizing the impact of modifiable risk factors and early detection and treatment of subclinical lesions of the target organs. Of great importance in all pathogenesis of organ damage in arterial hypertension and atherosclerosis belongs to change the elastic properties
of the arterial wall. In this article the indicators characterizing the elasticity of blood vessels, their definitions and their prognostic value. Among these indicators the ankle-brachial index, arterial pulse pressure, augmentation index, pulse wave velocity in the aorta and cardio-ankle vascular index. In addition, the article shows the possibility of using these indicators to assess cardiovascular risk and monitoring of therapy in various categories of patients.

Key words: arterial stiffness, ankle brachial index, pulse blood pressure, augmentation index, pulse wave velocity in the aorta, cardio-ankle vascular index.

Contact person:

Kuchin Kirill Vladimirovich
candidate of medical Sciences, Nizhny Novgorod State Medical Academy. 603005, Nizhny Novgorod,
Minin and Pozharsky square, 10/1. Tel. 8-930-705-23-73. e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Проведение широкого комплекса мероприятий, направленных на борьбу с сердечно-сосудистой смертностью способствует постепенному ее снижению в течение последних лет [7]. Тем не менее, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают оставаться ведущей причиной смерти в Российской Федерации. Так, по данным Федеральной службы государственной статистики, от ССЗ в 2015 году погибло 940,5 тысяч человек, что составило более половины от общего числа умерших [4].
Основу борьбы с ССЗ сегодня составляет «факторная концепция риска», которая направлена на выявление людей с высокой вероятностью развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и последующим осуществлением профилактических мероприятий [11].

С определенной долей условности все профилактические мероприятия можно разделить на 2 группы: мероприятия первичной профилактики и мероприятия вторичной профилактики. В сферу деятельности врача-клинициста, безусловно, входит осуществление всех видов профилактики. Вместе с тем, нельзя не отметить, что мероприятия первичной профилактики, направленные на выявление и минимизацию воздействия факторов риска ССЗ, в большей степени являются задачей
общегосударственного уровня и должны реализовываться органами исполнительной и законодательной власти. Тогда как, мероприятия вторичной профилактики в большей степени являются непосредственным предметом деятельности врача практического здравоохранения. Одним из факторов, оказывающих решающее воздействие на эффективность вторичной профилактики, являются сроки ее начала. В этой связи, ключевое значение приобретает ранее выявление субклинического поражения органов мишеней, то есть такого состояния здоровья человека, когда имеющиеся факторы риска уже оказали свое отрицательное, и зачастую, необратимое воздействие. К числу субклинических маркеров ССЗ можно отнести гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ), хроническую цереброваскулярную болезнь, хроническую болезнь почек 3 стадии, микроальбуминурию, ретинопатию. Немаловажное значение в патогенезе таких органных повреждений принадлежит поражению сосудистой стенки, которая также относится к числу органов мишеней. Субклиническими маркерами поражения сосудистой стенки считают такие состояния как кальцификация коронарных артерий, наличие атеросклеротической бляшки в сонных
артериях, увеличение жесткости артериальных сосудов, аугментация центрального артериального давления (АД), снижение лодыжечно-плечевого индекса и др. Особое внимание в развитии ССЗ в последнее время уделяется определению
артериальной жесткости. Повреждающее воздействие высокой сосудистой жесткости на органы тесно связано с нарушением демпфирующей функции артериальной системы, которая обеспечивает сглаживание колебаний давления, обусловленных циклическим выбросом крови из левого желудочка, и превращение пульсирующего артериального кровотока в необходимый периферическим тканям непрерывный кровоток.

Снижение демпфирующей функции артериальной системы вызывает ряд патофизиологических явлений, увеличивающих риск ССЗ. К числу таких явлений относится увеличение систолического АД (САД) за счет того, что кинетическая энергия потока крови из левого желудочка в аорту не переходит в потенциальную энергию растягивающейся стенки аорты. При этом увеличивается постнагрузка на левый желудочек, что ведет к развитию ГЛЖ, увеличению потребления кислорода, нарушению диастолической функции, снижению сердечного выброса и развитию сердечной недостаточности. Кроме того, увеличение скорости распространения ударной и отраженной волн по жестким сосудам приводит к смещению времени возвращения отраженной волны из диастолы в позднюю систолу, что является причиной снижения диастолического АД и, как следствие, уменьшения коронарной перфузии. Снижение диастолического АД и увеличение САД приводит к повышению пульсового АД (ПАД), что ускоряет повреждение артерий и ассоциируется с поражением органов мишеней [27]. В клинической практике оценку артериальной жесткости можно проводить с помощью различных показателей. На сегодняшний день, наиболее изученными из них являются ПАД, лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ), индекс аугментации (Augmentation index, AIx), скорость распространения пульсовой волны в аорте (СПВ), сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (cardioankle vascular index, CAVI).

Одним из первых параметров, позволяющих судить о жесткости сосудов, является ПАД. Механизм повышения ПАД при увеличении ригидности артериальной стенки описан выше. Впервые негативное влияние ПАД выше 63 мм рт. ст. на смертность пациентов с артериальной гипертонией (АГ) от ишемической болезни сердца (ИБС) продемонстрировал S. Madhaven в 1994 году [24]. Убедительные доказательства негативного влияния высокого ПАД на прогноз пациентов с сердечно-сосудистой патологией были получены и в ходе Фрамингемского исследования [18]. Оказалось, что при одном и том же уровне САД в диапазоне от 130 до 170 мм рт.ст. коронарный риск значительно возрастал по мере увеличения ПАД и тесно коррелировал с поражением органов мишеней.

В исследовании PIUMA (Progetto Ipertensione Umbria Monitoraggio Ambulatoriale) [34] было продемонстрировано большее прогностическое значение среднесуточного ПАД, в частности его увеличение более 53 мм рт.ст. приводило к пятикратному возрастанию риска всех сердечно-сосудистых осложнений. Также [31] показана более тесная взаимосвязь центрального ПАД с индексом массы миокарда левого желудочка, в сравнении с периферическим. К числу положительных аспектов оценки сосудистой жесткости с помощью ПАД следует отнести низкую стоимость данного метода и высокую доступность. Вместе с тем, уровень ПАД, зависит от величины ударного объема, частоты сердечных сокращений и исходного уровня АД, что ограничивает применение этого показателя, особенно у молодых пациентов с гиперкинетическим типом кровообращения. Достаточно простым и доступным методом оценки сосудистой жесткости является также метод определения ЛПИ. Он отражает отношение САД на лодыжечном уровне и на уровне плеча. Снижение ЛПИ менее 0,9 является предиктором ИБС, инсульта, транзиторных ишемических атак, почечной недостаточности и общей смертности [11]. Необходимо отметить, что ЛПИ, так
же, как и ПАД, не может считаться высокоспецифичным маркером артериальной ригидности, так как на него оказывает влияние атеросклеротическое поражение сосудов нижних конечностей [10]. Менее изученным критерием артериальной ригидности в сравнении с ЛПИ и ПАД является AIx. Тем не менее, в литературе [2] имеются данные о том, что он может служить независимым предиктором коронарных событий и достоверно коррелирует с выраженностью ГЛЖ.

Кроме того, AIx обладает независимым предиктивным значением при прогнозировании риска общей смертности у больных с достоверным диагнозом ишемической болезни сердца [15]. По некоторым данным [1], увеличение AIx диагностируется еще до выявления таких показателей, как увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и снижение эндотелий-зависимой вазодилатации. Определение AIx может проводиться путем записи и последующего автоматического анализа сфигмограммы. Эта возможность реализована в таких приборах, как, например, объемный сфигмограф VaSera VS-1500N и система суточного мониторирования артериального давления BpLab с расширением Vasotens. К положительным сторонам AIx, как метода оценки сосудистой жесткости, следует отнести высокую чувствительность, а также изменчивость в ответ на проводимую терапию. Результаты собственных наблюдений, подтверждают высокую ценность метода, с целью оценки эффективности проводимой антигипертензивной терапии [3]. Отрицательной стороной метода является его зависимость от частоты сердечных сокращений и исходного уровня АД. К немаловажным недостаткам относится также отсутствие референсных значений. Известно только, что AIx, измеренный на плечевой артерии, должен находиться в диапазоне отрицательных значений.

«Золотым стандартом» оценки сосудистой жесткости по праву считается метод определения СПВ. Измерение характеристик распространения волн по аортальному пути представляется клинически наиболее уместным, поскольку аорта и ее главные ветви ответственны за большинство патофизиологических эффектов артериальной жесткости. В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца жесткость артериальной стенки следует определять неинвазивно путем измерения каротидно-феморальной СПВ [30,33]. Измерение СПВ в других сегментах, например, в лодыжечно-плечевом, также может быть полезно при оценке и прогнозировании исходов ССЗ, однако долгосрочные исследования данного метода среди лиц европеоидной расы отсутствуют. Измерение же скорости пульсовой волны в других сегментах артерий, например, «сонно-лучевом», не рекомендовано, поскольку эти измерения не обладают прогностической ценностью. Прогностическая ценность
определения СПВ в отношении сердечно-сосудистого риска имеет широкую доказательную базу. В частности, в ходе 5-ти летнего наблюдения за пациентами с АГ показано увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти в 1,4 раза по мере нарастания СПВ на каждые 3,5 м/с независимо от других известных факторов риска [14]. Ряд авторов считают [21], что СПВ взаимосвязана с риском острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, сердечно-сосудистой и общей смертности, более тесно, чем возраст, уровень артериального давления, курение, ГЛЖ и наличие ИБС. Для измерения СПВ можно использовать различные варианты регистрации пульсовых волн. Соответствующие датчики могут отражать давление, растяжение стенки артерии, скорость кровотока, измеренную допплеровским методом. Путь, пройденный волной, обычно приравнивается к поверхностному расстоянию между двумя участками регистрации.

В методах, основанных на апланационной тонометрии (например, «традиционное» устройство SphygmoCor) используется пьезоэлектрический тонометр. Устройство SphygmoCor было использовано в исследованиях жесткости артериальной стенки при хронической болезни почек, а также в некоторых других исследованиях. С января 2016 года в США, технология SphygmoCor одобрена для применения в рутинной клинической практике для измерения центрального АД, индекса аугментации, СПВ,
а затраты возмещаются страховыми компаниями. Примером приборов, использующих механодатчики для регистрации пульсовых волн, может служить система Complior System. Эта методика использовалась в большинстве эпидемиологических исследований, продемонстрировавших прогностическую ценность СПВ для сердечно-сосудистых событий.

Одним из вариантов устройств, регистрирующих колебания стенки артерий, являются объемные сфигмометры, оборудованные 4-мя осциллометрическими манжетами, которые располагаются на обеих руках и лодыжках (Omron VP1000 и BOSO ABI-SYSTEM 100 PWV). Кроме того, система суточного мониторирования артериального давления BpLab с расширением Vasotens также способна рассчитывать СПВ путем регистрации сфигмограммы в одной точке (на плече), с помощью специального математического алгоритма. Несмотря на большую доказательную базу необходимо подчеркнуть и некоторые ограничения использования СПВ с целью оценки артериальной ригидности. В частности, качественная регистрация пульсовых волны давления с помощью механодатчиков и аплантационной тонометрии на бедренной артерии может вызвать затруднения у пациентов с метаболическим синдромом, ожирением, сахарным диабетом, и заболеваниями периферических артерий [28]. При наличии аортального, подвздошного, или проксимального бедренного стенозов может наблюдаться искажение результатов при использовании любого метода измерения. Абдоминальное ожирение, особенно у мужчин и большой размер бюста
у женщин приводят к погрешностям в измерении расстояния между двумя участками регистрации [32]. При этом расстояние должно быть измерено точно, поскольку даже небольшие погрешности могут повлиять на абсолютное значение СПВ [16]. Различные исследователи рекомендуют использовать общее расстояние между точками регистрации на сонной и бедренной артериях, либо вычитать расстояние от сонной артерии до яремной вырезки из общего расстояния, либо вычитать расстояние от сонной артерии до яремной впадины из расстояния между яремной впадиной и местом измерения на бедренной артерии [32]. Все три варианта позволяют только приблизительно оценивать расстояние, что является несущественным в исследованиях, нацеленных на выявление отличий между исходным и повторным измерениями. Однако при сравнении результатов различных исследований, отличия в методах измерения расстояния становятся критически важными, что также накладывает определённые ограничения на использование метода. Кроме того, значение СПВ зависит от исходного уровня АД.

В последние годы все более пристальное внимание привлекает новый маркер высокой сосудистой жесткости, не зависящий от исходного уровня АД – CAVI. Доказано, что уровень CAVI отражает степень выраженности коронарного атеросклероза у больных с установленной ИБС [19]. В исследованиях с использованием ангиографии установлено, что жесткость сосудистой стенки (CAVI) увеличивается пропорционально числу пораженных атеросклерозом коронарных артерий [23], а также протяженности и степени их стенозирования [19]. Кроме того, CAVI является независимым параметром, положительно ассоциированным с индексом коронарного кальция и степенью стеноза коронарных артерий [29]. Имеется значительная связь между CAVI и выраженностью атеросклероза в каротидных артериях у больных цереброваскулярными заболеваниями [20]. Измерение CAVI проводится с помощью объемного сфигмографа VaSera VS-1500N. Кроме CAVI с помощью данного прибора возможно измерение ЛПИ, AIx, и СПВ. Одновременный анализ основных маркеров высокой сосудистой жесткости позволяет использовать данный прибор в ходе проведения скрининга на выявление субклинического поражения сосудистой стенки. Необходимо отметить также, что согласно приказу Минздрава России от 26 декабря 2016 г. № 997н «Об утверждении Правил проведения функциональных исследований» объемные сфигмометры включены в стандарт оснащения отделения функциональной диагностики. Подводя промежуточный итог обсуждения методов оценки сосудистой жесткости, хотелось бы подчеркнуть, что указанные маркеры артериальной ригидности не являются взаимозаменяемыми, а обладают независимой прогностической значимостью и, следовательно, для более точного определения сердечно-сосудистого риска у конкретного больного, необходима их комплексная оценка.

В целом, оценка артериальной жесткости может быть использована в качестве скрининга для выявления доклинического атеросклероза и определения групп высокого сердечно-сосудистого риска. Большое значение имеет выявление субклинического поражения сосудистой стенки у лиц без имеющихся ССЗ с целью своевременной модификации их образа жизни и возможного дальнейшего предотвращения структурно-функциональных изменений органов мишеней. Аортальная жесткость обладает
независимой прогностической значимостью в отношении фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий у больных АГ [11,35]. По результатам измерения артериальной жесткости значительная часть больных АГ из группы среднего риска, может быть реклассифицирована в группы более высокого сердечно-сосудистого риска. Установлено, что снижение эластичности сосудов свидетельствует о прогрессировании атеросклероза и ассоциируется с общей распространенностью атеросклеротического процесса у пациентов с ИБС и поражением периферических артерий [26]. Головной мозг особенно чувствителен к снижению эластичности сосудов и, как следствие, более пульсирующему потоку крови [27]. Местный кровоток связан с низким сопротивлением микрососудов, что облегчает проникновение избыточной энергии пульсирующего потока в микрососудистое русло [25]. Это может способствовать повторным эпизодам микрососудистой ишемии, повреждению тканей
и проявляется напряжением белого вещества, клинически неподтвержденными очаговыми инфарктами головного мозга и атрофией ткани, что вносит свой вклад в развитие когнитивных нарушений и деменции. Жесткость аорты также связана с повышенным риском ишемического или геморрагического инсульта [22].
Как и мозг, почки относятся к органам с низким сосудистым сопротивлением, пропуская большое количество крови в течение суток. При повышенной жесткости аорты, микрососуды почек подвергаются избыточному давлению, которое приводит к повреждению почечных клубочков, протеинурии и потере функции. Артериальная ригидность тесно взаимосвязана со снижением скорости клубочковой фильтрации и является предиктором прогрессирования нарушения функции почек, вплоть до терминальных стадий, требующих диализа [17].

Повышение сосудистой жесткости ассоциируется и с более высоким риском развития альбуминурии и ее прогрессирования [13]. Высокая артериальная ригидность является мощным независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности в популяции больных хронической болезнью почек [12]. Приведенные данные позволяют говорить о высокой прогностической значимости показателей, характеризующих жесткость сосудистой стенки при определении суммарного сердечно-сосудистого риска у различных категорий пациентов. Однако, кроме решения задач, связанных с оценкой сердечно-сосудистого риска, показатели артериальной ригидности могут быть использованы и для контроля проводимой терапии. Несмотря
на то, что сегодня еще не получено убедительных доказательств улучшения прогноза в ответ на снижение сосудистой жесткости, можно предполагать, что по аналогии с ГЛЖ, такие данные в скором времени появятся. В этой связи, снижение жесткости сосудов уже сегодня должно являться отдельной целью (промежуточной конечной точкой) терапии пациентов с ССЗ, наравне с достижением целевого уровня АД, холестерина, кардио-, нефропротекцией и т.д. Среди немедикаментозных методов воздействия на сосудистую стенку отмечено положительное влияние умеренных физических упражнений, снижения массы тела, низкосолевой диеты, умеренного употребления алкоголя, употребление в пищу чеснока, рыбьего жира
и α-линолевой кислоты [6].

Лекарственными препаратами, с доказанным эффектом замедления ремоделирования сосудов, являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты ангиотензиновых рецепторов 2 типа, блокаторы кальциевых каналов, некоторые бета-блокаторы с вазодилатирующими эффектами, индапамид, нитраты и статины [5,8,9]. Результаты собственного исследования [3] показывают более высокую эффективность фиксированной комбинации, включающей амлодипин и лизиноприл, в сравнении с монотерапией метопрололом. Таким образом, на сегодняшний день в арсенале врача имеется достаточное количество методов оценки артериальной жесткости. В их числе есть, как доступные маркеры (ПАД и ЛПИ), так и более чувствительные, и специфичные (AIx, СПВ, CAVI), требующие, однако дополнительного оборудования. Использование указанных показателей сосудистой жесткости в повседневной клинической практике с целью оценки кардиоваскулярного риска и эффективности проводимой терапии, безусловно, должно способствовать повышению качества оказания медицинской помощи пациентам с сердечно-сосудистой патологией.

Литература
1. Брояк Н.А. Артериальная ригидность – надежный маркер эндотелиальной дисфункции на начальных этапах развития артериальной гипертонии / Брояк Н.А., Сенчихин В.Н., Лямина С.В. и др. // Артериальная гипертензия. – 2008. – Том 14. № 4. – С. 336-340.
2. Дзизинский А.А. Артериальная жесткость как новый фактор оценки прогноза артериальной гипертонии (обзор литературы) / Дзизинский А.А., Протасов К.В. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2006. – № 6(52). – С. 209-215.
3. Дроздецкий С.И. Сравнительная оценка влияния двух режимов антигипертензивной терапии на артериальную ригидность / Дроздецкий С.И., Кучин К.В., Тихомирова Ю.Р. // Дневник казанской медицинской школы. – 2015. – № 3(9). – С. 5-15.
4. Здравоохранение в России. 2015: Статистический сборник / Росстат. М. 2015. 174 с.
5. Кошелева Н.А. Особенности процессов ремоделирования сердца и сосудов у больных сердечной недостаточностью на фоне 6-месячной терапии лизиноприлом / Кошелева Н.А., Ребров А.П. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2010. – № 6(3). – С. 323-328.
6. Лопатин Ю.М. Контроль жесткости сосудов. Клиническое значение и способы коррекции / Лопатин Ю.М., Илюхин О.В. // Сердце. – 2007. – Том 6. № 3. – С. 128-132.
7. Масленникова Г.Я. Российский опыт по снижению бремени неинфекционных заболеваний и предложения для международного сотрудничества / Масленникова Г.Я., Оганов Р.Г. // Профилактическая медицина. – 2016. – Том 19. № 4. – С. 4-6.
8. Недогода С.В. Сосудистая жесткость и скорость распространения пульсовой волны: новые факторы риска сердечно-сосудистых осложнений и мишени для фармакотерапии / Недогода С.В., Чаляби Т.А. // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. – 2006. – №4. – С. 33-49.
9. Олейников В.Э. Клиническая ценность показателей локальной и региональной сосудистой ригидности, возможности фармакологической коррекции / Олейников В.Э., Моисеева И.Я., Мельникова Н.А. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2017. – Том 16. № 1. – С. 22-26.
10. Рекомендации европейского общества кардиологов по диагностике и лечению заболеваний периферических артерий (2011) // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2012. – Приложение №4. – С. 4-73.
11. Согласованное мнение российских экспертов по оценке артериальной жесткости в клинической практике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2016. – Том 15. № 2. – С. 4-19.
12. Blacher J. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease / Blacher J., Guerin A.P., Pannier B. et al. // Circulation. – 1999. – v. 99. – P. 2434-2439.
13. Bouchi R. Arterial stiffness is associated with incident albuminuria and decreased glomerular filtration rate in type 2 diabetic patients / Bouchi R., Babazono T., Mugishima M. et al. // Diabetes Care. – 2011. – v. 34. – P. 2570-2575.
14. Boutourie P. Aortic stiffness is an independent predictor primary coronary events in hypertensive patients (A longitudinal study) / Boutourie P., Tropeano A.I., Asmar R. et al. // Hypertension. – 2002. – v. 39. – P. 10-15.
15. Chirinos J.A. Aortic pressure augmentation predicts adverse cardiovascular events in patients with established coronary artery disease / Chirinos J.A., Zambrano J.P., Chakko S. et al. // J Hypertens. – 2005. – v. 45(5). – P. 980-985.
16. Chiu Y.C. Determination of pulse wave velocities with computerized algorithms / Chiu Y.C., Arand P.W., Shroff S.G. et al. // Am Heart J. – 1991. – v. 121. – P. 1460-1470.
17. Ford M.L. Aortic stiffness is independently associated with rate of renal function decline in chronic kidney disease stages 3 and 4 / Ford M.L., Tomlinson L.A., Chapman T.P. et al. // Hypertension. – 2010. – v. 55. – P. 1110-1115.
18. Franklin S.S. Is pulse pressure useful for predicting coronary heart disease? The Framingham Study / Franklin S.S., Khan S.A., Wong N.D. // Circulation. – 1999. – v. 100. – P. 354-360.
19. Isnard R.N. Pulsatile diameter and elastic modulus of the aortic arch in essential hypertension: a noninvasive study / Isnard R.N., Pannier B.M., Laurent S. et al. // J Am Coll Cardiol. – 1989. – v. 13. – P. 399-405.
20. Izuhara M. Relationship of cardio-ankle vascular index (СAvI) to carotid and coronary arteriosclerosis / Izuhara M., Shioji K., Kadota S. et al. // Circ J. – 2008. – v. 72(11). – P. 1762-1767.
21. Laurent S. Aortic stiffness is an independent predictor all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients / Laurent S., Boutourie P., Asmar R. et al. // Hypertension. – 2001. – v. 37. – P. 1236-1241.
22. Laurent S. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension / Laurent S., Katsahian S., Fassot C. et al. // Stroke. – 2003. – v. 34. – P. 1203-1206.
23. Laurent S. On behalf of European Network for Non-invasive Investigation of Large Arteries. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications / Laurent S., Cockcroft J., van Bortel L. et al. // Eur Heart J. – 2006. – v. 27. – P. 2588-2605.
24. Madhaven S. Relation of pulse pressure and blood pressure reduction to the incidence of myocardial infarction / Madhaven S., Ooi W.L., Cohen H. et al. // Hypertension. – 1994. – v. 23. – P. 395-401.
25. Mitchell G.F. Arterial stiffness, pressure and flow pulsatility and brain structure and function / Mitchell G.F., van Buchem M.A., Sigurdsson S. et al. // Brain. – 2011. – v. 134(11). – P. 3398-3407.
26. Mitchell G.F. Changes in arterial stiffness and wave reflection with advancing age in healthy men and women: the Framingham Heart Study / Mitchell G.F., Parise H., Benjamin E.J. et al. // Hypertension. – 2004. – v. 43. – P. 1239-1245.

27. Mitchell G.F. Effects of central arterial aging on the structure and function of the peripheral vasculature: implications for end-organ damage / Mitchell G.F.// J Appl Physiol. – 2008. – v. 105. – P. 1652-1660.

28. Nichols W.W. Wave-velocity in the proximal aorta / Nichols W.W., McDonald DA. // Med Biol Eng. – 1972. – v. 10. – P. 327-335.
29. Park H.E. Cardio-ankle vascular index reflects coronary atherosclerosis in patients with abnormal glucose metabolism: Assessment with 256 slice multi-detector computed tomography / Park H.E., Choi S.Y., Kim M.K. et al. // J Cardiol. – 2012. – v. 60(5). – P. 372-376.
30. Recommendations for Improving and Standardizing vascular Research on Arterial Stiffness. A Scientific Statement from the American Heart Association // J Hypertension. – 2015. – v. 66(3). – P. 698-722.
31. Sharman J.E. Left ventricular mass in patients with type 2 diabetes is independently associated with central but not peripheral pulse pressure / Sharman J.E., Fang Z.Y., Haluska B. et al. // Diabetes Care. – 2005. – v. 28. – P. 937-939.
32. van Bortel L.M. Applications of arterial stiffness, Task Force III: recommendations for user procedures / van Bortel L.M., Duprez D., Starmans-Kool M.J. et al. // Am J Hypertens. – 2002. – v. 15. – P. 445-452.
33. van Bortel L.M. Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity / van Bortel L.M., Laurent S., Boutouyrie P. et al. // J Hypertens. – 2012. – v. 30. – P. 445-448.
34. Verdecchia P. Ambulatory blood pressure an independent predictor of prognosis in essential hypertension / Verdecchia P., Porcelatti C., Schulatti G. // Hypertension. – 1994. – v. 24. – P. 793-801.
35. Vlachopoulos C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis / Vlachopoulos C., Aznaouridis K., Stefanadis C. // J Am Coll Cardiol. – 2010. – v. 55. – P. 1318-1327.

УДК: 616.366-003.7-06-089

1,2 УСПЕНСКИЙ Ю.П., 2ИВАНОВ С.В., 3ВОВК А.В.

1 ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, 194100, СанктПетербург, ул. Литовская, 2
2 ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8
3 СПб ГБУЗ «Елизаветинская больница», 195257, СанктПетербург, ул. Вавиловых, 14

Эволюция подходов к лечению желчнокаменной болезни

Резюме. В обзорной статье представлен обзор хирургических и консервативных подходов к лечению пациентов с желчнокаменной болезнью и их развитие в исторической перспективе. Описан современный алгоритм выбора тактики ведения пациента с ЖКБ при симптомном и бессимптомном течении заболевания, представлен подход к консервативному лечению пациентов с учетом связи желчнокаменной болезни и метаболического синдрома.

Ключевые слова: желчнокаменная болезнь, лапароскопическая холецистэктомия, экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия, контактный химический литолиз, пероральная литолитическая терапия, урсодезоксихолевая кислота, постхолецистэктомический синдром, метаболический синдром.

Контактное лицо:

Иванов Сергей Витальевич
кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней стоматологического факультета
ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России. Тел.: +79052096001, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1,2 USPENSKIY Y.P., 2IVANOV S.V., 3VOVK A.V.

1 St. Petersburg State Pediatric Medical University. 2 Litovskaya street, 194100 St. Petersburg, Russia.
2 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University. 6-8 L'va Tolstogo street, 197022 St. Petersburg, Russia.
3 City Hospital named after St. Martyr Elizabeth. 14 Vavilovikh street, 195257, St. Petersburg, Russia.

The evolution of approaches to the gallstone disease treatment

Abstract. The review article provides an overview of surgical and conservative approaches to the treatment of patients with cholelithiasis and their historical development. A modern algorithm for the definition of tactics for managing a patient with gallstone disease with symptomatic and asymptomatic course of the disease is described. An approach to the conservative treatment of patients is presented, taking into account the relationship between gallstone disease and metabolic syndrome.

Key words: cholelithiasis, laparoscopic cholecystectomy, extracorporeal shock wave lithotripsy, contact chemical litholysis, oral litholytic therapy, ursodeoxycholic acid, postcholecystectomy syndrome, metabolic syndrome.

Contact person:

Ivanov Sergei Vitalievich
PhD, associate professor of Department of internal diseases of Dentistry faculty of Pavlov First Saint Petersburg
State Medical University, 6-8, L'va Tolstogo street, St. Petersburg, Russian Federation,
197022, tel. +7905209600, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) представляет собой многофакторное и многостадийное заболевание гепатобилиарной системы, которое характеризуется определенной клинической картиной, нарушением обмена холестерина и/или билирубина с образованием конкрементов в желчном пузыре и/или в желчных протоках [20]. Данное заболевание встречается у 10-20% населения западных стран, причем у большинства из них ЖКБ протекает бессимптомно, симптоматика развивается только
в 13-22% наблюдений [46]. Эпидемиологические данные свидетельствуют в пользу устойчивого роста заболеваемости ЖКБ в мире, более того, при сохранении современных темпов роста данной патологией к 2050 году могут страдать до 20%
населения планеты. ЖКБ является одним из наиболее распространенных заболеваний пищеварительной системы и ложится серьезным бременем на систему здравоохранения развитых стран [4, 41].
Образование конкрементов в желчном пузыре является динамическим процессом – они могут появляться, исчезать и вновь появляться, что подтверждается соответствующими клиническими наблюдениями. Способствовать появлению конкрементов в желчном пузыре может изменение образа жизни, питания, прием лекарственных препаратов, неблагоприятные факторы среды [20].
Факторы риска развития ЖКБ изучены достаточно подробно, к их числу относятся следующие [41, 43, 34, 36, 39]:

Возраст старше 40 лет: для лиц в возрасте от 40 до 69 лет риск развития ЖКБ в 4 раза выше, чем для лиц более молодого возраста. Женский пол: у женщин репродуктивного возраста риск развития ЖКБ в 4 раза выше, чем для мужчин, но гендерные различия нивелируются после наступления менопаузы. Более высокий риск развития ЖКБ у женщин объясняется действием половых гормонов, беременностями и приемом пероральных контрацептивных препаратов: эстрогены повышают секрецию холестерина и уменьшают секрецию желчных кислот, что ведет к кристаллизации холестерина, а прогестерон способствует застою желчи, уменьшая сократительную способность желчного пузыря. Этническая принадлежность: некоторые расы имеют больший риск развития ЖКБ (например, коренное американское население). Быстрое снижение массы тела: формирование конкрементов происходит за счет стаза желчи на фоне повышенной секреции холестерина в желчь вследствие активации липолиза на фоне сниженного потребления калорий. Особенно актуальна данная проблема для пациентов после бариатрических хирургических операций. Хронические гемолитические заболевания: в данном случае происходит формирование конкрементов из билирубината кальция за счет повышенной секреции билирубина в желчь при гемолизе. Ожирение: в желчи повышается количество холестерина по отношению к желчным кислотам и фосфолипидам, что приводит к кристаллизации холестерина и формированию конкрементов. Дополнительным фактором развития ЖКБ у данной категории пациентов является повышение синтезахолестерина в организме в целом. Образование конкрементов также косвенно связывают с инсулинорезистентностью и застоем желчи. Ожирение, являясь одной из причин развития не только ЖКБ, но и сахарного диабета, артериальной гипертензии, болезней системы кровообращения, онкопатологии и других заболеваний, одновременно является и компонентом метаболического синдрома, который в последние десятилетия стал по сути «бичом» населения развитых стран, приводя к существенному росту сердечно-сосудистой патологии. Общность патофизиологических процессов, протекающих в рамках метаболического синдрома и при камнеобразовании в желчном пузыре позволяют рассматривать ЖКБ как один из кластеров метаболического синдрома [6, 32]. Так, в исследовании C.Cojocaru и соавт., в которое были включены
449 пациентов с метаболическим синдромом, из числа которых ЖКБ была выявлена у 69,5% пациентов, по результатам многомерного анализа было выявлено, что наличие 4-х или 5-ти компонентов метаболического синдрома статистически
значимо повышает шансы развития ЖКБ в 3,3 раза, а наличие одной только инсулинорезистентности повышало шансы развития ЖКБ только в 2,1 раза, в то время как изменение показателей липидограммы не было ассоциировано с риском
развития ЖКБ [33]. Более того, по результатам исследования N.Ata еt al., наличие у пациента метаболического синдрома оказалось одним из независимых предикторов осложненного течения ЖКБ. При обследовании 217 пациентов, из числа которых у 53% наблюдалось осложненное течение ЖКБ, по результатам многомерного анализа данных было обнаружено, что шансы осложненного течения заболевания повышали три независимых фактора: наличие метаболического синдрома (отношение шансов (ОШ) – 1,43), наличие сахарного диабета (ОШ – 1,49) и большой размер конкрементов (ОШ – 1,15) [30].

Несмотря на то, что более чем у 80% пациентов с ЖКБ клинические проявления могут так и не появиться в течение всей жизни, и конкременты в желчном пузыре обнаруживаются случайно при использовании визуализирующих методов исследования (УЗИ, компьютерная томография), проводимых по другим причинам, клинические проявления заболевания и его осложнения могут значительно снижать качество жизни пациента и требовать активных врачебных действий. Типичным проявлением ЖКБ является желчная колика, которую описывают как сильный болевой синдром с локализацией болей в верхних отделах живота, продолжающийся от получаса до двух часов, причем боль изменяется при перемене положения тела и или отхождения стула и газов. Клиническая картина в большей степени соответствует билиарному генезу болевого синдрома если симптоматика появляется через час и более после приема пищи, а также поздним вечером или ночью. При этом если у
пациентов появился такой приступ, в течение последующих 2-х лет он может повторится в 69% случаев [41, 44]. В основе диагностики ЖКБ лежит использование УЗИ брюшной полости, которое в отношении обнаружения конкрементов в желчном
пузыре имеет чувствительность 84-89% и специфичность 99%. Для обнаружения конкрементов в общем желчном протоке используются эндоскопическое УЗИ (чувствительность – 89-94%, специфичность – 94-95%), магнитно-резонансная холангиопанкреатография (чувствительность – 85-92%, специфичность – 93-97%) и эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (чувствительность – 89-93%, специфичность – 100%) [42, 41, 45].

Серьезную угрозу представляют осложнения ЖКБ, которые развиваются у 1-3% пациентов с ЖКБ в год [37]. К их числу относятся следующие [15, 41]: острый и хронический холецистит; обтурационный холедохолитиаз; обтурационный папиллолитиаз; стеноз большого дуоденального сосочка; холангит, холангиогенный гепатит; панкреатит, панкреонекроз; механическая желтуха; пузырно-дигестивные свищи; билио-билиарные свищи; эмпиема желчного пузыря; перфорация желчного пузыря; рак желчного пузыря. Характеристика наиболее часто встречающихся осложнений ЖКБ представлена в Таблице 1 [41, 47,37, 29].

Несмотря на развитие подходов к профилактике и лечению ЖКБ, нетрудоспособность, инвалидность населения и даже летальность по причине осложнений ЖКБ по настоящее время сохраняют свою социальную и экономическую значимость, поэтому качественное и эффективное лечение пациентов с ЖКБ по-прежнему остается важной задачей современной медицины, хотя еще в течение XX века имело место качественное изменение подходов к лечению данного заболевания [3].
Еще в XIX-XX веках наличие конкретного и понятного морфологического субстрата заболевания определило хирургический подход к лечению заболевания, и в течение этого исторического периода начали широко применяться традиционные хирургические вмешательства с помощью лапаротомного доступа. Исторически сложилось так, что операции на органах брюшной полости выполнялись через разрез большого размера, так как этот вариант доступа был единственным вариантом достаточной визуализации операционного поля.

Первая традиционная холецистэктомия была выполнена в 1882 году немецким хирургом Карлом Лангенбухом, который сформулировал постулат: «желчный пузырь должен быть удален не потому, что он содержит камни, а потому, что он их продуцирует». В России холецистэктомия впервые была проведена Ю.Ф. Косинским в 1889 году, но травматичность операции с помощью лапаротомного доступа негативно сказывалась на результатах лечения пациентов, и в 1901 году Д.О. Отт впервые предложил новый способ доступа в брюшную полость через кольпотомическое отверстие. Неудовлетворительные результаты лечения были во многом связаны с тем, что открытая операция всегда имела ряд недостатков, в том числе уровень выраженности послеоперационной боли, возможное инфицирование раны, образование послеоперационной грыжи и длительный срок восстановления и пребывания пациента в лечебном учреждении [26, 21, 3]. Начало новой эпохи в развитии хирургии желчного пузыря было положено в 1985 году, когда E. Muche выполнил первую лапароскопическую холецистэтомию, качественно изменив подход к хирургическому удалению желчного пузыря.

В 1987 г. P. Mouret при проведении лапароскопической холецистэктомии стал использовать не только многопротовый доступ, но и видеомонитор. В дальнейшем, к началу 90-х гг. XX века, лапароскопическая холецистэктомия уже получила широкое распространение и в течение 90-х гг. XX века заменила открытое вмешательство и стала стандартом хирургического лечения больных ЖКБ. Изучению преимуществ лапароскопической холецистэктомии по сравнению с открытыми операциями было посвящено много работ, в результате которых было доказано, что мультипортовые холецистэктомии имели меньший уровень послеоперационной боли, более короткий реабилитационный период и лучшие эстетические результаты. Дальнейшие исследования сосредоточились на минимизации лапароскопического доступа, поскольку, теоретически, чем меньше на передней брюшной стенке будет проведено проколов, тем меньше должен быть уровень послеоперационной боли и тем лучше должен быть эстетический результат [26, 22].
Лапароскопический доступ в хирургии ЖКБ наглядно демонстрирует эволюцию подхода к лечению данного заболевания и, его связь с развитием малоинвазивных технологий. Накопленный опыт лапароскопических вмешательств показал целый ряд их существенных преимуществ: снижение травматичности операции, снижение количества послеоперационных осложнений, в том числе гнойно-септических, уменьшение сроков восстановления пациента после операции и более приемлемый косметический эффект. Стремительное развитие лапароскопических технологий, начавшееся в конце XX века и обусловленное научно-техническим прогрессом, по влиянию на хирургическую науку можно рассматривать в одном ряду с такими фундаментальными открытиями, как внедрение принципов асептики и антисептики, применение наркоза, открытие антибиотиков. Вместе с тем, разработка все более наукоемких технологий в малоинвазивной хирургии создает необходимость
решения вопросов о том, насколько эти технологии безопасны для пациента и насколько они просты в освоении для хирурга, то есть насколько возможна ли быстрая и качественная трансляция их в повседневную практику. Данные вопросы соответствуют ключевому положению широко обсуждаемой в последние годы трансляционной медицины – быстрое и эффективное внедрение в рутинную практику новых научных разработок. На современном этапе развития лапароскопической хирургии определяются три направления техники выполнения операций: уменьшение диаметра троакаров и манипуляторов (минилапароскопия), уменьшение количества разрезов, через которые осуществляется оперативное вмешательство и использование для осуществления технологии естественных доступов [14, 40]. Развитие эстетического направления в хирургии было направлено на уменьшение протяженности лапаротомного разреза и развитие минилапароскопии, что привело к
стремлению выполнять некоторые операции без видимых разрезов, то есть к реализации подхода к «хирургии через естественные отверстия» – технологии, которая развивается хирургами высокого уровня. Но, проблемой развития данного
подхода была и остается высокая техническая сложность вмешательства для хирургов в рутинной практике [21].

В последнее десятилетие одним из направления развития минимально инвазивной хирургия стала методика единого лапароскопического доступа, или, как ее называют за рубежом, однопортовой хирургии (LESS, SILS и т.д.). Для правильного учета и регистрации российского опыта в данной области в России Резолюцией XIII съезда РОХ в 2009 г. был утвержден общий термин «единый лапароскопический доступ», рекомендованный для использования в российской научной литературе. Но, на пути развития данного подхода возникли новые препятствия, к числу которым относятся отсутствие разработанной унифицированной методики доступа, недостаточная визуализация и нехватка специальных инструментов. Хирургия единого доступа
рассматривается как метод с потенциально лучшим эстетическим эффектом без радикального изменения стандартной практики. Данная концепция развивалась одновременно с разработкой новых инструментов для «хирургии через естественные отверстия» и растущей осведомленностью пациентов о «хирургии без рубцов» [21, 26].
В 2013 г. были опубликованы результаты мета-анализа, направленного на сравнение результатов применения единого лапароскопического доступа и стандартной мультипоротовой лапароскопической холецистэктомии, в который были включены 25 рандомизированных контролируемых исследования с участием 1841 пациента, из числа которых хирургический подход через единый доступ был реализован у 944 человек, а мультипортовая лапароскопическая холецистэктомия – у 897 участников. В результате мета-анализа единый лапароскопический доступ продемонстрировал лучший косметический эффект, и меньшую выраженность послеоперационного болевого синдрома, хотя продолжительность операции при выполнении мультипортовой
холецистэктомии была меньшей. При этом статистически значимых различий между двумя сравниваемыми подходами, в отношении частоты развития послеоперационных осложнений (желчеистечения, кровотечения, повреждения протоков, холедохолитиаза, развития инфекции, развитие послеоперационной грыжи), получено не было, как и в отношении частоты переходов к открытому оперативному вмешательству [38].

В настоящее время выполнение холецистэктомии по методике единого лапароскопического доступа в мировой практике в достаточной мере отработано у пациентов с неосложненным течением доброкачественных заболеваний желчного пузыря. Но, многие вопросы использования более совершенных лапароскопических методик холецистэктомии продолжают находиться в фокусе внимания практикующих хирургов и исследователей. Отдельно следует рассматривать тактику лечения ЖКБ, осложненной холедохолитиазом, которую нельзя назвать однозначно определенной, даже несмотря на развитие диагностических методов и технологий оперативных вмешательств, наблюдающихся в течение последних десятилетий. Результаты изучения литературы последних лет свидетельствуют о принципиально различных подходах к хирургическому

решению этой проблемы: одни авторы отдают предпочтение ретроградным эндоскопическим транспаппилярным вмешательствам, направленным на рассечение большого сосочка двенадцатиперстной кишки с выполнением эндоскопической папиллосфинктеротомии, эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии (ЭРПХГ), литотрипсии, эндопротезирования, назобилиарного дренирования и других методов с последующим выполнением холецистэктомии.
Другие авторы предлагают способ, при котором вмешательство на общем желчном протоке и холецистэктомия выполняются во время операции, проводимой малотравматичным доступом – лапароскопическим или минилапаротомным [9, 10, 31].
Несмотря на то, что хирургический подход в лечении ЖКБ закономерно является основным, альтернативные методы ведения пациентов не утрачивают своей значимости. К таким способам лечения пациентов с ЖКБ относятся метод контактного химического литолиза, чрескожная ударно-волновая литотрипсия (экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия) и консервативная литолитическая терапия с использованием препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) [7, 17, 18].
Метод контактного химического литолиза конкрементов желчного пузыря основан на чрескожном,чрезпеченочном введении в желчный пузырь метил трет-бутилового эфира. В мировой гастроэнтерологической практике данный метод
используется с 1981 года. В России, хотя данный метод не применяется в рутинной практике, также имеется успешный опыт проведения такого вмешательства. Для проведения контактного химического литолиза, под ультразвуковым
контролем, пациентам проводилась чрескожная чреспеченочная микрохолецистостомия по методу Сельдингера с использованием струн-проводников. Процесс литолиза холестериновых желчных камней осуществлялся на следующий день после установки микрохолецистостомы. Выявленная высокая эффективность малоинвазивного контактного химического литолиза при ЖКБ и, достаточно благоприятные результаты отдаленного лечения позволили исследователям рекомендовать его
к широкому применению в клинической практике с обязательным регулярным профилактическим приемом препаратов УДХК. Одним из ограничений использования данного метода является тот факт, что метил-трет-бутиловый эфир не имеет регистрации в качестве лекарственного препарата ни в России, ни за рубежом [24, 25, 7].

В отличие от контактного химического литолиза, чрескожная ударно-волновая литотрипсия является неинвазивным методом, при котором разрушение конкрементов проводится путем локального проведения электрогидравлических, электромагнитных
или пьезоэлектрических волн с высокой энергией. Дробление начинается с минимального уровня энергии, который поэтапно повышается до величины, при которой происходит разрушение камня. Считается, что этот метод лечения, с учетом показаний и противопоказаний, может быть применен у 11,5-20% пациентов, обратившихся за врачебной помощью по поводу ЖКБ. Данный метод применим при наличии в желчном пузыре не более 3-х конкрементов «всплывающего» типа общим диаметром менее 30 мм и при условии сохранения сократительной функции желчного пузыря [2, 7]. При рассмотрении вопроса о консервативном подходе к лечению пациентов с ЖКБ, следует отметить, что базисными в лечении и профилактике ЖКБ в настоящее время являются препараты УДХК. Она была обнаружена в желчи бурого медведя, и на протяжении многих веков применялась в качестве лечебного агента в традиционной китайской и японской медицине. В 1954 г. T.
Kanasawa описал метод синтеза УДХК. В 1975 г. японские исследователи описали действие УДХК на желчь – десатурацию желчи и растворение мелких холестериновых камней, что положило начало применению данной субстанции в лечении пациентов с ЖКБ [16].

УДХК снижает насыщение желчи холестерином и, по-видимому, создает ламеллярную жидкокристаллическую фазу, которая экстрагирует холестерин из конкрементов. Доза УДХК при лечении больных с ЖКБ составляет 10-15 мг на 1 кг массы тела в день, курс лечения является длительным и проводится под контролем УЗИ каждые 3-6 мес. (отсутствие признаков уменьшения количества и размеров камней через 6 мес. лечения свидетельствует о неэффективности терапии) [7]. Одним из основных критериев, определяющих успех пероральной литолитической терапии препаратами УДХК, является тщательный отбор пациентов, учитывающий ряд клинических показаний и ультразвуковых характеристик самих конкрементов [5]. Клиническая
эффективность терапии УДХК отмечена при наличии клинически манифестных (нечастые приступы билиарной боли) рентгенонегативных конкрементов размером менее 15 мм при условии сохранения функции желчного пузыря (заполненность конкрементами не более чем на треть). Наибольшая частота растворения (более 70%) достигалась у пациентов флотирующими рентгенонегативными камнями размером менее 5 мм: в течение 3 мес. приема УДХК удается достичь уменьшения выраженности билиарной боли более чем у половины из них, и при приеме УДХК в дозе 10 мг/кг в день в течение 1 года растворение камней наблюдается примерно у 60% пациентов [7]. Если рассматривать совокупную эффективность чрескожной ударно-волновой литотрипсия и пероральной литолитической терапии, как альтернативы хирургическому лечению, следует отметить, что даже при тщательном отборе пациентов частота излечения составляет 27% после применения препаратов УДХК и, 55% после проведения чрескожной ударно-волновой литотрипсии. За 4 года после данных процедур частота рецидивов ЖКБ составляет более чем 40% [35]. Рассматривая вопросы использования препаратов УДХК в лечении и профилактике ЖКБ, нельзя не остановиться на понятии «билиарного слажда», которое впервые появилось в 70-х гг. К билиарному сладжу относят любую неоднородность желчи, выявляемую при УЗИ желчного пузыря – взвешенный остаток мелких частиц, расслоение желчи с образованием горизонтального уровня, сгустки эхогенной желчи, смещаемые или фиксированные к стенке желчного пузыря. В основе патогенетических процессов, приводящих к появлению билиарного сладжа, находится перенасыщение желчи холестерином, гипотония желчного пузыря, гипертонус сфинктера Одди, и нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот. Несмотря на то, что самостоятельной клинической картины билиарный сладж как таковой не имеет, согласно данным литературы, «необъяснимые» боли в правом подреберье у 83% больных с болями билиарного характера могут быть вызваны именно микрокристаллами в желчи. Данные боли обусловлены спазмом гладкой мускулатуры желчевыводящих путей за счет раздражения рецепторов слизистой оболочки при миграции билиарного слажда, причем она происходит чаще, чем миграция конкрементов при холецистолитиазе, в связи с более легким прохождением микролитов по билиарному тракту. У пациентов также могут отмечаться симптомы билиарной диспепсии, тяжесть в эпигастральной области после приема пищи, тошнота, горечь во рту, обусловленные билиарной недостаточностью.

Использование препаратов УДХК в качестве базисной терапии в дозировке 10-15 мг/кг массы тела однократно на ночь, причем курс лечения зависит от формы сладжа: если он визуализируется в виде взвеси гиперэхогенных частиц обычно бывает достаточно месячного курса лечения, в то время как при других формах необходим более длительный курс лечения, тем не менее, как правило, по продолжительности не превышающий 3-х месяцев. Эффективность терапии УДХК при длительности лечения до 3-х месяцев в зависимости от вида билиарного сладжа варьирует в передах 75-85%, и при необходимости терапию продолжают до полной элиминации слажда из желчного пузыря [1, 27, 11]. В данном случае использование УДХК может предотвратить формирование конкрементов и, соответственно, позволит избежать в дальнейшем оперативного вмешательства с его возможными последствиями. В настоящее время имеются все основания смотреть на препараты УДХК шире, чем просто как на лекарственное средство для предупреждения развития конкрементов на фоне билиарного сладжа и, для растворения холестериновых камней у ограниченного числа подходящих для такого лечения пациентов с ЖКБ. УДХК – единственный лекарственный агент, действие которого, помимо ЖКБ, направлено на патогенез сразу нескольких основных компонентов метаболического синдрома – стеатогепатита, ожирения и инсулинорезистентности. УДХК активно используется
как гепатопротекторный препарат, обладающий также антиоксидантным, противовоспалительным, гиполипидемическим действием. УДХК снижает синтез противовоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли α, которые способствуют развитию инсулинорезистентности [23]. С учетом того, что, по данным исследований, частота гиперхолестеринемии при холестеринассоциированной патологии билиарного тракта (билиарный сладж, холецистолитиаз и холестероз желчного пузыря), составляет 52-64%, и, учитывая тот факт, что большинство пациентов при холестеринассоциированной патологии билиарного тракта имеют умеренную степень гиперхолестеринемии, даже монотерапия препаратами УДХК может быть достаточной для снижения исходно повышенного уровня общего холестерина в крови, что опосредованно может снизить кардиоваскулярные риски для пациента [8]. Рассматривая и сравнивая эффективность различных подходов к
лечению пациентов с ЖКБ, следует отметить, что удаление желчного пузыря не позволяет однозначно решить имеющуюся проблему конкрементов в желчном пузыре, так как проведение холецистэктомии как таковой не компенсирует сложных патофизиологических нарушений, лежащих в основе ЖКБ, – дисхолии, билиарной недостаточности и дисфункции сфинктерного аппарата желчевыводящих путей.

После выполнения операции патологические процессы, характерные для данного заболевания, протекают в новых анатомо-физиологических условиях, характеризующихся выпадением физиологической роли желчного пузыря, нарушением работы сфинктерного аппарата билиарного тракта, расстройством нейрогуморальной регуляции желчевыделительной функций печени [4, 16]. Известно, что после выполнения холецистэктомии в 5-40% случаев возникают нарушения в органах желудочно-кишечного тракта, они объединяются под названием постхолецистэктомического синдрома (ПХЭС), который за счет разнообразных клинических проявлений существенно снижает качество жизни пациентов. Особую актуальность этот вопрос приобретает в случае выполнения холецистэктомии у пациентов с минимальными клиническими проявлениями ЖКБ, когда потенциально возможна ситуация, при которой клинические проявления ЖКБ после операции могут существенно превосходить
билиарные жалобы, имевшиеся до удаления желчного пузыря. Также следует учесть, что в связи с разнообразностью этиопатогенетических механизмов, лежащих в основе ПХЭС, диагностика и лечение данного синдрома являются непростой
задачей, которая ложится на плечи как хирургов, так и гастроэнтерологов и терапевтов [16, 13, 11].

Таким образом, накопленный за десятилетия мировой клинический опыт различных интервенционных вмешательств и консервативного ведения пациентов с ЖКБ при бессимптомном и малосимптомном течении заболевания во многих случаях не дает однозначного ответа на вопрос, какая именно тактика ведения пациента является единственно верной. При этом фактором, склоняющим чашу весов в пользу осторожного подхода к назначению лапароскопической холецистэктомии, является достаточно высокий риск развития ПХЭС, который в случае развития снижающих качество жизни клинических проявлений способен свести на нет все усилия по облегчению страдания пациента с ЖКБ.

На рисунке 1 представлен один из актуальных вариантов определения тактики ведения пациентов с ЖКБ [41, 29, 28], тем не менее, не претендующий на охват всех возможных вариантов развития заболевания и подходов к ведению пациента. В каждом конкретном случае врач принимает решения на основе всего спектра имеющихся клинических данных, тем не менее опираясь на основные рекомендации по вопросам лечения пациентов с ЖКБ.

Литература
1. Агафонова Н.А. Билиарный сладж тактика ведения и лечения // Медицинский совет. – 2012. – № 9. – С. 28-33.
2. Агзамов Р.Ш. Дробление камней в желчном пузыре. Непосредственные и отдаленные результаты / Агзамов Р.Ш., Трифонова Э.В. // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). – 2012. – Т. 108. № 1. – С. 73-75.
3. Баталова Ю.С. Современные лапароскопические технологии при лечении желчнокаменной болезни / Баталова Ю.С., Нузова О.Б. // Оренбургский медицинский вестник. – 2015. – № 4 (12). – С. 61-67.
4. Вахрушев Я.М. Желчнокаменная болезнь: эпидемиология, факторы риска, особенности клинического течения, профилактика / Вахрушев Я.М., Хохлачева Н.А. // Архив внутренней медицины. – 2016. – №3(29). – С. 30-35.
5. Гаус О.В. Прогнозирование эффективности пероральной литолитической терапии у больных желчнокаменной болезнью, ассоциированной с метаболическим синдромом / Гаус О.В., Ахмедов В.А. // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 5. – С. 41.
6. Григорьева И.Н. Желчнокаменная болезнь: еще один компонент метаболического синдрома? // Медицинский совет. – 2012. – № 9. – С. 92-93.
7. Ивашкин В.Т. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению жёлчнокаменной болезни / Ивашкин В.Т., Маев И.В., Баранская Е.К. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2016. – №3. – С. 64-80.
8. Ильченко А.А. Эффективность урсотерапии при холестеринассоциированной патологии желчного пузыря / Ильченко А.А., Дрожжина Ю.В. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2009. – № 8. – С. 96-101.
9. Котовский А.Е. Эндоскопические технологии в лечении заболеваний органов гепатопанкреатодуоденальной зоны / Котовский А.Е., Глебов К.Г., Уржумцева Г.А., Петрова Н.А. // Анналы хирургической гепатологии. – 2010. – Т. 15. № 1. – С. 9-18.
10. Куликовский В.Ф. Малоинвазивные методы лечения осложненной желчнокаменной болезни / Куликовский В.Ф., Карпачев А.А., Ярош А.Л. и др. // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 2. – С. 97.
11. Минушкин О.Н. Синдром после холецистэктомии в практике терапевта и гастроэнтеролога // Лечащий врач. – 2015. – №2. – С. 40-47.
12. Минушкин О.Н. Билиарный сладж: диагностика и лечение в условиях поликлиники / Минушкин О.Н., Бурдина Е.Г., Новоженова Е.В. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2013. – № 9. – С. 14-20.
13. Митушева Э.И. Постхолецистэктомические расстройства и качество жизни у больных после холецистэктомии / Митушева Э.И., Сайфутдинов Р.Г., Шаймарданов Р.Ш. // Медицинский алфавит. – 2017. – Т. 4. № 40 (337). – С. 38-42.
14. Можаровский В.В. Однопортовая холецистэктомия – за и против (с комментарием) / Можаровский В.В., Мишарин В.М., Цыганов А.А. и др. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016. – №6. – С. 50-54.
15. Подолужный В.И. Осложнения желчнокаменной болезни // Фундаментальная и клиническая медицина. – 2017. – №1. – С. 102-114.
16. Пронина Г.М. Оценка эффективности литолитической терапии у больных желчнокаменной болезнью / Пронина Г.М., Быстровская Е.В., Ильченко А.А. и др. // Медицинский совет. – 2012. – № 9. – С. 34-36.
17. Рыжкова О.В. Химическое растворение камней желчного пузыря / Рыжкова О.В., Сайфутдинов Р.Г. // Общественное здоровье и здравоохранение. – 2004. – № 1-2. – С. 172-175.
18. Сайфутдинов Р.Г. Есть ли альтернатива хирургическому лечению холецистолитиаза? / Сайфутдинов Р.Г., Рыжкова О.В. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2005. – № 5. – С. 100-104.
19. Сайфутдинов Р.Г. Естественное течение желчнокаменной болезни / Сайфутдинов Р.Г., Рыжкова О.В., Трифонова Э.В. // Практическая медицина. – 2011. – № 3-2 (51). – С. 17-19.
20. Селезнева Э.Я. Алгоритм диагностики и лечения желчнокаменной болезни / Селезнева Э.Я., Быстровская Е.В., Орлова Ю.Н. и др. // Русский медицинский журнал. – 2015. – № 13. – С. 730-737.
21. Старков Ю.Г. Исторические аспекты и современное состояние хирургии единого доступа / Старков Ю.Г., Шишин К.В., Недолужко И.Ю. и др. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. – 2012. – №9. – С. 90-93.
22. Сухарева М.В. Разновидности холецистэктомии / Сухарева М.В., Самаркина А.О., Семагин А.А. // Вестник совета молодых учёных и специалистов Челябинской области. – 2016. – № 4(15). – С. 82-88.
23. Танченко О.А. Урсодезоксихолевая кислота в комплексном лечении больных с метаболическим синдромом / Танченко О.А., Нарышкина С.В., Сивякова О.Н. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2012. – № 1. – С. 82-86.
24. Трифонова Э.В. Контактный химический литолиз холестериновых камней в желчном пузыре. Отдаленные результаты (клинический случай) / Трифонова Э.В., Рыжкова О.В., Закирзянов М.Х. и др. // Дневник казанской медицинской школы. – 2017. – № 1 (15). – С. 89-93.
25. Трифонова Э.В. Собственный опыт контактного растворения камней желчного пузыря у больных с желчнокаменной болезнью / Трифонова Э.В., Рыжкова О.В., Сайфутдинов Р.Г. // Практическая медицина. – 2011. – № 3-1 (50). – С. 14-16.
26. Шумкина Л.В. Хирургия единого лапароскопического доступа: современные тенденции в лечении холецистита / Шумкина Л.В., Старков Ю.Г. // Эндоскопическая хирургия. – 2014. – №1. – С. 58-61.
27. Abeysuriya V. Biliary microlithiasis, sludge, crystals, microcrystallization, and usefulness of assessment of nucleation time / Abeysuriya V., Deen K.I., Navarathne N.M. // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. – 2010. – Vol. 9(3). – P. 248-253.
28. Abraham S. Surgical and nonsurgical management of gallstones / Abraham S., Rivero H.G., Erlikh I.V. et al. // Am. Fam. Physician. – 2014. – Vol. 89(10). – P. 795-802.
29. ASGE Standards of Practice Committee. The role of endoscopy in the evaluation of suspected choledocholithiasis / ASGE Standards of Practice Committee, Maple J.T., Ben-Menachem T. et al. // Gastrointest. Endosc. – 2010. – Vol. 71(1). – P. 1-9.
30. Ata N. The metabolic syndrome is associated with com-plicated gallstone disease / Ata N., Kucukazman M., Yavuz B. et al. // Can. J. Gastroenterol. – 2011. – Vol. 25(5). – P. 274-276.
31. Chander J. Laparoscopic management of CBD stones: an Indian experience / Chander J., Vindal A., Lal P. et al. // Surg. Endosc. – 2011. – Vol. 25(1). – P. 172-181.
32. Chen L.-Y. Metabolic syndrome and gallstone disease / Chen L.-Y., Qiao Q.- H., Zhang Sh.-Ch. et al. // World J Gastroenterol. – 2012. – Vol. 18(31). – P. 4215-4220.
33. Cojocaru C. Metabolic profile of patients with cholesterol gallstone disease / Cojocaru C., Pandele G.I. // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. – 2010. – Vol. 114(3) – P. 677-682.
34. Etminan M. Oral contraceptives and the risk of gallbladder disease: a comparative safety study / Etminan M., Delaney J.A., Bressler B. et al. // CMAJ. – 2011. – Vol. 183(8). – P. 899-904.
35. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones //J. Hepatol. – 2016. – Vol. 65(1). – P. 146-181.
36. Everhart J.E. Prevalence and ethnic differences in gallbladder disease in the United States / Everhart J.E., Khare M., Hill M., Maurer K.R. // Gastroenterology. – 1999. – Vol. 117(3). – P. 632-639.
37. Friedman G.D. Natural history of asymptomatic and symptomatic gallstones// Am. J. Surg. – 1993. – Vol. 165(4). – P. 399-404.
38. Geng L. Single incision versus conventional laparoscopic cholecystectomy outcomes: a meta-analysis of randomized controlled trials / Geng L., Sun C., Bai J. // J. PLoS One. – 2013. – Vol. 8(10). – P. 1-10.
39. Grundy S.M. Cholesterol gallstones: a fellow traveler with metabolic syndrome? // Am. J. Clin. Nutr. – 2004. – Vol. 80. – P. 1-2.
40. Hernandez J.M. Laparoendoscopic single site cholecystectomy: the first 100 patients / Hernandez J.M., Morton C.A., Ross S. et al. // Am. Surg. – 2009. – Vol. 75. – P. 681-685.
41. Ibrahim M. Gallstones: Watch and wait, or intervene? / Ibrahim M., Sarvepalli S., Morris-Stiff G. et al. // Cleveland Clinic Journal of medicine. – 2018. – Vol. 85(4). – P. 323-331.
42. Shea J.A. Revised estimates of diagnostic test sensitivity and specifi city in suspected biliary tract disease / Shea J.A., Berlin J.A., Escarce J.J. et al. // Arch. Intern. Med. – 1994. – Vol. 154(22). – P. 2573-2581.
43. Sood S. Natural history of asymptomatic gallstones: differential behaviour in male and female subjects / Sood S., Winn T., Ibrahim S. et al. // The Medical Journal of Malaysia. – 2015. – Vol. 70(6). – P. 341-345.
44. Thistle J.L. The natural history of cholelithiasis: the National Cooperative Gallstone Study / Thistle J.L., Cleary P.A., Lachin J.M. et al. // Ann. Intern. Med. – 1984. – Vol. 101(2). – P. 171-175.
45. Tse F. EUS: a meta-analysis of test performance in suspected choledocholithiasis / Tse F., Liu L., Barkun A.N. et al. // Gastrointest. Endosc. – 2008. – Vol. 67(2). – P. 235-244.
46. Van Dijk A.H. Assessment of available evidence in the management of gallbladder and bile duct stones: a systematic review of international guidelines / Van Dijk A.H., de Reuver P.R., Besselink M.G. et al. // HPB (Oxford). – 2017. – Vol. 19(4). – P. 297-309.
47. Zimmer V. Acute Bacterial Cholangitis / Zimmer V., Lammert F. //Viszeralmedizin. – 2015. – Vol. 31(3). – P. 166-172.

УДК: 616.366-003.7-06-089

1,2 УСПЕНСКИЙ Ю.П., 2ИВАНОВ С.В., 3ВОВК А.В.

1 ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, 194100, СанктПетербург, ул. Литовская, 2
2 ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8
3 СПб ГБУЗ «Елизаветинская больница», 195257, СанктПетербург, ул. Вавиловых, 14

Эволюция подходов к лечению желчнокаменной болезни

Резюме. В обзорной статье представлен обзор хирургических и консервативных подходов к лечению пациентов с желчнокаменной болезнью и их развитие в исторической перспективе. Описан современный алгоритм выбора тактики ведения пациента с ЖКБ при симптомном и бессимптомном течении заболевания, представлен подход к консервативному лечению пациентов с учетом связи желчнокаменной болезни и метаболического синдрома.

Ключевые слова: желчнокаменная болезнь, лапароскопическая холецистэктомия, экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия, контактный химический литолиз, пероральная литолитическая терапия, урсодезоксихолевая кислота, постхолецистэктомический синдром, метаболический синдром.

Контактное лицо:

Иванов Сергей Витальевич
кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней стоматологического факультета
ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России. Тел.: +79052096001, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1,2 USPENSKIY Y.P., 2IVANOV S.V., 3VOVK A.V.

1 St. Petersburg State Pediatric Medical University. 2 Litovskaya street, 194100 St. Petersburg, Russia.
2 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University. 6-8 L'va Tolstogo street, 197022 St. Petersburg, Russia.
3 City Hospital named after St. Martyr Elizabeth. 14 Vavilovikh street, 195257, St. Petersburg, Russia.

The evolution of approaches to the gallstone disease treatment

Abstract. The review article provides an overview of surgical and conservative approaches to the treatment of patients with cholelithiasis and their historical development. A modern algorithm for the definition of tactics for managing a patient with gallstone disease with symptomatic and asymptomatic course of the disease is described. An approach to the conservative treatment of patients is presented, taking into account the relationship between gallstone disease and metabolic syndrome.

Key words: cholelithiasis, laparoscopic cholecystectomy, extracorporeal shock wave lithotripsy, contact chemical litholysis, oral litholytic therapy, ursodeoxycholic acid, postcholecystectomy syndrome, metabolic syndrome.

Contact person:

Ivanov Sergei Vitalievich
PhD, associate professor of Department of internal diseases of Dentistry faculty of Pavlov First Saint Petersburg
State Medical University, 6-8, L'va Tolstogo street, St. Petersburg, Russian Federation,
197022, tel. +7905209600, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) представляет собой многофакторное и многостадийное заболевание гепатобилиарной системы, которое характеризуется определенной клинической картиной, нарушением обмена холестерина и/или билирубина с образованием конкрементов в желчном пузыре и/или в желчных протоках [20]. Данное заболевание встречается у 10-20% населения западных стран, причем у большинства из них ЖКБ протекает бессимптомно, симптоматика развивается только
в 13-22% наблюдений [46]. Эпидемиологические данные свидетельствуют в пользу устойчивого роста заболеваемости ЖКБ в мире, более того, при сохранении современных темпов роста данной патологией к 2050 году могут страдать до 20%
населения планеты. ЖКБ является одним из наиболее распространенных заболеваний пищеварительной системы и ложится серьезным бременем на систему здравоохранения развитых стран [4, 41].
Образование конкрементов в желчном пузыре является динамическим процессом – они могут появляться, исчезать и вновь появляться, что подтверждается соответствующими клиническими наблюдениями. Способствовать появлению конкрементов в желчном пузыре может изменение образа жизни, питания, прием лекарственных препаратов, неблагоприятные факторы среды [20].
Факторы риска развития ЖКБ изучены достаточно подробно, к их числу относятся следующие [41, 43, 34, 36, 39]:

Возраст старше 40 лет: для лиц в возрасте от 40 до 69 лет риск развития ЖКБ в 4 раза выше, чем для лиц более молодого возраста. Женский пол: у женщин репродуктивного возраста риск развития ЖКБ в 4 раза выше, чем для мужчин, но гендерные различия нивелируются после наступления менопаузы. Более высокий риск развития ЖКБ у женщин объясняется действием половых гормонов, беременностями и приемом пероральных контрацептивных препаратов: эстрогены повышают секрецию холестерина и уменьшают секрецию желчных кислот, что ведет к кристаллизации холестерина, а прогестерон способствует застою желчи, уменьшая сократительную способность желчного пузыря. Этническая принадлежность: некоторые расы имеют больший риск развития ЖКБ (например, коренное американское население). Быстрое снижение массы тела: формирование конкрементов происходит за счет стаза желчи на фоне повышенной секреции холестерина в желчь вследствие активации липолиза на фоне сниженного потребления калорий. Особенно актуальна данная проблема для пациентов после бариатрических хирургических операций. Хронические гемолитические заболевания: в данном случае происходит формирование конкрементов из билирубината кальция за счет повышенной секреции билирубина в желчь при гемолизе. Ожирение: в желчи повышается количество холестерина по отношению к желчным кислотам и фосфолипидам, что приводит к кристаллизации холестерина и формированию конкрементов. Дополнительным фактором развития ЖКБ у данной категории пациентов является повышение синтезахолестерина в организме в целом. Образование конкрементов также косвенно связывают с инсулинорезистентностью и застоем желчи. Ожирение, являясь одной из причин развития не только ЖКБ, но и сахарного диабета, артериальной гипертензии, болезней системы кровообращения, онкопатологии и других заболеваний, одновременно является и компонентом метаболического синдрома, который в последние десятилетия стал по сути «бичом» населения развитых стран, приводя к существенному росту сердечно-сосудистой патологии. Общность патофизиологических процессов, протекающих в рамках метаболического синдрома и при камнеобразовании в желчном пузыре позволяют рассматривать ЖКБ как один из кластеров метаболического синдрома [6, 32]. Так, в исследовании C.Cojocaru и соавт., в которое были включены
449 пациентов с метаболическим синдромом, из числа которых ЖКБ была выявлена у 69,5% пациентов, по результатам многомерного анализа было выявлено, что наличие 4-х или 5-ти компонентов метаболического синдрома статистически
значимо повышает шансы развития ЖКБ в 3,3 раза, а наличие одной только инсулинорезистентности повышало шансы развития ЖКБ только в 2,1 раза, в то время как изменение показателей липидограммы не было ассоциировано с риском
развития ЖКБ [33]. Более того, по результатам исследования N.Ata еt al., наличие у пациента метаболического синдрома оказалось одним из независимых предикторов осложненного течения ЖКБ. При обследовании 217 пациентов, из числа которых у 53% наблюдалось осложненное течение ЖКБ, по результатам многомерного анализа данных было обнаружено, что шансы осложненного течения заболевания повышали три независимых фактора: наличие метаболического синдрома (отношение шансов (ОШ) – 1,43), наличие сахарного диабета (ОШ – 1,49) и большой размер конкрементов (ОШ – 1,15) [30].

Несмотря на то, что более чем у 80% пациентов с ЖКБ клинические проявления могут так и не появиться в течение всей жизни, и конкременты в желчном пузыре обнаруживаются случайно при использовании визуализирующих методов исследования (УЗИ, компьютерная томография), проводимых по другим причинам, клинические проявления заболевания и его осложнения могут значительно снижать качество жизни пациента и требовать активных врачебных действий. Типичным проявлением ЖКБ является желчная колика, которую описывают как сильный болевой синдром с локализацией болей в верхних отделах живота, продолжающийся от получаса до двух часов, причем боль изменяется при перемене положения тела и или отхождения стула и газов. Клиническая картина в большей степени соответствует билиарному генезу болевого синдрома если симптоматика появляется через час и более после приема пищи, а также поздним вечером или ночью. При этом если у
пациентов появился такой приступ, в течение последующих 2-х лет он может повторится в 69% случаев [41, 44]. В основе диагностики ЖКБ лежит использование УЗИ брюшной полости, которое в отношении обнаружения конкрементов в желчном
пузыре имеет чувствительность 84-89% и специфичность 99%. Для обнаружения конкрементов в общем желчном протоке используются эндоскопическое УЗИ (чувствительность – 89-94%, специфичность – 94-95%), магнитно-резонансная холангиопанкреатография (чувствительность – 85-92%, специфичность – 93-97%) и эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (чувствительность – 89-93%, специфичность – 100%) [42, 41, 45].

Серьезную угрозу представляют осложнения ЖКБ, которые развиваются у 1-3% пациентов с ЖКБ в год [37]. К их числу относятся следующие [15, 41]: острый и хронический холецистит; обтурационный холедохолитиаз; обтурационный папиллолитиаз; стеноз большого дуоденального сосочка; холангит, холангиогенный гепатит; панкреатит, панкреонекроз; механическая желтуха; пузырно-дигестивные свищи; билио-билиарные свищи; эмпиема желчного пузыря; перфорация желчного пузыря; рак желчного пузыря. Характеристика наиболее часто встречающихся осложнений ЖКБ представлена в Таблице 1 [41, 47,37, 29].

Несмотря на развитие подходов к профилактике и лечению ЖКБ, нетрудоспособность, инвалидность населения и даже летальность по причине осложнений ЖКБ по настоящее время сохраняют свою социальную и экономическую значимость, поэтому качественное и эффективное лечение пациентов с ЖКБ по-прежнему остается важной задачей современной медицины, хотя еще в течение XX века имело место качественное изменение подходов к лечению данного заболевания [3].
Еще в XIX-XX веках наличие конкретного и понятного морфологического субстрата заболевания определило хирургический подход к лечению заболевания, и в течение этого исторического периода начали широко применяться традиционные хирургические вмешательства с помощью лапаротомного доступа. Исторически сложилось так, что операции на органах брюшной полости выполнялись через разрез большого размера, так как этот вариант доступа был единственным вариантом достаточной визуализации операционного поля.

Первая традиционная холецистэктомия была выполнена в 1882 году немецким хирургом Карлом Лангенбухом, который сформулировал постулат: «желчный пузырь должен быть удален не потому, что он содержит камни, а потому, что он их продуцирует». В России холецистэктомия впервые была проведена Ю.Ф. Косинским в 1889 году, но травматичность операции с помощью лапаротомного доступа негативно сказывалась на результатах лечения пациентов, и в 1901 году Д.О. Отт впервые предложил новый способ доступа в брюшную полость через кольпотомическое отверстие. Неудовлетворительные результаты лечения были во многом связаны с тем, что открытая операция всегда имела ряд недостатков, в том числе уровень выраженности послеоперационной боли, возможное инфицирование раны, образование послеоперационной грыжи и длительный срок восстановления и пребывания пациента в лечебном учреждении [26, 21, 3]. Начало новой эпохи в развитии хирургии желчного пузыря было положено в 1985 году, когда E. Muche выполнил первую лапароскопическую холецистэтомию, качественно изменив подход к хирургическому удалению желчного пузыря.

В 1987 г. P. Mouret при проведении лапароскопической холецистэктомии стал использовать не только многопротовый доступ, но и видеомонитор. В дальнейшем, к началу 90-х гг. XX века, лапароскопическая холецистэктомия уже получила широкое распространение и в течение 90-х гг. XX века заменила открытое вмешательство и стала стандартом хирургического лечения больных ЖКБ. Изучению преимуществ лапароскопической холецистэктомии по сравнению с открытыми операциями было посвящено много работ, в результате которых было доказано, что мультипортовые холецистэктомии имели меньший уровень послеоперационной боли, более короткий реабилитационный период и лучшие эстетические результаты. Дальнейшие исследования сосредоточились на минимизации лапароскопического доступа, поскольку, теоретически, чем меньше на передней брюшной стенке будет проведено проколов, тем меньше должен быть уровень послеоперационной боли и тем лучше должен быть эстетический результат [26, 22].
Лапароскопический доступ в хирургии ЖКБ наглядно демонстрирует эволюцию подхода к лечению данного заболевания и, его связь с развитием малоинвазивных технологий. Накопленный опыт лапароскопических вмешательств показал целый ряд их существенных преимуществ: снижение травматичности операции, снижение количества послеоперационных осложнений, в том числе гнойно-септических, уменьшение сроков восстановления пациента после операции и более приемлемый косметический эффект. Стремительное развитие лапароскопических технологий, начавшееся в конце XX века и обусловленное научно-техническим прогрессом, по влиянию на хирургическую науку можно рассматривать в одном ряду с такими фундаментальными открытиями, как внедрение принципов асептики и антисептики, применение наркоза, открытие антибиотиков. Вместе с тем, разработка все более наукоемких технологий в малоинвазивной хирургии создает необходимость
решения вопросов о том, насколько эти технологии безопасны для пациента и насколько они просты в освоении для хирурга, то есть насколько возможна ли быстрая и качественная трансляция их в повседневную практику. Данные вопросы соответствуют ключевому положению широко обсуждаемой в последние годы трансляционной медицины – быстрое и эффективное внедрение в рутинную практику новых научных разработок. На современном этапе развития лапароскопической хирургии определяются три направления техники выполнения операций: уменьшение диаметра троакаров и манипуляторов (минилапароскопия), уменьшение количества разрезов, через которые осуществляется оперативное вмешательство и использование для осуществления технологии естественных доступов [14, 40]. Развитие эстетического направления в хирургии было направлено на уменьшение протяженности лапаротомного разреза и развитие минилапароскопии, что привело к
стремлению выполнять некоторые операции без видимых разрезов, то есть к реализации подхода к «хирургии через естественные отверстия» – технологии, которая развивается хирургами высокого уровня. Но, проблемой развития данного
подхода была и остается высокая техническая сложность вмешательства для хирургов в рутинной практике [21].

В последнее десятилетие одним из направления развития минимально инвазивной хирургия стала методика единого лапароскопического доступа, или, как ее называют за рубежом, однопортовой хирургии (LESS, SILS и т.д.). Для правильного учета и регистрации российского опыта в данной области в России Резолюцией XIII съезда РОХ в 2009 г. был утвержден общий термин «единый лапароскопический доступ», рекомендованный для использования в российской научной литературе. Но, на пути развития данного подхода возникли новые препятствия, к числу которым относятся отсутствие разработанной унифицированной методики доступа, недостаточная визуализация и нехватка специальных инструментов. Хирургия единого доступа
рассматривается как метод с потенциально лучшим эстетическим эффектом без радикального изменения стандартной практики. Данная концепция развивалась одновременно с разработкой новых инструментов для «хирургии через естественные отверстия» и растущей осведомленностью пациентов о «хирургии без рубцов» [21, 26].
В 2013 г. были опубликованы результаты мета-анализа, направленного на сравнение результатов применения единого лапароскопического доступа и стандартной мультипоротовой лапароскопической холецистэктомии, в который были включены 25 рандомизированных контролируемых исследования с участием 1841 пациента, из числа которых хирургический подход через единый доступ был реализован у 944 человек, а мультипортовая лапароскопическая холецистэктомия – у 897 участников. В результате мета-анализа единый лапароскопический доступ продемонстрировал лучший косметический эффект, и меньшую выраженность послеоперационного болевого синдрома, хотя продолжительность операции при выполнении мультипортовой
холецистэктомии была меньшей. При этом статистически значимых различий между двумя сравниваемыми подходами, в отношении частоты развития послеоперационных осложнений (желчеистечения, кровотечения, повреждения протоков, холедохолитиаза, развития инфекции, развитие послеоперационной грыжи), получено не было, как и в отношении частоты переходов к открытому оперативному вмешательству [38].

В настоящее время выполнение холецистэктомии по методике единого лапароскопического доступа в мировой практике в достаточной мере отработано у пациентов с неосложненным течением доброкачественных заболеваний желчного пузыря. Но, многие вопросы использования более совершенных лапароскопических методик холецистэктомии продолжают находиться в фокусе внимания практикующих хирургов и исследователей. Отдельно следует рассматривать тактику лечения ЖКБ, осложненной холедохолитиазом, которую нельзя назвать однозначно определенной, даже несмотря на развитие диагностических методов и технологий оперативных вмешательств, наблюдающихся в течение последних десятилетий. Результаты изучения литературы последних лет свидетельствуют о принципиально различных подходах к хирургическому

решению этой проблемы: одни авторы отдают предпочтение ретроградным эндоскопическим транспаппилярным вмешательствам, направленным на рассечение большого сосочка двенадцатиперстной кишки с выполнением эндоскопической папиллосфинктеротомии, эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии (ЭРПХГ), литотрипсии, эндопротезирования, назобилиарного дренирования и других методов с последующим выполнением холецистэктомии.
Другие авторы предлагают способ, при котором вмешательство на общем желчном протоке и холецистэктомия выполняются во время операции, проводимой малотравматичным доступом – лапароскопическим или минилапаротомным [9, 10, 31].
Несмотря на то, что хирургический подход в лечении ЖКБ закономерно является основным, альтернативные методы ведения пациентов не утрачивают своей значимости. К таким способам лечения пациентов с ЖКБ относятся метод контактного химического литолиза, чрескожная ударно-волновая литотрипсия (экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия) и консервативная литолитическая терапия с использованием препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) [7, 17, 18].
Метод контактного химического литолиза конкрементов желчного пузыря основан на чрескожном,чрезпеченочном введении в желчный пузырь метил трет-бутилового эфира. В мировой гастроэнтерологической практике данный метод
используется с 1981 года. В России, хотя данный метод не применяется в рутинной практике, также имеется успешный опыт проведения такого вмешательства. Для проведения контактного химического литолиза, под ультразвуковым
контролем, пациентам проводилась чрескожная чреспеченочная микрохолецистостомия по методу Сельдингера с использованием струн-проводников. Процесс литолиза холестериновых желчных камней осуществлялся на следующий день после установки микрохолецистостомы. Выявленная высокая эффективность малоинвазивного контактного химического литолиза при ЖКБ и, достаточно благоприятные результаты отдаленного лечения позволили исследователям рекомендовать его
к широкому применению в клинической практике с обязательным регулярным профилактическим приемом препаратов УДХК. Одним из ограничений использования данного метода является тот факт, что метил-трет-бутиловый эфир не имеет регистрации в качестве лекарственного препарата ни в России, ни за рубежом [24, 25, 7].

В отличие от контактного химического литолиза, чрескожная ударно-волновая литотрипсия является неинвазивным методом, при котором разрушение конкрементов проводится путем локального проведения электрогидравлических, электромагнитных
или пьезоэлектрических волн с высокой энергией. Дробление начинается с минимального уровня энергии, который поэтапно повышается до величины, при которой происходит разрушение камня. Считается, что этот метод лечения, с учетом показаний и противопоказаний, может быть применен у 11,5-20% пациентов, обратившихся за врачебной помощью по поводу ЖКБ. Данный метод применим при наличии в желчном пузыре не более 3-х конкрементов «всплывающего» типа общим диаметром менее 30 мм и при условии сохранения сократительной функции желчного пузыря [2, 7]. При рассмотрении вопроса о консервативном подходе к лечению пациентов с ЖКБ, следует отметить, что базисными в лечении и профилактике ЖКБ в настоящее время являются препараты УДХК. Она была обнаружена в желчи бурого медведя, и на протяжении многих веков применялась в качестве лечебного агента в традиционной китайской и японской медицине. В 1954 г. T.
Kanasawa описал метод синтеза УДХК. В 1975 г. японские исследователи описали действие УДХК на желчь – десатурацию желчи и растворение мелких холестериновых камней, что положило начало применению данной субстанции в лечении пациентов с ЖКБ [16].

УДХК снижает насыщение желчи холестерином и, по-видимому, создает ламеллярную жидкокристаллическую фазу, которая экстрагирует холестерин из конкрементов. Доза УДХК при лечении больных с ЖКБ составляет 10-15 мг на 1 кг массы тела в день, курс лечения является длительным и проводится под контролем УЗИ каждые 3-6 мес. (отсутствие признаков уменьшения количества и размеров камней через 6 мес. лечения свидетельствует о неэффективности терапии) [7]. Одним из основных критериев, определяющих успех пероральной литолитической терапии препаратами УДХК, является тщательный отбор пациентов, учитывающий ряд клинических показаний и ультразвуковых характеристик самих конкрементов [5]. Клиническая
эффективность терапии УДХК отмечена при наличии клинически манифестных (нечастые приступы билиарной боли) рентгенонегативных конкрементов размером менее 15 мм при условии сохранения функции желчного пузыря (заполненность конкрементами не более чем на треть). Наибольшая частота растворения (более 70%) достигалась у пациентов флотирующими рентгенонегативными камнями размером менее 5 мм: в течение 3 мес. приема УДХК удается достичь уменьшения выраженности билиарной боли более чем у половины из них, и при приеме УДХК в дозе 10 мг/кг в день в течение 1 года растворение камней наблюдается примерно у 60% пациентов [7]. Если рассматривать совокупную эффективность чрескожной ударно-волновой литотрипсия и пероральной литолитической терапии, как альтернативы хирургическому лечению, следует отметить, что даже при тщательном отборе пациентов частота излечения составляет 27% после применения препаратов УДХК и, 55% после проведения чрескожной ударно-волновой литотрипсии. За 4 года после данных процедур частота рецидивов ЖКБ составляет более чем 40% [35]. Рассматривая вопросы использования препаратов УДХК в лечении и профилактике ЖКБ, нельзя не остановиться на понятии «билиарного слажда», которое впервые появилось в 70-х гг. К билиарному сладжу относят любую неоднородность желчи, выявляемую при УЗИ желчного пузыря – взвешенный остаток мелких частиц, расслоение желчи с образованием горизонтального уровня, сгустки эхогенной желчи, смещаемые или фиксированные к стенке желчного пузыря. В основе патогенетических процессов, приводящих к появлению билиарного сладжа, находится перенасыщение желчи холестерином, гипотония желчного пузыря, гипертонус сфинктера Одди, и нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот. Несмотря на то, что самостоятельной клинической картины билиарный сладж как таковой не имеет, согласно данным литературы, «необъяснимые» боли в правом подреберье у 83% больных с болями билиарного характера могут быть вызваны именно микрокристаллами в желчи. Данные боли обусловлены спазмом гладкой мускулатуры желчевыводящих путей за счет раздражения рецепторов слизистой оболочки при миграции билиарного слажда, причем она происходит чаще, чем миграция конкрементов при холецистолитиазе, в связи с более легким прохождением микролитов по билиарному тракту. У пациентов также могут отмечаться симптомы билиарной диспепсии, тяжесть в эпигастральной области после приема пищи, тошнота, горечь во рту, обусловленные билиарной недостаточностью.

Использование препаратов УДХК в качестве базисной терапии в дозировке 10-15 мг/кг массы тела однократно на ночь, причем курс лечения зависит от формы сладжа: если он визуализируется в виде взвеси гиперэхогенных частиц обычно бывает достаточно месячного курса лечения, в то время как при других формах необходим более длительный курс лечения, тем не менее, как правило, по продолжительности не превышающий 3-х месяцев. Эффективность терапии УДХК при длительности лечения до 3-х месяцев в зависимости от вида билиарного сладжа варьирует в передах 75-85%, и при необходимости терапию продолжают до полной элиминации слажда из желчного пузыря [1, 27, 11]. В данном случае использование УДХК может предотвратить формирование конкрементов и, соответственно, позволит избежать в дальнейшем оперативного вмешательства с его возможными последствиями. В настоящее время имеются все основания смотреть на препараты УДХК шире, чем просто как на лекарственное средство для предупреждения развития конкрементов на фоне билиарного сладжа и, для растворения холестериновых камней у ограниченного числа подходящих для такого лечения пациентов с ЖКБ. УДХК – единственный лекарственный агент, действие которого, помимо ЖКБ, направлено на патогенез сразу нескольких основных компонентов метаболического синдрома – стеатогепатита, ожирения и инсулинорезистентности. УДХК активно используется
как гепатопротекторный препарат, обладающий также антиоксидантным, противовоспалительным, гиполипидемическим действием. УДХК снижает синтез противовоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли α, которые способствуют развитию инсулинорезистентности [23]. С учетом того, что, по данным исследований, частота гиперхолестеринемии при холестеринассоциированной патологии билиарного тракта (билиарный сладж, холецистолитиаз и холестероз желчного пузыря), составляет 52-64%, и, учитывая тот факт, что большинство пациентов при холестеринассоциированной патологии билиарного тракта имеют умеренную степень гиперхолестеринемии, даже монотерапия препаратами УДХК может быть достаточной для снижения исходно повышенного уровня общего холестерина в крови, что опосредованно может снизить кардиоваскулярные риски для пациента [8]. Рассматривая и сравнивая эффективность различных подходов к
лечению пациентов с ЖКБ, следует отметить, что удаление желчного пузыря не позволяет однозначно решить имеющуюся проблему конкрементов в желчном пузыре, так как проведение холецистэктомии как таковой не компенсирует сложных патофизиологических нарушений, лежащих в основе ЖКБ, – дисхолии, билиарной недостаточности и дисфункции сфинктерного аппарата желчевыводящих путей.

После выполнения операции патологические процессы, характерные для данного заболевания, протекают в новых анатомо-физиологических условиях, характеризующихся выпадением физиологической роли желчного пузыря, нарушением работы сфинктерного аппарата билиарного тракта, расстройством нейрогуморальной регуляции желчевыделительной функций печени [4, 16]. Известно, что после выполнения холецистэктомии в 5-40% случаев возникают нарушения в органах желудочно-кишечного тракта, они объединяются под названием постхолецистэктомического синдрома (ПХЭС), который за счет разнообразных клинических проявлений существенно снижает качество жизни пациентов. Особую актуальность этот вопрос приобретает в случае выполнения холецистэктомии у пациентов с минимальными клиническими проявлениями ЖКБ, когда потенциально возможна ситуация, при которой клинические проявления ЖКБ после операции могут существенно превосходить
билиарные жалобы, имевшиеся до удаления желчного пузыря. Также следует учесть, что в связи с разнообразностью этиопатогенетических механизмов, лежащих в основе ПХЭС, диагностика и лечение данного синдрома являются непростой
задачей, которая ложится на плечи как хирургов, так и гастроэнтерологов и терапевтов [16, 13, 11].

Таким образом, накопленный за десятилетия мировой клинический опыт различных интервенционных вмешательств и консервативного ведения пациентов с ЖКБ при бессимптомном и малосимптомном течении заболевания во многих случаях не дает однозначного ответа на вопрос, какая именно тактика ведения пациента является единственно верной. При этом фактором, склоняющим чашу весов в пользу осторожного подхода к назначению лапароскопической холецистэктомии, является достаточно высокий риск развития ПХЭС, который в случае развития снижающих качество жизни клинических проявлений способен свести на нет все усилия по облегчению страдания пациента с ЖКБ.

На рисунке 1 представлен один из актуальных вариантов определения тактики ведения пациентов с ЖКБ [41, 29, 28], тем не менее, не претендующий на охват всех возможных вариантов развития заболевания и подходов к ведению пациента. В каждом конкретном случае врач принимает решения на основе всего спектра имеющихся клинических данных, тем не менее опираясь на основные рекомендации по вопросам лечения пациентов с ЖКБ.

Литература
1. Агафонова Н.А. Билиарный сладж тактика ведения и лечения // Медицинский совет. – 2012. – № 9. – С. 28-33.
2. Агзамов Р.Ш. Дробление камней в желчном пузыре. Непосредственные и отдаленные результаты / Агзамов Р.Ш., Трифонова Э.В. // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). – 2012. – Т. 108. № 1. – С. 73-75.
3. Баталова Ю.С. Современные лапароскопические технологии при лечении желчнокаменной болезни / Баталова Ю.С., Нузова О.Б. // Оренбургский медицинский вестник. – 2015. – № 4 (12). – С. 61-67.
4. Вахрушев Я.М. Желчнокаменная болезнь: эпидемиология, факторы риска, особенности клинического течения, профилактика / Вахрушев Я.М., Хохлачева Н.А. // Архив внутренней медицины. – 2016. – №3(29). – С. 30-35.
5. Гаус О.В. Прогнозирование эффективности пероральной литолитической терапии у больных желчнокаменной болезнью, ассоциированной с метаболическим синдромом / Гаус О.В., Ахмедов В.А. // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 5. – С. 41.
6. Григорьева И.Н. Желчнокаменная болезнь: еще один компонент метаболического синдрома? // Медицинский совет. – 2012. – № 9. – С. 92-93.
7. Ивашкин В.Т. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению жёлчнокаменной болезни / Ивашкин В.Т., Маев И.В., Баранская Е.К. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2016. – №3. – С. 64-80.
8. Ильченко А.А. Эффективность урсотерапии при холестеринассоциированной патологии желчного пузыря / Ильченко А.А., Дрожжина Ю.В. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2009. – № 8. – С. 96-101.
9. Котовский А.Е. Эндоскопические технологии в лечении заболеваний органов гепатопанкреатодуоденальной зоны / Котовский А.Е., Глебов К.Г., Уржумцева Г.А., Петрова Н.А. // Анналы хирургической гепатологии. – 2010. – Т. 15. № 1. – С. 9-18.
10. Куликовский В.Ф. Малоинвазивные методы лечения осложненной желчнокаменной болезни / Куликовский В.Ф., Карпачев А.А., Ярош А.Л. и др. // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 2. – С. 97.
11. Минушкин О.Н. Синдром после холецистэктомии в практике терапевта и гастроэнтеролога // Лечащий врач. – 2015. – №2. – С. 40-47.
12. Минушкин О.Н. Билиарный сладж: диагностика и лечение в условиях поликлиники / Минушкин О.Н., Бурдина Е.Г., Новоженова Е.В. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2013. – № 9. – С. 14-20.
13. Митушева Э.И. Постхолецистэктомические расстройства и качество жизни у больных после холецистэктомии / Митушева Э.И., Сайфутдинов Р.Г., Шаймарданов Р.Ш. // Медицинский алфавит. – 2017. – Т. 4. № 40 (337). – С. 38-42.
14. Можаровский В.В. Однопортовая холецистэктомия – за и против (с комментарием) / Можаровский В.В., Мишарин В.М., Цыганов А.А. и др. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016. – №6. – С. 50-54.
15. Подолужный В.И. Осложнения желчнокаменной болезни // Фундаментальная и клиническая медицина. – 2017. – №1. – С. 102-114.
16. Пронина Г.М. Оценка эффективности литолитической терапии у больных желчнокаменной болезнью / Пронина Г.М., Быстровская Е.В., Ильченко А.А. и др. // Медицинский совет. – 2012. – № 9. – С. 34-36.
17. Рыжкова О.В. Химическое растворение камней желчного пузыря / Рыжкова О.В., Сайфутдинов Р.Г. // Общественное здоровье и здравоохранение. – 2004. – № 1-2. – С. 172-175.
18. Сайфутдинов Р.Г. Есть ли альтернатива хирургическому лечению холецистолитиаза? / Сайфутдинов Р.Г., Рыжкова О.В. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2005. – № 5. – С. 100-104.
19. Сайфутдинов Р.Г. Естественное течение желчнокаменной болезни / Сайфутдинов Р.Г., Рыжкова О.В., Трифонова Э.В. // Практическая медицина. – 2011. – № 3-2 (51). – С. 17-19.
20. Селезнева Э.Я. Алгоритм диагностики и лечения желчнокаменной болезни / Селезнева Э.Я., Быстровская Е.В., Орлова Ю.Н. и др. // Русский медицинский журнал. – 2015. – № 13. – С. 730-737.
21. Старков Ю.Г. Исторические аспекты и современное состояние хирургии единого доступа / Старков Ю.Г., Шишин К.В., Недолужко И.Ю. и др. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. – 2012. – №9. – С. 90-93.
22. Сухарева М.В. Разновидности холецистэктомии / Сухарева М.В., Самаркина А.О., Семагин А.А. // Вестник совета молодых учёных и специалистов Челябинской области. – 2016. – № 4(15). – С. 82-88.
23. Танченко О.А. Урсодезоксихолевая кислота в комплексном лечении больных с метаболическим синдромом / Танченко О.А., Нарышкина С.В., Сивякова О.Н. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2012. – № 1. – С. 82-86.
24. Трифонова Э.В. Контактный химический литолиз холестериновых камней в желчном пузыре. Отдаленные результаты (клинический случай) / Трифонова Э.В., Рыжкова О.В., Закирзянов М.Х. и др. // Дневник казанской медицинской школы. – 2017. – № 1 (15). – С. 89-93.
25. Трифонова Э.В. Собственный опыт контактного растворения камней желчного пузыря у больных с желчнокаменной болезнью / Трифонова Э.В., Рыжкова О.В., Сайфутдинов Р.Г. // Практическая медицина. – 2011. – № 3-1 (50). – С. 14-16.
26. Шумкина Л.В. Хирургия единого лапароскопического доступа: современные тенденции в лечении холецистита / Шумкина Л.В., Старков Ю.Г. // Эндоскопическая хирургия. – 2014. – №1. – С. 58-61.
27. Abeysuriya V. Biliary microlithiasis, sludge, crystals, microcrystallization, and usefulness of assessment of nucleation time / Abeysuriya V., Deen K.I., Navarathne N.M. // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. – 2010. – Vol. 9(3). – P. 248-253.
28. Abraham S. Surgical and nonsurgical management of gallstones / Abraham S., Rivero H.G., Erlikh I.V. et al. // Am. Fam. Physician. – 2014. – Vol. 89(10). – P. 795-802.
29. ASGE Standards of Practice Committee. The role of endoscopy in the evaluation of suspected choledocholithiasis / ASGE Standards of Practice Committee, Maple J.T., Ben-Menachem T. et al. // Gastrointest. Endosc. – 2010. – Vol. 71(1). – P. 1-9.
30. Ata N. The metabolic syndrome is associated with com-plicated gallstone disease / Ata N., Kucukazman M., Yavuz B. et al. // Can. J. Gastroenterol. – 2011. – Vol. 25(5). – P. 274-276.
31. Chander J. Laparoscopic management of CBD stones: an Indian experience / Chander J., Vindal A., Lal P. et al. // Surg. Endosc. – 2011. – Vol. 25(1). – P. 172-181.
32. Chen L.-Y. Metabolic syndrome and gallstone disease / Chen L.-Y., Qiao Q.- H., Zhang Sh.-Ch. et al. // World J Gastroenterol. – 2012. – Vol. 18(31). – P. 4215-4220.
33. Cojocaru C. Metabolic profile of patients with cholesterol gallstone disease / Cojocaru C., Pandele G.I. // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. – 2010. – Vol. 114(3) – P. 677-682.
34. Etminan M. Oral contraceptives and the risk of gallbladder disease: a comparative safety study / Etminan M., Delaney J.A., Bressler B. et al. // CMAJ. – 2011. – Vol. 183(8). – P. 899-904.
35. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones //J. Hepatol. – 2016. – Vol. 65(1). – P. 146-181.
36. Everhart J.E. Prevalence and ethnic differences in gallbladder disease in the United States / Everhart J.E., Khare M., Hill M., Maurer K.R. // Gastroenterology. – 1999. – Vol. 117(3). – P. 632-639.
37. Friedman G.D. Natural history of asymptomatic and symptomatic gallstones// Am. J. Surg. – 1993. – Vol. 165(4). – P. 399-404.
38. Geng L. Single incision versus conventional laparoscopic cholecystectomy outcomes: a meta-analysis of randomized controlled trials / Geng L., Sun C., Bai J. // J. PLoS One. – 2013. – Vol. 8(10). – P. 1-10.
39. Grundy S.M. Cholesterol gallstones: a fellow traveler with metabolic syndrome? // Am. J. Clin. Nutr. – 2004. – Vol. 80. – P. 1-2.
40. Hernandez J.M. Laparoendoscopic single site cholecystectomy: the first 100 patients / Hernandez J.M., Morton C.A., Ross S. et al. // Am. Surg. – 2009. – Vol. 75. – P. 681-685.
41. Ibrahim M. Gallstones: Watch and wait, or intervene? / Ibrahim M., Sarvepalli S., Morris-Stiff G. et al. // Cleveland Clinic Journal of medicine. – 2018. – Vol. 85(4). – P. 323-331.
42. Shea J.A. Revised estimates of diagnostic test sensitivity and specifi city in suspected biliary tract disease / Shea J.A., Berlin J.A., Escarce J.J. et al. // Arch. Intern. Med. – 1994. – Vol. 154(22). – P. 2573-2581.
43. Sood S. Natural history of asymptomatic gallstones: differential behaviour in male and female subjects / Sood S., Winn T., Ibrahim S. et al. // The Medical Journal of Malaysia. – 2015. – Vol. 70(6). – P. 341-345.
44. Thistle J.L. The natural history of cholelithiasis: the National Cooperative Gallstone Study / Thistle J.L., Cleary P.A., Lachin J.M. et al. // Ann. Intern. Med. – 1984. – Vol. 101(2). – P. 171-175.
45. Tse F. EUS: a meta-analysis of test performance in suspected choledocholithiasis / Tse F., Liu L., Barkun A.N. et al. // Gastrointest. Endosc. – 2008. – Vol. 67(2). – P. 235-244.
46. Van Dijk A.H. Assessment of available evidence in the management of gallbladder and bile duct stones: a systematic review of international guidelines / Van Dijk A.H., de Reuver P.R., Besselink M.G. et al. // HPB (Oxford). – 2017. – Vol. 19(4). – P. 297-309.
47. Zimmer V. Acute Bacterial Cholangitis / Zimmer V., Lammert F. //Viszeralmedizin. – 2015. – Vol. 31(3). – P. 166-172.

УДК: 616.36-003.826-008.87

ФИЛАТОВА И.А., КОЗЛОВА Н.М., ТИРИКОВА О.В., РЫЖКОВА О.В., ВЕНЦАК Е.В.

ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, г. Иркутск, 664003, бул. Гагарина 18.

Роль синдрома избыточного бактериального роста в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени

Резюме. В обзоре представлен современный взгляд на патогенез неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Надо отметить, что в последние десятилетия достигнут значительный прогресс в понимании происхождения этого заболевания. Активно обсуждается влияние кишечной микрофлоры на некоторые патогенетические механизмы формирования НАЖБП. В частности, накапливаются данные, свидетельствующие о взаимосвязи НАЖБП и синдрома избыточного бактериального роста (СИБР). Предполагается несколько механизмов, посредством которых СИБР может способствовать прогрессированию НАЖБП: избыточное поступление в кровоток бактериальных эндотоксинов (липополисахарид, пептидогликаны, липотейхоевая кислота, бактериальный флагеллин, неметильные фрагменты бактериальной ДНК), повышение проницаемости кишечной стенки, а также увеличение выработки эндогенного этанола. Вполне вероятно, что кишечная микробиота может стать
эффективной терапевтической мишенью, воздействие на которую улучшит результаты лечения и прогноз НАЖБП
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, синдром избыточного бактериального роста, эндотоксин, бактериальный липополисахарид, эндогенный этанол, оксидативный стресс, фиброз печени

Контактное лицо:

Филатова Ирина Александровна
ассистент кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России,
г. Иркутск, 664003, бул. Гагарина 18. Тел.: 8 (964) 738-78-40E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

FILATOVA I.A., KOZLOVA N.M., TIRICOVA O.V., RYZHKOVA O.V., VENTSAK E.V.

Irkutsk State Medical University. Gagarin Boulevard 18, 664003 Irkutsk, Russia

The role of small intestinal bacterial overgrowth syndrome in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease

Abstract. The modern view on a pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is presented in the review. It should be noted that in recent decades considerable progress has been made in understanding the origin of this disease. The influence of the intestinal microflora on some pathogenetic mechanisms of NAFLD formation is actively discussed. In particular, the data confirming interrelation between NAFLD and Small Intestinal Bacterial Overgrowth Syndrome (SIBOS) are collect. Several mechanisms are
proposed by which SIBOS can contribute to the progression of NAFLD: excessive entry of bacterial endotoxins into the bloodstream (lipopolysaccharide, peptidoglycans, lipoteichoic acid, bacterial flagellin, nonmethyl fragments of bacterial DNA), increased gut permeability, and an increase in the production of endogenous ethanol.It is likely that the intestinal microbiota can become an effective therapeutic target, the impact on which will improve the results of treatment and the forecast of NAFLD.

Key words: non-alcoholic fatty liver disease, small intestinal bacterial overgrowth syndrome, endotoxin, bacterial lipopolysaccharide, endogenous ethanol, oxidative stress, liver fibrosis

Contact person:

Filatova Irina
assistant of the Chair of Faculty therapyof Irkutsk State Medical University. Gagarin Boulevard 18, 664003 Irkutsk,
Russia. Tel. 8 (964) 738-78-40. E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой хроническое заболевание, которое характеризуется избыточным накоплением жира в гепатоцитах, ассоциируется с инсулинорезистентностью и, определяется при наличии стеатоза более чем в 5% гепатоцитов по результатам гистологического исследования [6]. В отличие от алкогольной болезни печени, при НАЖБП в анамнезе отсутствует употребление алкоголя в гепатотоксичных дозах: более 40 г в перерасчёте на чистый этанол в сутки для мужчин и более 20 г — для женщин [5].
В структуру НАЖБП входят такие патогенетически связанные состояния, как стеатоз печени, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз печени, исходом которого может явиться гепатоцелюллярная аденокарцинома [2, 4]. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра отсутствует специальный код для НАЖБП. Поэтому для формулировки диагноза могут использоваться следующие коды:
• К 73.0 – хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках;
• К 73.9 – хронический гепатит неуточнённый;
• К 76.0 – жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках;
• К 74.6 – другой и неуточнённый цирроз печени.

На сегодняшний день НАЖБП считается одним из самых распространённых хронических заболеваний печени. В среднем она встречается у 20–33% взрослого населения [12, 13]. Судить о точной распространённости НАЖБП до сих пор не представляется возможным, поскольку заболевание в большинстве случаев протекает бессимптомно и нередко пациенты обращаются за медицинской помощью уже на стадии цирроза печени. Кроме того, до сих пор не разработан единый исчерпывающий перечень лабораторно-инструментальных методов диагностики данного заболевания. Вероятно, именно поэтому сведения о распространенности НАЖБП варьируют в широких пределах: от 17 до 46% популяции [31].
Наиболее часто встречаемая форма НАЖБП – изолированный стеатоз печени, который наблюдается у 80-90% пациентов. У 10-30% пациентов с НАЖБП имеет место НАСГ [14]. В дальнейшем, у 25-40%, пациентов прогрессирование НАСГ приводит к формированию фиброза печени, который в 20-30% случаев постепенно ведёт к циррозу органа. Согласно литературным данным, до 80% случаев криптогенных циррозов являются исходом НАЖБП [8].

В Российской Федерации для оценки распространённости НАЖБП было проведено открытое многоцентровое рандомизированное проспективное исследование – наблюдение DIREG_L_01903, завершившееся в 2007 году. Согласно полученным данным, распространенность НАЖБП среди лиц, обращающихся за амбулаторной терапевтической помощью, составляла 27,0%, при этом у 2,9% пациентов заболевание было выявлено на цирротической стадии, у 80,3% был отмечен стеатоз, у 16,8% — стеатогепатит [4]. В 2014 г. распространённость НАЖБП в РФ в исследовании DIREG 2 составила 37,1% (прирост за 10 лет более 10%), в результате чего она заняла первое место среди заболеваний печени — 71,6% [5]. У людей, страдающих ожирением, распространенность НАЖБП составляет, по данным исследований, 75–93%. Причем, случаи морбидного ожирения сочетаются с НАЖБП в 95-100% случаев [21]. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа НАЖБП встречается, по разным данным, от 50 до 75% случаев [25]. В 2003 г. в Лосс-Анжелесе был проведен I Всемирный конгресс по инсулинорезистентности, на котором НАЖБП включили в составляющие метаболического синдрома наряду с ожирением, сахарным диабетом 2 типа, дислипидемией и артериальной гипертензией.

Таким образом, можно уверенно говорить о том, что эпидемиологическая ситуация по заболеваемости НАЖБП на территории Российской Федерации и в мире в целом должна быть оценена как неблагоприятная. Еще в 1988 году для объяснения
патогенеза НАЖБП была предложена теория «двух ударов» («two-hit» hypothesis), которая не утрачивает своей актуальности и в наши дни. В соответствии с этой теорией по мере прогрессирования ожирения и инсулинорезистентности происходит значительное усиление липолиза в жировой ткани, вследствие чего увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот (СЖК). Так развивается стеатоз печени, что и является «первым ударом». Развитие стеатоза значительно повышает восприимчивость гепатоцитов ко «второму удару». По мере окисления избытка СЖК образуется большое количество продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и реактивных форм кислорода. Развивается оксидативный стресс – «второй удар», который отвечает за переход стеатоза в стеатогепатит. Свободные радикалы запускают выработку цитокинов, включая фактор некроза опухоли–α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6) и IL-8. Перечисленные реакции приводят к некрозу гепатоцитов и усилению воспалительной клеточной инфильтрации. Продукты ПОЛ, некроз гепатоцитов, экспрессия TNF-α, IL-6, IL-8 и другие цитокины провоцируют активность звездчатых клеток Ито, которые ответственны за выработку профибротических факторов. Их стимуляция сопровождается избыточной продукцией соединительной ткани с развитием фиброза, что при длительном персистировании процесса может приводить к циррозу печени [2, 3, 6].
За последние десятилетия благодаря бурному развитию лабораторных и инструментальных методов диагностики достигнут значительный прогресс в понимании происхождения НАЖБП. Вместо гипотезы «двух ударов» патогенез
заболевания рассматривается с позиции «множественных ударов» («multiple-hit» hypothesis), для которой характерен более комплексный подход. Согласно данной гипотезе к основным факторам прогрессирования НАЖБП относится инсулинорезистентность, эндокринная активность жировой ткани, факторы питания, генетическая предрасположенность, а так же изменения в количественном и/или качественном составе кишечной микрофлоры [4].

На сегодняшний день во многих клинических экспериментах доказано участие кишечной микрофлоры в патогенезе широкого спектра заболеваний: атеросклероз, ожирение, сахарный диабет, желчнокаменная болезнь, функциональные заболевания ЖКТ и т.д. В последние годы накапливается информация о предполагаемой роли микробиоты в развитии хронических заболеваний печени, в том числе НАЖБП.

В частности, появляются данные, свидетельствующие о взаимосвязи заболевания с синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) в тонком кишечнике. Так, например, по результатам водородного дыхательного теста частота СИБР при
НАЖБП колеблется в пределах от 50% до 77.8% [33, 23, 27]. Под синдромом избыточного бактериального роста (Small Intestinal Bacterial Overgrowth Syndrome – SIBOS) понимается патологическое состояние, в основе которого лежит повышенное заселение тонкой кишки, преимущественно фекальной микрофлорой, сопровождающееся хронической диареей и мальабсорбцией, в первую очередь жиров и витамина B12 [17, 29].
Как правило, синдром избыточного бактериального роста (СИБР) принято определять, используя количественные критерии. В норме количество бактерий в аспирате, полученном из начальных отделов тонкой кишки, не превышает значение 103КОЕ/мл. Диагностическим критерием СИБР служит увеличение количества бактерий в аспирате более чем 105 КОЕ/мл [17]. Однако рядом авторов было показано, что проявления СИБР зависят не столько от количества микроорганизмов, сколько от их
качественного состава. Гастроинтестинальные симптомы СИБР зачастую коррелируют с увеличением количества анаэробных микроорганизмов в тонкой кишке, тогда как их общая численность микрофлоры может быть менее 105 КОЕ/мл [1].
Причины, приводящие к развитию СИБР при НАЖБП, до конце не известны. К настоящему моменту появляются экспериментальные данные, свидетельствующие о снижении моторики желудочно-кишечного тракта у пациентов, страдающих НАЖБП. Так, в одном исследовании при помощи водородного дыхательного теста определяли скорость ороцекального транзита. Оказалось, что у пациентов с НАЖБП он замедлен в 22% случаев. Это может быть одним из условий для развития и прогрессирования СИБР в тонком кишечнике. Интересные результаты были получены в ходе исследования, проведенного китайскими учеными W.C.Wu, W.Zhao, S.Li (2008). На опытной модели крыс ими было показано, что наличие СИБР при НАСГ
замедляет перистальтические движения кишечника, в результате чего создаются благоприятные условия для бактериальной транслокации и усиления эндотоксемии. При этом коррекция гипомоторики кишечника у крыс при помощи цизаприда и
пропранолола способствовала регрессу СИБР и бактериальной транслокации [35]. В настоящее время рассматривают несколько механизмов, с помощью которых СИБР может оказывать влияние на патогенез НАЖБП:
1) избыточное поступление в кровоток бактериальных эндотоксинов (в частности, липополисахарида);
2) увеличение проницаемости стенки тонкого кишечника;
3) усиление выработки эндогенного этанола

Остановимся на каждом механизме более подробно. Впервые об эндотоксемии заговорили более 100 лет назад. В конце XIX столетия Richard Pfeiffer, работая в институте R. Koch, выделил из V.Cholera термостабильную субстанцию, введение которой животным в эксперименте вызывало явления шока. В связи с тем, что данная субстанция выделялась исключительно после гибели микроорганизма, в противовес известным экзотоксинам учёный стал обозначать её как эндотоксин. Упоминание термина «эндотоксин» в литературе впервые встречается в 1903 году в работе J. Rehns, сотрудника института Пастера [ цитируем по М.Ю. Яковлеву, 1995].
Эндотоксин – это липополисахарид (ЛПС), который является неотъемлемым компонентом наружной мембраны грамотрицательной микрофлоры. Известно, что один микроорганизм способен продуцировать около 350 000 молекул ЛПС. Субъединица бактериального эндотоксина состоит из трёх частей: липид А, R-кор и гидрофильный полисахарид (О-цепь) [7]. О-цепь представляет собой наружную часть ЛПС, которая состоит из повторяющихся участков олигосахаридных цепей и по своему
строению значительно варьирует у разных представителей грамотрицательной микрофлоры. R-кор – центральная часть субъединицы бактериального эндотоксина, которая является своеобразным связующим звеном О-цепи и липида А.
Липид А являет собой внутреннюю часть ЛПС. Структура липида А постоянна, поэтому биологические свойства эндотоксина всех грамотрицательных микроорганизмов схожи. ЛПС способен вызывать активацию макрофагов и лейкоцитов,
стимулировать альтернативный путь активации комплемента, высвобождение провоспалительных цитокинов, белков острой фазы, лизосомальных ферментов, увеличение количества свободных радикалов и т.д. За счет этого и обеспечивается токсическое воздействие эндотоксина на клетки макроорганизма [7]. Взаимодействие ЛПС с макроорганизмом возможно благодаря сродству липида А к клеточным мембранам. Липид А способен встраиваться в их структуру и нарушать функционирование клетки. Однако основной мишенью ЛПС являются эндотелиальные клетки, полиморфноядерные лейкоциты и макрофаги, наибольшее количество которых (70%) содержится в печени. Повышенные концентрации
эндотоксина в крови способствуют выбросу этими клетками медиаторов воспаления [9]. У здоровых людей бактериальный эндотоксин может проникать в системный кровоток лишь в незначительных количествах. Попав в систему воротной вены печени, бактериальный ЛПС связывается с макрофагами, липопротеидами, клетками Купфера, а затем происходит его детоксикация в гепатоцитах [10]. Повышенное же количество бактериального эндотоксина в крови, наблюдаемое при СИБР [30, 33]
вызывает выработку клетками-мишениями большого количества провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкина 1 (ИЛ-1), интерлейкина 6 (ИЛ-6), интерлейкина 8 и т.д. Эти вещества еще больше повышают проницаемость кишечной стенки, и, таким образом, всё большее количество ЛПС будет поступать в общий кровоток и усиливать воспалительную реакцию. Помимо увеличения кишечной проницаемости эти вещества характеризуются выраженным прооксидантным действием [26].

Кроме того было доказано, что ЛПС вместе с другими микробными продуктами (пептидогликаны, липотейхоевая кислота, бактериальный флагеллин, неметильные фрагменты бактериальной ДНК и т.д.), в избытке присутствующими при СИБР, активируют Tollподобные рецепторы гепатоцитов (Toll-likereceptor, TLR) [11]. За распознавание ЛПС грамотрицательных бактерий отвечают TLR-4 [30]. Это рецепторы, которые первыми распознают микробные сигналы по их клеточной поверхности и активируют клеточный иммунный ответ [30, 29, 11]. В результате происходит активная выработка ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, которые лежат в основе воспаления клеток печени [28]. Известно также, что ФНО-α кроме индукции воспаления способен вызывать фиброз в печени за счет паракринной активации звёздчатых клеток Ито [26]. Прямая связь между концентрацией ЛПС, воспалением в гепатоцитах и прогрессированием фиброза на сегодняшний день нашла своё отражение во многих клинических экспериментах [29, 33, 23]. Интересные эксперименты были проведены с лабораторными мышами. Введение им бактериальных эндотоксинов вызывало существенное увеличение концентрации провоспалительных цитокинов и переход стеатоза в стеатогепатит [20].

Таким образом, бактериальная эндотоксемия, сопровождающая СИБР, может способствовать реализации основного механизма прогрессирования НАЖБП — оксидативного стресса [15]. В качестве одного из механизмов, вызывающих поступление в
кровоток избыточного количества бактериального ЛПС, рассматривается повышение кишечной проницаемости [15, 19]. Избирательная проницаемость кишечника обеспечивается тремя структурами: слизистый слой, эпителий (эпителиальные клетки и
плотные контакты между ними), а так же иммунные клетки, вырабатывающие лимфоциты и макрофаги. В норме кишечник может быть проницаем для ионов, воды и питательных веществ. Мембраны кишечных эпителиоцитов являются очень прочными и устойчивыми структурами, которые плотно прилежат друг к другу и в месте соприкосновения образуют плотные контакты. Это особенные формирования, которые являются динамичными регуляторами кишечной проницаемости. Нарушение функционирования плотных контактов на сегодняшний день считается одной из главных причин системной эндотоксемии [22]. Взаимосвязь повышенной кишечной проницаемости и нарушения функции плотных контактов у пациентов с НАЖБП и СИБР была доказана в клинических экспериментах [23]. В свою очередь проницаемость плотных контактов регулируется специальной белковой молекулой — зонулином [16]. Секреция зонулина усиливается в ответ на разнообразные стимулы, самым значимым из которых считается повреждение кишечника бактериями. Экспериментально доказано, что у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью отмечается повышенная концентрация зонулина в крови [24].

В настоящее время доподлинно известно, что эндогенный этанол является метаболитом некоторых видов кишечной микрофлоры (например, E. coli). В процессе метаболизма этанола в печени образуется ацетат, участвующий в синтезе жирных кислот, и ацетальдегид — высокотоксичный продукт, способствующие образованию свободных радикалов. Таким образом, метаболизм бактериального эндогенного этанола может рассматриваться как дополнительный фактор, запускающий оксидативный стресс и способствующий накоплению триглицеридов в гепатоцитах [18].
Кроме того, в экспериментах была показана способность этанола увеличивать кишечную проницаемость [32]. Были проведены исследования, в ходе которых у пациентов, страдающих ожирением и неалкогольным стеатогепатитом фиксировался
высокий уровень эндогенного этанола в выдыхаемом воздухе [35]. Полученные данные подчёркивают значимость эндогенного этанола как фактора, влияющего на течение НАЖБП.
Не менее интересные результаты были получены в исследовании A.Sajjad, M.Mottershead et al. (2005). После проведения пятидневного курса антибактериальной терапии ципрофлоксацином у пациентов, страдающих СИБР и НАСГ, концентрация эндогенного этанола у них снижалась [27]. Это может свидетельствовать о взаимосвязи между СИБР и эндогенным этанолом. В заключении необходимо отметить, что сложная патогенетическая взаимосвязь между кишечной микрофлорой и печенью до конца не изучена. Именно поэтому необходимо проведение дальнейших исследований, которые помогут уточнить роль микрофлоры в патогенезе НАЖБП и хронических заболеваний печени в целом. Вполне вероятно, что кишечная микробиота могла бы стать эффективной терапевтической мишенью, воздействие на которую улучшит результаты лечения и прогноз НАЖБП.

Литература
1. Бондаренко, В.М. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы / Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. // Руководство для врачей. – М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. – 304 с.
2. Буеверов А.О. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита / Буеверов А.О., Маевская М.В/ // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. - 2003. - №3. - С. 2-7.
3. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени / Буеверов А.О. // Рос.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - №4. - С. 21–25.
4. Драпкина, О.М. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России: проспективное исследование DIREGL 01903 / Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2014. – № 4.– С. 32–38.
5. Ивашкин В.Т. Распространенность неалкогольной печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. / Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2015. - № 6. – С. 31-41.
6. Ивашкин В.Т. Неалкогольный стеатогепатит / Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. // Российский медицинский журнал. - 2000. - №2. - С. 41–45.
7. Лиходед В.Г. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии / Лиходед В.Г., Ющук Н.Д., Яковлев М.Ю. // Архив патологии. - 1996. - №2. - С. 37-39.
8. Мехтиев С.Н. Современный взгляд на перспективы терапии неалкогольной болезни печени / Мехтиев С.Н., Мехтиева О.А. // Эффективная фармакотерапия. – 2011. – № 2. – С. 50.
9. Пермяков Н.К. Эндотоксин и систем полиморфноядерного лейкоцита / Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Галанкин В.Н. // Архив патологии. - 1989. - №5. - С. 3-11.
10. Яковлев М.Ю. Роль системной эндотоксинемии в физиологии и патологии человека / Яковлев М.Ю. // Сборник трудов 1ой сессии РМАПО.М. - 1995. - С. 10-11.
11. Aderem, A. Toll-like receptors in the induction of the innate immune response. / Aderem, A., Ulevitch, R.J. // Nature 406, - 2000. – v.7. – P. 39-48.
12. Browning J. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity / Browning J. et al // Hepatology. – 2004 – v. 40. – P.1387–95.

13. Clark J.M. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. / Clark J.M. et al. // Am J Gastroenterol. – 2003 – v. 98. – P. 960–967.
14. Dyson J.K. Non-alcoholic fatty liver disease: a practical approach to diagnosis and staging/ Dyson J.K., Anste Q.M., McPherson S. //Frontline Gastroenterol. - 2014; - v. 5(3). – P. 211-218.
15. Farhadi A. Susceptibility to gut leakiness: a possible mechanism for endotoxaemia in non-alcoholic steatohepatitis / Farhadi A., Gundlapalli S., Shaikh M., et al. // Liver Int. - 2008. – v. 28(7). - Р. 1026–1033.
16. Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer / Fasano A. // Physiol. Rev. - 2011; - v. 91. – P. 151–175.
17. Grace E. Small Intestinal Bacterial Overgrowth / Grace E. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2013. – v.38 (7). – P. 674–688
18. Hartmann P. The intestinal microbiome and the leaky gut as therapeutic targets in alcoholic liver disease / Hartmann P., Chen W.C., Schnabl B. // Front Physiol. - 2012. - v.3. - P. 402.
19. Ilan Y. Leaky gut and the liver: a role for bacterial translocation in nonalcoholic steatohepatitis / Ilan Y. // World J. Gastroenterol. - 2012. – v. 21. - Р. 2609–2618.
20. Imajo K. Hyperresponsivity to low-dose endotoxin during progression to nonalcoholic steatohepatitis is regulated by leptin-mediated signaling / Imajo K., Fujita K., Yoneda M. // Cell Metab. - 2012. - v. 16. - P. 44–54.
21. Lazo M. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective / Lazo M., Clark J. // Semin Liver Dis. – 2008. – v. 28(4). – Р. 339–350.
22. Madara J. L. Loosing tight junctions. Lessons from the intestine / Madara J.L. // J. Clin. Invest. – 1989. – v. 83(4). - P. 1089–1094.
23. Miele, L. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. / Miele, L. // Hepatology. – 2009. – v. 49. – P. 1877–87.
24. Moreno-Navarrete J.M. Circulating zonulin, a marker of intestinal permeability, is increased in association with obesity-associated insulin resistance / Moreno-Navarrete J.M., Sabater M., Ortega F. // PLoS One. – 2012. –v.7. – P. 360-371.
25. Musso G. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update / Musso G., Gambino R., Cassader M. // Obesity Reviews. – 2010. – v. 11(6). – Р. 430–445.
26. Sakaguchi S. Progression of alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis: common metabolic aspects of innate immune system and oxidative stress / Sakaguchi S., Takahashi S., Sasaki T. // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2011. – v. 26(1). - Р. 30–46.
27. Sajjad, A. Ciprofloxacin suppresses bacterial overgrowth, increases fasting insulin but does not correct low acylated ghrelin concentration in nonalcoholic steatohepatitis / Sajjad, A. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2005. – v. 22. – P. 291–299.
28. Seki E. Role of innate immunity and the microbiota in liver fibrosis: crosstalk between the liver and gut / Seki E., Schnabl B. // J. Physiol. – 2012. – v. 90. – P. 447–458.
29. Shanab A.A. Small intestinal bacterial overgrowth in nonalcoholic steatohepatitis: association with toll-like receptor 4 expression and plasma levels of interleukin 8 / Shanab A.A., Scully P., Crosbie O. // Dig. Dis. Sci. - 2011. – v.56(5). - Р. 1524–1534.
30. Soares, J.-B. The role of lipopolysaccharide/toll-like receptor 4 signaling in chronic liver diseases / Soares, J.-B., Pimentel-Nunes, P., RonconAlbuquerque, R., Leite-Moreira, A. // Hepatol. Int. – 2012. – v.4. – P. 659–672.
31. Vernon G. Systematic rewiew: the epidemiology and natural history of nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholiksteatohepatitis in adults / Vernon G., Baranova A., Younossi Z.M. // Aliment PharmacolTher. – 2011. – v. 34. – P. 274-285.
32. Volynets V. Nutrition, intestinal permeability, and blood ethanol levels are altered in patients with nonalcoholic fatty liver disease / Volynets V., K per M.A., Strahl S. // Dig. Dis. Sci. - 2012. – v. 57. - P.1932–1941.
33. Wigg, A.J. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis / Wigg, A.J. // Gut. – 2001. – v.48. – P. 206–211.
34. Wu W.C. Small intestinal bacteria overgrowth decreases small intestinal motility in the NASH rats / Wu W.C., Zhao W., Li S. // World J. Gastroenterol. - 2008. – v.14(2). - Р. 313–317
35. Zhu L. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis patients: a connection between endogenous alcohol and NASH / Zhu L., Baker S.S., Gill C. // Hepatology. - 2013. – v. 57. - P. 601–609.

УДК 61

1МАНЕРОВА О. А., 2МАРКИНА А. Ю.

1Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации. 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
2Южно-Уральский государственный медицинский университет, 454092, Российская Федерация, Уральский федеральный округ, Челябинская область, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

Современное состояние здоровья новорожденных и его особенности у детей, оставленных без попечения родителей

Резюме. Актуальность проблемы. Проблема раннего социального сиротства, т.е. оставление матерями своих новорожденных в учреждениях родовспоможения, несмотря на наметившуюся тенденцию к снижению с 5 757 новорожденных в 2013 году до 4 396 в 2015-м, к сожалению, не находит своего радикального разрешения. Анализируя факторы риска раннего социального сиротства О. М. Филькина с соавторами на второе место после здоровья матери выводят – плохое состояние здоровья ребёнка и лишь затем – сложный комплекс проблем с общим названием «семейное неблагополучие» (бедность, жилищные проблемы, многодетность и т. п.). Исследованию этого фактора и посвящена данная работа.

Ключевые слова: заболеваемость новорожденных, девиантное материнство, заболеваемость ранних сирот.

Контактное лицо:

Маркина Алена Юрьевна
кандидат медицинских наук, доцент кафедры общественного здоровья и здравоохранения Южно-Уральский
государственный медицинский университет. Тел:8 912 893 80 75, E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1MANEROVA O. A., 2MARKINA A. J.
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University). 119991, Moscow, Trubezkaja str.,8.
2South Ural State Medical University. 454092, Russia, Chelyabinsk, Vorovsky str., 64.

Modern status of health of newborns and its characteristics in children left without parental training

Abstract. Background. The problem of early social orphanhood, i.e. the abandonment of their newborns by mothers in maternity institutions, despite the tendency to decrease from 5,757 newborns in 2013 to 4,396 in 2015, unfortunately, does not find its radical solution. Analyzing the risk factors of Early social orphanhood O. M. Filkina with co-authors in second place after the mother's health outputpoor health of the child and only then – a complex set of problems with the General name "family trouble" (poverty,
housing problems, large families, etc.). This work is devoted to the study of this factor.

Key words: morbidity of newborns, deviant maternity, morbidity of early orphans.

Contact person:

Markina Alena Jur'evna
Candidate of Medicine, assistant professor of the department of public health and healthcare in South Ural State
Medical University. 454092, Russia, Chelyabinsk, Vorovsky str., 64. Tel: 8 912 893 80 75,
E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Актуальность. Проблема раннего социального сиротства, т.е. оставление матерями своих новорожденных в учреждениях родовспоможения, несмотря на наметившуюся тенденцию к снижению с 5 757 новорожденных в 2013 году до 4 396 в 2015-м, к сожалению, не находит своего радикального разрешения [4]. Анализируя факторы риска раннего социального сиротства О. М. Филькина с соавторами на второе место после здоровья матери выводят – плохое состояние здоровья ребёнка и лишь затем – сложный комплекс проблем с общим названием «семейное неблагополучие» (бедность, жилищные проблемы, многодетность и т. п.) [33]. Исследованию этого фактора и посвящена данная работа.

Результаты исследования. Причинно-следственную связь между состоянием здоровья матери и ее новорожденного ребенка неоднократно подчеркивают ведущие отечественные и зарубежные педиатры [3,12,18,23,26]. Физическое развитие детей и в
первую очередь, соматометрические показатели являются одним из объективных и обобщающих критериев состояния здоровья популяции и служат индикатором социального благополучия общества. Из всех линейных размеров только длина тела ребенка, рожденного здоровой женщиной и женщиной с хронической гинекологической патологией, сопоставимы. Все остальные линейные и дуговые величины, высота головы и шеи, диаметры грудной клетки и головы младенца при гинекологической патологии матери достоверно снижены. Эти дети отстают и по ширине локтя, кисти, плеч и таза [13].
За первые десятилетия нового века показатель общей заболеваемости новорожденных относительно стабилизировался: с 2000 по 2009 год он увеличился всего на 0,7%, достигнув в 2009-м уровня 5 536,9 на 10 000 детей, родившихся живыми. При этом наиболее заметно снизилась частота внутричерепных родовых травм и бактериального сепсиса. В то же время увеличилась частота врожденных аномалий и очень значительно, более чем в два раза возросла распространенность синдрома респираторных расстройств: с 1 867 до 3 894 на 10 000 детей, родившихся живыми. За период с 2010 по 2015 год в Российской Федерации родилось больными или заболело 3 773 406 младенцев. Их доля от числа родившихся живыми в 2010 году составляла 35,1%, а в 2014-м – 33,1%, т. е. каждый третий ребенок появился на свет больным или заболел в течение короткого периода времени [25,27].

За период с 2005 по 2009 год была выявлена тенденция к уменьшению доли доношенных новорожденных (84,4; 84,0; 82,8; 82,5 и 80,1%) и соответственно к увеличению доли недоношенных (15,6; 16,0; 17,2; 17,5 и 19,9%). Это свидетельствует о негативном влиянии на качество воспроизводства потомства социальных факторов и пережитого в 90-е годы масштабного кризиса. Возможно, сказывается ухудшение репродуктивного здоровья родителей, чей период полового созревания пришелся на крайне сложные 90-е годы [24]. Однако сам факт доношенности не гарантирует более хорошего состояния здоровья. Так, в республике Татарстан заболеваемость новорожденных за период с 1998 по 2007 год в целом по всем причинам выросла с 494,7 на 1 000 детей до 605,4 (рост на 22,4%). При этом заболеваемость среди доношенных новорожденных увеличилась на 25,0%, а среди недоношенных – только на 23,3%. Заболеваемость выросла за счет увеличения частоты отдельных состояний, возникающих в перинатальном периоде: с 436,9 до 573,6‰ в 2008 году (рост на 31,3%). Суммарная доля этих состояний в общей заболеваемости новорожденных увеличилась с 88,3 до 94,7%. В их структуре отмечен значительный рост доли синдрома дыхательных расстройств (на 58,3%), асфиксии (на 37,3%) и врожденных аномалий развития (на 4,8%) [19,29]. Распространенность случаев недоношенности наиболее велика среди женщин в возрасте 15–24 лет (59%), у поздно вставших на учет по беременности или вообще не наблюдавшихся в женской консультации (48%), у имевших сопутствующую экстрагенитальную патологию и осложнения при родах (42%) [22]. За двадцатилетний период наблюдения частота таких врожденных пороков развития, как «волчья пасть», «заячья губа», врожденный стридор, дакриостеноз, гипоспадия, крипторхизм, синдактилия и прочих, составляла в среднем 10%. Она плавно повышалась в течение 90-х, а затем незначительно снизилась. Эта цифра практически вдвое больше, чем указывает ВОЗ в среднем в мире (5-5,%) [34]. В среднем в России число детей-инвалидов, получающих социальное пособие, достигает около 1% детского населения. Среди причин ранней детской инвалидности ведущую роль играют врожденные, наследственные, хромосомные, перинатальные повреждающие факторы [5]. При анализе состояния здоровья новорожденных, оставленных без попечения родителей, следует учесть в первую очередь, что отказ
от своего ребёнка является проявлением девиантного материнства, которое в обязательном порядке сопровождается наличием у беременных вредных привычек и патологических зависимостей.

Такие женщины достоверно чаще употребляют алкоголь, их течение беременности осложнялось анемией беременных в 48,2% случаев, врожденными пороками развития плода - в 9,9% и его интранатальной гипоксией в 14,8%. Недоношенными к гестационному возрасту рождаются 29,4% младенцев [15]. У матерей, которые злоупотребляют алкоголем и курят, новорожденные с очень низкой массой тела составили 28,4%, с экстремально низкой массой тела – 21,1%. У беременных, которые не наблюдались в женской консультации, – 23,9% [28]. Курение женщины во время беременности может быть причиной не только задержки внутриутробного развития (ЗВУР), но и преждевременного наступления родов. Типичными осложнениями
беременности у курящих считаются такие, как: предлежание плаценты и ее преждевременная отслойка, разрыв плодного пузыря. Наиболее часто фактор курения приводит к рождению глубоко недоношенных детей. Курящие женщины только
в 5,7% имели здоровых детей. В 84,3% они рожали детей с различной неврологической симптоматикой: 58,8% тонусных нарушений, 25,5% синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости [25].

Многие новорожденные, оставленные без попечения родителей, рождаются в социально неблагополучных семьях. Среди таких детей доношенными родились менее половины (45,8%), что почти вдвое меньше того же показателя для детей из социально благополучных семей (87,1%). Кроме того, в каждом четвертом случае это были дети с недоношенностью II степени (масса тела при рождении от 1 500 до 2 000 гр.). Из патологических состояний в периоде новорожденности у детей
из социопатических семей чаще всего наблюдалась ЗВУР (18,5%), миотонический синдром и синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (по 10,8%), синдром угнетения (7,7%) [32].
Анализ массы тела при рождении у недоношенных младенцев показал, что в настоящее время налицо тенденция к ее снижению: более трети детей родились с недостаточной относительно срока гестации массой тела (37,6%). У недоношенных новорожденных респираторный дистресс диагностировался в 95% случаев, признаки врожденной пневмонии – в 49%, у всех отмечались клинические симптомы перинатального поражения ЦНС средней и тяжелой степени, кроме того, в 33% случаев фиксировались внутрижелудочковые кровоизлияния, в 73% – открытое овальное окно [9]. Благодаря работам челябинского акушера-гинеколога О. В. Денисова (2009), отметившего, что среди матерей отказных новорожденных систематически присутствуют жительницы стран бывшего Советского Союза, прибывшие для родов в Российскую Федерацию, российские акушеры столкнулись с необходимостью получения информации об особенностях течения беременности у этих женщин и возможной патологии у их новорожденных. Так К. С. Олимова с соавторами сообщают, что преобладающее число больных младенцев в Таджикистане рождаются у матерей с высокой степенью риска по перинатальной патологии (87%). Такая степень риска обусловлена как социальными факторами, среди которых неудовлетворительные материально-бытовые условия и недостаточная санитарная культура (66,6%), так и медико-биологическими: многократными родами с коротким интергенетическим интервалом (32%), низким индексом здоровья таджикских женщин (60,3%), высокой частотой экстрагенитальных (84,4%) и гинекологических (49,2%) заболеваний [21].

В Азербайджане в структуре заболеваний новорожденных со ЗВУР первое место (67,0% случаев) занимают дыхательные нарушения: внутриутробная гипоксия, асфиксия при родах, синдром дыхательных расстройств, врожденная пневмония, неонатальные аспирационные синдромы и другие. Второе место – у родовых травм. Перинатальные поражения нервной системы могут привести в дальнейшем к нарушениям нервно-психического развития ребенка и стать причиной инвалидизации. У детей с симметричным вариантом ЗВУР частота встречаемости родовых травм достоверно больше (74,1%), чем у детей с асимметричным вариантом (55,2%). У детей с асимметричным и симметричным вариантом ЗВУР сердечно-сосудистые нарушения отмечались в 35,5% и 46,2% случаев соответственно [6].

Среди новорожденных-сирот г. Бишкека в структуре патологии первое место занимают заболевания органов дыхания (до 50,2% всех детей), что объясняется их большой скученностью и реинфекцией: грипп – 50,3%, болезни верхних дыхательных путей – 43,0%, пневмония – 11,1%. На втором месте заболевания нервной системы, в основном детский церебральный паралич – 42,2% [20]. Среди иностранцев, работающих в России, традиционно присутствуют граждане Беларуси, приезжающие зачастую со своими семьями. Е. В. Ковалёв и Ю. В. Занько обращают внимание на проблему уклонения беременных от лечения плацентарной недостаточности. При наличии у такой беременной неблагоприятного прегравидарного фона (артериальная гипертензия, хроническая почечная патология, метаболический синдром и др.) срыв адаптации возможен с большей вероятностью, чем у здоровых женщин, что чревато возникновением таких осложнений беременности, как задержка роста плода,
врожденная пневмония и синдром угнетения ЦНС [14]. Е. Н. Байбарина с соавторами (2009) проанализировали состояние здоровья младенцев, рожденных матерями в состоянии обострения инфекции мочеполовых путей, сопровождавшейся плацентарной недостаточностью, т. е женщины были из группы риска по девиантному материнству. В результате было установлено, что в 35,5% случаев имеется ЗВУР и гипотрофия III степени, в 40,4% случаев – внутриутробное заражение плода и реализация инфекции у новорожденного, наиболее часто возникают локализованные формы инвазии, такие как конъюнктивит, омфалит и инфекции кожи [2].

Внутриутробная герпетическая инфекция у тяжелобольных детей диагностируется при рождении и характеризуется триадой признаков: поражением кожи (пузырьки или рубцы), заболеваниями глаз (дисплазия сетчатки, микрофтальмия) и патологией головного мозга (гидро- и микроцефалия). Имеются данные об укорочении фаланг пальцев и функционировании открытого артериального протока [1]. Исследования В.В. Деревцова показали, что под влиянием хронической внутриутробной гипоксии,
развивающейся из-за анемии матери, в процессе онтогенеза плода происходят выраженные патологические изменения во многих системах органов. Так, асфиксию перенесли 49,4% новорожденных, также у 49,4% период ранней адаптации протекал на фоне церебральной ишемии I–II ст., ЗВУР была обнаружена у 13,6%, морфофункциональная незрелость – у 14,8%. В 43,5% случаев отмечено сочетание различных нарушений. У 14,8% детей в раннем неонатальном периоде
наблюдались признаки гипертензионно-гидроцефального синдрома: симптомы угнетения (39,5%), возбуждения (19,8%), вегето-висцеральных нарушений (72,8%). В 55,6% случаев были выявлены расстройства микроциркуляции и периферической гемодинамики, проявляющиеся мраморностью рисунка кожи, акроцианозом, охлаждением дистальных отделов конечностей, изменением дермографизма [10]. Серьезную угрозу безопасности новорожденных представляют инфекции имеющиеся у матерей, не прошедших предварительную санацию проигнорировавших наблюдение в женской консультации. Чаще всего у новорожденных от таких матерей выявляются пиодермии, импетиго, маститы, панариции, паронихии (1,2 случая на 1 000 новорожденных), конъюнктивиты (0,7), пневмонии (1,02), омфалиты, флебиты пупочной вены (0,05) [11].

Одной из наиболее проблемных групп беременных являются женщины, болеющие туберкулезом. Анализ их медицинской активности показал, что на сроке до 12 недель на учет в женскую консультацию встаёт менее трети беременных, в 7,7% случаев во время беременности не было проведено ультразвукового скрининга. Распространенность вредных привычек среди них была достаточно высока: 76,9% женщин курят, 15,4%, согласно анамнезу, употребляли наркотические препараты. Соматическое
здоровье этих беременных также отягощено: наиболее часто встречаются такие заболевания, как хронический бронхит (38,4%), миопия (30,7%), хронический цистит (23%), хронический гастрит (46,1%), вегетососудистая дистония по гипертоническому типу (30,7%), варикозная болезнь (15,3%). У 53,8% женщин присутствовало сочетание туберкулеза и ВИЧ-инфекции, при этом лишь треть из них наблюдалась в иммунологическом центре и получала антиретровирусную терапию.
Кроме того, у беременных были выявлены случаи микоплазмоза, гепатита С, хламидиоза и сифилиса, дрожжевого кольпита (61,5%). Среди гинекологической патологии встречались эрозия шейки матки (46,1%), миома и полипы цервикального канала (30,7 и 23,0% соответственно) [17]. О том, насколько у ребенка-сироты был неблагополучен ранний этап онтогенеза, особенно антенатальный период развития, очень трудно получить информацию. Можно лишь предполагать это по косвенным признакам – уровню малых аномалий развития, иначе называемых стигмами дизэмбриогенеза [30]. Высокий уровень стигматизации детей-сирот достоверно чаще регистрировался среди мальчиков. Наиболее распространенными стигмами дизэмбриогенеза у воспитанников являлись гипертелоризм (17,7% у девочек и 20,0% у мальчиков), аномалии прикуса (8,3 и 12,0%), аномалии черепа (7,2 и 8,5%), аномалии ушных раковин (5,2 и 6,0%) [8]. Е. В Кулакова с соавторами указывают на то, что дети, оставшиеся без попечения родителей, нуждаются в проведении углубленного обследования для постановки точных диагнозов. На это указывает тот факт, что после обычных медицинских осмотров таких детей, передаваемых в дома малютки, XVIII класс болезней (МКБ-10) «Симптомы, признаки, отклонения…», который в целом по популяции новорожденных не превышает процента, у детей-сирот составил 492,9 на 1 000. Класс был представлен функциональной кардиопатией, гепатомегалией невыясненной этиологии, длительным субфебрилитетом, патологическими изменениями в моче и крови [16].

О. М. Горева, Л. Б. Осипова (2016) заостряют внимание на специфических проблемах здоровья новорожденных, связанные с умышленными криминальными действиями в их адрес. Имеется в виду заведомо преступное поведение беременных
подросткового возраста, которые пытаются любыми способами избавиться от нежелательной беременности, в том числе с помощью вредных для здоровья будущего ребенка препаратов. Если им это не удается, ребенок рождается с тяжелыми хроническими патологиями [7].

Заключение. Резюмируя все вышесказанное, следует отметить, что на фоне неудовлетворительного состояния здоровья новорожденных в целом по общероссийской популяции, новорожденные, оставленные без попечения родителей, отличаются более высокими показателями заболеваемости, сочетанностью патологии, высокой частотой недоношенности и внутриутробного инфицирования. Однако они не имеют какой-то исключительной, только им присущей патологии, делающей их непригодными для семейного воспитания. Плохое состояние здоровья новорожденных в подавляющем большинстве случаев (за исключением отдельных пороков развития) не может считаться причиной отказа от воспитания, поскольку оно само является следствием ранее сформировавшегося девиантного материнства.

Литература
1. Антонов О.В. Внутриутробные инфекции и врождённые пороки развития у плода и новорожденных детей/ Антонов О.В., Антонова И.В., Добаш О.В.//Детские инфекции. − 2005. − Т.4. − №2. − С.64-66.
2. Байбарина Е.Н. Состояние здоровья новорожденных, родившихся у женщин с плацентарной недостаточностью и инфекцией// Байбарина Е.Н., Зубков В.В., Михайлова О.И. и др.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. − 2009. − Т. 54. −№5. − С. 14-19.
3. Баранов АА. Медико-социальные проблемы воспитания подростков/ Баранов А.А., Кучма В.Р., Сухарева Л.М. − М.:ПедиатрЪ,2014. − 388с.
4. Бармина Т.В. Роль исследования отказа от материнства в решении проблем социального сиротства/ Бармина Т.В., Толкачева Е.В. // Власть и управление на Востоке России. – 2016. – №4. – С. 122-127.
5. Борисова М.А. Некоторые особенности эпидемиологии болезней детей, находящихся в условиях детского дома / Борисова М.А., Давыдова Н.О., Екимов А.К. //Вестник Оренбургского государственного университета. − 2010. − №12(118). − С. 130-133.
6. Гараева С.З. Структура неонатальной заболеваемости детей с задержкой внутриутробного развития/ Гараева С.З.//Вестник Российской военно-медицинской академии. − 2015. − №1(49). − С. 74-76.
7. Горева О.М. Причины возникновения социального сиротства в России/ Горева О.М., Осипова Л.Б. //Современные наукоемкие технологии. − 2016. − №12-2. − С. 323-327.
8. Давыдова Н.О. Характеристика основных параметров здоровья детейсирот и детей, оставшихся без попечения родителей / Давыдова Н.О. // Медицинский вестник Башкортостана. − 2013. − Т. 8. − №3. − С. 14-16.
9. Деникина О.А. Антропометрические особенности недоношенных новорожденных со сроком гестации до 32 недель/ Деникина О.А., Блохина А.И. // Бюллетень медицинских интернет-конференций. − 2013. − Т.3. − №3. − С.718.
10. Деревцов В.В. Некоторые аспекты состояния здоровья детей рождённых с разными типами внутриутробной задержки роста, в раннем неонатальном периоде/ Деревцов В.В. // Казанский медицинский журнал. − 2017. − Т. 98. − №1. − С. 44-52.
11. Зарипова А.З. Эпидемиологический анализ заболеваемости новорожденных инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи/ Зарипова А.З., Бадамшина Г.Г., Зиатдинов В.Б. и др.//Казанский медицинский журнал. − 2017. − Т. 98. − №2. − С. 238-243.
12. Калмыкова А.С. Поликлиническая и неотложная педиатрическая/ Калмыкова А.С. − М.,2013. − 896с.
13. Качко Г.А. Здоровье новорожденных: значение антропометрических показателей / Качко Г.А., Линчак О.В., Тимченко О.И.//Здоровье и окружающая среда. − 2014. − Т. 2. − №24. − С. 132-138.
14. Ковалев Е.В. Влияние терапии плацентарной недостаточности и задержки роста плода на состояние новорожденных / Ковалев Е.В., Занько Ю.В.//Фундаментальная и клиническая медицина. − 2016. − Т. 1. − №2. − С. 38-45.
15. Колесникова Л.И. Состояние метаболической системы новорожденных, матери которых употребляли алкогольные напитки в течение беременности/ Колесникова Л.И., Протопопова Н.В., Марянян А.Ю. и др.//Педиатрия. − 2016. − Т.95. − С.41-45.
16. Кулакова Е.В Состояние здоровья детей-сирот и детей, оставшихся без попечения родителей, оказавшихся в трудной жизненной ситуации / Кулакова Е.В., Богомолова Е.С., А.В. Леонов А.В. и др.//Профилактическая и клиническая медицина. − 2009. − №1. − С. 26-30.
17. Муц Е.Ю. Особенности состояния здоровья детей, рождённых от матерей с течением туберкулёзного процесса, в Калининградской области / Муц Е.Ю., Шестакова В.Н., Ермашева М.А. //Смоленский медицинский альманах. − 2016. − №4. − С. 50-54.
18. Мюллер З. Неотложная помощь у детей/ Мюллер З., Тёнс М. − М., 2014. − 302с.
19. Никулина Е.Н. Основные показатели состояния здоровья недоношенных новорожденных/ Никулина Е.Н., Елгина С.И., Липкова Ю.А. и др.// Мать и дитя в Кузбассе. − 2017. − №3(70). − С. 21-25.
20. Озубекова М.К. Особенности состояния, физического и нервно-психического развития детей, воспитывающих в детских домах / Озубекова М.К., Буйлашев Т.С., Борбиев С.У. и др.//Наука, новые технологии и инновации. − 2009. −№1-2. − С. 30-33.
21. Олимова К.С. Медико-социальные основы здоровья новорожденных детей/ Олимова К.С., Миракилова А.М., Абдуллаева Н.Ш.//Вестник Авиценны. − 2012. − №1(50). − С. 117-120.
22. Осейкина Ю.И. Оценка распространённости различных факторов риска у новорожденных/ Осейкина Ю.И. //Бюллетень медицинских интернет-конференций. − 2017. − Т. 7. − №6. − С. 808
23. Петрушина А.Д. Неотложные состояния у детей/ Петрушина А.Д. − 2007. – 216 с.
24. Подоляка В.Л. Показатели выхаживания недоношенных новорожденных в условиях городского специализированного центра/ Подоляка В.Л., Левченко Л.А.//Вестник неотложной и восстановительной медицины. − 2011. − Т. 12. − №2. − С. 194-196.
25. Подсвирова Е.В. Влияние курения родителей на состояние здоровья новорождённых детей / Подсвирова Е.В., Романова Т.А., Ткачева А.О.и др.//Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. − 2014. − Т. 26. − №11(182). − С. 178-180.
26. Романова Т.А. Формирование здоровья детей периода новорожденности в современных условиях/ Романова Т.А., Подсвирова Е.В. //Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. − 2011. − Т. 15. − №16(111). − С. 145-148.
27. Романова Т.А. Анализ смертности детей с экстремально низкой массой тела/ Романова Т.А., Гавришова Н.Н., Гольцова Л.В. и др.//Мать и дитя в Кузбассе. − 2014. − №4(59). − С.51-53.
28. Руденко Н.В. Клинические особенности состояния здоровья глубоко недоношенных детей на первом и втором этапах выхаживания в Приморском крае/ Руденко Н.В., Бениова С.Н. // Современные проблемы науки и образования. − 2012. − №3. − С. 24.
29. Рыбкина Н.Л. Медико-организационный анализ качества здоровья новорожденных детей в родовспомогательных учреждениях/ Рыбкина Н.Л. // Медицинский альманах. − 2009. − №1.− С. 16-19.
30. Стукалова Т.И. Дети улиц. Проблемы. Поиски. Решения: научноvетодическое пособие / Стукалова Т.И. – М., 2005. – С.79-82.
31. Сыровацкая И.В. Статистический анализ заболеваемости беременных женщин и новорожденных детей/ Сыровацкая И.В. //Интеллект. Инновации. Инвестиции. − 2016. − № 12. − С. 104-108.
32. Тузанкина И.А. Клинико-иммунологические аспекты раннего онтогенеза социально-депривированных детей/ Тузанкина И.А., Истомина Е.Л.//Педиатрия. − 2016. −Т.95. − №1. − С.86-92.
33. Филькина О.М. Социальный портрет матерей, отказавшихся от воспитания ребенка в родильном доме/ Филькина О.М., Воробьева Е.А., Пыхтина Л.А. и др. // Проблемы соц. гиг., здравоохранения и истор. мед.. – 2008. – №1. – С. 19-20.
34. Яцык Г.В. Динамика показателей здоровья новорожденных детей на протяжении 21-летнего периода/ Яцык Г.В., Малкова И.И., Сюткина Е.В. и др.//Российский педиатрический журнал. − 2007. − №5. − С.10-14.

УДК: 616.366-616.41-54.11

1ГЕРБАЛИ О.Ю., 2ПУЗАКО В.В.

1«Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского» Медицинской академии имени С. И. Георгиевского. 295051, Российская Федерация, Республика Крым, г.Симферополь, бульвар Ленина, 5/7.

2Клинический Медицинский Центр Святителя Луки (структурное подразделение) Крымского Федерального Университета имени В. И. Вернадского. 295000, Российская Федерация, Республика Крым, г. Симферополь, бульвар Ленина, 5/7.

Опыт симультанных лапароскопически ассистированных операций у больных с послеоперационными вентральными грыжами и спаечной болезнью брюшной полости

Актуальность проблемы. По известным данным ВОЗ, сочетание различной хирургической патологии живота составляет от 25,0 до 30,0 % среди больных хирургического профиля. В целом, у 96, 1 % больных спаечная болезнь органов брюшной полости
развивается после оперативных вмешательств.

Ключевые слова: послеоперационная вентральная грыжа, спаечная болезнь.

Контактное лицо:

Гербали Оксана Юрьевна
кандидат медицинских наук, ассистент кафедры хирургии №1 «Крымский федеральный университет
имени В. И. Вернадского» Медицинской академии имени С. И. Георгиевского. 295051, Российская Федерация,
295493, Республика Крым, г. Симферополь, ул. Фурманова, д. 8. Тел.: +7978 856 56 96,
E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1Gerbali O. Yu., 2Puzaco V. V.

1Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU. 295051, Russian Federation, Republic of Crimea, Simferopol, Lenin Boulevard, 5/7.
2Clinical Medical Center of St. Luke (structural unit) of the Crimean Federal University named after V. I. Vernadsky. 295000, Russian Federation, Republic of Crimea, Simferopol, bul. Lenin, 5/7.

Experience simultaneous laparoscopic the assisted operations at patients with postoperative ventral hernias and peritoneal commissures of abdominal cavity

Abstract. Background. According to who, the combination of various surgical pathology of the abdomen is from 25.0 to 30.0% among patients with surgical profile. In General, 96, 1 % of patients with adhesive disease of the abdominal cavity develops after surgery.

Key words: postoperative ventral hernias, peritoneal commissures of abdominal cavity

Contact person:

Gerbali O. Yu.,
candidate of medical Sciences, assistant of surgery Department №1 of
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU. Russian Federation, Republic of Crimea, 295493,
Republic of Crimea, Simferopol, Furmanova str., 8. Тел.: +7978 856 56 96, E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

По известным данным ВОЗ, сочетание различной хирургической патологии живота составляет от 25,0 до 30,0 % среди больных хирургического профиля [5]. В целом, у 96, 1 % больных спаечная болезнь органов брюшной полости развивается после оперативных вмешательств [7]. В образовании спайки главную роль играет фибрин, который, склеивая органы брюшной полости, в результате морфологических трансформаций постепенно превращается в соединительнотканное образование – спайку. В образовании фибрина имеют значение два фактора: травматизация брюшины и воспалительные процессы в брюшной полости. Практически после любой операции на органах брюшной полости образуются спайки различной степени выраженности. Травмирующими агентами могут быть руки хирурга, хирургические инструменты, химические вещества, термические факторы, инородные тела. Причины, которые вызывают воспалительные процессы в брюшной полости, также многообразны [4]. Однако, следует считать неправомерным относить к спаечной болезни любой спаечный процесс в брюшной полости. Образовавшиеся спайки могут самостоятельно рассасываться или существовать годами, не причиняя беспокойств.
Лишь в 2,0-3,0 % случаев от общего числа оперированных на органах брюшной полости больных развивается спаечная болезнь [3]. При этом имеет место патологическое спайкообразование, зависящее от измененной реактивности организма, проявляющееся дезорганизацией соединительной ткани. При ПВГ ограниченный или распространенный спаечный процесс имеет место у 50, 4-90, 0 % больных, причем, успех операции при ПВГ, когда необходимо одновременно решать вопросы тактики, связанные со спаечной болезнью брюшины (СББ), во многом зависит от правильного выбора способа грыжесечения и его технического исполнения [1]. Известно более 200 способов герниопластики при ПВГ и их модификаций. Однако, только
отдельные авторы [6, 7] способы пластики грыжевого дефекта патогенетически связывают с необходимостью коррекции и профилактики спаечной болезни брюшины. Между тем, необходимость хирургической тактики у больных с ПВГ, сочетающейся со спаечной болезнью, не вызывает сомнения [6].

Это в равной степени касается вопросов диагностики спаечного процесса в брюшной полости, выбора метода операции с учетом необходимости ревизии брюшной полости, профилактики такого грозного послеоперационного осложнения как острая послеоперационная спаечная кишечная непроходимость, которая по нашим данным наблюдается у 14,0 % больных, оперированных по поводу обширных и гигантских форм ПВГ.

Цель – улучшение результатов хирургического лечения больных с ПВГ, сочетанными со спаечной болезнью брюшины.
Материалы и методы. Для достижения поставленной цели проведен анализ клинического материала, основанного на изучении результатов лечения 129 больных с ПВГ, сочетающейся со спаечной болезнью брюшины, находившихся в ГБУЗ РК «Симферопольская клиническая больница» в период с 2009 по 2013 год включительно. Возраст больных колебался от 30 до 70 лет. Мужчин было 50 (38,8 %), женщин – 79 (61,2 %). Для оценки степени выраженности спаечного процесса были применены клинические, рентгенологические и УЗИ-методы диагностики. Для оценки феномена «дремлющей инфекции» в спайках брюшины был применен бактериологический метод исследования у 22 (17,0 %) больных. У 18 (13,9 %) больных для оценки спаечного процесса применено эндовидеоскопическое исследование, в том числе и через стенку грыжевого мешка. У 15 (11,6 %) больных, поступивших в экстренном порядке с явлениями спаечной кишечной непроходимости (7 – 46,7 % пациентов) и ущемления ПВГ (8 – 53,3 % пациентов) изучены в динамике клинические и лабораторные показатели эндогенной интоксикации (определение среднемолекулярных олигопептидов (СМО), лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), исследование продуктов переокисления липидов (ПОЛ)).

Результаты и обсуждение. Интенсивность спайкообразования при ПВГ зависит от вида перенесенного ранее заболевания, по поводу которого произведена операция, от величины ПВГ и длительности ее существования. При прочих равных условиях распространенный спаечный процесс, захватывающий все отделы брюшной полости, наблюдался после перенесенного ранее общего перитонита, после однократных и многократных релапаротомий, после перенесенных ранее лапаростомий и эвентраций. Ограниченный спаечный процесс наблюдался у большей части пациентов (у 72 из 129), что составило 55,8 %. Причем, у 42 больных эпицентром спаек был грыжевой мешок, края грыжевых ворот и внутренняя поверхность послеоперационного рубца. Выраженный спаечный процесс имел место у 32 больных (24,8 %). Обычно это были больные с обширными и гигантскими формами ПВГ, возникшими после абдоминальных операций, сопровождающихся значительной травмой органов брюшной полости. Чрезвычайно выраженный (распространенный) спаечный процесс имел место у 25 пациентов (19,4 %). Здесь обширные сращения, захватывающие все отделы брюшной полости, обычно образовывались
после однократных и многократных релапаротомий, после лапаростомий и эвентраций. У 72 больных при помощи комплексного клинического исследования был выявлен синдром частичной кишечной непроходимости. 24 больных (18,6 %) поступили в стационар экстренно с явлениями острой кишечной непроходимости, связанной или с ущемлением ПВГ, или обусловленной спаечной кишечной непроходимостью в грыжевом мешке. У большей части больных (82 из 129) органы (большой сальник
и петли тонкой кишки) были припаяны рыхло и легко отделялись острым путем. При попытке разделить сращения тупым путем с помощью пальца или инструмента следует учитывать реальную опасность повреждения серозного покрова
кишечной стенки.
У больных, перенесших ранее операции на желудке (резекции желудка, гастротомии), а также реконструктивные операции на внепеченочных желчных путях, спаечный процесс обычно локализуется в верхнем этаже брюшной полости.

Отличительной особенностью здесь являются более мощные фиброзные сращения задней поверхности брюшной стенки с большим сальником, с передней поверхностью левой доли печени, с поперечно-ободочной кишкой и петлями тонкой
кишки. Разделение органов и восстановление их обычных взаимоотношений возможно только острым путем. Необходимость в этом обычно возникает лишь в том случае, когда клинически выражен болевой синдром в верхних отделах живота. При ПВГ после гинекологических операций, а также после радикальных онкологических операций на толстой и прямой кишках петли кишечника и пряди сальника бывают буквально вколочены в малый таз. Ведущим клиническим симптомом при СББ являются боли в зоне грыжи и в других отделах живота различной интенсивности. В наших клинических наблюдениях этот симптом был выявлен у 82 больных, причем, у 72 пациентов (87,8%) рентгенологически и клинически был выявлен синдром частичной кишечной непроходимости. 8 больных из этой группы ранее уже поступали в хирургические клиники с явлениями острой спаечной кишечной непроходимости. При невправимых ПВГ боли в области грыжи – постоянный симптом. Но и при отсутствии болей у подавляющего большинства больных с ПВГ имеет место желудочно-кишечный дискомфорт (отрыжка, тошнота, чувство полноты в желудке после еды, запоры, громкая перистальтика). При анализе клинических данных заметна отчетливая тенденция увеличения числа тяжелых форм клинических проявлений СББ по прошествии больших сроков после первичной операции и при формировании грыж обширных и гигантских размеров. Разработанный нами алгоритм предоперационной подготовки данной категории больных включает в себя УЗИ; контрольную рентгенографию брюшной полости (с помощью специальных Rц-контрастных меток) с оценкой характера эвакуации кишечного содержимого; бесшлаковую диету в течение 5-7 суток до операции; селективную деконтаминацию кишечника (СДК) в сочетании с его механической очисткой с помощью очистительных клизм. Помимо СДК даже у планово оперированных больных мы считаем показанной антибактериальную
терапию на всех этапах операции и в раннем послеоперационном периоде. С целью профилактики гнойно-септических осложнений применяли цефалоспорины I–II поколения в сочетании с метрогилом. Обычно введение антибиотиков пролонгировали до 3 суток послеоперационного периода, переходя затем на моноантибактериальную терапию, обусловленную чувствительностью микрофлоры.

В группе экстренно оперированных больных, а также у больных с обширными и гигантскими грыжами с распространенным спаечным процессом клинически и лабораторно имел место синдром эндогенной интоксикации. Так, у всех больных данной группы (59 больных) наблюдалась активация продуктов переокисления липидов, увеличение содержания среднемолекулярных олигопептидов и рост ЛИИ. Показатели биохимических показателей эндотоксикоза у 9 больных выявили легкую степень токсичности плазмы (ПОЛ от 0,255±0,008 до 0,400±0,012 усл. ед.; ЛИИ – 1,5-3,2; СМО – 0,300- 0,400 усл. ед.). У 16 пациентов среднюю степень (ПОЛ от 0,400±0,012 до 0,450±0,021 усл. ед.; ЛИИ – 3,0- 6,0; СМО – 0,400-0,600 усл. ед.). У экстренно оперированных (24 больных) наблюдали тяжелую степень токсичности плазмы (ПОЛ свыше 0,450±0,021 усл. ед.; ЛИИ – свыше 6,0; СМО – свыше 0,600 усл. ед.). Бактериологический мониторинг операционного поля, проведенный у 22 больных с чрезвычайно выраженным спаечным процессом в брюшной полости, выявил рост микрофлоры после этапа разделения спаек. Высеялись: кишечная палочка (14 посевов), стафилококк эпидермальный (1 посев), актиномицеты (2 посева), стафилококк
золотистый (8 посевов), грибы (16 посевов). Следует заметить, что в подавляющем большинстве случаев имели место бактериально-микробные миксы, чаще в сочетании с грибами рода кандида. Посевы из крови у больных с осложненными формами послеоперационных грыж, оперированных на фоне частичной спаечной кишечной непроходимости, также в подавляющем большинстве случаев выявляли рост микрофлоры (бактерии и грибы). Очевидно, это обусловлено активацией операционной травмой «дремлющей инфекции», локализующейся как в рубцах брюшной стенки, так и особенно в спайках брюшины. Известно, что частота гнойных раневых осложнений после операций по поводу ПВГ превышает процент нагноений при других
плановых операциях, достигая 16,0- 18,0 % [5].

Успех отрытой или закрытой операции при ПВГ во многом зависит от оптимального решения вопросов, связанных с характером и распространенностью спаек. Это в равной степени касается вопросов диагностики, выбора метода операции с учетом необходимости ревизии брюшной полости, профилактики такого грозного послеоперационного осложнения как острая спаечная кишечная непроходимость. У больных с распространенным спаечным процессом в брюшной полости и клиническими признаками частичной кишечной непроходимости выполнение герниопластики без вскрытия брюшной полости, по нашему мнению, следует считать тактической ошибкой. Такойподход опасен развитием осложнений вплоть до развития острой
кишечной непроходимости. Поэтому объём внутрибрюшного этапа грыжесечения, включающего локальное разъединение спаек или даже тотальный адгеноэнтеролизис необходимо планировать на основе полного предоперационного обследования, включающего специальные методы диагностики. Открытая герниопластика с размещением трансплантата «inlay», «sublay» или «onlay» была произведена у 71 больного (55,0 %). Выбор способа имплантации был связан с состоянием мышечно-апоневротических структур передней брюшной стенки больного, а также с величиной грыжевого дефекта. Способы «inlay» и «sublay», как наиболее обоснованные, были применены у 52 больных. У остальных 19 - «onlay», в основном при ненатяжной пластике грыжевого дефекта. При планировании реконструкции брюшной стенки при ПВГ важнейшим принципом мы считали максимально возможное восстановление топографо-анатомических взаимоотношений мышечно-апоневротических структур. Операция Ramirez была применена у 6 больных. У остальных – операция носила характер комбинированной реконструктивной с использованием имплантатов и собственных тканей больного.

В качестве пластического материала были использованы пролен (фирма «Этикон»), полипропиленовая сетка «Линтекс». Все операции производились с обязательным контролем внутрибрюшного давления. Мы старались избегать значительного натяжения тканей при наложении швов на грыжевой дефект. Отделение органов брюшной полости от стенок грыжевого мешка и краев грыжевых ворот производилось с максимальной осторожностью, предотвращая повреждение серозного покрова кишечных петель. Дальнейшее разделение сращений без клинических признаков частичной кишечной непроходимости или тотальный адгеноэнтеролизис мы старались не производить. В тех же случаях, когда до операции имел место стойкий болевой синдром в животе, при явных рентгенологических или клинических проявлениях спаечной частичной кишечной непроходимости, мы считали необходимым произвести рассечение спаек от связки Трейца до илеоцекального угла. Таких больных было 38 (29,4 %). Брюшнополостной этап операции заканчивали интраназальной интубацией кишечника (16 больных) или интестинопликацией по разработанному нами методу (22 больных).

Видеоассистированные протезирующие операции при ПВГ были произведены у 26 больных. Техника операции заключалась в следующем. Эндовидеоскопически осматривали зону грыжевого дефекта со стороны брюшной полости. Эндолапароскоп вводили в брюшную полость по методу Хасен, соблюдая при этом осторожность, учитывая реальную опасность ранения полого органа. Введение троакара с винтообразной нарезкой значительно облегчается при определении с помощью УЗИ так называемых «акустических окон». У 12 больных небольшой разрез (до 3 см) передней брюшной стенки производили над грыжевым выпячиванием, что позволяло ввести троакар в брюшную полость через стенку грыжевого мешка.
После наложения карбоксипневмоперитонеума изучалась топография спаек в зоне грыжевого дефекта, их характер; оценивалась возможность осуществления отделения органов от грыжевого мешка и краев грыжевых ворот. Метод позволял также выявить дополнительные грыжевые дефекты, что являлось очень важным в профилактике последующих рецидивов ПВГ. Так, на нашем клиническом материале дополнительные грыжевые дефекты были обнаружены у 4 больных из 26.
Затем с помощью 1 или 2 дополнительных портов № 5 частично тупым, частично острым путем разъединяли сращения органов с задней поверхностью брюшной стенки. Очень важен тщательный гемостаз путем диатермокоагуляции. На этом видеоэндоскопический этап операции заканчивали. После извлечения портов окаймляющими разрезами обнажали грыжевой мешок, стараясь отделить его от подкожно-жирового слоя, не повредив стенку. Непрерывным проленовым швом № 1,0 «край-вкрай» грыжевой дефект сшивали с последовательной инвагинацией грыжевого мешка. При срединных грыжах ушивание грыжевого дефекта всегда проводили в продольном направлении, стараясь при
этом добиться сопоставления краев прямых мышц живота. При ПВГ в боковых отделах брюшной стенки направление сшивания краев грыжевого дефекта должно совпадать с направлением пучков боковых мышц живота. Имплантат размещали «onlay» или «sublay» таким образом, чтобы достаточно надежно укрепить зону грыжи. Обычно отступали от ушитых краев грыжевого дефекта на 8-10 см в стороны.

Противопоказаниями к видеоассистированной герниопластике являлись случаи ПВГ с клиническими проявлениями спаечной болезни; случаи обширных и гигантских ПВГ, при диастазе краев грыжевого дефекта более, чем 10 см; невправимые грыжи и многокамерность грыжевого мешка; а также те случаи, когда разделение спаек было сопряжено с большими техническими трудностями и опасностью вскрытия просвета полого органа. Закрытая герниопластика (без вскрытия брюшной полости) была
произведена у 32 больных. Непременным условием этих операций также является полное клиническое проявление спаечной болезни с нормальным, рентгенологически подтвержденным, пассажем пищевых масс по кишечнику.
В своей практике при клиническом обследовании данной категории больных мы использовали метод, основанный на рентгенологическом исследовании с контрастными метками в виде перорального приема 3-5 контрастных гранул на клеевой бариевой основе.

Целью данного исследования было не только изучение пассажа по кишечнику, но и диагностика органических субкомпенсированных стенозов тонкой кишки. От обычного рентгенологического исследования метод контрастных меток отличается тем, что его можно использовать во всех случаях подозрения на спаечный синдром сразу же при поступлении больного с ПВГ. Топография разрезов при закрытой герниопластике определяется путем точной маркировки, имеющей цель: добиться максимально полного косметического эффекта, с удалением подкожно-жирового «фартука» и рубцов. При этом возникает проблема сохранения пупка (особенно у женщин до 40-45 лет), так как его даже незначительное перемещение (на 20-25 мм) удлиняет время операции).
Из 32 больных, которым была произведена закрытая герниопластика, у 12 больных ПВГ были малых размеров, у 12 пациентов – средних и у остальных 8 – обширных и гигантских размеров. Всем больным выполнялась пластика без натяжения грыжевого дефекта, что исключало опасность деформации фиксированных к передней брюшной стенке петель тонкой кишки. Имплантат фиксировали по периметру грыжевого дефекта, отступя от его краев на 5-7 см, непрерывной проленовой нитью 1,0. Очень важно расположить имплантат таким образом, чтобы он был полностью расплавлен и плотно прилегал к подлежащему апоневрозу. Для этих целей дополнительной непрерывной проленовой нитью 3,0 имплантат подшивается к грыжевому дефекту. У одной больной с гигантской ПВГ и грыжевым дефектом 18×25 см была использована двойная сетка размером 30×30 см с хорошим клиническим эффектом. У всех оперированных больных зона пластики дренировалась трубками для активной аспирации раневого содержимого или с помощью системы «Уновак», или с помощью других приспособлений (резиновая груша, шприц, электроотсос, система вакуумного отсоса). Сроки дренирования составили от 2 до 7 суток, в зависимости от количества раневого отделяемого.

Гнойно-воспалительные осложнения отсутствовали. Лишь у 4 больных из 129 наблюдались длительно функционирующие серомы. В группе больных с открытой герниопластикой в 19 случаях произведены симультанные операции: холецистэктомия – 4; устранение колостомы – 2; устранение энтеростомы – 2; аппендэктомия – 6; резекция конгломератов тонкой кишки – 5. В группе видеоассистированной герниопластики симультанная операция (холецистэктомия) была произведена у 1 больной. Летальных исходов не было. Интраабдоминальные осложнения наблюдались у 4 больных: у всех ранняя спаечная кишечная непроходимость. Всем больным были произведены релапаротомия, энтеролизис и интраназальная интубация. У 2 больных наблюдалась острая дыхательная недостаточность и у 4 больных – гипостатическая пневмония. В течение 2-3 месяцев после операции у 16 больных были отмечены умеренной интенсивности болезненные ощущения в зоне пластики, которые затем исчезли. Подавляющее большинство обследованных больных отмечают значительное улучшение общего состояния, связанное с нормализацией стула и отсутствием грыжевого выпячивания. Больные также отмечают незначительное повышение двигательной активности и трудоспособности. Лишь у одного больного сохранились клинические проявления спаечной болезни, выражающиеся в чувстве тяжести в животе, особенно после еды; периодически возникающих болевых ощущениях; запорах.

Заключение. Таким образом, послеоперационные вентральные грыжи у большинства больных сочетаются со спаечной болезнью брюшной полости с различными клиническими проявлениями. Объём внутрибрюшного этапа операции, включающий в себя локальное разъединение спаек или тотальный адгеноэнтеролизис, необходимо планировать на основе полного предоперационного обследования. Арсенал методов операций при ПВГ, сочетающейся со спаечной болезнью брюшины тоже достаточно широк. Современные технологии как диагностические, так и оперативные позволяют значительно снизить травматичность операции и добиться более совершенной реабилитации больных.

Литература
1. Белоконев В. И. Биомеханическая концепция послеоперационных вентральных грыж/ Белоконев В. И., Пушкин С. Ю., Федорина Т. А., Нагапетян С. В. // Вестн. хир. − 2000. − № 5. – С. 23-27.
2. Жебровский В. В. Варианты лапароскопических операций при послеоперационных грыжах/ Жебровский В. В., Ильченко Ф. Н. Сербул М. М. // Эндоскопическая хирургия. − 2005. − № 1. – С. 50-51.
3. Камилов Г. Т. Лапароскопия в коррекции ранней спаечной кишечной непроходимости/ Камилов Г. Т., Холов К. Р., Икромов Б. А., Султонов Р. Б. // Альманах Института хирургии им. А. В Вишневского. − 2017. − № 1. – С. 162.
4. Сердюков М. А. Сочетанные операции как метод благотворно влияющий на качество жизни пациента/ Сердюков М. А., Зурнаджьянц В. А., Кикбеков Э. А., Ашуров Ф. А. // Альманах Института хирургии им. А. В Вишневского. – 2017. − № 1. – С. 176.
5. Шевченко К. В. Результаты протезирующей пластики передней брюшной стенки при лечении послеоперационных вентральных грыж / Шевченко К. В., Щербатых А. В., Соколова С. В. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2014. − № 3 (97). – С. 57-61.
6. Helgstrand F. Low risk of trocar site hernia 12 years after primary laparoscopic surgery / Helgstrand F. et al. // Surg. Endosc. – 2011. – v. 11 (25). – P. 3678-3682.
7. Nguen N.T. Use of laparoscopy in general surgical operations at academic centers// Nguen N.T. // Surg. Obes. Relat. Dis. – 2013. – v. 1 (9). – P. 15-20.
8. Walf J. S. Physiology of laparoscopy/ Walf J. S., Stoller M. L. J. // Urol. – 2010. – v. 152. – P. 294-302.

УДК: 616.127 – 005.8:616 – 082

СВЕШНИКОВ К.А., ЛИТЮШКИНА М.И., ГЕРАСИМЕНКО И.В.

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарёва" 430005. Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Анализ медикаментозной терапии у больных инфарктом миокарда на догоспитальном этапе по данным «ГБУЗ РМ "ССМП"

Резюме. Актуальность проблемы. Кардиологические бригады скорой медицинской помощи наиболее часто вызывают больные инфарктом миокарда. При развитии данного заболевания пациенту необходимы не только срочная госпитализация, непрерывное врачебное наблюдение, но и выполнение на всех этапах лечебно-диагностических мероприятий, соответствующих современным стандартам.

Ключевые слова: инфаркт миокарда, скорая медицинская помощь, медикаментозная терапия.

Контактное лицо:

Литюшкина Марина Ивановна
кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО
«МГУ им. Н.П. Огарёва» 430003, г. Саранск, ул. Васенко, д. 5 кв. 35,
Тел.: 89271934367. e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

SVESHNIKOV K.A., LITYUSHKINA M.I., GERASIMENKO I.V.

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Ogarev Mordovia State University", 430005. Republic of Mordovia, Saransk, 68 Bolshevik st.

Pharmacological therapy analysis of miocardial infarction patients during prehospital phase according to first-aid station statistics

Abstract. Background. Patients with myocardial infarction most often cause cardiology ambulance teams. With the development of this disease, the patient requires not only urgent hospitalization, continuous medical observation, but also the implementation at all stages of therapeutic and diagnostic measures that meet modern standards.

Key words: myocardial infarction, ambulance, drug therapy

Contact person:

Lityushkina Marina I.
cand. med. sc., associate Professor, of the department of internal medicine Propaedeutics
of Ogarev Mordovia state University 5/35 Vasenko st., Saransk, Russian Federation,
430003, Phone: 89271934367. e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Наиболее опасным из острых осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) является инфаркт миокарда (ИМ), развитие которого, в большинстве случаев, связано с наличием нестабильной атеросклеротической бляшки в коронарных артериях [4,8]. Все эти пациенты нуждаются в экстренной медицинской помощи. Современные подходы к ее оказанию позволили существенно улучшить ближайший и отдаленный прогноз пациентов инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, однако его медикаментозное лечение продолжает оставаться актуальной проблемой здравоохранения России в связи с высокими показателями заболеваемости, инвалидизации и смертности [1, 3]. Ежегодно в Российской Федерации от ИМ погибают более
55 тысяч человек в год [6]. Также, нужно отметить, что эта форма ИБС все чаще встречается у лиц молодого возраста, а осложненное течение периода реабилитации и смертность ассоциированы с высокими финансовыми, экономическими,
социальными потерями [2]. В настоящее время ИМ остается одной из наиболее частых причин вызова бригад скорой медицинской помощи. Одним из основных факторов, определяющих прогноз у этих пациентов является своевременность и объем медицинской помощи в первые часы заболевания, поскольку именно в этот период отмечается наибольшая летальность [7]. Основными направлениями в лечении ИМ на этапе скорой медицинской помощи являются: купирование болевого
синдрома; максимально быстрое, полное и стойкое восстановление коронарного кровотока; предупреждение рецидива тромбоза инфарктсвязанной коронарной артерии; ограничение зоны некроза и лечение осложнений [5, 9].
Таким образом, оказание высокотехнологичной помощи этим пациентам на догоспитальном этапе является трудной задачей, связанной с необходимостью адекватного проведения экстренного лечения с применением большого спектра лекарственных препаратов.

Цель работы: анализ тактики ведения пациентов ИМ на догоспитальном этапе по данным ГБУЗ Республики Мордовия "Станция скорой медицинской помощи" г.Саранска.
Материалы и методы. Для реализации этой цели были проанализированы карты вызовов 245 пациентов ИМ с подъемом сегмента ST. В группу исследования вошли мужчины (126 человек) и женщины (119 человек). Возраст госпитализированных пациентов составил от 32 до 97 лет. При анализе карт вызова скорой медицинской помощи учитывались следующие показатели: • Время до момента госпитализации пациентов ("боль-звонок в службу скорой помощи", "звонок в службу скорой помощи - прибытие бригады скорой помощи», "больигла", "боль-доставка в приемное отделение стационара"); • медикаментозное лечение с учетом осложнений и сопутствующей патологии; • наличие сопутствующей патологии (гипертоническая болезнь,
сахарный диабет, ОНМК); • осложнения ИМ. Полученные данные регистрировались в специально разработанной индивидуальной анкете больного. В анкетах отмечались демографические данные пациентов, временные интервалы оказания скорой медицинской помощи до момента госпитализации, сопутствующая патология, проведенное медикаментозное лечение, наличие осложнений, летальность. Математико-статистическая обработка данных проводилась с помощью программ Microsoft Office
Access и Microsoft Excel. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными (%-ными) частотами, для количественных переменных определялись среднее арифметическое, минимальное и максимальное значения. Для сравнения дискретных величин использовался критерий x(2) Пирсона, для сравнения непрерывных величин - t-критерий Стьюдента.

Результаты и обсуждение. У 48,9% пациентов ИМ встречались различные сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь – у 75 человек (30,6%); ОНМК –у 3 (1,5%); сахарный диабет –у 42 (17,1%); перенесенный ранее ИМ - у 30 (12,2%); у 8
(3 женщины и 5 мужчин) пациентов в анамнезе имелись 2 заболевания (гипертоническая болезнь, сахарных диабет), которые могли повлиять на развитие ИМ.

Госпитализация пациентов в стационар осуществлялась общепрофильными бригадами скорой медицинской помощи и проводилась на носилках. 6 пациентов отказались от данного вида транспортировки. Отказ от медицинской госпитализации подписали 5 человек. Поскольку повреждение миокарда в течение первых часов заболевания быстро прогрессирует, то для достижения максимально возможного позитивного результата лечение должно быть начато как можно раньше. У пациентов,
госпитализированных с инфарктом миокарда среднее время «боль – звонок в службу скорой помощи» составило 349±17,0 минут, время «звонок в службу скорой помощи – прибытие бригады скорой помощи» – 12±0,6 мин, время «боль – игла» – 370±18,5 мин. Общее время «боль – доставка в приёмное отделение стационара» 441±22,1 мин. При этом, среднее время оказания помощи пациенту составило 28,9±6 мин (без учета времени на доставку в стационар), среднее время от звонка в службу скорой медицинской помощи до момента доставки в приемное отделение – 53±5 мин. Следовательно, основная задержка в оказании экстренной помощи пациентам ИМ происходит на этапе "боль-звонок в службу скорой медицинской помощи". Это время составляет более 5 часов. Таким образом, наиболее ценное время для предупреждения развития некроза миокарда упущено.
Согласно стандарту скорой медицинской помощи, при ИМ (Приказ Минздрава России от 5 июля 2016 г. № 457н) при отсутствии противопоказаний на догоспитальном этапе должны быть применены наркотические анальгетики (морфин, фентанил), антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тикагрелор), β-адреноблокаторы (пропранолол или метопролол), антикоагулянты (гепарин или эноксапарин натрия), нитраты (нитроглицерин или изосорбида динитрат), при инфаркте миокарда с подъемом сегменты ST – один из фибринолитиков (тенектеплаза, проурокиназа, алтеплаза). Кроме того, при наличии осложнений требуется соответствующая терапия.
Для уменьшения ишемии миокарда применялись нитраты. Частота их назначения составила 88,8% (217 пациентов). Из них у 245 человек (82,8%) использовался изосорбида динитрат в виде спрея (Изокет), у 14 человек (5,7%) – инфузия
раствора нитроглицерина. Антиагреганты обладают доказанным положительным влиянием на летальность, а также предупреждают тромбоэмболические осложнения [13, 14]. Они использовались у 216 пациентов (88,2%). У 108 (44,1 %) - только ацетилсалициловая кислота, у 91 (37,1 %) - ацетилсалициловая кислота в комбинации с тикагрелором (брилинта у 17 пациентов - (6,9%).) только тикагрелор. Наркотические анальгетики в терапевтических дозах обеспечивают быстрое и надёжное обезболивание; не нарушают регуляцию кровотока в мозге, сердце, почках; не оказывают токсического действия на печень и почки. При анализе карт вызова бригад скорой помощи было выявлено, что наркотические анальгетики назначались 202
пациентам (82,3%). Из них морфин применялся у 147 человек (60%), фентанил – у 55 (22,3%). Ненаркотические анальгетики (кеторолак) – у 35 пациентов (14,2%). Антикоагулянты тормозят появление нитей фибрина, препятствуют тромбообразованию, способствуют прекращению роста уже возникших тромбов, усиливают воздействие на тромбы фибринолитических ферментов [10, 12]. Из данной группы препаратов назначался гепарин у 165 человек в 67,3% случаев.

Эноксапарин натрия на этапе СМП не использовалось, что объяснялось его более высокой стоимостью (в сравнении с гепарином). ß-адреноблокаторы вызывают снижение ЧСС (за счёт этого увеличивают продолжительность диастолы, уменьшают потребность миокарда в кислороде, улучшают коллатеральный кровоток и оказывают прямое антиишемическое действие), уменьшают силу сердечных сокращений (таким образом способствуют снижению АД), воздействуя на электролитные каналы
кардиомиоцитов оказывают антиаритмический эффект и выраженное антифибрилляторное действие [11]. За счёт наличия трёх механизмов действия ß-адреноблокаторы достоверно снижают вероятность летального исхода при ИМ. Частота
применения β-адреноблокаторов составила 18,7%. Из них метопролол в таблетках применялся у 43 человек (17,5 %), раствор метопролола (беталок) внутривенно – у 3 пациентов (1,2%). Пропранолол (анаприлин) не применялся, т.к.
этот он не обладает кардиоселективностью. Антиаритмические препараты применялись в 6,4% случаев. Амиодарон (Кордарон) – у 11 человек (4,4%), лидокаин – у 5 (2%). Оксигенотерапия проводилась у пациентов при сатурации крови менее 92%. Частота ее применения – 36,3% (89 человек). В подавляющем большинстве случаев (94 – 96%) причиной развития инфаркта миокарда является тромбоз коронарной артерии [9]. В связи с этим, основой лечения инфаркта миокарда с подъёмом
сегмента ST является восстановление коронарного кровотока в инфаркт-связанной артерии. Фибринолитические препараты вызывают ферментативное разрушение образовавшихся нитей фибрина и, способствуют рассасыванию свежих (не подвергшихся организации) тромбов, в результате чего происходит восстановление просвета сосуда. На догоспитальном этапе фибринолитическая терапия была проведена 133 пациентам (54,3%). С этой целью во всех случаях применялась тенектеплаза (метализе). У 112 пациентов (45,7%) были противопоказания для проведения фибринолитической терапии. Наиболее частыми из них явились: продолжительность болевого синдрома более 6 часов – у 38 пациентов (56,6%); наличие в анамнезе заболеваний, способствующих развитию кровотечений – у 6 (9,0%); АД систолическое выше 180 мм. рт.ст или АД диастолическое выше 100 мм. рт.ст на момент принятия решения о проведении фибринолизиса – у 5 (7,5%); геморрагический инсульт в анамнезе – у 4 (6,0%). Ранние осложнения ИМ встречаются у пациентов всех возрастных групп. Самым частым и опасным является кардиогенный шок. Он встречался у 5,3% пациентов. Острая левожелудочковая недостаточность (сердечная астма, отек легких) была выявлена у 4% пациентов. Частота возникновения нарушения ритма составила 4,8%. Для купирования аритмий применялся амиодарон (кордарон) или лидокаин.

Клиническая смерть развилась у 20 человек (8,1%). У этих пациентов проводились расширенные реанимационные мероприятия в зависимости от причины остановки кровообращения (фибрилляция желудочков, асистолия, электромеханическая диссоциация). У 8 (3,3%) человек реанимационные мероприятия были успешными и привели к восстановлению жизненно важных пункций, пациенты были доставлены в стационар.
Летальность от ИМ в присутствии бригады скорой медицинской помощи составила 4,9% (12 человек), из которых было 6 мужчин (2,4%) и 6 женщин (2,4%). В основном, это пациенты пожилого и старческого возраста с осложненным течением ИМ и наличием сопутствующих заболеваний. Возрастной состав умерших: лица среднего возраста (59 ± 14 лет) - 2 человека; пожилого возраста (74 ± 12 лет) – 5 пациентов; старческого возраста (90 ± 15 лет) – 5 пациентов. Самым частым сопутствующим заболеванием у пациентов, умерших от ИМ, является гипертоническая болезнь, которая встречалась у 4 (1,6%). Перенесенный ранее ИМ зарегистрирован у 2 пациентов (0,8%). Сахарный диабет был у 1 пациента (0,4%). У данной группы пациентов были зафиксированы следующие осложнения: кардиогенный шок – у 4 человек (1,6%) и отек легких –у 2 (0,8%).

Выводы. Пациентам ИМ на догоспитальном этапе оказана адекватная медицинская помощь в достаточном объеме в соответствии с клиническими рекомендациями (утверждены Правлением «Российского общества скорой медицинской помощи» 23.01.2014г.). Основная задержка времени в оказании медицинской помощи пациентам связана с несвоевременностью обращения пациента в службу скорой медицинской помощи (время «боль – звонок в службу скорой помощи» составляет более
5 часов). Поздняя госпитализация с момента возникновения ангинозного приступа говорит о необходимости более адекватной первичной и вторичной профилактики ИМ на уровне оказания первичной медико-санитарной помощи и более широкой
санитарно-просветительской работы среди населения.

Литература
1. Борохов А.И. Инфаркт миокарда в вопросах и ответах / Борохов А.И. - М.: Изд-во Эксмо, 2010. - 256 с.
2. Верткин А.Л. Острый коронарный синдром: тактика ведения на до- и госпитальном этапе / Верткин А.Л. // Врач Скорой помощи. - 2012. - №12. - С.17-22.
3. Довгалевский П.Я. Острый коронарный синдром - патогенез, клиническая картина, аспекты лечения / Довгалевскиий П.Я. // Сердце. - 2010. - Том 1. - №1. - С.13-15.
4. Ким Л.Б. Значимость факторов риска и сопутствующих заболеваний в течении острого инфаркта миокарда / Ким Л.Б., Минина Н.Г., Цыба Л.П. и др. // Российский кардиологический журнал. - 2012. - №2(64). - С.47- 51.
5. Свешников К.А. Обезболивание при инфаркте миокарда на этапе скорой помощи / Свешников К.А. // Врач Скорой помощи. - 2011. - №11. - С.31-23.
6. Скорая медицинская помощь: национальное руководство / под ред. Багненко С.Ф., Хубутин М.Ш., Мирошниченко А.Г., Минуллина И.П. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 888 с.
7. Скорая медицинская помощь. Клинические рекомендации / под ред. Багненко С.Ф. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 872 с.
8. Фомин И.В. Осложнения острого инфаркта миокарда: учебное пособие / Фомин И.В., Валикулова Ф.Ю., Вайсберг А.Р. - Н.Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2016. - 84с.
9. Boersma E.P/ Predictors of outcome in patients with acute coronary syndromes without persistent ST - segment elevation / Boersma E.P., Pieper K.S. // The PURSUIT Investtigators. Circulation. - 2012. - Vol. 22. - P. 2557 – 2567.
10. Cannon C.P. Evidense-based cardiology / Cannon C.P., Steinberg B.A. // Based cardiology. - 2011. - Vol. 3. - P. 196-211.
11. De Winter R.J. Early invasive versus selectively invasive management for acute coronary syndromes / De Winter R.J., Windhausen F. // Heart Fail Rev. - 2013. - Vol. 11. - P. 1095-1104.
12. Fox K. Guidelines on the management of angina pectoris: executive summary / Fox K., Garcia M.A. // Eur Heart - 2016. - Vol. 27(11). - P. 1341 – 1381.
13. Ishihara M. Implications of prodromal angina pectoris in anterior wall acute myocardial infarction / Ishihara M., Sato H. // Circulation - 2013. - Vol. 4. - P. 970 – 975.
14. Sabatine M.S. Addition of clopidogrel versus to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction ST - segment elevation / Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. // Cardiology - 2015. - Vol.12. - P.1179-1189.

УДК 615 (571.56-37)

1ТАРАБУКИНА С.М., 1АБРАМОВА Я.И.

1ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова». 677000 г. Якутск, ул. Белинского, д 58.

Элементы организационно-функциональной системы лекарственного обеспечения в педиатрической практике

Резюме. Актуальность проблемы. В Российской Федерации в последние годы произошли изменения в нормативно-законодательной базе, регламентирующей порядок бесплатного лекарственного обеспечения населения. Расширились перечни нозологий
и категории групп декретированной категории населения, имеющие право на бесплатное лекарственное обеспечение. При этом, государством бесплатная лекарственная помощь детям до 3 лет была регламентирована еще в 1994 году Постановлением
Правительства РФ. Но, вопросы бесплатного лекарственного обеспечения детей до 3 лет до настоящего времени остаются до конца не решенными и не теряют своей актуальности.

Ключевые слова: лекарственные формы, лекарственное обеспечение, педиатрическая практика, изготовление, детские дозировки, лицензия

Контактное лицо:

Тарабукина Сардана Макаровна
кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармакологии и фармации медицинского института
ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова»,
677000 г. Якутск, ул. Белинского, д 58. E-Mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1TARABUKINA S. M., 1ABRAMOVA Y. I.

1North-Eastern Federal University in Yakutsk. 58 Belinsky str, Yakutsk, Republic of Sakha (Yakutia), Russia, 677027.

Elements of the organizational and functional system of drug provisionin pediatric practice

Abstract. Background. In the Russian Federation in recent years, there have been changes in the regulatory and legislative framework governing the procedure for free provision of medicines to the population. Expanded lists of diseases and categories of decreed groups of population entitled to free medicines. At the same time, the state free medical care for children under 3 years was regulated in 1994 by the Decree of the Government of the Russian Federation. On, the issues of free drug provision for children under 3 years to date remain unresolved and do not lose their relevance.

Key words: dosage forms, drug supply, pediatric practice, manufacturing, infant dosages, license

Contact person:

Tarabukina Sardana Makarovna
Candidate of Pharmaceutical Sciences, Associate Professor of the Department of Pharmacology and Pharmacy
of the Medical Institute of the Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "
M.K. Ammosov North-Eastern Federal University", 58 Belinsky str, Yakutsk, Republic of Sakha (Yakutia),
Russia, 677027.E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Введение. Доступность лекарственных средств является необходимым условием, обеспечивающим своевременную медицинскую и профилактическую помощь. Организационно-функциональная система лекарственного обеспечения детей состоит из трех основных сегментов – элементов: обеспечение детей в амбулаторных условиях, обеспечение детей в стационарных условиях и бесплатное лекарственное обеспечение. При этом, в педиатрической практике используются лекарственные препараты как промышленного, так и аптечного изготовления. На наш взгляд, существуют две основные системные проблемы лекарственного обеспечения детей. Это – вопросы бесплатного лекарственного обеспечения детей и низкой доступности лекарственных препаратов детской дозировки, выпускаемых фармацевтической промышленностью.

В Российской Федерации в последние годы произошли изменения в нормативно-законодательной базе, регламентирующей порядок бесплатного лекарственного обеспечения населения. Расширились перечни нозологий и категории групп декретированной категории населения, имеющие право на бесплатное лекарственное обеспечение. При этом, государством бесплатная лекарственная помощь детям до 3 лет была регламентирована еще в 1994 году Постановлением Правительства РФ. [4] Но, вопросы бесплатного лекарственного обеспечения детей до 3 лет до настоящего времени остаются до конца не решенными и не теряют своей актуальности. Данная тема требует пристального изучения и является предметом отдельных исследований. Одной из системных проблем в ЛО в педиатрической практике является недостаточный ассортимент лекарственных форм, выпускаемых фармацевтической промышленностью для применения в детской практике, в связи с этим наблюдается низкая доступность препаратов в малых дозировках. По данным НИИ организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения г. Москвы потребность российских врачей в детских лекарственных
формах удовлетворяется на 67%. Альтернативным вариантом решения проблемы является изготовление лекарственных форм в условиях аптеки. В связи с этим, были изучены вопросы аптечного изготовления лекарственных форм, номенклатура
продукции аптечных организаций, имеющих лицензию на изготовление лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе стерильной продукции.

Материалы и методы: Объектом наших исследований явились фармацевтические организации, имеющие лицензию на право изготовления лекарственных форм. В качестве предмета исследования изучалась действующая модель системы обеспечения лекарственными формами, изготовленными в аптеках. В проведении исследования были использованы отчетные данные фармацевтических, медицинских организаций по использованию лекарственных препаратов, изготовленных в аптеках, ГКУ
РС(Я) «Центра контроля качества лекарств и организации государственных закупок», данные социологического опроса медицинских и фармацевтических работников, нормативные, правовые документы, регламентирующие порядок изготовления лекарственных форм в аптеках.

Результаты и обсуждение: Несмотря на широчайший ассортимент готовых лекарственных препаратов, потребность в лекарственных формах, изготовленных в аптеке, до сих пор сохраняется. В большинстве стран различных континентов аптеки и в настоящее время изготавливают лекарственные препараты экстемпорально, т.е. за аптекой сохраняются классические традиции индивидуального подхода к лекарственному обеспечению населения. По данным Международной фармацевтической федерации экстемпоральная рецептура существует во всех странах, в том числе в странах с высокоразвитой фармацевтической промышленностью, таких как Швейцария, Франция, Великобритания, Германия, а также Венгрия, Чехия, Польша и др.
Зарубежным фармацевтам часто приходится изготавливать препараты для детей в виде микстур, сиропов и порошков. Тем самым обеспечивается необходимая точность дозирования и удобство применения. Федеральный закон РФ от
12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» выделяет данной отрасли фармацевтической деятельности следующее: - «Изготовление лекарственных препаратов осуществляется в соответствии с правилами изготовления, утвержденными МЗ РФ»; - «При изготовлении лекарственных препаратов используются фармацевтические субстанции, включенные в государственный реестр лекарственных средств»; - «….Не допускается изготовление аптечными организациями
лекарственных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации….». (Федеральный закон). [5] Количество производственных аптек в Российской Федерации в последнее время существенно уменьшилось. Основными объективными
причинами сокращения, а иногда и полного закрытия производственных отделов аптек являются: -принятие нормативной базы, препятствующей развитию (переформатированию) данного направления деятельности аптек; -выпуск или ввоз фармацевтических субстанций для изготовления лекарственных форм в больших фасовках, не учитывающих скромные размеры расхода небольших производственных аптек; -низкая рентабельность производственной деятельности, отсутствие каких –либо льгот для налоговой базы организаций, занимающихся производственной деятельностью; -физический и моральный износ, отсутствие источника финансирования для модернизации технологического оборудования фармацевтических организаций.

В Республике Саха (Якутия) за последние 5 лет число производственных аптек сократилось на 31%, удельный вес производственных аптек составляет всего лишь 11% от общего количества аптек. Анализ прописей экстемпоральной рецептуры в аптеках Республики Саха (Якутия) показал, что 88 % рецептуры составляют двух- или трехкомпонентные прописи и лишь 12 % -прописи, содержащие более трех компонентов.
В результате анализа экстемпоральных лекарственных форм по видам лидирующие позиции занимают прописи жидких лекарственных форм- 82,6%, 10,2%- твердые лекарственные формы, 7,4% - мягкие лекарственные формы. При изучении экстемпоральной рецептуры по условиям изготовления было выявлено, что 27,5 % прописей изготавливаются в асептических условиях. Основной ассортимент стерильных лекарственных форм, изготавливаемых производственными аптеками, составляют инфузионные растворы – 48,1%, стерильные лекарственные формы для наружного применения - 44,4%, глазные капли - 11,1%.
По данным научной литературы, во всем мире актуальны вопросы производства детских форм в виде таблеток, а также буккальных пленок, трансдермальных систем, микроклизм.

Анализ прайс-листов и ассортимента национальных дистрибьюторов Российской Федерации показал, что детские дозировки некоторых необходимых лекарственных препаратов в таблетированной форме отсутствуют на фармацевтическом рынке. Поэтому для удовлетворения потребности в педиатрической практике препараты дигоксина, капотена, анаприлина, урсодез, ламиктал (ламотриджин) изготавливаются в аптеках республики путем измельчения таблеток, а не из фармацевтических субстанций – порошков. Например, каптоприл на российском рынке доступен только в виде таблеток, содержащих минимальную взрослую дозу 12,5 мг. При этом препарат не исключен из клинических рекомендаций и стандартов лечения детей, в том числе для детей в возрасте до 1 года. Для ребенка в возрасте 1 года необходимо 0,1-0,3 мг/кг. Если учесть массу тела -5 кг, то следует выдать пациенту 1,0 мг или 1/13 таблетки. Практика изготовления лекарственных форм из таблеток взрослых дозировок для использования в детской практике существует как единственный вариант решения проблемы, связанной с отсутствием выпуска препаратов с детскими дозировками фармацевтической промышленностью. Данную практику
изготовления лекарственных форм можно отнести к производству «off label», то есть вне законодательного регулирования производства. Безусловно, в данном случае, изготовление «off label» несет определенный риск как для пациентов, так и
для врачей и провизоров. [1] Другая категория пациентов, это -пожилые люди. Им необходимы индивидуальные дозы и оптимизация лекарственной формы в зависимости от состояния, что невозможно при промышленном производстве. Проведен социологический опрос среди фармацевтических и медицинских работников. Рабочая гипотеза социологического опроса заключалась в установлении миссии экстемпорального изготовления лекарственных форм в лечебном процессе, подтверждении
необходимости законодательного совершенствования вопросов изготовления, подготовке предложений для решения доступности лекарственной помощи для всех категорий пациентов. В нашем исследовании приняли участие 40 фармацевтических специалистов. Все респонденты женского пола. Стаж работы до 10 лет имели 20%, стаж работы 10% составил от 10 до 20 лет, стаж работы от 20 до 30 лет у 10% респондентов, стаж работы свыше от 30 до 40 лет -30%, свыше 30 лет имели трудовой
стаж 5% респондентов. Высшую квалификационную категорию имели 28% респондентов. В аптеках, имеющих производственную деятельность, работают 61% респондентов. В аптеках, расположенных в сельской местности, работают 28% респондентов. По данным анкетирования у 40% респондентов возраст составил от 45 до 55 лет, у 13% -до 30 лет, у 25% от 30 до 45 лет, от 55 до 60 лет -10%, свыше 60 лет -30% респондентов.

Респондентам было предложено ранжировать по степени важности 10 факторов, на наш взгляд, имеющих существенное значение для развития производственной деятельности аптек. Важными факторами респонденты посчитали следующее:-отсутствие четких стандартов изготовления лекарственных форм в аптеке (30%); -устаревшее технологические оборудование аптечных организаций (25%); -законодательная база, регулирующая производственную деятельность аптек (20%).
На вопрос анкеты следующего содержания: «Считаете ли вы, что медицинские организации и население вполне могут обходиться без продукции аптечного изготовления?» только 2 % респондентов дали положительный ответ, остальная часть респондентов ответили на этот вопрос отрицательно и пояснили свой ответ таким образом: - «необходимость индивидуального дозирования лекарственной формы для конкретного пациента»; - «невозможность заводского производства лекарственных средств из-за нестабильности агрегатного состояния и действующих веществ»; - «отсутствие детских лекарственных форм, в том числе для новорожденных, а также лекарственных форм для физиотерапии».
На вопрос анкеты следующего содержания «Считаете ли Вы, что фармацевтическая промышленность полностью удовлетворяет потребность (без аптечного изготовления) в лекарственных средствах, в том числе и для детей, включая новорожденных?». На это 6 % респондентов ответили «Да». Остальная часть респондентов ответили «Нет» и пояснили свой выбор следующими ответами: - «для пациента подбирается наиболее подходящая лекарственная форма»; - «среди готовых лекарственных средств отсутствуют детские лекарственные формы, в том числе и формы для новорожденных»; - «для новорожденных необходимы лекарственные формы без добавления консервантов и стабилизаторов, эту потребность удовлетворяют только производственные аптеки». Проведено анкетирование и среди медицинских работников. В анкетировании приняли участие 25 медицинских специалистов. Из них доля специалистов с высшим медицинским образованием составляет 18,6%, со средним медицинским образованием – 81,4%. Стаж работы варьирует от 2 до 19 лет. Стаж работы у 30% медицинских работников составляет от 10 до 20 лет. По результатам анкетирования было выявлено, что все опрошенные медицинские работники, полностью удовлетворены качеством продукции аптечного изготовления. На вопрос «Считаете ли вы, что ЛПУ вполне могут обходиться без продукции аптечного изготовления?» 28% респондентов ответили «Да». Другая часть респондентов ответили на этот вопрос «Нет» и пояснили свой ответ такими аргументами: - «отсутствие или недостаточное наличие лекарственных форм с детскими дозировками, в том числе и для новорожденных»; - «необходимость для изготовления для физиотерапевтических нужд»; - «фармацевтические производители не выпускают некоторые необходимее глазные мази, болтушки, микстуры».
На вопрос следующего содержания «Считаете ли Вы, что фармацевтическая промышленность полностью удовлетворяет потребность (без аптечного изготовления) в лекарственных средствах, в том числе и для детей, включая новорожденных?» 34% респондентов ответили «Да». Остальная часть о респондентов ответили «Нет» и пояснили свой выбор следующими ответами: - «для новорожденных необходимы лекарственные формы без стабилизаторов и консервантов, они изготавливаются только в аптеках»; - «отсутствие малых дозировок лекарственных средств для педиатрии».

Медицинские и фармацевтические работники предложили следующие меры для улучшения организации экстемпорального изготовления лекарственных форм в аптеках: -модернизация технологического оборудования; - разработка стандартов аптечного изготовления детских лекарственных форм и методики их анализа; - разработка стандартов по изготовлению, хранению, отпуску лекарственных средств и по организации работы внутрибольничных аптек»;
-подготовка провизоров и фармацевтов для работы в производственных аптеках; -повышение престижа работы на производственных участках аптеки, позиционирование аптечного изготовления как одного из приоритетных направлений деятельности
аптечных организаций.

Таким образом, большинство респондентов высказали мнение о том, что оба направления технологии изготовления лекарственных препаратов – аптечное изготовление и промышленное производство являются взаимодополняющими. Из предложений респондентов по улучшению аптечного изготовления можно сделать вывод, что изготовление в условиях аптеки должно развиваться и совершенствоваться. Восстанавливать прежние объемы аптечного изготовления, наверное, не стоит, однако приготовление некоторых лекарственных форм «ех tempore» должно быть сохранено. Нельзя забывать, что человек индивидуален и подчас требуется особая дозировка, не выпускаемая фармацевтическими предприятиями. [3]
Постепенное решение вопросов аптечного изготовления, в том числе для педиатрической практики, принесет свой вклад в положительный социальный и экономический эффект.
Инфраструктурно система готова – количество врачей и медицинских организаций полностью удовлетворяет сложившуюся потребность. Следует отметить позитивные изменения в отечественной педиатрии. В стране за время реализации
приоритетного национального проекта «Здоровье» число участковых врачей-педиатров увеличилось почти на 7 тысяч. В Республике Саха (Якутия) обеспеченность педиатрами в 2015 году составила 16,5 на 10 тысяч детского населения (РФ-16,7), в то
время как в 2000 году-13,8. Обеспеченность врачами неонатологами в республике составляет 27,7 на 10 тысяч населения (РФ-30,5) (2000г- 35,4). Обеспеченность участковыми педиатрами составила 10,0 на 10 тысяч населения 2000 г – 5,1); в период начала ПНП «Здоровье 2005 г -8,6). [2]

Таким образом, назрела необходимость в совершенствовании аптечного изготовления лекарственных форм. Для обеспечения лекарственными препаратами необходимых дозировок в педиатрической практике необходимо выработать комплекс мероприятий на государственном уровне с участием фармацевтических производителей, ученых, практических врачей, представителей науки.

Литература:
1. Грацианская А.Н. Опыт «off-label» назначений в педиатрическом стационаре/ Грацианская А.Н., Костылева М.Н., Постников С.С., Белоусов Ю.Б.// Лечебное дело. − 2014. − №2. − С.4-6;
2. Григорьева А.Н. Обеспеченность детского и подросткового населения Республики Саха (Якутия) врачебными кадрами/ Григорьева А.Н., Бурцева Т.Е., Евсеева С.А., Часнык В.Г., Чичахов Д.А.//Якутский медицинский журнал. − 2017. − №4. − 68-69.
3. Никулина М.А. Проблемы производственного отдела аптеки в современных условиях/ Никулина М.А., Воронкина И.В., Пудовкина Т.В., Григорьева И.В.//Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. − 2016. − №2.
4. Постановление Правительства Российской Федерации от 30.07.1994 года «О государственной поддержке развития медицинской промышленности и улучшении обеспечения населения и учреждений здравоохранения лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения»;
5. Федеральный закон от 12 апреля 2010 года №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».