УДК 61

1МИРЗАЕВА С.Ш., 1ГАРАФЕЕВА Р.Р., 1ГЕРИХАНОВА М.М.

1Казанский государственный медицинский университет, 420012, ПФО, г.Казань, Ул. Бутлерова, 49.

Зависимость уровня лактоферрина от показателей фосфорно-кальциевого обмена при хронической болезни почек

Резюме. Актуальность проблемы. Лактоферрин относится к группе природных иммуногенных белков молока и является представителем железосвязывающих гликопротеинов семейства трансферринов. В настоящее время лактоферрин рассматривается как
возможный диагностический показатель при различных патологических состояниях. Изучение концентраций лактоферрина может также использоваться для диагностики и мониторинга заболеваний почек.

Ключевые слова: фосфорно-кальциевый обмен, лактоферрин, хроническая болезнь почек.

Контактное лицо:

Мирзаева Сара Шамилевна
Студент 6 курса, лечебного факультета, Казанский государственный медицинский университет,
420012, ПФО, г.Казань, Ул. Бутлерова, 49. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. , телефон: +7(917) 283-86-84

1MIRZAEVA S.SH., 1GARAFEEV R.R., 1GERIKHANOVA M.M

1Kazan State Medical University. 420012, ПФО, Russia, Kazan, Butlerov str. 49.

The dependence of the level of lactoferrin from indicators of calcium-phosphorus metabolism in chronic kidney disease

Abstract. Background. Lactoferrin belongs to the group of natural immunogenic milk proteins and is a representative of iron-binding glycoproteins of the transferrin family. Currently, lactoferrin is considered as a possible diagnostic indicator for various pathological conditions. The study of lactoferrin concentrations can also be used to diagnose and monitor kidney disease.

Key words: calcium-phosphorus metabolism, lactoferrin, chronic kidney disease.

Contact person:

Mirzaeva S. Sh.
Kazan State Medical University. 420012, ПФО, Russia, Kazan, Butlerov str. 49.
Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. , телефон: +7(917) 283-86-84

В нашем исследовании мы попытались выявить зависимость уровня лактоферрина от показателей фосфорно-кальциевого обмена при хронической болезни почек. Лактоферрин относится к группе природных иммуногенных белков молока и является представителем железосвязывающих гликопротеинов семейства трансферринов. В настоящее время лактоферрин рассматривается как возможный диагностический показатель при различных патологических состояниях [3,2]. Изучение концентраций
лактоферрина может также использоваться для диагностики и мониторинга заболеваний почек [3]. Ранее было выявлено, что лактоферрин присутствует в почках: был найден мРНК лактоферрина, который экспрессируется в дистальных канальцах коркового вещества, кроме того, лактоферрин продуцируется и выделяется в восходящей части канальца и далее реабсорбируется по ходу канальцев, в основном после насыщения железом [5]. Одной из приоритетных задач перед мировым сообществом ученых и врачей является поиск и изучение биомаркеров, отражающих нарушение функции почек. В то же время, современная персонифицированная медицина диктует необходимость определения и ассоциирования с патологическими состояниями всё большего числа молекул-предвестников болезней. На сегодняшний день имеется мало исследований, которые отражают взаимосвязь показателей активности заболеваний почек с концентрацией лактоферрина. Наличие большого количества белка ЛФ в канальцах, но очень низкие его уровни в моче указывают на дополнительные функции ЛФ в почках. Стоит обратить внимание на то, что ЛФ участвует в метаболизме железа, поглощая свободное железо из мочи, тем самым делая его доступным для метаболизма.

Также возможно, что в качестве хелатора железа и антиоксиданта ЛФ участвует в антиоксидантных защитных системах, которые защищают почку от немикробного окислительного повреждения, то есть, при ишемии-реперфузии и воспалении.
Таким образом, оценка соотношений клинической картины и экспрессии гена ЛФ может иметь большую клиническую значимость, явится основополагающей для выработки методов первичной и вторичной профилактики, диагностики, выбора тактики лечения хронической болезни почек, определения индивидуальных факторов риска и прогноза.
Также до сих пор практически не существует исследований зависимости уровня лактоферрина от показателей фосфорно-кальциевого обмена. В одной из работ Григорьевой Д.В. и соавт. [1] проводилось исследование регуляции внутриклеточной концентрации свободных ионов кальция в нейтрофилах при действии рекомбинантного лактоферрина. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о способности рекомбинантного лактоферрина инициировать увеличение концентрации кальция в цитозоле нейтрофилов с последующей активацией Ca2+-зависимых функциональных ответов нейтрофилов. Кроме того показано, что лечение блокаторами кальциевых каналов снижает выделение лактоферрина [8]. Гемодиализ с использованием цитрата в качестве антикоагулянта удаляет экстракорпорально кальций, блокируя высвобождение лактоферрина [6] из полиморфноядерных лейкоцитов.
Отметим, что ряд авторов не отметили корреляции между уровнем лактоферрина и почечной недостаточностью. Например, Deicher R. et al. [7] замеряли содержание бета (2) -микроглобулина (бета(2)м) и лактоферрина полиморфноядерных лейкоцитов при почечной недостаточности и после трансплантации почек. Полиморфноядерные лейкоциты лизировали ультразвуком и после центрифугирования оба белка анализировали в супернатанте методом иммуноферментного анализа. Несмотря на заметные различия в уровнях бета(2)м в плазме, среди анализируемых групп не было обнаружено существенной разницы в содержании бета (2) m и лактоферрина полиморфноядерных лейкоцитов. Не было также никакой корреляции между уровнем бета(2)м в плазме и содержанием бета(2)м полиморфноядерных лейкоцитов. У контрольных субъектов, а также у реципиентов почечного аллотрансплантата с хорошо функционирующим трансплантатом уровень бета(2)м полиморфноядерных лейкоцитов положительно коррелировал с уровнем лактоферрина полиморфноядерных лейкоцитов (r = 0,55, p<0,001; n = 55). Оба белка считаются колокализуемыми в пероксидазо-отрицательных гранулах полиморфноядерных лейкоцитов. Однако в азотемических и уремических группах пациентов не было обнаружено корреляции.

Результаты иммунофлюоресценнтного анализа полиморфноядерных лейкоцитов контрольной группы показало цитоплазматическое гранулированное распределение гранул обоих белков. В полиморфноядерных лейкоцитых уремических пациентов лактоферрин перешел в перинуклеарную локализацию. Полиморфноядерные лейкоциты, полученные у уремических пациентов, не вызывали увеличения выделения лактоферрина после стимуляции хемотаксическим пептидом f-Met-Leu-Phe по сравнению с полиморфноядерными лейкоцитами, полученными от здоровых добровольцев. Авторы отметили, что у уремических пациентов отмечается аномалии содержания лактоферрина полиморфноядерных лейкоцитов и его высвобождение, которые являются обратимыми после успешной трансплантации почек. Обратим внимание на то, что механизмы, связанные с дегрануляцией полиморфноядерных лейкоцитов, до конца не ясны. Однако выявлено, что важную роль при этом играют внутриклеточные ионы кальция [9].

Материалы и методы Диагностический поиск был направлен на выявление частоты нарушений фосфорно-кальциевого обмена и их связи с уровнем лактоферрина в крови. Критерии включения: мужчины и женщины старше 18 лет; наличие хронической болезни почек, с и без признаков хронической почечной недостаточности С1-С5 согласно критериям KDIGO от 2012 года. Абсолютные критерии исключения: структурные аномалии почек, поликистозная болезнь; эндокринопатии (кроме сахарного диабета, ожирения); инфекция вирусами гепатитов, ВИЧ; системные инфекции, септические состояния; беременность. Клинически определяли следующие показатели фосфорно-кальциевого обмена: фосфор, кальций, кальций ионизированный (колориметрический метод, ионселективные электроды), паратгормон (электрохемилюминесцентный иммуноанализ). Определение концентрации лактоферрина в образцах крови проводили иммуноферментным методом с использованием коммерческого набора Hbt human Lactoferrin ELISA TEST KIT (HyCult Biotechnology (Нидерланды)), согласно инструкции. Расчет результатов проводят путем вычисления средние значения абсорбции (A450) для дублей каждого
из стандартов, образцов и контролей. Построение калибровочной кривой проводили с использованием метода аппроксимации.

Исследование экспрессии гена ЛФ методом ПЦР проводилось по следующей схеме: суммарную РНК выделяли из цельной крови. РНК выделяли в соответствии с протоколом miRNEasy. Далее РНК использовалась в реакции обратной трансрипции с использованием обратной транскриптазы Supersript IV (Thermofisher Scientific) в соответствии с протоколом производителя. ПЦР проводили с использованием матермикса iTaq™ Universal SYBR® Green Supermix (Bio-Rad).

Результаты В исследовании участвовало 50 человек, из которых 10 здоровых добровольцев, вошедших в контрольную группу. Возраст 40 пациентов составил от 20 до 75 лет (45,43+2,32). Из них 23 женщины и 17 мужчин. Все пациенты, участвовавшие в исследовании, разделены на следующие группы: I группа – пациенты с хронической болезнью почек иммунной природы (n=20); II группа – пациенты с хронической болезнью почек не иммунной природы (n=20); контрольная группа (n=10). В первую группу вошли пациенты со следующими диагнозами: хронический гломерулонефрит, болезнь Шегрена, гипергомоцистеинемия быстропрогрессирующий гломерулонефрит микроскопический полиангиит, гломерулонефрит с полулуниями, некротизирующий капиллярит. Во вторую группу вошли пациенты со следующими диагнозами: диабетическая нефропатия, поликистозная болезнь почек, ишемическая болезнь почек, уратная нефропатия, хроническая почечная недостаточность в исходе гипертонического нефроангиосклероза, гипертонический ангиосклероз, фибромускулярная дисплазия почечных артерий, ишемическая нефропатия, хронический пиелонефрит. Из 40 пациентов 37 страдали артериальной гипертензией. Микроскопический полиангиит выявлен у 14 пациентов, хронический гломерулонефрит у 7, поликистозная болезнь почек у 2 пациентов, тромботическая микроангиопатия у 2 пациентов, у 15 пациентов Ишемическая нефропатия, первичный антифосфолипидный синдром, терминальная стадия почечной недостаточности в исходе хронического гломерулонефрита, ХБП в исходе гипертонического нефроангиосклероза, хроническая почечная недостаточность в исходе гипертонического нефроангиосклероза, хроническая почечная недостаточность смешанного генеза, хронический пиелонефрит, хронический тубулоинтерстипиальный нефрит с нарушением функции почек.
По классификации ХБП (KDIGO, 2012) пациенты были распределены следующим образом:
1. Пациенты с хронической болезнью почек иммунной природы: – C1-C2 – 7 пациентов; – С3а-С5 – 13 пациентов;
2. Пациенты с хронической болезнью почек не иммунной природы: – С3а-С5 – 20 пациентов.
При изучении частоты встречаемости нарушений фосфорно-кальциевого обмена было выявлено, что снижение уровня кальция ниже допустимых величин имеют 15% пациентов, гиперкальциемия имеется у 4% пациентов. Средние значения показателей фосфорно-кальциевого обмена представлены в таблице 1.

По результатам обследования повышение уровня ионизированного Са имеют 12% обследованных, 42% обследованных имеют гиперфосфатемию, у 59% пациентов повышен уровень паратгормона. 5% пациентов имеют пониженный уровень паратгормона. Среднее значение лактоферрина в исследуемой выборке составило 49,428+3,425. Также было проведено исследования зависимости уровня лактоферрина от высоты активности воспаления (рассчитывалось по уровню СРБ). Корреляции обнаружено не было. Однако, при этом выявлено, что у пациентов с суточной протеинурией более 150 мг сутки отмечается рост уровня лактоферрина (53,2+4,25 по сравнению с 43,7+8,45 нг/мл). Корреляции между стадией ХБП и уровнем лактоферрина получено не было. При сопоставлении уровня лактоферрина у пациентов с ХБП неимунной и иммунной природой на ранних и поздних стадиях статистически достоверных данных получено не было (p>0,05).
В результате исследований выявили статистически достоверную разницу (p<0,05) при сравнении уровня ЛФ (39,96+5,04), фосфора (1,23+0,06) у группы пациентов с хронической болезнью почек иммунной природы с группой пациентов с хронической болезнью почек не иммунной природы (ЛФ (65,0+2,97), фосфор (1,55+0,08)). Уровень ЛФ у пациентов с хронической болезнью почек иммунной природы достоверно ниже. При изучении частоты встречаемости нарушений фосфорно-кальциевого обмена было выявлено, что снижение уровня кальция ниже допустимых величин имеют 15% пациентов, гиперкальциемия имеется у 4% пациентов.При проведении корреляционного анализа показателей фосфорно-кальциевого обмена с уровнем лактоферрина выявлено, что в исследуемой выборке имеется высокая корреляция (0,828, p<0,01) только между уровнями лактоферрина, фосфора и паратгормоном. По остальным показателям фосфорно-кальциевого обмена и ЛФ статистически достоверная корреляция не выявлена.

Заключение В данном исследовании предпринята попытка максимальной широко рассмотреть особенности взаимосвязи и прогностического значения лактоферрина и регуляции его гена с клиническими и лабораторными проявлениями хронической болезни почек, впервые в мире, так как на сегодняшний день практически не существует исследований зависимости уровня лактоферрина от показателей фосфорнокальциевого обмена. В ходе исследования нами было проведено сопоставление концентрации лактоферрина в крови и показателей фосфорно-кальциевого обмена у 40 больных с хронической болезнью почек и 10 здоровых добровольцах. Выявлено, что уровень ЛФ и фосфора у пациентов с хронической болезнью почек иммунной природы достоверно ниже, чем у пациентов с хронической болезнью почек не иммунной природы. При этом данные ПЦР демонстрируют, что дажев образцах с наименьшим уровнем ЛФ, последовательность гена присутствует в геноме. Следовательно,
снижение уровня ЛФ в крови может быть связано с заболеванием. Корреляции между стадией ХБП и уровнем лактоферрина получено не было. Уровень лактоферрина и фосфора у пациентов с хронической болезнью почек иммунной природы достоверно ниже, чем у пациентов с хронической болезнью почек не иммунной природы. В дальнейшем необходимо проведение исследования с целью выявления и оценки прогностического значения лактоферрина при хронической болезни почек на более крупной выборке.

Литература
1. Григорьева Д. В. Са2+-сигнализация в нейтрофилах при действии рекомбинантного лактоферрина человека/ Григорьева Д. В. – 2016. − С.239- 242
2. Зурнаджьянц В. А. Ферропротеины в диагностике воспалительного процесса в ране при грыжах передней брюшной стенки/ Зурнаджьянц В. А., Бондарев В. А., Кчибеков Э. А., Зурнаджьянц А. В. // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. − 2014. − №4 (175). − С.32-34
3. Михайлова Е.И. Фекальный лактоферрин в выявлении колоректального рака на разных стадиях его развития/ Михайлова Е.И., Филипенко Н.В. // Проблемы здоровья и экологии. − 2012. − №4 (34). − С.98-102
4. Немцова Е. Р. Иммуноферментный метод определения лактоферрина человека и его использование для диагностики гнойно-септических осложнений / Немцова Е. Р. //Вопросы медицинской химии. – 1995. – Т. 41. – №. 3. – С. 58-61
5. Аbrink M. Expression of lactoferrin in the kidney: implications for innate immunity and iron metabolism / Аbrink M. //Kidney international. – 2000. – Т. 57. – №. 5. – P. 2004-2010.
6. Böhler J. Reduction of granulocyte activation during hemodialysis with regional citrate anticoagulation: dissociation of complement activation and neutropenia from neutrophil degranulation/ Böhler J., Schollmeyer P., Dressel B., Dobos G. et al.// J Am Soc Nephrol. − 1996. – v.7. – P.234– 241.
7. Deicher R. Neutrophil β2-microglobulin and lactoferrin content in renal failure patients/ Deicher R. et al. //American Journal of Kidney Diseases. – 2000. – v. 35(6). – P. 1117-1126.
8. Haag-Weber M. Granulocyte activation during haemodialysis in the absence of complement activation: Inhibition by calcium channel blockers/ Haag-Weber M., Schollmeyer P., Hörl W.H. //Eur J Clin Invest. – 1988. – v.18. – P.380–385.
9. Schmaldienst S. Angiogenin: a novel inhibitor of neutrophil lactoferrin release during extracorporeal circulation / Schmaldienst S. et al.//Kidney and Blood Pressure Research. – 2003. – v. 26(2). – P. 107-112.

УДК 616-092.4

1МАЛОВ И.В., 1ИВАНОВ Л.Н., 2КОЛОТИЛОВА М.Л.

1Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова. 428015, Россия, Чувашская Республика, г. Чебоксары, Московский проспект, д. 15.
2Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова. 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 2.

Влияние цеолитсодержащего трепела на биохимические показатели десны

Актуальность проблемы. За последние годы в медицинской сфере начали активно применять природный минерал – цеолитсодержащий трепел. По литературным данным, содержание цеолита (клиноптилолита) в цеолитсодержащих трепелах составляет 24-30%. В состав данного минерала по большей части входят оксиды кремния (60-70%), железа (4%),
алюминия (8-10%), кальция (12%), кроме того, цеолитсодержащий трепел содержит такие необходимые микроэлементы, как мед, молибден, фтор, марганец, фосфор. В тоже время в ходе качественного спектрального анализа, найденного в литературе, в трепеле отсутствуют примеси тяжелых металлов, оказывающих негативное влияние на живые организмы (мышьяк, кадмий, ртуть, свинец, кобальт, сурьма, хром). Экспериментально доказано, в частности,
что применение цеолита как сорбента стимулирует Т-клеточное звено иммунитета, активирует процесс пролиферации лимфоцитов, повышает устойчивость клеток крови к воздействию токсических веществ.

Ключевые слова: цеолитсодержащий трепел, кариесогенная диета, биохимические показатели десны

Контактное лицо:

Малов Игорь Васильевич,
ассистент, Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова. 428015, Россия,
Чувашская Республика, город Чебоксары, Московский проспект, д. 15.
Тел.: 89373786621, Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1MALOV I.V., 1IVANOV L.N., 2KOLOTILOVA M.L.

1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. 119991, Moscow, Trubeckaya str., 8.
2Chuvash state University, 428015, Russia, Chuvash Republic, Cheboksary, Moskovsky Avenue, 15.

The influence of zeolite tripoli on biochemical parameters of the gums

Abstract. Background. In recent years, in the medical field began to actively use the natural mineral-zeolite-containing Tripoli. According to the literature, the content of zeolite (clinoptilolite) in zeolite-containing diatomaceous earth is 24-30%. The composition of this mineral for the most part includes oxides of silicon (60-70%), iron (4%), aluminum (8- 10%), calcium (12%), in addition, zeolite-containing Tripoli contains the necessary trace elements such as honey, molybdenum, fluorine, manganese, phosphorus. At the same
time, in the course of qualitative spectral analysis found in the literature, there are no impurities of heavy metals in the diatomaceous earth that have a negative impact on living organisms (arsenic, cadmium, mercury, lead, cobalt, antimony, chromium). It has been experimentally proved, in particular, that the use of zeolite as a sorbent stimulates the t-cell link of immunity, activates the process of lymphocyte proliferation, increases the resistance of blood cells to toxic substances.

Key words: zeolite-containing Tripoli, cariesogenic diet, biochemical parameters of gums.

Contact person:

Malov I.V.
assistant, Chuvash state University, 428015, Russia, Chuvash Republic, Cheboksary, Moskovsky Avenue, 15.
Tel.: 89373786621, Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Введение.
За последние годы в медицинской сфере начали активно применять природный минерал – цеолитсодержащий трепел. По литературным данным, содержание цеолита (клиноптилолита) в цеолитсодержащих трепелах составляет 24-30%. В состав данного минерала по большей части входят оксиды кремния (60-70%), железа (4%), алюминия (8-10%), кальция (12%), кроме того, цеолитсодержащий трепел содержит такие необходимые микроэлементы, как мед, молибден, фтор, марганец, фосфор. В тоже время в ходе качественного спектрального анализа, найденного в литературе, в трепеле отсутствуют примеси тяжелых металлов, оказывающих негативное влияние на живые организмы (мышьяк, кадмий, ртуть, свинец, кобальт, сурьма, хром) [2].
Экспериментально доказано, в частности, что применение цеолита как сорбента стимулирует Т-клеточное звено иммунитета, активирует процесс пролиферации лимфоцитов, повышает устойчивость клеток крови к воздействию токсических веществ [4]. В работе Л.М. Карзаковой и соавт. [1] в ходе изучения свойств цеолитсодержащего трепела при лечении хронического пародонтита выяснилось, что данный минерал стабилизирует мембраны тучных клеток, уменьшая тем самым их дегрануляцию.
У крыс коренные зубы представлены типичными короткоронковыми образованиями, которые по строению существенно приближенно сходны с коренными зубами человека. Поэтому в принципиальном отношении развития и течения физиологических, биохимических и патологических процессов в ротовой полости крыс можно считать наиболее приемлемыми животными в целях экспериментального моделирования кариозной болезни.

Таким образом, цеолитсодержащий трепел содержит множество необходимых микроэлементов, в связи с чем применяется в разных областях медицины. Кроме того, в современной литературе имеется ряд работ об эффективности использования данного природного минерала в стоматологии. Целью нашего исследования являлась оценка влияния цеолитсодержащего трепела на биохимические показатели десны.

Материалы и методы. Экспериментальное исследование использования данного минерала в целях профилактического лечения экспериментального кариеса было проведено на крысах на кафедре патологической физиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова» с период с 2008 по 2011 годы. Содержание, питание, уход за животными и выведение их из эксперимента осуществляли в соответствии с требованиями «Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к Приказу МЗ СССР от 12.08.1977 № 755). Все животные содержались при сходных условиях в отношении температуры, влажности и освещения, а также основного рациона питания (комбикорм ПК-120-1, Россия). Опыты проводились на крысахсамцах линии Вистар массой порядка 200-250 гр. Всего в эксперименте приняли участие четыре группы подопытных крыс, причем все они были на одинаковом базовом кормовом рационе и содержались в идентичных условиях. В первую группы (контрольную) было включено 26 крыс, причем данная группа была интактной по всем направлениям. Во вторую группу (n=26) входили животные, которые вместе с базовым кормом получали цеолитсодержащий трепел в размере 1,5 г на килограмм массы тела дополнительно к стандартному рациону. Третья группа (n=26) была на кариесогенной диете, а четвертая группа (n=26) – на кариесогенной диете, однако, крысам данной группы вместе с базовым кормом также дополнительно давали цеолитсодержащий трепел в размере 1,5 г на килограмм массы тела. Длительность эксперимента во всех экспериментальных группах составляла 60 дней.
Лабораторные исследования проводились на базе БУ "Республиканская клиническая больница" Минздрава Чувашии в клинической лаборатории. Лабораторные анализы проводили на автоматизированных гематологическом, иммунохимическом и биохимическом анализаторах (Abbott, США) с помощью оригинальных реагентов и по стандартизованным методикам с обязательным еженедельным проведением контролей и ежемесячной постановкой калибраторов. Автоматизированную статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica-6, а также, с целью дублирования и расчета параллельных значений,при помощи актуального пакета прикладных программ Excel (лицензия № 1e69b3ee-da97-u21f-bed5- abcce247d64e) для Windows (лицензия № 00346-ОЕМ-8949714-96117). Критический уровень достоверной значимости анализируемых статистических гипотез в проведенном диссертационном исследовании принимали за значение менее 0,05, так как именно при таком уровне вероятность различия между исследуемыми параметрами составляла более 95%. На 61-й день проведения опыта все животные были умерщвлены под эфирным наркозом с соблюдением правил обращения с лабораторными животными. Извлекали челюсти, подсчитывали число и глубину кариозных поражений зубов и степень атрофии альвеолярного отростка нижней челюсти, биологический материал подвергали лабораторным, биохимическим и морфологическим исследованиям.

Все проводимые манипуляции с экспериментальными животными осуществляли при строгом соблюдении принципов «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, которые используются для экспериментальных и других научных
целей» (Страсбург, 1986) [3]. Оценка биохимических показателей десны включала исследование маркеров воспаления - концентрации малонового диальдегида и общей протеолитической активности. Кроме того, проводилась оценка активности уреазы, являющейся показателем микробной обсемененности. При этом также оценивалась активность лизоцима, отражающего уровень неспецифического иммунитета, а также активность каталазы − одного из представителей
антиоксидантной системы. Автоматизированную статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica-6, а также, с целью дублирования и расчета параллельных значений, при помощи актуального пакета прикладных программ Excel (лицензия № 1e69b3ee-da97-u21f-bed5- abcce247d64e) для Windows (лицензия № 00346-ОЕМ-8949714-96117). Критический уровень достоверной значимости анализируемых статистических гипотез в проведенном
диссертационном исследовании принимали за значение менее 0,05, так как именно при таком уровне вероятность различия между исследуемыми параметрами составляла более 95%.

Результаты и обсуждения. В результате оценки вышеперечисленных показателей были получены следующие данные (таблица 1).

Таким образом, через 60 дней после начала эксперимента отмечались определенны статистически значимые различия. При исследовании концентрация малонового диальдегида через 60 дней после начала эксперимента, данный показатель составил 16,56±1,35 ммоль/ кг и 16,28±1,82 ммоль/кг в группах животных, находящихся только на базовом питании и базовом питании с использованием цеолитсодержащего трепела соответственно (р>0,05). При этом, в группе животных, находящихся на кариесогенной диете с добавлением цеолитсодержащего трепела показатель составил 18,28±1,64 ммоль/кг, что было значительно выше показателя группы животных, находящихся на кариесогенной диете, где средний показатель был равен 17,15±1,35 ммоль/кг (р<0,05) (рисунок 1).

В результате исследования общей протеолитической активности у животных первых двух групп не было выявлено каких-либо отклонений. В I и II исследуемых группах данный показатель составил 37,15±6,89 нкат/кг и 36,88±7,11 нкат/кг соответственно (р>0,05). В то же время в группе животных с кариесогенной диетой имелось статистически значимое увеличение данного показателя (р<0,05). В результате данный показатель в III и IV исследуемых группах составил 50,87±5,98 нкат/кг и 35,56±7,22 нкат/кг соответственно. В результате следует отметить наличие статистически значимых изменений между животными с кариесогенной диетой и данной диетой и цеолитсодержащим трепелом (р<0,05) (рисунок 2).

При анализе активности каталазы также были выявлены статистически значимые различия. В I и II исследуемых группах данный показатель составил 12,18±1,1 мкат/кг и 12,36±1,36 мкат/кг соответственно (р>0,05). В группах животных с кариесогенной диетой имелось статистически значимое снижение данного показателя (р<0,05). В результате в III и IV исследуемых группах данный показатель составил 8,39±0,89 мкат/кг и 10,16±0,76 мкат/кг соответственно. Следует отметить наличие статистически значимых изменений между животными с кариесогенной диетой и данной диетой и цеолитсодержащим трепелом (р<0,05) (рисунок 3).

Исследование активности уреазы позволило выявить статистически значимое снижение показателя, в сравнении с группами животных, получающими базовый корм, в III исследуемой группе. В результате средний показатель в I и II исследуемой группе составил 3,72±0,34 мк-кат/кг и 3,59±0,56 мккат/кг, в то время как в III исследуемой группе – 4,97±0,25 мк-кат/кг. В IV группе животный средний показатель составил 4,17±0,29 мк-кат/ кг. В результате следует отметить наличие статистически значимых изменений между животными с кариесогенной диетой и данной диетой и цеолитсодержащим трепелом (р<0,05) (рисунок 4).
При оценке активности лизоцима в I и II исследуемых группах данный показатель составил 421±41 ед/кг и 411±41 ед/кг соответственно (р>0,05). В группах животных с кариесогенной диетой имелось статистически значимое снижение данного показателя (р<0,05). В результате в III и IV исследуемых группах данный показатель составил 302±61 ед/кг и 258±57 ед/кг соответственно. В то же время в группах животных, находящихся на кариосогенной диете (III и IV группы) статистически значимых различий получено не было (р>0,05) (рисунок 5).

Таким образом, анализируя биохимические показатели десны были выявлены статистически значимые различия в отношении ряда показателей. В частности, установлено влияние цеолитсодержащего трепела на концентрацию малонового диальдегида, общую протеолитическую активность каталазы и уреазы. В результате были получены данные о положительном влиянии цеолитседержащего трепела на биохимические показатели десны. Данный факт можно связать с высокой минеральной активностью цеолитсодержащего трепела, результатом чего является более высокая противовоспалительная активность (концентрация малонового диальдегида и общая протеолитическая активность). Кроме того, отмечалось снижение активности уреазы, являющейся показателем микробной обсемененности. Вышеперечисленные данные согласуются и с результатами морфологического исследования зубов исследуемых животных.

Выводы:
1. Использование цеолитсодержащего трепела влияет на концентрацию малонового диальдегида, общую протеолитическую активность каталазы и уреазы.
2. Включение цеолитсодержащего трепела способствует значительному повышению противовоспалительного потенциала, а также способствует значительному снижению микробной обсемененности.

Литература
1. Карзакова Л.М. Влияние трепела на факторы местного иммунитета при пародонтите / Карзакова Л.М. и др. // Теоретические и практические проблемы современной медицины. – 2015. – С. 80-83.
2. Цеолитсодержащий трепел в медицине [под ред. М.Л. Колотиловой]. – Чебоксары, 2003. –. 119 с.
3. European convention for the protection of vertebral animals used for experimental and other scientific purpose: Council of Europe 18.03.1986. – Strasbourg, 1986. – 52 р.
4. Tamanai-Shacoori Z. Silver-zeolite combined to polyphenol-rich extracts of Ascophyllum nodosum: potential active role in prevention of periodontal diseases / Tamanai-Shacoori Z. et al.// PLoS One. – 2014. – Vol. 9. – P. 105-125

УДК 616-006
1КОНДРАШКИНА Н.Б., 1КАМАЕВ И.А.
1ФГБОУ ВО "Приволжский исследовательский медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, Нижний Новгород, площадь Минина и Пожарского, 10/1.

Совершенствование оказания онкологической помощи жителям сельской местности на примере Калужской области в сравнении с Нижегородской областью

Резюме. Актуальность проблемы. С каждым годом проблема заболеваемости онкологическими заболеваниями становится все более актуальной. Несмотря на успехи в развитии современной медицины, наблюдается малозначительный прирост выживаемости после проведения лечения в лучших онкологических центрах. При этом большое количество новообразований не подлежит выявлению на ранних стадиях, а в некоторых случаях современная медицина бессильна. Медицина в отрасли онкологии, к сожалению, малоэффективна, поскольку требует больших финансовых затрат, а прогноз на полное излечение болезни ничтожен.

Ключевые слова. Злокачественные новообразования, онкологическая помощь, сельское население, Калужская область, Нижегородская область.

Контактное лицо:

Кондрашкина Наталья Борисовна
аспирант кафедры организации здравоохранения Федерального Государственного Бюджетного
образовательного учреждения высшего образования "Приволжский исследовательский медицинский
университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации. Нижний Новгород,
площадь Минина и Пожарского, 10/1.Тел.: 89065064808, email: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1KONDRASHKINA N.B., 1KAMAEV I.A.
1Volga research medical University " Ministry of health of the Russian Federation, Nizhny Novgorod, Minin and Pozharky Sqare, 10/1.

Improving oncological assistance to rural residents on the example of the Kaluga region in comparison with the Nizhny Novgorod region

Abstract. Background. Every year the problem of cancer incidence becomes more and more urgent. Despite the progress in the development of modern medicine, there is a slight increase in survival after treatment in the best cancer centers. At the same time, a large number of tumors can not be detected in the early stages, and in some cases, modern medicine is powerless. Medicine in the field of Oncology, unfortunately, is ineffective, because it requires large financial costs, and the prognosis for a complete cure of the disease is negligible.

Key words. Malignant neoplasms, oncological care, rural population, region, Kaluga, Nizhny Novgorod.

Contact person:

Kondrashkina N.B.
postgraduate student Department of Health Organization of Volga research medical University
"Ministry of health of the Russian Federation, Nizhny Novgorod, Minin and Pozhasrky Square, 10/1.
Tel.: 89065064808, email: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Актуальность проблемы. С каждым годом проблема заболеваемости онкологическими заболеваниями становится все более актуальной. Несмотря на успехи в развитии современной медицины, наблюдается малозначительный прирост выживаемости после проведения лечения в лучших онкологических центрах. При этом большое количество новообразований не подлежит выявлению на ранних стадиях, а в некоторых случаях современная медицина бессильна. Медицина в отрасли онкологии, к
сожалению, малоэффективна, поскольку требует больших финансовых затрат, а прогноз на полное излечение болезни ничтожен [3]. Прогнозы ученых Международного Агентства по исследованию рака таковы: к 2030 году во всем мире число заболевших раком увеличится на 75%, а в странах с развитой и развивающейся промышленностью может превысить 93% в год [9]. Показатель ежегодной заболеваемости стремительно растет, а по данным исследований Национального института онкологии в США этот показатель увеличится более чем в два раза и достигнет около 20 млн случаев заболеваемости [11]. Рост заболеваемости связан, в первую очередь, с уровнем ядовитых веществ в атмосфере, употреблением алкоголя и табачных изделий, неправильным питанием, малоактивным образом жизни и стрессовыми ситуациями [10]. Главная цель модернизации российского здравоохранения – повышение доступности и качества медицинской помощи для всех слоев населения с соблюдением ее единства и преемственности в городской и сельской местности [7].

Цель работы. Изучить проблему совершенствования оказания онклогической помощи жителям сельской местности на примере Калужской и Нижегородской областей.

Материал и методы. В работе использованы следующие методы исследований: статистический – метод анализа данных для получения и обоснования суждения о группе объектов; метод сравнительного анализа - раскрывающий сходство не связанных по своему происхождению явлений одинаковыми условиями генезиса и развития, а также фиксирующее взаимовлияния различных объектов и явлений; аналитический метод - метод исследования, в процессе которого рассматриваемое событие или явление разлагается на простейшие составляющие его части, и каждая из них подвергается тщательному изучению. В статье проводится анализ онкологической помощи жителям сельской местности Калужской и Нижегородской области. Определяется ряд проблем в вопросе оказания онкологической помощи. Предлагаются мероприятия по совершенствованию оказания онкологической помощи населению сельской местности.

Результаты и обсуждение. Калужская область расположена в центре европейской части России к юго-западу от Москвы и является типичным субъектом Центрального федерального округа (ЦФО). Территория области составляет 29,8 тыс. квадратных километров (0,18% территории России). Плотность населения 34 жителя на 1 кв. км. Муниципальное деление: 24 муниципальных района и 2 городских округа, в них 26 городских и 252 сельских поселений, 22 города, 7 посёлков городского типа, 3181
сельский населённый пункт. Оценка заболеваемости злокачественными новообразованиями в Калужской и Нижегородской областях представлена в табл. 1. Анализ данных таблицы позволяет сделать следующие выводы: в Калужской области заболеваемость злокачественными новообразованиями в 2017 г. несколько снизилась по сравнению с 2016 г, в тоже время в Нижегородской области и, в целом, по России, наблюдается рост заболеваемости злокачественными новообразованиями.

Оценка смертности от злокачественных новообразований представлена в табл. 2. Из нее следует, что в целом по России смертность снизилась на 5,2% за 2017 год, при этом, в Калужской области, показатель смертности возрос на 4,5%. Мониторинг оказания медицинской помощи онкологическим больным, проведенный Росздравнадзором во всех федеральных округах, показал, что пациенты, проживающие в сельской местности, имеют более низкий уровень продолжительности жизни, чем жители городов. Такая разница связана, в первую очередь, с социально-экономическими факторами: трудовой занятостью, размером дохода, уровнем образования, образом жизни [2]. Одним из определяющих факторов в формировании индивидуальных подходов, касающихся организации медицинской помощи сельскому населению, и особенно ее онкологического компонента, является показатель плотности населения. В Калужской области она составляет 34 чел. на 1 км2. 89% сельского населения проживает в районных центрах, и лишь 11% – в селах и деревнях. Более 37,0% сельских населенных пунктов не обеспечены круглогодичной связью с дорожной сетью общего пользования, еще 35,7% не имеют регулярного транспортного сообщения [8]. Основными центрами оказания помощи сельскому населению являются фельдшерско-акушерские пункты (ФАП). В области они недостаточно оснащены санитарным автотранспортом, 93% из них удалены от районных центров на расстояние
45–50 км, 7% – более чем на 100 км. Среди селян распространены вредные привычки, утрачена ориентация на здоровый образ жизни, широко распространено самолечение, «процветает» народная медицина.
Число ФАП с 90-х гг. сократилось в 1,2 раза. На сегодняшний день функционирует всего 260 ФАП, при расчетном нормативе – 457. Ситуация усугубляется отсутствием кадрового резерва, средний возраст сотрудников ФАП, составляет 48 лет, 12% ФАП укомплектованы 2 сотрудниками, в остальных работает по одному медицинскому специалисту. Перечисленными особенностями сельского здравоохранения Калужской области объясняется не равная доступность скриннингов, профилактических осмотров и специализированной помощи для жителей города и села и особенно тех из них, которые проживают за пределами районных центров. Это выражается в том, что на протяжении более 10 лет показатели запущенности и одногодичной летальности, в том числе от злокачественных опухолей, у сельского населения выше, чем у городского. Активная выявляемость злокачественных новообразований в ФАП составляла в разные годы не более 0,4–0,9% от общего числа онкологических больных, встающих на учет [4].

В табл. 3 представлен анализ количества медицинских работников, оказывающих специализированную онкологическую помощь в Калужской и Нижегородской областях. Из нее видно, что количество медицинских работников, оказывающих специализированную онкологическую помощь снижается как в Калужской, так и в Нижегородской областях, что является негативной тенденцией, учитывая рост заболеваемости онкологией. Таким образом, проведенные исследования показали, что необходима разработка мер как в области решения кадровых вопросов медицинского персонала, так и в области улучшения материально-технической базы учреждений здравоохранения, и, прежде всего, учреждений его первичного звена.
Для решения проблем, стоящих перед онкологической службой, в целях снижения инвалидизации и смертности населения от онкологических заболеваний, государству необходимо создать план комплексной программы профилактики онкологических заболеваний у населения. Ранняя диагностика позволит выявить заболевание на начальной стадии, что увеличивает вероятность полного выздоровления. В первую очередь, совершенствование оказания онкологической помощи сельскому населению
зависит от качества медицинской помощи.
С 1 июля 2017 г. вступил в силу приказ Минздрава России от 15.07.2016 № 520н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи» [1]. Целью новой государственной политики является значительное улучшение здоровья и повышение уровня благополучия населения, сокращение неравенства в отношении здоровья, укрепления общественного здравоохранения и обеспечения наличия устойчивых систем здравоохранения, ориентированных на нужды людей, которые характеризуются высоким качеством помощи и соблюдением принципов всеобщего охвата населения, социальной справедливости и солидарности [5].

На наш взгляд, можно выделить следующие принципы государственного регулирования предоставления доступной и качественной медицинской помощи населению: - организация предоставления доступной и качественной медицинской помощи населению должна основываться на законе и соответствовать нормам международного права; - государственное обеспечение доступной и качественной медицинской помощи населению должно носить системный и комплексный характер с использованием всего арсенала имеющихся методов, рычагов и инструментов государственного регулирования; - обеспечение всех слоев населения доступной и качественной медицинской помощью является приоритетом реализации государственной политики в сфере охраны здоровья; - каждому гражданину должны быть обеспечены равные возможности в получении медицинской помощи безотносительно к любым его статусным характеристикам - доходу, месту проживания, религиозной или этнической принадлежности, гендера. Равенство достигается через учет особенностей целевой группы, методов обеспечения организационного и территориального доступа; - должен быть обеспечен доступ к достоверной информации всем участникам системы государственного регулирования организации предоставления доступной и качественной медицинской помощи; - предусматривается решение проблем с доступом к качественным медицинским услугам конкретных социальных групп и категорий населения с учетом возможностей государства [6].

Выводы.
В целом, современные процессы реформирования системы оказания медицинской помощи и сферы общественного здравоохранения в целом должны быть ориентированы на обеспечение граждан к качественным медицинским услугам. Государство должно не только гарантировать каждому человеку научно обоснованный объем медицинской помощи, но и контролировать, в первую очередь, чтобы его получили все слои общества, в том числе население сельской местности.

Литература
1. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 15.07.2016 № 520н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи».
2. Ахметзянов Ф.Ш. Опыт оказания неотложной и паллиативной медицинской помощи онкологическим больным в ГАУЗ РКОД МЗ РТ / Ахметзянов Ф.Ш., Шаймарданов И.В., Шайхутдинов Н.Г., Егоров В.И. // Поволжский онкологический вестник. − 2017. − №4(31). − С. 35-39.
3. Денисенко А.Н. Онкологическая заболеваемость населения Нижегородской области с позиций концепции предотвратимой смертности / Денисенко А.Н. // Менеджер здравоохранения. − 2017. − № 10. −С. 54-59.
4. Камаев И.А., Кондрашкина Н.Б., Денисенко А.Н. Особенности онкологической заболеваемости в Калужской и Нижегородской областях / Камаев И.А., Кондрашкина Н.Б., Денисенко А.Н. // Актуальные проблемы управления здоровьем населения. Сборник научных трудов. – 2016. − №10. − С. 331-335.
5. Карайланов М.Г. Управление качеством медицинской помощи в амбулаторных условиях / Карайланов М.Г. // Матер. Межд. науч.- практ. конф. «Проблемы и перспективы развития науки в России и мире». – Екатеринбург, 2017. – Ч. 4. – С. 119-121.
6. Муханова И.Ф. Организация онкологической помощи больным со злокачественными новообразованиями в Российской Федерации / Муханова И.Ф. // Оренбургский медицинский вестник. − 2017. − Т. 5. − № 1 (17). − С. 64-67.
7. Нечаева О.Б. Оценка результативности онкологической медицинской помощи в России / Нечаева О.Б. // Медицинский алфавит. − 2017. − Т. 1. − № 12 (309). − С. 5-10.
8. Пашаева У.Р. Оценка системы здравоохранения Тарусского района Калужской области / Пашаева У.Р. // Научные исследования: теория, методика и практика. Сборник материалов IV Международной научно-практической конференции. −2018. − С. 180-181.
9. Серазидинова И.А. Проблема лечения онкологических заболеваний в Японии // В сборнике: Актуальные вопросы региональных и международных исследований. − 2018. − С. 340-345.
10. Сыч Г.В., Косолапов В.П., Летникова Л.И., Шинкарева Е.В., Сыч А.В. Прогнозирование развития новообразований как одно из профилактических мероприятий онкологической заболеваемости // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. − 2018. − Т. 17. − № 3. − С. 802-807.
11. Федоров В.Э., Ласкано М., Чебуркаева М.Ю. Характеристика распространения рака молочной железы за рубежом // Международный научно-исследовательский журнал. − 2016. − № 4-5 (46). − С. 138-141.

УДК 612.06
1КАЧАЕВА М.Г., 1ГАДЖИЕВА З.Ф., 1РАХМАНОВА А.А.
1Дагестанский Государственный Медицинский Университет, 367000, Республика Дагестан, г. Махачкала, пл. Ленина,1.

Современные аспекты в дифференциальной диагностике загрудинной боли, индуцированной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Резюме. Актуальность проблемы. Боль в грудной клетке – один из симптомов, наиболее часто встречающихся в повседневной врачебной практике. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является второй по частоте, после ишемической болезни
сердца (ИБС), причиной загрудинной боли. Такая боль требует дифференциальной диагностики с болью, развивающейся при ИБС, возникает необходимость в использовании затратных и инвазивных технологий. Сама проблема подобного рода боли у лиц с ГЭРБ не считается достаточно разрешённой и требует поиска путей решения, расширения диагностической и научно-исследовательской базы.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кардиальный синдром ГЭРБ, дифференциальная диагностика коморбидных заболеваний

Контактное лицо:

Качаева Муслимат Ганапиевна
Дагестанский Государственный Медицинский Университет, Лечебный факультет, 6 курс. 367000,
Республика Дагестан, г. Махачкала, пл. Ленина,1. Тел.: 89280597397, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1KACHAEVA M.G., 1GADGHIEVA Z.F., 1RAKHMANOVA A.A.
1Dagestan State Medical University, 367000, Republic of Dagestan, Makhachkala, Lenin Square, 1.

Modern aspects in the differential diagnosis of retrosternal pain, induced by gastroesophageal reflux disease

Abstract. Background. Chest pain is one of the symptoms most common in everyday medical practice. Gastroesophageal reflux disease (GERD) is the second most common cause of chest pain after coronary heart disease (CHD). Such pain requires differential diagnosis with pain developing in ischemic heart disease, there is a need to use expensive and invasive technologies. The very problem of this kind of pain in persons with GERD is not considered to be sufficiently resolved and requires finding solutions, expanding the diagnostic and research base.

Key words: Gastroesophageal reflux disease, angina pectoris, cardiac syndrome of GERD, differential diagnosis of comorbid diseases.

Contact person:

Kachaeva M.G.
1Dagestan State Medical University, 367000, Republic of Dagestan, Makhachkala, Lenin Square, 1.
Тel.: 89280597397, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Актуальность. Боль в грудной клетке – один из симптомов, наиболее часто встречающихся в повседневной врачебной практике. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является второй по частоте, после ишемической болезни сердца (ИБС), причиной загрудинной боли [4]. Такая боль требует дифференциальной диагностики с болью, развивающейся при ИБС, возникает необходимость в использовании затратных и инвазивных технологий. Сама проблема подобного рода боли у лиц с ГЭРБ не считается достаточно разрешённой и требует поиска путей решения, расширения диагностической и научно-исследовательской базы. Установлено, что сочетание ГЭРБ и ИБС проявляется синдромом взаимного отягощения[8]. ГЭРБ- это заболевание, которое часто индуцирует кардиальную симптоматику, протекающую под «маской» стенокардических болей. Многие пациенты, оказавшиеся в отделении неотложной помощи с жалобами на боли в грудной клетке, не имеют признаков коронарной ишемии при их тщательном обследовании, включающем суточное мониторирование электрокардиограммы (СМ ЭКГ), проведение нагрузочных тестов (велоэргометрии /тредмил-теста) и коронароангиографии (КАГ).

При этом боль в грудной клетке при ГЭРБ может быть спровоцирована физической нагрузкой и мимикрировать стенокардию даже во время проведения нагрузочных тестов, которая расценивается как «некардиальные» проявления ГЭРБ. В то
же время, около 50 % пациентов со стенокардией, имеющих атеросклеротическое поражение коронарных сосудов по результатам КАГ, страдают ГЭРБ [12]. У этих больных ГЭРБ является триггером боли в грудной клетке, проходящей с изменениями на элетрокардиограмме (ЭКГ), включая ишемию и нарушение ритма, что в данном случае расценивается как «кардиальные» проявления ГЭРБ [15,16].

Эпидемиология.
Боль в грудной клетке испытывают 22 — 24 % пациентов, обратившихся за медицинской помощью к врачу первичного звена [1]. Среди взрослого населения Российской Федерации патологический гастроэзофагеальный рефлюкс, являющийся причиной загрудинных болей с различной частотой и интенсивностью, отмечен в среднем у 30% больных. Ежегодно в США диагностируются около 300 000 новых случаев поступления пациентов с жалобами на боли в грудной клетке некардиального
происхождения, при обследовании которых диагностируются патологические изменения в пищеводе. По данным некоторых авторов, от 22% до 66% пациентов с некардиальной грудной болью имеют ГЭРБ, что вызвано хроническим гастроэзофагеальным рефлюксом [8].

Этиология и патогенез. Желудочно-кишечный тракт и сердечно-сосудистая система имеют тесную взаимосвязь физиологических, биохимических, патологических процессов. Указанные механизмы способны инициировать так называемые коморбидные
заболевания данных систем, что объясняется некоторыми общими факторами риска развития этих заболеваний: наследственная предрасположенность, подверженность стрессам, возбудимый тип нервной системы, курение, злоупотребление алкоголем, ожирение, а также общностью иннервации пищевода и сердца. [14, 11]. Так, патологический процесс, протекающий в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, может приводить к функциональным расстройствам сердечнососудистой системы, возникающим в результате дисбаланса вегетативных влияний [5]. К патологическим процессам, приводящим к развитию эпизодической загрудинной боли, возникающей при патологии пищевода, следует отнести раздражение и спазм гладкой мускулатуры пищевода в ответ на поступление желудочного рефлюктата, нарушение моторики пищевода и, как следствие, беспорядочные непропульсивные сокращениям его гладкой мускулатуры, повышение тонуса мышц нижнего пищеводного
сфинктера. Имеются данные о развитии рефлекторного спазма коронарных артерий, в результате которого болевой синдром приобретает типичную симптоматику стенокардии [10, 2]. Дисбаланс вегетативных влияний на сердце, висцеральная,
периферическая гиперчувствительность пищевода, объясняемая гиперчувствительностью нервных окончаний афферентных волокон, и, соответственно, моделирующиеся через блуждающий нерв висцеро-висцеральные рефлексы, объясняют причину коронароспазма и аритмий [17, 6, 18, 7]. Предполагают, что одной из причин появления приступов стенокардии у пациентов с ГЭРБ являются нарушение нейроэндокринной регуляции пищевода, что подтверждается наличием прямой достоверной корреляции между гиперплазией эндотелин-1- продуцирующих клеток и приступами стенокардии [3].Среди других вариантов патогенетических механизмов, инициирующих развитие рефлюксной боли в грудной клетке пациентов с ГЭРБ, необходимо отметить вариант распространения воспалительного процесса с пищевода на рядом расположенную стенку левого предсердия, механическое давление, оказываемое на неё пищей, проходящей по пищеводу [9, 13].

Клиника. При формировании клинической картины ГЭРБ необходимо учитывать степень её разносторонних внепищеводных проявлений. В частности, кардиальный синдром при ГЭРБ регистрируется, по данным из разных источников, у 40% обследуемых под маской стенокардических болей. Такие боли пищеводного генеза имеют свои особенности клинических проявлений. К факторам, способствующим развитию пищеводных болей, относятся:частое переедание, изменение положения тела (наклоны вперёд, длительное пребывание в горизонтальном положении), употребление кислой, острой пищи, ношение тесной одежды, а также глубокий вдох или кашель. К развитию данной симптоматики при ГЭРБ склонны лица более молодого
контингента населения, боли возникают чаще в вечернее и ночное время, вероятность возникновения которых объясняется длительным пребыванием в горизонтальном положении, удлинением обмена пищеводного клиренса во время сна.
В 35 % случаях боли локализуются в эпигастральной области, в 25 %- за грудиной, в области сердца – у 20 % пациентов. Боли, как правило, сжимающие, жгучие, иррадиируют в спину, в шею, верхнюю конечность, нижнюю челюсть, пациенты испытывают чувство полноты и растяжения в эпигастральной области, могут быть как непродолжительными, так и длительными, беспокоящими в течение суток, что часто становится причиной неверного выбора дальнейшей тактики, диагностики
и лечения. Помимо приступов боли, пациенты испытывают изжогу, отрыжку, аритмию, одышку, отмечают купирование болевого синдрома при изменении положения тела, после глотка воды или приема антацидных препаратов. Прием нитратов
так жеможет уменьшить ГЭРБиндуцированную боль, и полностью купирует боль ишемического генеза.

Дифференциальная диагностика В дифференциальной диагностике ишемической боли и боли, индуцированной ГЭРБ, следует уделить особое внимание тщательному сбору жалоб, анамнеза. Важно уточнить локализацию, характер, продолжительность и способы купирования боли. При проведении инструментальных исследований одну из главных ролей следует отвести проведению ЭКГ. Часто обнаруживается отрицательный зубец Т, которыйпри ГЭРБ при переходе из горизонтального положения в
вертикальное становится положительным. Причина - соприкосновение в горизонтальном положении пролабированного желудка с поверхностью эпикарда. Стоя это соприкосновение исчезает и ЭКГ нормализуется. Ультразвуковое исследование сердца позволяет диагностировать имеющуюся патологию клапанного аппарата, патологическое поражение сердечной ткани, ишемическое изменение миокарда, признаки сердечной недостаточности. Для дальнейшей верификации ГЭРБ - индуцированной симптоматической боли, проводится суточная pH-метрия одновременно с СМ ЭКГ, что позволяет связать боль с гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР). Что касаемо медикаментозного воздействия на данное состояние, отмечается купирование болевого синдрома после приема ингибиторов протонной помпы(ИПП) и H-2 блокаторов при ГЭРБ- инициированной загрудинной боли. Также с дифдиагностической целью применяется тест Бернштейна, при котором пациенту вводится в пищевод 60-80 мл 0,1 н раствора соляной кислоты, а затем физиологического раствора. Тест считается положительным, если во время введения кислоты возникает кардиалгия, которая исчезает после введения в пищевод физиологического раствора.

Вывод.
Кардиальные проявление ГЭРБ, имеющие схожую клиническую картину с коронарной патологией, зачастую вводят в заблуждение клиницистов. Имеется необходимость проводить серьезное обследование и сбор анамнеза у пациентов, имеющих жалобы на загрудинные боли. При оценке функционального состояния сердечно-сосудистой системы, следует обратить внимание как на тщательный сбор анамнеза у пациентов, имеющих жалобы на загрудинные боли, так и на инструментальные исследования сердечно-сосудистой системы, использование методов, позволяющих выявить состояние патологии пищевода, провести оценку состояния слизистой оболочки, моторики и тонуса нижнего пищеводного сфинктера.

Литература
1. Афанасьева С.В. «Кардиалгия» как проблема пациента общей врачебной практики: автореф. дис. …канд. мед. наук./Афанасьева С.В. − Самара, 2008. − 24с.
2. Беленков Ю.Н. Ишемическая болезнь сердца и рефлюкс-эзофагит: сложности дифференциального диагноза и лечения больных/ Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Юсупова А.О., Кожевникова М.В. Рос. Журн. Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2011. − № 21 (3). – С. 4–12.
3. Осадчук М.М. Пациент с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в общей врачебной практике: алгоритм диагноза, индивидуализация вмешательства: автореф. дисс... канд. мед. наук./ Осадчук М.М. − Самара, 2010. − 26 с.
4. Таранченко Ю.В. Дифференциальная диагностика загрудинных болей при сочетании гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с ишемической болезнью сердца/ Таранченко Ю.В., Звенигорская Л.А. // Consilium medicum. −2002. − № 4. − С. 1—3.
5. Хлынова О.В. Проблема коморбидности с учетом состояния сердечнососудистой системы у пациентов с артериальной гипертензией и кислотозависимыми заболеваниями/ Хлынова О.В., Туев А.В., Береснева Л.Н., Агафонов А.В. // Казанский медицинский журнал. − 2013. – Т.94. − №1.
6. Шаповалова М. М. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и нейрогенные аритмии сердца (обзор литературы) / Шаповалова М. М. // Молодой ученый. − 2014. − №5. − С. 165-167.
7. Broers C. The effect of intravenous corticotropin-releasing hormone administration on esophageal sensitivity and motility in health/ Broers C, Melchior C, Van Oudenhove L, et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. – 2017. – P.526-534.
8. Digestive Diseases Statistics for the United States—National Digestive Diseases Information Clearninghouse, March 2012 (дата обращения 23.11.2017).
9. Dr. Kadri Murat Gurses. Stable primary microvascular angina/ Dr. Kadri Murat Gurses //Council for Cardiology Practice. – 2014. − v.12(30).
10. Efe T.H. Atrial electromechanical properties in coeliac disease / Efe T.H., Ertem A.G., Coskun Y., Bilgin M., Algol E., Beton O. et al. //Heart Lung Circ. – 2016. – v. 25(160). – P.5.
11. Farmer A. D. Psychophysiological responsesto visceral and somatic pain in functional chest pain identify clinically relevant pain clusters/ Farmer AD, Coen SJ, Kano M, et al. //Neurogastroenterol Motility. – 2014. – v.26. – P.139-148.
12. Hsia P.C. Utility ofupperend os copyintheevaluation of noncardiac chest pain / Hsia P.C., Maher K.A., Lewis J.H. et al. // Gastrointest. Endosc. − 1991. − Vol.37(1). − P.22-26.
13. Klonizakis M. Clin Sci. Mediterranean diet- and exercise-induced improvement in age-dependent vascular activity/ Klonizakis M., Alkhatib A., Middleton G., Smith M.F.// Mediterranean diet- and exercise-induced improvement in age-dependent vascular activity. – 2013. – v.124 (9). – P.579-87.
14. Kondo T. The role of esophageal hypersensitivity in functional heartburn/ Kondo T., Miwa H. //J Clin Neurogastroenterol Motil. − 2017. – v.(51). – P.571-578.
15. Lam H G.Th. Esophageal Dysfunctionas a Cause of Angina Pectoris: Does It Exist? // Lam H.G. Th., Dekker W., Kan G. et al. // Am. J. Med. − 1994. − v.96(4). − P.359-364.
16. Lam H.G. Temporal relationships between episodes of non cardiac chest pain and abnormal oesophageal function // Lam H.G., Breumelhof R, G. P van Berge Henegouwen. et al. // Gut. − 1994. – v.35(6). − P.733-736.
17. Nasr I. Investigation of esophageal sensation and biomechanical properties in functional chestpain/ Nasr I., Attaluri A., Hashmi S., Gregersen H., Rao S.S. //Neurogastroenterol Motil. − 2010. – v.(22). – P.520–526.
18. Yamasaki T. Intravenous corticotropin releasing hormone administration increases esophageal electrical sensitivity in healthy individuals/ Yamasaki T., Tomita T., Takimoto M.// Neurogastroenterol Motil. − 2017.

УДК 617.551-009.7
1БУРИКОВ М.А., 1СКАЗКИН И.В., 1ШУЛЬГИН О.В., 1КИНЯКИН А.И., 2СОКИРЕНКО И.А.

1Ростовская клиническая больница, ФМБА России. 344019, Ростов-на-Дону, ул. 1-я линия, 6.
2Ростовский Государственный медицинский Университет. г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29.

Возможности лапароскопической техники в коррекции рецидива грыжи пищеводного отверстия диафрагмы после открытых вмешательств

Резюме. Актуальность проблемы. В структуре заболеваний желудочно-кишечного тракта, ГПОД являются третьей по распространенности после желчно-каменной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Поэтому в настоящее
время остается актуальным создание эффективной методики лечения пациентов с ГПОД с минимальным риском рецидива заболевания.

Ключевые слова: операции, лапароскопия, ревизионные вмешательства, задняя крурорафия, антирефлюксная манжета.

Контактное лицо:

Буриков Максим Алексеевич
кандидат медицинских наук, заведующий хирургическим отделением,
Ростовская клиническая больница, ФМБА России, Ростов-на-Дону, Россия, ул. Пешкова 34.
Тел.: 8-863-237-47-19, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1BURIKOV M.A., 1SHOOLGIN O.V., 1SKAZKIN I.V., 1SOKIRENKO I.A., 2KINYAKIN A.I.
1Rostov Clinical Hospital of South District Medical Center of Federal Medicine and Biology Agency. 344019, Rostov – on – Don, 1st. line, 6.
2The Rostov State Medical University, 344022, Rostov Region, Rostov – on – Don, Nachichevansky lane, 29.

Efficiency of laparoscopic procedure for treatment of recurrent hiatal hernia after conventional surgery

Abstract. Background. In the structure of diseases of the gastrointestinal tract, gpod are the third most common after cholelithiasis, gastric ulcer and duodenal ulcer. Therefore, at present, it is urgent to create an effective method of treatment of patients with gpod with minimal risk of recurrence of the disease.

Contact person:

MD Burikov Maxim Alekseevich
head of surgical department, Rostov Clinical Hospital of South District Medical Center
of Federal Medicine and Biology Agency. 344019, Rostov – on – Don, 1st. line, 6.
Tel.:8-863-237-47-19; e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) – одно из самых распространенных заболеваний в практике гастроэнтеролога и врача общей практики [2;3]. В структуре заболеваний желудочно-кишечного тракта, ГПОД являются третьей по распространенности после желчно-каменной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [4]. Поэтому, в настоящее время, остается актуальным создание эффективной методики лечения пациентов с ГПОД с минимальным риском рецидива заболевания. ГПОД и, часто сопутствующая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), могут осложняться язвой, стриктурой, укорочением, пищеводом Барретта (ПБ) и аденокарциномой. Это снижает качество жизни пациентов с
ГПОД, а иногда приводит инвалидизации [5]. За последние более чем 60 лет разработаны основные методы хирургического лечения данной патологии: полная 360-градусная фудопликация по Nissen, передняя частичная 270-градусная фундопликация по Toupe и Belsi, 180-градусная фундопликация по Дору.

Однако, ни одна из существующих методик, не гарантирует отсутствие рецидива рефлюкс-эзофагита, достигающего по данным литературы 11-30% [5].
Так, сохранение или скорый рецидив симптомов рефлюкс-эзофагита, после проведенной операции по Nissen и Toupe, из лапаратомного доступа, описаны у 5-20% пациентов, по Dore и других методиках - до 35% [1]. За последнее десятилетие
успешно применяется лапароскопическая методика оперативного вмешательства, включающая в себя как заднюю крурорафию, так и фундопликацию [1;2]. Однако, продолжают встречаться случаи выполнения операции лапаратомным доступом [2].
Наиболее частыми осложнениями после хирургического лечения являются: рецидив заболевания, гиперфункция сформированной манжеты, или ее соскальзывание [2; 3]. Причинами рецидива, по мнению большинства авторов [3;4;5], являются: 1) отказ от установки манжеты; 2) не выполненная или неадекватная задняя крурорафия; 3) наложение поверхностных швов на манжете, их прорезывание и развертывания манжеты; 4) наложение поверхностных швов манжеты с пищеводом, и гипермобилизация желудка с разрушением связочного аппарата, что приводит к соскальзыванию манжеты и развитием феномена «песочных часов» [4;5].

Материал и методы исследования. В период с 2014 по 2017 год, в ростовской клинической больнице наблюдалось пять пациентов (2 мужчины и три женщины в возрасте от 32 до 68 лет, перенесших различные операции лапаратомным доступом по поводу ГПОД и рефлюксэзофагита. Характер выполненных операций и сроки возникновения симптомов заболевания представлен в таблице 1. В трёх случаях из пяти в качестве первичной операции выполняли фундопликацию. Всех пациентов беспокоила постоянная изжога, боли за грудиной, у двух к основным симптомам присоединилась дисфагия, обусловленная, в одном случае, соскальзыванием сформированной манжеты и образованием эффекта «песочных часов», во втором, миграцией манжеты в заднее средостенье. Обследование пациентов: рентген, эзофагогастродуоденоскопия (ЭФГДС), суточная РН- метрия и РКТ. У всех при ЭФГДС был диагностирован эрозивный эзофагит различной степени тяжести. У одного больного антирефлюксная манжета находилась в заднем средостение.

Все ревизионные вмешательства выполнены лапароскопическим доступом. При этом мы избегали стандартной схемы и, первый троакар устанавливали справа по среднеключичной линии на уровне пяти сантиметров выше пупка. Выполняли висцеролиз, ревизию и устанавливали окончательную причину рецидива заболевания.

Результаты. Во время ревизионной операции и, по результатам предоперационного обследования, были выявлены следующие причины раннего рецидива заболевания: 1) не выполнение задней крурорафии, что привело к миграции манжеты в область заднего средостения; 2) прорезывание швов, фиксирующих антирефлюксную манжету к пищеводу, что привело к соскальзыванию манжеты с образование симптома «песочных часов». В одном случае манжета не выполняла антирефлюксную функцию вероятнее всего из-за частичного прорезывания формирующих манжету швов. В двух случаях наличие антирефлюксной манжеты обнаружить не удалось. При этом у пациентов выявлены фиксирующие лигатурные швы от дна желудка к диафрагме, а так же между пищеводом и ножками диафрагмы. Средняя длительность ревизионного оперативного вмешательства составило от 2ч. 15мин до 2ч. 45 мин. В среднем срок пребывания пациента в хирургическом отделении составил 5 дней.
У всех, повторно оперированных пациентов, отмечался выраженный спаечный процесс верхнего этажа брюшной полости, что заставляло выполнять висцеролиз, в результате чего длительность операции увеличивалась в среднем на 35 мин.
Виды выполненных повторных операций и осложнений представлены в таблице 2.

В раннем послеоперационном периоде осложнений по ClavienDindo, выше второго уровня, зафиксировано не было. У одного пациента, в раннем послеоперационном периоде, отмечалась дисфагия при проглатывании полу-твердой и твердой пищи. У этого пациента во время повторной операции выявлен выраженный спаечный процесс в области кардиоэзофагеального перехода, операция расценена как травматичная. После проведения консервативной терапии, клинические и рентгенологические признаки дисфагии купированы на 5-6 день пребывания в отделении после операции. Исчезновение клинической симптоматики и хорошие функциональные результаты ревизионной операции получены у всех пяти пациентов. Отдалённые результаты
прослежены у всех пяти больных в сроки от одного до трёх лет. Оценку качества жизни оперированных больных проводили с применением опросника SF-36. Кроме того, всем пациентам, амбулаторно, выполнялось рентгенологическое исследование и эзофагогастродуоденоскопия с целью контроля рецидива заболевания. В отдалённом периоде мы не сталкивались с рецидивом рефлюкс-эзофагита, диафрагмальной грыжи и дисфагии. Все симптомы заболевания, после повторных антирефлюксных операций, регрессировали. Отмечено увеличение индекса качества жизни с 45 баллов до 78 по опроснику SF-36. При рентгенологическом полипозиционном исследовании гастроэзофагиального рефлюкса и признаков рефлюксэзофагита не выявили.
Результаты динамического мониторинга по опроснику «GSRS» представлены в таблице 3.

Из таблицы №3 следует, что у пациентов, перенесших ревизионную операцию с применением лапарокопической техники, при рецидиве заболевания, происходит снижение оценки по опроснику «GSRS»: по шкале суммарного измерения с 2,9 до 1,4, по шкале «абдоминальная боль» с 2,5 до 1,8, шкале «рефлюкс-синдром» с 4,5по 0,9, шкале «диарейный синдром» с 1,8 до 1,1, шкале «диспептический синдром» с 4,7до 2,1, шкале «синдром запоров» с 1,9 до 1,8. Данные мониторинга влияния лечения рецидива ГПОД, осложненной ГЭРБ с применением лапароскопической техники на качество жизни у пациентов, представлены в таблице 4. Из нее следует, что по шкалам опросника SF-36, КЖ пациентов 2 группы увеличилось:по шкале физическое функционирование (PF) с 81,3 до 86,3, шкале ролевое функционирование (RР) с 58,6 до 63,6 шкале боль (P) с 57,3 до 62,3, шкале общее здоровье (GH) с 59,0 до 64,0, шкале жизнеспособность (VT) с 51,1 до 56,1, шкале социальное функционирование (SF) с 61,1 до 66,1, шкале ролевое функционирование (RE) с 61,3 до 66,3, шкале психическое здоровье (MH) с 58,8 до 63,8.

Обсуждение. Методики антирефлюксных операций без полной фундопликации, как и отказ от задней крурорафии, либо неадекватно выполненная крурорафия, демонстрируют высокий процент рецидива заболевания. Антирефлюксная манжета, мигрировавшая в средостение, не выполняет антирефлюксную функцию. Но, при перемещении её в брюшную полость, после дополнительной мобилизации пищевода и выполнении крурорафии, устраняются все явления рефлюкса.
Это связано, по нашему мнению, с положительным давлением в брюшной полости и отрицательным давлением в средостение. В настоящее время методики операций лапаратомным доступом уходят в прошлое. Так как они сочетают в себе высокую травматичность и низкий уровень послеоперационной удовлетворенности.

Лапароскопическая методика выполнения антирефлюксных операций особенно при ревизионных операциях доказывает свою эффективность, благополучные отдалённые результаты

Выводы:
1. Антирефлюксная манжета, выполненная без задней крурорафии, часто мигрирует в средостенье и не выполняет антирефлюксной функции.
2. Гипермобилизация желудка с разрушением связочного аппарата желудка в области дна, часто приводит к повышеной подвижности антирефлюксной манжеты и соскальзывание её с развитием феномена «песочных» часов.
3. При выполнении антирефлюксной манжеты желудка, важным моментом является техника её формирования (обязательная фиксация манжеты с дистальной часть пищевода на протяжении, контроль глубины наложения фиксирующих швов).
4. При несостоятельности ножек диафрагмы, задняя крурорафия с успехом может дополняться протезированием пищеводного отверстия диафрагмы современными аллотрансплонтантами.

Литература
1. Буриков М. Особенности оперативного лечения пациента с рецидивом грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, оперированного с использованием сетчатого имплантата / Буриков М., Лукашев О., Сокиренко И., Двуреченский В. // Эндоскопическая хирургия. – 2018. − №4. − С.54 - 56.
2. Page Р. Durability of giant hiatus hernia repair in 455 patients over 20 years / Page Р, Furtado R., Hayward M., Tan A., Vivian S. // Аnn r collsurgengl.–2015. – v.(3). – P.188-193.
3. Priego P. Long-term results and complications related to Crurasoft mesh repair for paraesophageal hiatal hernias/Priego P., Perez J., Galindo J. // Hernia.–2017. – v.(1). – P.291-298.
4. Roman S. The diagnosis and management of hiatus hernia/Roman S., Kahrilas P. // Eduction clinical rerviev.– 2014. – v.(349). – P.26- 30.
5. Stavros A. Laparoscopic augmentation of the diaphragmatic hiatus with biologic meshversus suture repair a systematic review and meta-analysis/Stavros A, Muller-Stich B, George A, Gernot K, Ruzica-Rosalia L, Oliver O. Рointner R, Granderath F. // Langenbecks
archives of surgery. – 2015. – v.(5). – P.577-583.

УДК 617.533

1БЛИКЯН К. М.,1ЛУКЬЯНОВ С.В., 2АЛУБАЕВ С.А.,
1КАТЕЛЬНИЦКИЙ И.И.,1АВЕТИСЯН З.Е.

1ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России. 344022, г. Ростов-на-Дону, переулок Нахичеванский, 29.
2Клинико-диагностический центр «Здоровье». 344011, Ростов-на-Дону, ул. Волкова, 12, микрорайон Северный.

Возможности диагностики и лечения пациентов с одиночными фолликулярными опухолями

Резюме. Актуальность проблемы. В статье представлен литературный обзор, посвящённый проблемам диагностики и лечения пациентов с одиночными фолликулярными опухолями щитовидной железы. Особое внимание уделено вопросам ультразвуковой диагностики, тонкоигольной аспирационной биопсии, объемам оперативного вмешательства при фолликулярных опухолях щитовидной железы, требующим поисков особого подхода у пациентов с одиночными узловыми образованиями щитовидной железы небольших размеров.
Ключевые слова: фолликулярная неоплазия, щитовидная железа, хирургическое лечение.

Контактное лицо:

Карина Михайловна Бликян
врач – хирург, отделения хирургического ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский
университет» Минздрава России. 344022, Российская Федерация, Ростовская область, г. Ростов-на-Дону,
переулок Нахичеванский, 29. Тел.: 89281180771, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1BLIKYAN K.M, 1LUKIANOV S.V., 2ALUBAEV S.A., 1KATELNITSKY I.I., 1AVETISYAN Z.E.

1The Rostov State Medical University, 344022, Rostov Region, Rostov–on–Don, Nachichevansky lane, 29. Russia
2The Clinical Diagnostic Center Zdorovie, Rostov-on-Don, 344011, Volkov str., 12. Russia

Possibilities of diagnostics and treatment of patients with single follicular tumors

Abstract. Background. The literary review devoted to problems of diagnosis and treatment of patients with single thyroid follicular tumors is presented in article. Special attention is paid to questions of ultrasonic diagnosis, thin-needle aspiration biopsy, and the surgery volumes at follicular tumors of a thyroid gland requiring a search of special approach in patients with single small thyroid nodules.
Key words: follicular neoplasia, thyroid, surgical treatment.

Contact person:

Karina Mikhaylovna Blikyan
surgeon, surgical department The Rostov State Medical University, 344022, Rostov Region, Rostov–on Don,
Nachichevansky lane, 29. Russia. Тел.: 89281180771 e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

По данным Всемирной организации здравоохранения заболевания щитовидной железы, среди эндокринных нарушений, занимают 2 место после сахарного диабета. Более 665 млн человек в мире имеют эндемический зоб или страдают другими тироидными патологиями. Полтора миллиарда человек сталкиваются с риском развития йоддефицитных заболеваний [10,8]. Согласно все той же статистике, прирост числа заболеваний щитовидной железы в мире составляет 5% в год. По различным данным от 15 до 40% населения России страдают от тиреоидных патологий, при этом в отдельных регионах процент пациентов, нуждающихся в лечении щитовидной железы, приближается к 95% [8]. Такой высокий уровень заболеваемости обусловлен двумя ведущими факторами. Во-первых - социальными катаклизмами, приведшими к ухудшению питания значительных слоев населения, изменению структуры питания за счет сокращения потребления йодсодержащих продуктов; во-вторых - разрушением государственной системы профилактики зоба и йоддефицитных состояний [1,3]. При существующей тяжести эндемического процесса пока еще сохраняется низкая напряженность эндемии, и в структуре заболеваемости
превалируют ранние, начальные формы узлового зоба. Узловые образования щитовидной железы выявляются при пальпации у 2-5
% населения. По данным УЗИ распространенность узлового зоба может достигать 50% и более. Частота новых случаев узлообразования составляет примерно около 0,1% популяции в год [2]. Кроме того, в зонах зобных эндемий, обычно параллельно возрастает число оперативных вмешательств на железе по поводу узловых форм зоба, рака щитовидной железы и др. [1,3]. Как показывает статистика, гипотиреоз является наиболее частым исходом оперативного лечения [2].
Под понятием узловой зоб объединены узловые образования щитовидной железы различные по строению, которые были выявлены с помощью пальпации и инструментальных методов диагностики [4,5]. К наиболее частым зоологическим (морфологическим) формам относят узловой коллоидный в разной степени пролиферирующий зоб, фолликулярные аденомы, злокачественные опухоли щитовидной железы.

В настоящее время хирургическая тактика и вопросы планирования объемов оперативного вмешательства зависят от до- и интраоперационного определения клеточной структуры узлового образования щитовидной железы. Несмотря на огромный спектр современных диагностических возможностей, данные методы исследования позволяют провести лишь точную топическую диагностику опухолевого поражения щитовидной железы, но не дают точную характеристику патологического процесса [2, 7, 9]. Наибольшие трудности в дифференциальной диагностике опухолей щитовидной железы вызывают фолликулярные неоплазии (фолликулярная опухоль, фолликулярная аденома, опухоль из фолликулярного эпителия). Термин «фолликулярная опухоль» или «фолликулярная неоплазия» применяется к опухолям, в пунктате, которых присутствуют фолликулярные структуры. К данным опухолям относят: фолликулярную аденому, фолликулярный вариант папиллярного рака, фолликулярный рак [11]. Этиология фолликулярных неоплазий щитовидной железы, попрежнему, остается недостаточно изученной. К основным причинам возникновения фолликулярных неоплазий, по мнению большинства авторов, можно отнести следующие факторы: воздействие ионизирующего излучения, неблагоприятное экологическое состояние окружающей среды, нарушение поступления и усвоения йода в организме, изменение нейроэндокринного гомеостаза, а также молекулярно-генетические нарушения [11]. Представляется целесообразным остановиться подробнее на наиболее распространенных категориях. Согласно 4-му изданию Классификации ВОЗ опухолей эндокринных органов фолликулярная аденома щитовидной железы представляет собой доброкачественную инкапсулированную неинвазивную опухоль, имеющую признаки фолликулярно-клеточной дифференцировки при отсутствии изменений ядер опухолевых клеток, характерных для папиллярной карциномы и имеющая моноклональный клеточный состав. Строение фолликулярных аденом имеет различные вариации: нормофолликулярное, макро-, микрофолликулярное, трабекуллярное и солидное. При проведении иммуногистохимического
исследования опухолевые клетки иммунореактивны с антителами к цитокератинам, TTF-1, тиреоглобулину, PAX8, но негативны с антителами к кальцитонину. Индекс мечения пролиферирующих клеток Ki-67 составляет 5% [11,12,13].

Фолликулярная карцинома – это злокачественная опухоль, возникающая из фолликулярного эпителия, в которой отсутствуют признаки изменений ядер опухолевых клеток, характерных для папиллярной карциномы. Опухоль обычно инкапсулирована и имеет признаки инвазивного роста. Онкоцитарные карциномы классифицируются отдельно. Выделены следующие категории фолликулярных карцином: минимально инвазивная; инкапсулированная ангиоинвазивная; широкоинвазивная, которая имеет аналогичный с фолликулярной карциномой без дополнительного уточнения (БДУ) гистологический код. Непременным признаком фолликулярной карциномы является инвазивный рост [3,11].

Фолликулярный вариант папиллярной карциномы, имеющий исключительно или почти исключительно фолликулярное строение, представлен двумя типами опухолей: инфильтрирующим и инкапсулированным с инвазивным ростом.
Инфильтрирующий тип состоит из клеток с характерными изменениями ядер опухолевых клеток. Разновидностью фолликулярного варианта служит макрофолликулярный вариант, который может вызывать затруднения в дифференциальной
диагностике с узловой гиперплазией, особенно макрофолликулярной. Опухолевые макрофолликулы могут быть перемешаны с предсуществующими фолликулами неопухолевой ткани ЩЖ и не формировать как такового опухолевого узла.
Основаниями для отнесения неинкапсулированного фолликулярного варианта к семейству папиллярных карцином служат: 1) некоторые из множественных очагов опухоли, диффузно поражающих ткань железы, имеют классическое сосочковое
строение; 2) клинические проявления опухолей совпадают с классическим типом, метастазирующим в шейные лимфатические узлы; 3) метастатические опухоли зачастую имеют классическое сосочковое строение; 4) характер иммуноэкспрессии опухолевыми клетками кератинов более соответствует папиллярной, а не фолликулярной карциноме [11,12,13].

Клинические проявления фолликулярных неоплазий в большинстве случаев отсутствуют и, как правило, являются «случайной находкой» при выполнении УЗИ. Косметический дефект на шее или синдром компрессии органов шеи сопровождают крупные узловые образования. Лидирующую позицию в выявлении узловых образований щитовидной железы занимает ультразвуковая диагностика [15,18]. Современные аппараты ультразвуковой диагностики позволяют выявить непальпируемые узловые образования размером от 2 мм, а солидные - начиная от 4 мм, благодаря чему, выявляемость узловых образований щитовидной железы достигла 10-40%. При проведении ультразвуковой диагностики фолликулярных неоплазий щитовидной железы имеется ряд нюансов, касающихся эхогенности, наличия или отсутствия признака «хало» и структуры [18]. Большинство авторов отмечают сходство между фолликулярной аденомой и раком щитовидной железы. Как правило, ультразвуковая картинка фолликулярных аденом представлена образованием с четкими контурами, имеющим однородную структуру и разной эхогенности. По данным литературы чаще всего ультразвуковая картина фолликулярных аденом гиперэхогенна, изоэхогенные аденомы встречаются в 10-15% случаев, и в 8% случаев они представлены гипоэхогенными образованиями. Симптом «хало», по мнению большинства авторов, является признаком доброкачественности образования. При оценке васкуляризации аденом, было выявлено, что для аденом характерен смешанный тип кровотока (интранодулярный и перинодулярный) [18]. Таким образом, исходя из данных литературы, чувствительность УЗИ в выявлении фолликулярных аденом составляет 46-93%, специфичность – 80-90%, точность – 2-95% [18,19].

К наиболее типичным УЗ - признакам злокачественных опухолей щитовидной железы относят наличие нечетких контуров образования, гипоэхогенность, наличие кальцинатов. В то же время, многие авторы убеждены в том, что злокачественные образования щитовидной железы не имеют патогномоничных ультразвуковых признаков, в 60-70% случаев рак щитовидной железы «прячется» под маской доброкачественного образования. В литературе встречаются данные, что для папиллярного рака щитовидной железы более характерны многоочаговость и наличие кистозных полостей, в то время как, для фолликулярного рака щитовидной железы - наличие симптома «хало», признаков инвазии в окружающую ткань, отсутствие кальцинатов и изоэхогенность. В оценке васкуляризации злокачественных опухолей щитовидной железы также нет единого мнения. Чувствительность УЗИ при раке щитовидной железы составляет 46-93%, специфичность – 86-98%, точность – 74-87%.
С целью формирования показаний для проведения морфологического исследования, специалисты ультразвуковой диагностики используют систему TIRADS (Thyroid image reporting and data system) [14,15,16,17]:
- TIRADS 1 – нормальная щитовидная железа;
- TIRADS 2 - доброкачественные изменения в щитовидной железе;
- TIRADS 3 – возможно доброкачественные изменения щитовидной железы;
- TIRADS 4 – подозрительное на злокачественное изменение в щитовидной железе, в зависимости от риска малигнизации 4 a, 4 b, 4 c.
- TIRADS 5 – вероятные злокачественные изменения в щитовидной железе;
- TIRADS 6 – злокачественная опухоль щитовидной железы.
В 2017 году разработана стандартизированная шкала оценки изменений щитовидной железы (шкала ACR TIRADS). Она складывается из суммы баллов при оценке 5 разных ультразвуковых характеристик. Соответственно, чем выше сумма баллов, тем выше риск малигнизации. Диагносту рекомендуется выбрать по одной характеристики из четырёх нижеперечисленных характеристик при оценке каждого узла.

- Строение (кистозный – 0 баллов, спонгиозный (губчатый) – 0 баллов, смешанный (кистозно-солидный) – 1 балл, преимущественно солидный или полностью солидный - 2 балла);
- Эхогенность (анэхогенный - 0 баллов, гипер- или изоэхогенный - 1 балл, гипоэхогенный - 2 балла, выраженно гипоэхогенный - 3 балла);
- Форма (ширина больше, чем высота (горизонтальная ориентация) - 0 баллов, высота больше, чем ширина (вертикальная) - 3 балла);
- Контуры (ровные - 0 баллов, нечеткие - 0 баллов, дольчатые/неровные - 2 балла, экстратиреоиное распространение - 3 балла);
- Эхогенные фокусы (нет - 0 баллов, артефакт хвоста кометы - 0 баллов, макрокальцинаты - 1 балл, периферические/краевые кальцинаты - 2 балла, точечное эхогенное включение (микрокальцинат) - 3 балла).

На основании многочисленных исследований, было выявлено, что пациентам с TIRADS 2 проведение тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) не показано, у больных с TIRADS 3 ТАБ – обязательно, пациентам с TIRADS 4 и с TIRADS 5 необходимо периодическое проведение ТАБ, в связи с высоким риском наличия злокачественного процесса в щитовидной железе. «Золотым стандартом» диагностики образований щитовидной железы является проведение тонкоигольной аспирационной биопсии под контролем УЗИ [11,18,16]. Чувствительность ТАБ составляет 65-98%, а специфичность данного метода составляет 52-100%. При выявлении таких форм рака, как папиллярный, медуллярный и низкодифференцированных раков щитовидной железы специфичность и чувствительность ТАБ под контролем ультразвуковой картинки достигает 100%. Однако, большая группа фолликулярных опухолей щитовидной железы остаются в стороне. Трудности в данной категории опухолей связаны с тем, что по своему клиническому течению, а также по макро-и микроскопическим признакам опухоли данной группы неотличимы от аденом. При этом цитологический диагноз звучит, как «фолликулярная опухоль» или «фолликулярная неоплазия», а это является показанием для проведения оперативного вмешательства.

Окончательная точка в постановке диагноза при «фолликулярных опухолях» может быть поставлена только после проведения гистологического исследования. По данным литературы [8,10,11], злокачественными окажутся только 10-15% опухолей. У ТАБ есть и минусы – аспират для проведения дальнейшего цитологического исследования берется только из зоны прокола, что может быть неинформативно из-за труднодоступности расположения узлового образования, небольших размеров опухоли, из-за фиброза паренхимы щитовидной железы в зоне прокола. Таким образом, несмотря на весомую долю наличия злокачественных узловых образований у данной категории больных, почти 50-90% пациентов переносятоперативное вмешательство только с диагностической целью.

Оперативное лечение опухолей щитовидной железы относят к стандартным методам [2,11,17]. С каждым годом число оперативных вмешательств неуклонно растет. Вопрос заключается только в выборе объема оперативного вмешательства.
При наличии одиночного узлового образования в щитовидной железе объем операции колеблется от энуклеации до тиреоидэктомии. В настоящее время, в действующих клинических рекомендациях по лечению узлового зоба рекомендуют
при одиночных фолликулярных неоплазиях оперативное вмешательство в объеме гемитиреоидэктомия (ГТЭ) [5]. При небольших доброкачественных узловых образованиях ГТЭ является избыточным по своему объему оперативным вмешательством: удаляется значительный объем непораженной паренхимы щитовидной железы, что, приводит к заместительной терапии у пациентов. В настоящее время, большинство фолликулярных неоплазий диагностируются на этапе, когда имеют малые размеры, что приводит к возникновению вопроса о возможности применения резекций доли щитовидной железы. Проблема диагностики и лечения фолликулярных неоплазий щитовидной железы остается одной из нерешенных вопросов тиреоидологии. Существует большое количество мнений в отношении объемов операции при узловых образованиях щитовидной железы [4,11,15]. Одни авторы [4,15] считают, что оперативные вмешательств должны быть радикальны, другие [4,15] придерживаются органосохраняющего принципа. В последние годы появляются большое количество новых возможностей диагностики, и на основании результатов диагностики решается вопрос об оперативном вмешательстве [4,5,8,9,10]. Однако, несмотря на многочисленные работы в этой области, остаются актуальными вопросы совершенствования существующих методов диагностики и оптимизации объемов оперативного вмешательства.

Литература
1. Абазова, З.Х. Скрининговое обследование с использованием методов экспресс-диагностики нарушения функции щитовидной железы / Абазова З.Х., Эфендиева М.К., Кумыков В.К., Байсиев А.Х.М. // Успехи современного естествознания. – 2012. - № 2. – с. 8 -12.
2. Аристархова А.А. 25 лет лазеротерапии в лечении патологии щитовидной железы / Аристархова А.А., Аристархов В.Г., Бирюков С.В., Аристархов Р.В., КвасовА.В. // Современные аспекты хирургической эндокринологии «Калининские чтения»: Материалы 26 Российского симпозиума с международным участием (Ижевск, 29–30 сентября, 1 октября. 2016). – Ижевск, 2016. − С. 21 -26.
3. Аристархов В.Г. Особенности тиреоидного статуса пожилых пациентов спустя 5 лет после хирургического лечения / Аристархов А.Г., ДаниловН.В., Квасов А.В. // Современные аспекты хирургической эндокринологии: материалы 25 -го Российского симпозиума с участием терапевтов – эндокринологов «Калининские чтения» (Самара, 1-3 октября, 2015). – Самара, 2015 – С.49-56
4. Белоконев В.И. Влияние объема и техники операции на щитовидной железе на частоту и характер послеоперационных осложнений / Белоконев В.И., Старостина А.А., Ковалева З.В., Галстян Н.Э., Лосева Г.А., Калиниченко О.А. / Современные аспекты хирургической эндокринологии «Калининские чтения»: Материалы 26 Российского симпозиума с международным участием (Ижевск, 29 – 30 сентября, 1 октября, 2016). – Ижевск, 2016. − С. 47 -50.
5. Бельцевич Д.Г. Современные аспекты диагностики узлового зоба. / Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э. // Эндокринная хирургия. – Москва. – 2014. −№ 3. – С. 5-13.
6. Волкова Н.И. Щитовидная железа [под ред. А.Л. Верткина] / Волкова Н.И., Давиденко И.Ю., Покрмеян М.Н., Решетников И.Б. – М.: ЭКСМО, 2016. − 126 с.
7. Заривчацкий М.Ф. Избранные страницы хирургической тиреоидологии / Заривчацкий М.Ф., Стяжкина С.Н., Чернышова Т.Е. // Монография [под ред. С.Н. Стяжкиной].– Ижевск. – 2011. - ? с.
8. Иванова Н.В. Диагностика фолликулярных опухолей щитовидной железы / Иванова Н.В., Поляков В.Г., Шишков Р.В., Павловская А.И., Кошечкина Н.А., Панферова Т.Р., Матвеева И.Н. // Сибирский онкологический журнал. − 2014. − №1. − С. 11-15.
9. Казаков С.П. Сравнительный анализ клеток с тканевыми общими маркерами, участвующими в регуляции апоптоза и пролиферации, их диагностическая эффективность у больных фолликулярными аденомами щитовидной железы / Казаков С.П., Заботина Т.Н., Кушлинский Н.Е. // Вестник Национального медико–хирургического центра имени Н.И. Пирогова. – Москва. – 2011. – Т. 6. − № 4. – С. 101 -105.
10. Кондратьева Т.Т. Морфологическая диагностика узловых образований щитовидной железы / Кондратьева Т.Т., Павловская А.И., Врублевская Е.А. // Практическая онкология. − 2007. − Т. 8. − № 1. − С. 9–16.
11. Мамчич В.И. Особенности комплексной диагностики мелкоочаговых поражений щитовидной железы. / Мамчич В.И., Рейти А.А. // Материалы 3 -го Украинско-Российского симпозиума «Современные аспекты хирургической эндокринологии» ( с участием терапевтов – эндокринологов) (12 -14 сентября 2013 года, Запорожье). – Запорожье, 2013 – С.113 -115
12. Пампутис С.Н. Дифференциальная диагностика заболеваний шеи в проекции щитовидной железы и прилежащих мягких тканях шеи / Пампутис С.Н., Лопатникова Е.Н. // Современные аспекты хирургической эндокринологии: материалы 25 -го Российского симпозиума с участием терапевтов – эндокринологов «Калининские чтения» (Самара, 1-3 октября, 2015) – Самара, 2015 – С.187-194
13. Пинский С.Б. Структура узловых образований в хирургии щитовидной железы / Пинский С.Б., Белобородов В.А. // Сибирский медицинский журнал. – 2010. - № 12. – С. 52-55.
14. Пинский С.Б. Структура узловых образований в хирургии щитовидной железы / Пинский С.Б., Белобородов В.А. // Сибирский медицинский журнал. – 2010. - № 12. – С. 52-55.
15. Романовская И.А. Качество жизни пациентов с доброкачественными заболеваниями щитовидной железы в дооперационном периоде. / Романовская И.А., Дубошина Т.Б., Аскеров М.Р.// Современные аспекты 120 хирургической эндокринологии: материалы 25 -го Российского симпозиума с участием терапевтов – эндокринологов «Калининские чтения» (Самара, 1-3 октября, 2015). – Самара, 2015 – С.209-213.
16. Романчишен А.Ф. Российские приоритеты в тиреоидной хирургии Х1Х – начала ХХ веков / Романчишен А.Ф., Вабалайте К.В. – Спб.: ООО «Типография Феникс», 2013. − 198 с.
17. Семенов А.А. Тонкоигольная аспирационная биопсия при узловом зобе. / Семенов А.А., Черников Р.А., Воробьев С.Л., Куляш А.Г., Успенская А.А., Тимофеева Н.И., Новокшонов К.Ю., Чинчук И.К., Карелина Ю.В., Макарьин В.А., Федоров Е.А., Слепцов И.В., Федотов Ю.Н., Бубнов А.Н. / Здоровье - основа человеческого потенциала - проблемы и пути их решения. -2013. -Т.8, №1. - С. 512-513.
18. Ульянова А.Е. Возможности комплексного УЗИ в дифференциальной диагностике и ведении больных с узловыми образованиями щитовидной железы / Ульянова А.Е., Ярченкова Л.Л. // Проблемы эндокринологии. – 2009. – Т. 55. − № 4. – С. 49 -54.
19. Фадеев В.В. По материалам клинических рекомендаций Американской тиреоидной ассоциации по лечению гипотиреоза. / Фадеев В.В. //
Клиническая инструментальная эндокринология. – Москва. – 2014. – T. 10.−№ 4. −С. 9-20.
20. Asteria C. US-elastography in the differential diagnosis of benign and malignant thyroid nodules / Asteria C., Giovanardi A., Pizzocaro A. et al.// Thyroid. – 2008. – v. 18. – P.523-531.

УДК:616-002.36
¹БАЛИН В.Н., ¹КАРШИЕВ Х .²БАЛИН В.В.
¹ Национальный медико-хирургический центр имени Н.И. Пирогова, МЗ РФ. 105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, д.70
² Главный клинический военный госпиталь имени академика Н.Н. Бурденко Минобороны России, 105229, г. Москва, Госпитальная площадь, 3а.

Особенности динамических морфологических изменений в мягких тканях при использовании гипохлорита натрия для местного лечения гнойных ран околочелюстной области в эксперименте

Резюме: Актуальность проблемы. Представлены результаты экспериментальных исследований по модификации традиционной местной антибактериальной терапии гнойных ран челюстно-лицевой области путем введения в комплекс местного лечения
ежедневной двукратной обработки инфицированных раневых полостей свежеприготовленным раствором гипохлорита натрия. Установлено, что использование раствора гипохлорита натрия в процессе местной терапии гнойных ран позволяет лишь умеренно улучшить качественные характеристики морфологических процессов в гнойных ранах, образовывающихся после хирургического вскрытии околочелюстных флегмон. При этом, в дерме и в более глубоко расположенных подкожных тканях даже на 10-е сутки после введения животных в опыт сохраняются признаки альтеративной и экссудативной фаз воспаления в виде диффузной инфильтрации тканей лейкоцитами и гистиоцитарными клетками.

Ключевые слова: ткань, рана, гнойная, флегмона, одонтогенный очаг, комплексная терапия, гипохлорит натрия, морфология.

Контактное лицо:

Балин Виктор Николаевич
доктор медицинских наук, профессор, Национальный медико-хирургический центр имени Н.И. Пирогова,
МЗ РФ. 105203, г. Москва, ул. НижняяПервомайская, д.70. Телефон: +79257715381, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1,BALIN V.N., KARSHIEV H., BALIN VL.V.
1National medical surgical center named after N. I. Pirogov. 105203, Moscow, NijhnjajaPervomajskaja, 70.
² Main clinical military hospital named after academician N.N. Burdenko.105229, Moscow,Gospitalnaja Square, 3а.

Features of dynamic morphological changes in soft tissues when using sodium hypochlorite for the local treatment of purulent wounds in the maxillary region in the experiment

Abstract. Background.The results of the experiment on the introduction in practice of combined complex therapy in combination with a double treatment with a freshly prepared solution of sodium hypochlorite purulent wounds of the maxillary region are presented. It has been established that the inclusion of local therapy of purulent wounds in the maxillary region with a freshly prepared sodium hypochlorite solution only moderately improves the qualitative characteristics of the morphological characteristics of the purulent wound.
At the same time, even on the 10th day after the animals were introduced into the experiment, dermis and deep subcutaneous tissues show signs of alternative and exudativephases of inflammation in the form of diffuse infiltration by leukocytes and histiocytic cells, which testifies in favor of a combined effect not only on the surface layers of purulent wounds, but also to deeper sections of the paraulnary region, where, as a rule, the main tendency of the inflammatory process is solved - either reduction and reverse development, or further spread and generalization of infection.

Keywords: tissue, wound, purulent, phlegmon, odontogenic focus, complex therapy, sodium hypochlorite, morphology.

Contact person:

Balin V.N.
Doctor of Medical Science, professor, National medical surgical center named after N. I. Pirogov. 105203, Moscow,
NijhnjajaPervomajskaja, 70.Tel.: +79257715381, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Введение. Проблема лечения гнойно-воспалительных заболеваний принадлежит к числу ведущих в челюстно-лицевой хирургии. Причины развития и генерализации гнойно-воспалительного процесса в очагах хронической одонтогенной инфекции, в изначально не инфицированных травматических ранах челюстно-лицевой области до сих пор остаются полностью не выясненными. Считается, что для развития местного (локального) воспаления с последующей его генерализацией необходим ряд условий со стороны общебиологического статуса макроорганизма, а также участие генетически обусловленных морфологических механизмов местной и общей антимикробной и противовоспалительной защиты, содержащих гуморальные и клеточные реакции и системы (5,6).
В настоящее время невозможно отрицать известный прогресс в разработке медикаментозных противовоспалительных средств, начиная от смены уже нескольких поколений антибиотиков и заканчивая современными немедикаментозными (аппаратными) методами воздействия на различные звенья процесса развития и распространения воспаления из первичного очага на окружающие ткани. Однако, с учетом достаточно узкой направленности лечебного воздействия большинства рекомендуемых и доступных в клинике местных прjтивовоспалительных жидких лекарственных средств, поиск новых, экономически доступных и высокоэффективных антимикробных средств для гнойной хирургии остается по-прежнему актуальным.
Вместе с тем нельзя отрицать, что еще не разработан комплекс лечебных мероприятий, способный достаточно эффективно воздействовать на воспаленные ткани в ране и окружающей ее паравульнарной области, отличающийся не неким количественным увеличением перечня используемых лекарственных средств с достаточно узким спектром лечебного действия, а применением немедикаментозных средств воздействия на всю гамму местных и общих защитных физиологических реакций организма в ответ на бактериальную агрессию одонтогенной микрофлоры. Важным препятствием на пути подобных разработок является не до конца ясное понимание всего каскада клеточных и структурных морфологических реакций, совершающихся в зоне воспаленных тканей [4, 5]. При этом следует отметить, что существенным недостатком многих работ, по данной проблеме, можно считать относительно узкий круг изучаемых клеточных реакций.
Это не позволяет отчетливо представить особенности комплексного «ответа» мягких тканей в зонах гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области, отличающихся рядом морфологических особенностей [1, 2, 3].

Цель работы. Изучить особенности динамических морфологических изменений в мягких тканях при использовании гипохлорита натрия для местного лечения гнойных ран околочелюстной области в эксперименте.

Материал и методы. Экспериментальное исследование проведено на 12 кроликах породы «Шиншилла», массой от 2.0 до 2.5 кг, которые были разделены на осонвную и и контрольную серии поровну. Животных содержали в условиях
сертифицированного вивария на обычном корме согласно положениям руководящего документа агропромышленного комплекса «Методические рекомендации по содержанию лабораторных животных в вивариях научно-исследовательских институтов и учебных заведений (РД-АПК 3.007. 02-9). Флегмона воспроизводилась по следующей методике: взвесь, содержащую в 1 мл физиологического раствора 1 миллиард микробных тел музейного штамма золотистого стафилококка, вводили подкожно
под местным инфильтрационным обезболиванием тканей полупроцентным раствором лидокаина в предварительно выбритые подчелюстную область. За 30 минут до введения в опыт животным внутримышечно вводили «Золетил-100» из расчета 8 мГ на 1 кг.массы. Гнойные очаги, развившиеся на третьи сутки после инъекции взвеси стафилококка, вскрывали брюшистым скальпелем по обычной методике под премедикацией «Золетилом-100», который вводили экспериментальным животным внутримшечно в бедро задней конечности в тех же дозах. Все животные были разделены на две серии. В первой - гнойные раны, после вскрытия флегмон, обрабатывали традиционнообщедоступными антисептиками – раствором хлогексидина, перекиси водорода и. т.п. Во второй серии - традиционную местную обработку гнойных ран, образовавшихся после вскрытия флегмон околочелюстных тканей растворами антисептиков, дополняли двукратным ежедневным орошением свежеприготовленным раствором гипохлорита натрия, который получали при помощи аппарата «Эсперо-1»(производитель «Санер», Россия. Животных обеих серий выводили из опытов на 10-е сутки с начала опыта путем воздушной эмболизации через ушную вену с предварительной внутримышечной премедикацией «Золетилом-100».

Для гистологических исследований брали фрагменты тканей из краев экспериментальной гнойной раны на 3-и, 7-у и 10-е сутки после введения животных в опыт. Всего в каждом случае брали по 4 фрагмента, обязательно включая в них зоны собственной гнойной раны, окружающие ее участки неповрежденной кожи, а также подкожную клетчатку и близлежащие мышцы. Макропрепараты фиксировали в растворе нейтрального формалина в течение 48 часов. Последующую проводку макропрепаратов проводили по общепринятой методике и затем заливали их в парафин. Из парафиновых блоков на микротоме готовили срезы толщиной 5-8 мкм и окрашивали их следующими методами.
1. Гематоксилин-эозином.
2. Коллагеновые волокна выявляли по Ван-Гизону.

3. Нейтральные мукополисахариды определяли по ШИК- реакции.

Оценку морфологических данных, полученных в результате анализа микроскопической картины в изученных макропрепаратах производили экспертным методом, без использования цитофотометрической аппаратуры и без использования методов медицинской статистики с учетом наличия ограниченного объема фактического материала.

Результаты и обсуждение. Морфологическое исследование тканей зоны формирования флегмоны и прилегающих к очагу расплавления мягких тканей околочелюстной области после проведения традиционной местной терапии - обработки гнойных ран растворами хлоргексидина, перекиси кислорода показали, что на 3-й день, к моменту вскрытия образовавшихся очагов гнойного расплавления мягких тканей в зоне введения микробной взвеси в во всех слоях кожи - эпидермисе, в дерме и подкожной гиподерме определяются патоморфологические изменения, характерные для неспецифических воспалительно-деструктивных процессов. В частности, в эпидермисе участков кожи, граничащих с линией разреза кожных покровов в середине воспалительного инфильтрата отмечалось наличие признаков гиперкератоза, отека шиповатого слоя и акантолитической пролиферации базальных клеток. В собственной соединительнотканной строме кожи и вокруг придатков кожи сохраняются отечные, деструктивные и воспалительные явления в виде вакуолизации и лейкоцитарной инфильтрации межклеточного вещества. Волокнистые структуры находятся в состоянии дезорганизации в виде гомогенизации, мукоидного и фибриноидного набухания. В глубоких слоях дермы кожи сохраняется диффузная лейкоцитарная инфильтрация, отек и деструкция структурных элементов соединительной ткани (рис. 1).

На 7-й день наблюдения в гиподерме и подкожных мышцах отмечается полнокровие сосудов, отек и разрыхление интерстиции, сохранение диффузной межмышечной лейкоцитарной инфильтрации с очагами вакуолизации и некроза тканей (рис. 2). При этом, диффузная лейкоцитарная инфильтрация воспаленных тканей околочелюстной области распространяется как в сторону соединительной ткани дермы, так и в сторону подкожной мускулатуры.

Традицонная медикаментозная терапия поверхности гнойных ран околочелюстной области у экспериментальных животных в опытной серии (с применением двукратной ежедневной обработки свежеприготовленным раствором гипохлорита натрия) показала, что, в отличие от с контрольной серии, воспалительно-деструктивные изменения в тканях по степени интенсивности проявлений клеточных и структурных изменений в сравнении с начальными сроками наблюдения существенно менее выражены. В то же время, анализ морфологического материала подтвердил наше предположение, что местное орошение гипохлоритом натрия, оказывает положительное влияние практически лишь на поверхностные тканевые структуры кожи, что проявлялось уменьшением активности воспалительно-деструктивных процессов, в целом. В глубоких же слоях дермы кожи и в подкожной мускулатуре даже на 10-е сутки, то есть к концу опыта, диффузные воспалительные явления имели лишь
не отчетливую тенденцию к редукции, оставаясь, по прежнему, в фазе экссудации. Вместе с тем, в поверхностных слоях гнойных ран мягких тканей наблюдалась активизация пролиферативных процессов, а также формирования грануляционной
ткани. Так, в поверхностных слоях эпидермиса на 7-е сутки наблюдения у животных в опытной серии экспериментов отмечается небольшой очаговый гиперкератоз, уплотнение внутренних слоев и повышение активности клеток базального
слоя. В базальной же мембране и в собственном соединительнотканном слое кожи степень отечно-деструктивных явлений была по-прежнему несколько понижена. Воспалительно-деструктивные изменения, развивающиеся вокруг придатков кожи, также несколько затихшие, редуцированы, лейкоцитарная инфильтрация в тканях не определяется. В глубоких слоях дермы отмечается лишь небольшой отек и разрыхление волокнистых структур без выраженной воспалительной инфильтрации. К этому сроку наблюдения по ходу сосудов и интерстиции гиподермы уже определялась умеренная пролиферация лимфо-гистиоцитарных клеток (рис. 3.), что также свидетельствовало, по нашему мнению, об эффективности комплексной терапии, в которую включали местное применение раствора гипохлорита натрия. На 10-й день опыта патоморфологические признаки острого гнойного воспаления становились менее выраженными, причем в тканях уже развились изменения, характерные для третьей стадии воспалительного процесса – стадии пролиферации с образованием выраженного пролиферативного инфильтрата в интерстиции подкожной мускулатуры (рис. 4).

Выводы.
Морфологические исследования показали, что традиционная местнаяная терапия гнойных заболеваний мягких тканей - «поверхностных» флегмон растворами перекиси водорода биглюконата хлоргексидина оказывает недостаточную клиническую эффективность и оказывает лечебный эффект лишь в области поверхностных тканевых структур воспалительно измененной кожи. Это манифестируется уменьшением активности воспалительно-деструктивных изменений, а в глубоких же слоях дермы кожи и в подкожной мускулатуре при использовании традиционной методики обработки гнойных ран по вышеуказанной методике к концу опыта (10-е сутки) все еще остаются диффузные воспалительные явления.
Комплексная терапия, при которой к местному орошению добавляли двукратную ежедневное использование гнойных ран околочелюстной области свежеприготовленным раствором гипохлорита натрия, также не оказывает исключительного влияния на активизацию динамики местных воспалительно-деструктивных явлений. У животных опытной серии как в дерме, так и в глубоких подкожных тканях, даже на 10-е сутки после введения животных в опыт, все еще сохраняются признаки альтернативной и экссудативной фаз воспаления в виде диффузной инфильтрации лейкоцитами и гистиоцитарными клетками, но уже в значительно меньшей степени, чем в контроле. Полученные данные свидетельствуют в пользу разработки более
многосторонних (комбинированных) методов лечебного воздействия не только на поверхностные слои гнойных ран, но и на более глубокие отделы паравульнарной области, где, как правило, решается основная тенденция воспалительного процесса - либо редукция и обратной развитие, либо дальнейшее распространения и генерализация инфекции.

ЛИТЕРАТУРА
1. Булынин В.И. Лечение ран / Булынин В.И., Глухов А.А., Мошуров И.П. −Воронеж. – 1998. − 248с.
2. Даценко Б.М. Теория и практика местного лечения гнойных ран. Проблемы лекарственной терапии/Даценко Б.М. − Киев. − 1995. − 344с.
3. Коротких Н.Г. Степень влияния инфекционного мутагенеза на регенеративную активность мягких тканей при острых гнойно-воспалительных заболеваниях челюстно-лицевой области /Коротких Н.Г., Тобоев Г.В. // Стоматология. − 2009. − Т88. − №3. − С.66-68.
4. Кузин М.И. Раны и раневая инфекция: Руководство для врачей/Кузин М.И. Костюченок Б.М. − М.: Медицина, 1991. − 592 c.
5. Балин В. Н. Клинико-экспериментальное исследование изолированного и сочетанного применения низкочастотного ультразвука, излучения гелий-неонового лазера и гипербарической оксигенации в гнойной хирургии челюстно-лицевой области. . Автореф. дисс. … канд. мед. наук. 1987, Л-д, ВМеДА им. С. М. Кирова. 32 с.
6. Савельев В.С. Хирургические инфекции кожи и мягких тканей. Российские национальные рекомендации. Руководство для врачей/Савельев В.С. − М., 2009. − 89 с.

1KHAMITOVA A.F., 1DOZHDEV S.S., 1ZAGIDULLIN S.Z., 2LAKMAN I.A., 1GAREEVA D.F., 1,2ZAGIDULLIN N.S.
1Bashkir state Medical University, Russia, 450008, Ufa, Lenin Str. 3
2Ufa State Aviation University, Russia, 450000, Ufa, K. Marx Str.12

Cardiospecific biomarkers in different variants of myocardial infarction

Abstract. Background. Acute coronary syndrome and its complications are one of the main reasons of mortality and invalidization in Russian Federation. New modern biomarkers such as ST2, NTproBNP and Pentraxin-3 (Ptx-3) provide more opportunities in the diagnostics of disease and in calculation of future cardiovascular events.

Keywords: ST2, NT-proBNP, pentraxin-3, cardiovascular events, myocardial infarction.

Contact person:

Khamitova Aisylu Farizovna
cardiologist, post-graduate student of the department of propaedeutics of internal diseases Federal State
Educational Institution of Higher Education BSMU, Russia, 450008, Ufa, Lenin Str. 3, phone: 89874738117, e-mail:
Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Abbreviation:
MI - Myocardial infarction,
IHD - Ischaemic Heart Disease,
CAG - coronary angiography,
AIA - anterior interventricular artery,
EA - envelope artery,
RCA - right coronary artery,
LKA - left coronary artery,
LVEF - left ventricular ejection fraction,
Cholesterol - cholesterol,
LDL - low density lipoproteins,
TG - triglycerides,
AST - aspartate aminotransferase,
ALT - alanine aminotransferase,
CPK MB - creatine phosphokinase MB fraction

Background. The mortality from cardiovascular diseases and coronaryheart disease (CHD), in particular, is leading in the Russian Federation [3]. IHD (Ischaemic Heart Disease) and its most formidable manifestation - myocardial infarction (MI) can cause both immediate (cardiogenic shock, ventricular fibrillation, etc.), and long-term complications. In particular, MI increases the incidence of death from cardiovascular events, repeated myocardial infarction, strokes and the development of heart failure. Cardiospecific biomarkers after electrocardiograms are the main method of diagnosis of MI. Their concentration also correlates with the severity of the event, and it is possible to determine the risk of developing cardiovascular events in the future.

Along with classical biomarkers, such as CPK-MB, AST and already entered into clinical practice by cardiospecific troponin, new biomarkers appear. ST2 stimulating growth factor is the interleukin-1 receptor family member (IL-1). The increased ST2 concentration circulating in the blood indicates a high risk of HF and death among patients with MI both with and without ST segment elevation [8, 9, 11, 13]. It is a reliable biomarker of risk stratification for both patients with heart failure and patients with cardiovascular diseases as well as for the population as a whole [2, 5, 17]. Pentraxine-3 (Pentraxin-3, Ptx-3), belongs to the pentraxins superfamily. There is evidence that increased Ptx-3 secretion is typical for patients with Ischemia, including those associated with acute coronary syndrome and high plasma levels of Ptx-3 are adverse clinical outcomes predictors among patients with heart failure [14]. The Ptx-3 level increase in peripheral blood is associated with the diastolic dysfunction presence between both patients without CHF signs and with CHF with a preserved left ventricular ejection fraction (LVEF) [19]. BNP and NT-proBNP are peptide hormones, which are decremented in response to the cardiomyocytes stretching due to increased pressure or volume. Determination of the level of natriuretic peptides, in particular NT-proBNP, is a reliable screening test for the CHF diagnosis, CHF risk stratification and its prognosis [1, 2, 12]. According to a lot of researchers, NT-proBNP concentration dynamics can be judged on the therapy effectiveness and select the medications dose. CONSENSUS II and SAVE [15] confirmed that NT-proBNP evel is a prognostic factor indicating a death risk, acute myocardial infarction recurrence and CHF development among both patients with MI and with unstable angina that lacked signs of cardiomyocyte necrosis, determined by troponin I level increasing. Based on the numerous studies results, NT-proBNP level increase is an independent prognostic factor of mortality while suffering from CHF [1].In accordance with the modern topical MI classification [3], there are different options for MI development, namely Q/non-Q MI, with and without ST elevation. Since biomarkers are associated with various myocardial damage parts, it seems important to analyze the biomarker profile, depending on the myocardial infarction variants.

Aim. To study the biomarker profile characteristics among patients with different myocardial infarction variants.

Materials and methods. The study carried out on the cardiology and intensive care units of the Regional Clinical Hospital of the City Clinical Hospital No. 21 in Ufa basis. 180 patients(61, 4 ± 1, 7 years) who were hospitalized with the «ACS» diagnosis and who had been verified by MI were examined. Diagnosis verification carried out by clinical, electrocardiographic, echocardiographic, laboratory and Xray research methods
Inclusion criteria:
• Age over 18 years;
• The ACS diagnosis upon admission was established according to the recommendations of Russian Society of Cardiology: the presence of damage markers (troponin I and / or CPK MV), clinical symptoms in the form of chest pain lasting more than 20 minutes, not stopped by taking nitroglycerin, the presence on the ECG of ST segment elevation and / or change in the t wave in two adjacent leads, or the first complete blockade of LNPG;
Informed consent.
• Non-inclusion criteria:
• More than 10 days from ACS development moment;
• Congenital and acquired heart defects;
• Heart conduction disorder: sick sinus syndrome, atrioventricular blockade of II and III degrees;
• Chronic kidney disease 2a and more of severity;
• Pulmonary artery thromboembolism and malignant neoplasms in the anamnesis;
• Chronic obstructive pulmonary disease and other respiratory diseases;
• Acute infectious diseases and exacerbation of chronic diseases at the time of enrollment;
• Pregnancy, early postpartum period, lactation period.

The therapy was carried out in accordance with clinical recommendations. The research was carried out in accordance with the good clinical practice standards as well as Helsinki Declaration principles. The reserachwas approved by the local ethics committee at the FGBOU in the BSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation and the State Health Insurance Bureau of the City Clinical Hospital No. 21 in Ufa. All participants provided us with written informed consent prior to joining the research. After MI, NT-proBNP, ST2 and pentraxine-3 biomarkers concentration was determined by an enzyme immunoassay using test systems from Critical diagnostics (USA), Biomedica (Slovakia) and Hycult biotech (USA), respectively. The current biomarkers were determined upon admission to
a hospital with acute coronary syndrome. The statistical analysis was carried out with "Statistica 10.0" program help. Data are presented as mean values (M), and errors of the mean square (m). As statistical criteria for determining the differences in subgroups, the parametric t-test for paired variables was used and, in the case of an incorrect distribution, the nonparametric Mann-Whitney criterion. Qualitative features were analyzed while using Chi-square parameter. The null differences absence hypothesis was rejected at a significance level of p <0.05. Pearson correlation used to determine the relationship between the indicators in the groups, where the coefficient was more than 0.70 showed a strong relationship between the indicators, from 0.30 to 0.70 – a moderate relationship, less than 0.30 – a weak relationship.

Results.All patients were divided into several comparison pairs during the research: for the 1st main criterion, the presence/absence of the ST segment was chosen, for the 2nd one - the presence/absence of the abnormal Q wave, for the 3rd and 4th pairs
- the value in norm / above the norm of biomarkers ST2 and NT-proBNP. Men predominated (136) in comparison with women (44) among the patients studied. The following concomitant diseases were met: arterial hypertension (AH, n = 167, 92%), MI (42, 23%) and diabetes mellitus (DM, 31, 17%). Throughout the follow-up, standard therapy was performed among patients with MI, the primary percutaneous intervention (PCI) in the infarct-dependent artery was used among 132 (73.3%) patients and while having contraindications - thrombolytic therapy - 26 (14.4%). ST2, NTproBNP, Ptx-3 were evaluated at the time of admission to hospital. Table 1 shows the patients characteristics in the group (Table 1).

A serum biochemistry was taken and an enzyme immunoassay was performed at the time of admission to the hospital. Table 2 shows the average indicators values (Table 2).

NT-proBNP normal values range from 0-200 pg/ml, and a rise of more than 200 pg/ml is heart failure characteristic. The normal range for men is 8.5 - 49.3 ng/ml and for women - 7.1-33.5 ng/ml for ST2. The normal performance for Ptx-3 hasn’t been currently
developed.
The data were analyzed sequentially in pairs, depending on Q/non-Q myocardial infarction presence; OXpST / OXBESST and depending on the normal ST2 and BNP indicators excess.
Depending on the Q/non-Q myocardial infarctionю The patients number with Q-MI was 149 (82.1%), and with non-QMI-31 (17.2%) - Table 3.

Women in the non-Q-MI group were more met than in the Q- I MI and strokes in the anamnesis were met with approximately the same frequency. High levels of cholesterol and LDL were risk factors for Q-MI (p = 0.0275 and p = 0.042, respectively), but not with non-Q-MI. Besides the standard damage markers concentration (troponin T, CPK MB, AST and ALT) was significantly higher in the group with Q-MI (p <0.05). At the same time, the ST2 and Ptx-3 biomarkers did not differ between groups, in contrast to NT-proBNP (p = 0.013), which was larger in the Q-MI group. In the group with non-Q MI, a strong Pearson correlation was found between ST2 and NTproBNP (r = 0.75, p = 0.034), the mean force between NT-proBNP and P-3 (r = 0.52, p = 0.023), (r = 0.56, p = 0.034), moderate between ST2 and Ptx-3 (r = 0.45, p = 0.066) and serum glucose level and NT-proBNP (r = 0.48, p = 0.013).

Depending on the ST segment presence/absence.  Further, the patients were divided into groups with STEMI and nonSTEMI and compared to each other. Patients with nonSTEMI were somewhat older than in the group with STEMI (p = 0.011) and MI in the history was more often determined with STEMI (p = 0.024). At the same time, cholesterol and LDL and HDL were not risk factors for any of the groups (p> 0.05). Standard enzymes also did not differ among themselves, including troponin (p> 0.05). At the same time, in the c group nonSTEMI ST2 and NT-proBNP were significantly higher (both p <0.001), in contrast to Ptx-3 (p = 0.068) (Table 4). Correlation analysis between ST2 and NT-proBNP (r = 0.45, p = 0.023) and between ST2 and Ptx- 3 in the group with STEMI revealed a
moderate correlation (p = 0.056).

Depending on the normal / pathological ST2. Patients with high ST2 occurred more often in older age group (p = 0.01) and significantly more often in women (p = 0.0031). The myocardial infarction and strokes frequency did not differ between groups (p> 0.05),
as well as "standard" biomarkers (AST, ALT, CFC MB), cholesterol and its fractions (p> 0.05), but the differences were determined in "new "Biomarkers - ST2 (p <0.001) and Ptx-3 (p <0.001) (Table 5). In the group with an elevated ST2 level between ST2 and NT-proBNP, a direct correlation was found between the mean force (r = 0.51, p <0.001) and the inverse correlation between NT-proBNP and LVEF (r = -0.51, p <0.001). The mod erate strength correlation between NT-proBNP and serum glucose was determined (r = 0.5, p <0.001) in the group with normal ST2 values.

Depending on the normal/patho logical NT-proBNP. In the group with pathological NT-proBNP, patients were signifi cantly older than in the normal group (55.94 ± 2.16 vs. 64.98 ± 2.24 years, p <0.001) and were more common in women. Cholesterol and LDL cholesterol and HDL cholesterol were comparable between groups (p> 0.05). Glucose was higher in the group with high NT-proBNP (p = 0.015), which corresponds to a difference in the incidence of diabetes between groups (9.84% vs. 22.01%, p = 0.172). If among the "standard" biomarkers only AST was larger in the group of high NT-proBNP, then all 3 "new" biomarkers significantly differed among themselves (p <0.05) (Table 6). In the group with high NT-proBNP, a moderate correlation relationship between ST2 and NT-proBNP (r = 0.45, p = 0.018) was determined.

Discussion. Biomarkers are the ACS diagnosis cornerstone. They are able to assess the complications risk in the early and remote period. When comparing the groups with Q/non-Q, the risk factors for Q-MI development were males, high cholesterol and LDL.
Besides the standard biomarkers (troponin, CPK MB, AST and ALT) were significantly higher for Q-MI. As is known, Q-MI is characterized by a large damage amount to the myocardium [3, 16]. The significant NT-proBNP level in the Q-MI group is probably associated
with both ischemic damage to cardiomyocytes and the onset of remodeling processes in the myocardium. ST2 and Ptx-3 in this group did not differ between the subgroups and NT-proBNP appeared to be more sensitive and specific for the characteristics of this group. In the STEMI group compared to nonSTEMI group, factors such as glucose level, presence of diabetes, ST2 and NT-proBNP were more significant. Since the ST segment rise is typical for an earlier MI development period, it is assumed that these biomarkers levels are associated with the inflammation processes and endothelial dysfunction development. In the group with high ST2, greater age factors (p = 0.003), male gender, high glucose level and Ptx-3 were significant. Moderate increase in the concentration of ST2 is probably protective, which is manifested among patients with a favorable disease course [2, 8]. However, adverse effects are developing with the marked ST2 level increase. It is known that the transmembrane form protects the myocardium from overload, while the soluble ST2 form interferes with this defense mechanism by binding interleukin-33, and blocks its cardioprotective effect [10, 16]. Probably, ST2 concentration increase in the unfavorable MI course is associated with an increase in the soluble marker form formed when cardiomyocytes are damaged. At the same time, MI activates the humoral and cellular links of the immune response, which is a necessary condition for scarring of the necrosis zone and contributing to ST2 level increase [17, 18]. Stimulating factor concentration increase appears due to the pronounced decompensation of hemodynamics and the proinflammatory status activation in ischemia/reperfusion conditions [11]. Ptx-3 value turned out to be significant in this subgroup for the same reason. In addition, research of patients with myocardial infarction or heart failure also showed that ST2 levels correlated with glucose and were higher in diabetic patients than those who did not have diabetes [7].

The elevated ST2 and NT-proBNP biomarkers level in this group only confirms the fact that ST2 is a marker of both hemodynamic stress and can reflect inflammation, fibrosis, and the unfavorable myocardial remodeling processes [8]. It should be noted that ST2 correlates with both insulin resistance/endothelial dysfunction markers and LV dysfunction, as reflected in various researches [4, 8, 9, 12]. Significant factors in the group with a high level of NTproBNP were age, sex, glucose, AST and new biomarkers. This correlation in the NT-proBNP group probably indicates that it is a more specific and sensitive biomarker, which level changes together with new and traditional biomarkers. More than once in studies there was a low specificity of ST2, for example, in the CLARITY-TIMI 28 research, NT-proBNP was compared and ST2: ST2 level was only moderately correlated with NT-proBNP (r = 0.14). In the joint ST2 analysis with NT-proBNP, statistical reliability increased from 0.82 (95% CI 0.77-0.87) to 0.86 (95% CI 0.81- 0.90, p = 0.017). The combination of ST2 with NT-proBNP significantly increases risk stratification [17]. Although there is evidence that, an assessment of the level of ST2 allows you to predict the risk of developing maladaptive remodeling with greater sensitivity and specificity compared to NT-proBNP [2].

The use of two or more biomarkers from different pathogenetic classes in multimarker analysis allows obtaining additional prognostic information and seems to be a rational and reliable modern strategy for the risk of stratification of patients with ACS [5, 6, 12]. Most multimarker approaches include the addition of new promising biomarkers to well-studied risk factors [6, 15]. Further, the determination of cardiovascular endpoints in 1-2 years, taking into account the results obtained in this study, will allow forming a multimarker scale of risk assessment for development of adverse cardiovascular end points (deaths, heart attacks, strokes, hospitalizations).

Conclusion.
1. High levels of glucose, ST2 and NT-proBNP, and DM were risk factors for MI with ST-segment elevation.
2. Male gender, high levels of cholesterol and LDL cholesterol was characteristic for Q-IM.
3. The group with high ST2 was characterized by male sex, older age, high glucose levels and Ptx-3, and in the group with elevated NT-proBNP – similar factors and increased "new" biomarkers and AST.
4. Long-term monitoring determining the final cardiovascular endpoints will facilitate the creation of predictive assessment of short-term and longterm risk.
Acknowledgments: was accomplished with "Umnik" grant support.

Literature
1. Бугримова М. А. Мозговой натрийуретический пептид как маркер и фактор прогноза при хронической сердечной недостаточности / Бугримова М. А., Савина Н. М., Ваниева О. С., Сидоренко Б. А. // Кардиология. – 2006. –№ 1. – С. 51–57.
2. Груздева О.В. Значение стимулирующего фактора роста ST2 и NTproBNP в оценке постинфарктного ремоделировании сердца / Груздева О.В., Дылева Ю.А., Учасова Е.Г. и др. // Российский кардиологический журнал. – 2015. -№12(128). –С. 63-71.
3. Редакционная статья Третье универсальное определение инфаркта миокарда / Редакционная статья // Российский кардиологический журнал. -2013.-№2. – С. 3-16.
4. Bayes-Genis A. ST2 pathogenetic profile in ambulatory heart failure patients / Bayes-Genis A., Januzzi J.L., Gaggin H.K., et al. // J Card Fail. – 2015. - №21 (4). – С. 355-361.
5. Bayes-Genis A. Multimarker testing with ST2 in chronic heart failure / BayesGenis A., Richards A.M., Maisel A.S., et al. // Am J Cardiol.- 2015. - №115 (7 Suppl). - С. 76B-80B.
6. Chow S.L. Role of Biomarkers for the Prevention, Assessment, and Management of Heart Failure /Chow S.L. Maisel A.S., Anand I., et al. // A Scientific Statement from the American Heart Association. – 2017. -№135 (22). -С.1054-1091.
7. Fousteris E. Toll/interleukin-1 receptor member ST2 exhibits higher soluble levels in type 2 diabetes, especially when accompanied with left ventricular diastolic dysfunction / Fousteris E., Melidonis A., Panoutsopoulos G. et al. // CardiovascDiabetol. – 2011. -№10. - 101.
8. Jenkins W.S. Prognostic Value of Soluble ST2 after Myocardial Infarction: A Community Perspective / Jenkins W.S., Roger V.L., Jaffe A.S. // Am J Med. - 2017. - №130 (9). - 1112.e9-1112.e15.
9. Yu J. Improved early risk stratification of patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention using a combination of serum soluble ST2 and NT-proBNP / Yu J., Oh P.C., Kim M., et al. // PLoS One. -2017.- №12 (8).- e0182829.
10. Kischkel F.C. Apo2L/TRAIL-dependent recruitment of endogenous FADD and caspase-8 to death receptors 4 and 5 / Kischkel F.C., Lawrence D.A., Chuntharapai A., et al. // Immunity. – 2000. –№12. - P. 611-620.
11. Kohli Т.Р. Role of ST2 in Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndrome in the MERLIN-TIMI 36 / Kohli Т.Р., Bonaca M.P., Kakkar R. et al. // Clinical Chemistry. – 2012. - №58. – Р.257–266.
12. Ky B. Multiple biomarkers for risk prediction in chronic heart failure. / Ky B., French B., Levy W.C., et al. // Circ Heart Fail. – 2012. - №5 (2). - P. 183-90.
13. Lupón J. Combined use of the novel biomarkers high-sensitivity troponin T and ST2 for heart failure risk stratification vs conventional assessment / Lupón J., de Antonio M., Galán A. // Mayo Clin Proc. – 2013. - №88 (3). – Р. 234-243.
14. Matsubara J. Pentraxin 3 is a new inflammatory marker correlated with left
ventricular diastolic dysfunction and heart failure with normal ejection fraction / Matsubara J., Sugiyama S., Nozaki T. et al. // J Am CollCardiol. - 2011. - №57 (7). – Р. 861–869.
15. Mukherjee R. Selective spatiotemporal induction of matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 transcription after myocardial infarction /Mukherjee R., Mingoia J.T., Bruce J.A., et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2006. - №291. – Р.2216-2228.
16. Nilsson L. Soluble TNF receptors are associated with infarct size and ventricular dysfunction in ST-elevation myocardial infarction / Nilsson L., Szymanowski A., Swahn E., et al. // PLoS One. – 2013. - №8. - e55477.
17. Sabatine M.S. Complementary roles for biomarkers of biomechanical strain ST2 and N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide in patients with ST-elevation myocardial infarction / Sabatine M.S., Morrow D.A., Higgins L.J. et al. // Circulation. – 2008.-№117. – Р. 1936–1944.
18. Soejima H. Increased serum matrix metalloproteinase-1 concentration predicts advanced left ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction / Soejima H., Ogawa H., Sakamoto T. et al. // Circ J. – 2003. - №67. – Р. 301-304.
19. Suzuki S. Pentraxin 3, a new marker for vascular inflammation, predicts adverse clinical outcomes in patients with heart failure /Suzuki S., Takeishi Y., Niizeki T. et al. // Am Heart J. – 2008. - №155 (1). – Р. 75–81.

УДК: 616.127-005.8
1ХАМИТОВА А.Ф., 1ДОЖДЕВ С.С., 1ЗАГИДУЛЛИН Ш.З.,
2ЛАКМАН И.Р., 1ГАРЕЕВА Д.Ф., 1,2 ЗАГИДУЛЛИН Н.Ш.
1ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, 450000, г. Уфа, ул. Ленина 3, Россия.
2Уфимский государственный авиационный технический университет, 450000, г. Уфа, ул. Карла Маркса, 12, Россия.

Современные кардиоспецифические биомаркеры при разных вариантах инфаркта миокарда

Резюме. Актуальность проблемы. Острый коронарный синдром (ОКС) и ее осложнения являются одной из основных причин смертности и инвалидизации в Российской Федерации. Появление новых биомаркеров, таких как ST2, BNP и Pentraxin-3 предоставляет больше возможностей в диагностике заболевания и в стратификации риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений.

Ключевые слова: ST2, NT-proBNP, пентраксин-3, кардиоваскулярные исходы, инфаркт миокарда.

Контактное лицо:

Хамитова Айсылу Фаризовна
аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО БГМУ, Россия, 450000, г. Уфа, ул. Ленина 3
тел. +79874738117, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1KHAMITOVA A.F., 1DOZHDEV S.S., 1ZAGIDULLIN S.Z., 2LAKMAN I.A., 1GAREEVA D.F., 1,2ZAGIDULLIN N.S.
1 Bashkir state Medical University, Russia, 450008, Ufa, Lenin Str. 3
2 Ufa State Aviation University, Russia, 450000, Ufa, K. Marx Str.12

Cardiospecific biomarkers in different variants of myocardial infarction

Abstract. Background. Acute coronary syndrome and its complications are one of the main reasons of mortality and invalidization in Russian Federation. New modern biomarkers such as ST2, NTproBNP and Pentraxin-3 (Ptx-3) provide more opportunities in the diagnostics of disease and in calculation of future cardiovascular events.

Keywords: ST2, NT-proBNP, pentraxin-3, cardiovascular events, myocardial infarction.

Contact person:

Khamitova Aisylu Farizovna
cardiologist, post-graduate student of the department of propaedeutics of internal diseases Federal State
Educational Institution of Higher Education BSMU, Russia, 450008, Ufa, Lenin Str. 3, phone: 89874738117,
e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Список сокращений
NT-proBNP — N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида,
Ptx-3 - пентраксин – 3,
ДИ – доверительный интервал,
ИМ — инфаркт миокарда,
ИБС – ишемическая болезнь сердца,
ЛЖ — левый желудочек,
ОКС – острый коронарный синдром,
СН — сердечная недостаточность,
ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка,
ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство,
КАГ- коронароангиография,
ПМЖА – передняя межжелудочковая артерия,
ОА – огибающая артерия,
ПКА – правая коронарная артерия,
ЛКА – левая коронарная артерия,
ХС - холестерин,
ЛПНП – липопротеиды низкой плотности,
ТГ – триглицериды,
АСТ - аспартатаминотрансфераза,
АЛТ - аланинаминотрансфераза,
КФК МВ – креатинфосфокиназа МВ фракция.

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и от ишемической болезни сердца (ИБС), в частности, является ведущей в Российской Федерации [3]. ИБС и её самое грозное проявление – инфаркт миокарда (ИМ) могут привести как к немедленным (кардиогенный шок, фибрилляция желудочков и др.), так и к отдалённым осложнениям. В частности, ИМ увеличивает частоту смертей от сердечно-сосудистых событий, повторных ИМ, инсультов и развитие сердечной недостаточности.

Кардиоспецифические биомаркеры, после электрокардиограммы, являются основным методом диагностики ИМ. Их концентрация также коррелирует с тяжестью события, и возможно определение риска развития сердечно-сосудистых событий в будущем. Наряду с классическими биомаркерами, такими как КФК-МВ, АСТ и, уже вошедшего в клиническую практику кардиоспецифическим тропонином, появляются новые. ST2, стимулирующий фактор роста, является членом семейства рецепторов интерлейкина-1 (IL-1). Повышенная концентрация циркулирующего в крови ST2 указывает на высокий риск развития СН и смерти у пациентов с ИМ как с подъемом, так и без подъема сегмента ST [8, 9, 11, 13]. Он является надежным биомаркером стратификации риска не только для пациентов с СН, но и для больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и в популяции в целом [2, 5,17]. Пентраксин-3 (Pentraxin-3, Ptx-3), относится к суперсемейству пентраксинов. Есть данные о том, что
повышенная секреция Рtx-3 характерна для пациентов с ИБС, в том числе связана с острым коронарным синдромом, а высокие плазменные уровни Рtx-3 являются предикторами неблагоприятных клинических исходов у пациентов с сердечной недостаточностью [14]. Повышение уровня Рtx-3 в периферической крови ассоциировано с наличием диастолической дисфункции как у пациентов без признаков ХСН, так и при ХСН с сохранённой фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) [19].
BNP и NT-proBNP, это пептидные гормоны, декретирующиеся в ответ на растяжение кардиомиоцитов из-за повышенного давления или объема. Определение уровня натрийуретических пептидов, в особенности NT-proBNP, является надежным скрининговым тестом для диагностики ХСН, стратификации риска развития ХСН и ее прогноза [1, 2, 12]. По данным многих исследователей, по динамике концентрации NT-proBNP можно судить об эффективности проводимой терапии и подбирать дозу лекарственных препаратов. Данные исследования CONSENSUS II и SAVE [15] подтвердили, что уровень NTproBNP является прогностическим фактором, указывающим на риск смерти, рецидива острого ИМ или развития ХСН не только у больных с ИМ, но также у пациентов с нестабильной стенокардией, у которых отсутствовали признаки некроза кардиомиоцитов, определяемые по повышению уровня тропонина

I. По результатам многочисленных исследований повышение уровня NT-proBNP является независимым прогностическим фактором смертности при ХСН [1]. В соответствие с современной топической классификацией ИМ [3], существуют разные варианты развития ИМ, а именно Q/non-Q ИМ, c подъёмом и без подъёма ST. Поскольку биомаркеры связаны с различными звеньями повреждения миокарда, то представляется важным проанализировать биомаркерный профиль в зависимости от
вариантов инфаркта миокарда.

Цель. Исследовать особенности биомаркерного профиля у пациентов с разными вариантами инфаркта миокарда.

Материалы и методы. На базе отделений кардиологии и интенсивной терапии ГБУЗ РБ ГКБ №21 г. Уфы, было исследовано 180 пациентов (61,4±1,7 лет), госпитализированных с диагнозом «ОКС». Диагноз устанавливали по клиническим, электрокардиографическим, эхокардиографическим, лабораторным и рентгенхирургическим методам исследования.
Критерии включения:
• Возраст старше 18 лет;
• диагноз ОКС при поступлении устанавливался на основании наличия маркеров повреждения (тропонин I и/или КФК МВ), клинической симптоматики в виде загрудинных болей длительностью более 20 мин, не купирующихся приемом нитроглицерина, присутствие на ЭКГ подъема сегмента ST и/или изменении зубца Т в двух смежных отведениях, или впервые возникшая полная блокада ЛНПГ;
• информированное согласие.

Критерии невключения:
• более 10 дней с момента развития ОКС;
• врожденные и приобретенные пороки сердца;
• нарушения проводимости сердца: синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада II и III степеней;
• хроническая болезнь почек 2а
и более степеней тяжести;
• тромбоэмболия легочной артерии и злокачественные новообразования в анамнезе;
• хроническая обструктивная болезнь легких и другие заболевания органов дыхания;
• острые инфекционные заболевания и обострение хронических заболеваний на момент включения в исследование;
• беременность, ранний послеродовой период, период лактации.

Терапия была проведена в соответствии с клиническими рекомендациями. Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинской Декларации, и одобрено локальным этическим комитетом при ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России и ГБУЗ РБ ГКБ №21 г. Уфы. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. При поступлении пациентов в стационар осуществлялся забор
крови. Концентрация биомаркеров NT-proBNP, ST2 и пентраксина-3 определяли иммуноферментным методом с помощью тест-систем фирм Critical diagnostics (США), Biomedica (Словакия) и Hycult biotech (США), соответственно.
Статистический анализ проведён с помощью программы “Statistica 10.0”. Данные представлены в виде средних значений (М), и ошибки средней квадратичной (m). В качестве статистических критериев для определения различий в подгруппах использовался параметрический критерий Стьюдента для парных переменных и, в случае неправильного распределения непараметрический критерий Манна-Уитни. Качественные признаки анализировались с помощью параметра Хи-квадрат. Нулевая гипотеза об отсутствии различий отвергалась при уровне значимости p <0,05. Для определения взаимосвязи между показателями в группах использовалась корреляционная взаимосвязь по Пирсону, где коэффициент больше 0,70 демонстрировал сильную связь между показателями, от 0,30 до 0,70 – связь умеренную, меньше 0,30 – связь слабую.

Результаты. В ходе исследования все пациенты были разделены на несколько пар сравнения: для 1-ой - основным критерием было выбрано наличие отсутствие подъема сегмента ST, для 2-ой – наличие/отсутствие патологического зубца Q, для 3-ей и 4-ой парах – значение в норме/ выше нормы биомаркеров ST2 и NT-proBNP. Среди исследуемых пациентов преобладали мужчины (136), в сравнении с женщинами (44). Из сопутствующих заболеваний встречались артериальная гипертензия (АГ,
n=167, 92%), ИМ (42, 23%), сахарный диабет (СД, 31, 17%). На всем протяжении наблюдения в стационаре проводилась стандартная терапия ИМ. Первичное чрезкожное вмешательство (ЧКВ) на инфарктзависимой артерии применялось у 132 (73,3%) пациентов, а при наличии противопоказаний – тромболитическая терапия – 26 (14,4%). ST2, NTproBNP, Ptx-3 оценивались в момент поступления в стационар. В таблице 1 представлена характеристика пациентов в группе (таблица 1).

В момент поступления в стационар была взята кровь на биохимический и иммуноферментный анализы. В таблице 2 представлены средние значения показателей (Таблица 2).

NT-proBNP нормальные значения в диапазоне от 0-200 пг/мл, повышение более 200 пг/ мл характерно для сердечной недостаточности. Для ST2 диапазон нормальных значений для мужчин составляет 8,5 - 49,3 нг/мл и для женщин - 7,1-33,5 нг/мл. Для Ptx-3 в настоящее время нормальные показатели не разработаны. Затем полученные данные были последовательно проанализированы в парах в зависимости наличия Q/non-Q инфаркта миокарда; ОКСпST / ОКС без ST и в зависимости от превышения нормальных показателей ST2 и NT-proBNP. В зависимости от Q/non-Q инфаркт миокарда пациентов с Q-ИМ составило 149 человек (82,1%), с non-Q ИМ – 31 человек (17,2 %) – таблица 3. Женщины в группе nonQ-ИМ встречались чаще, чем в группе с Q-ИМ ИМ, а инсульты, в анамнезе – примерно, с одинаковой частотой. Высокий уровень ХС и ЛПНП были факторами риска для Q-ИМ (p=0,0275 и p=0,042 соответственно), но не с nonQ-ИМ. Также концентрация стандартных маркеров повреждения (тропонин Т, КФК МВ, AСТ и АЛТ) была значительно больше в группе с Q-ИМ (p<0,05). В тоже время биомаркеры ST2 и Ptx-3 не различались между группами, в отличие от NT-proBNP (p=0,013), который был больше в группе с Q-ИМ. В группе с non-Q ИМ выявлена сильная корреляционная взаимосвязь по Пирсону между ST2 и NT-proBNP (r=0,75, p=0,034), средней силы – между NT-proBNP и P-3 (r=0,52, p=0,023), также средней силы и обратная между NT-proBNP и ФВ ЛЖ (r=0,56, p=0,034), умеренная - между ST2 и Ptx-3 (r=0,45, p=0,066) и сывороточным уровнем глюкозы и NT-proBNP (r=0,48, p=0,013).

В зависимости наличия / отсутствия подъёма сегмента ST. Далее пациенты были разделены на группы с ОКСпST и ОКСбST и, сравнены межу собой. ИМ в анамнезе встречался чаще в группе с ОКСбST (p=0,024), при этом пациенты данной группы были старше, чем в группе с ОКСпST (p=0,011). В тоже время ХС, ЛПНП и ЛПВП не были факторами риска ни для одной из групп (p>0,05). Стандартные ферменты также не отличались между собой, включая тропонин (p>0,05). В тоже время, в группе c ОКСпST ST2 и NT-proBNP были выше (оба p<0,001), в отличие от Рtx-3 (p=0,068) (Таблица 4). При проведении корреляционного анализа между ST2 и NT-proBNP (r=0,45, p=0,023) и между ST2 и Ptx-3 в группе с ОКСпST была выявлена умеренная
корреляционная связь (p=0,056).

В зависимости от нормального / патологического ST2. Больные с высоким ST2 встречались чаще в более старшем возрасте (p=0,01) и, достоверно чаще у женщин (p=0,0031). Частота ИМ и инсультов не различалась между группами (p>0,05), также,
как и «стандартные» биомаркеры (AСТ, AЛТ, КФК МВ), холестерин и его фракции (p>0,05), но различия определялись в “новых” биомаркерах - ST2 (p<0,001) и Ptx-3 (p<0,001) (Таблица 5). В группе с повышенным уровнем ST2 между ST2 и NT-proBNP выявлена прямая корреляционная связь средней силы (r=0,51, p<0,001) и обратная - между NT-proBNP и ФВ ЛЖ (r=-0,51, p<0,001). В группе c нормальными значениями ST2 определена корреляция умеренной силы между NT-proBNP и сывороточной глюкозой (r=0,5, p<0,001).

В зависимости от нормального / патологического NT-proBNP. В группе с патологическим NTproBNP пациенты были значительно старше, чем в группе с нормальным показателем (55,94±2,16 против 64,98±2,24 лет, p<0,001) и, чаще встречались у женщин. ХС и ЛПНП и ЛПВП были сравнимы между группами (p>0,05). Глюкоза была выше в группе с высокой NT-proBNP (p=0,015), что соответствует разнице в частоте встречаемости частоте СД между группами (9,84% против 22,01%, p=0,172). Если среди «стандартных» биомаркеров только AСТ был больше в группе высокого NTproBNP, то все 3 «новых» биомаркера достоверно отличались между собой (p<0,05) (Таблица 6). В группе с высоким NT-proBNP определена умеренная корреляционная взаимосвязь между ST2 и NT-proBNP (r=0,45, p=0,018).

Обсуждение. Биомаркеры являются краеугольным камнем диагностики ОКС. Они способны оценить риск развития осложнений в раннем и отдалённом периоде. При сравнении групп с Q/non-Q ИМ факторами риска развития Q-ИМ оказались мужской пол, высокий уровень ХС и ЛПНП. Значение стандартных биомаркеров, таких как тропонин, КФК МВ, АСТ и АЛТ также было достоверно выше для пациентов в группе с Q-ИМ. Как известно, Q-ИМ характеризуется большим объёмом повреждения миокарда [3, 16]. Значимый уровень NT-proBNP в группе с Q-ИМ вероятно связан как с ишемическим повреждением кардиомиоцитов, так и с началом процессов ремоделирования в миокарде. ST2 и Ptx-3 в данной группе не различались между подгруппами, и NT-proBNP оказался более чувствительным и специфичным для характеристики данной группы. В группе ИМсST по сравнению с группой ИМ без ST более значимы оказались такие факторы как уровень глюкозы, наличие СД, уровень
ST2 и NT-proBNP. Поскольку подъем сегмента ST характерен для более раннего периода развития ИМ, предполагается, что уровни данных биомаркеров связаны с процессами воспаления и развития эндотелиальной дисфункции.
В группе с высоким ST2 значимыми оказались факторы большего возраста (p=0,003), мужской пол, высокий уровень глюкозы и Ptx-3. Умеренное увеличение концентрации ST2 носит, вероятно, защитный характер, что ярче проявляется у больных с благоприятным течением заболевания [2,8]. Однако при выраженном повышении уровня ST2 развиваются неблагоприятные эффекты. Известно, что трансмембранная форма ST2 защищает миокард от перегрузки, в то время как растворимая его форма препятствует этому защитному механизму, связывая интерлейкин-33, блокируя его кардиопротекторное действие [10,16]. Вероятно, увеличение концентрации ST2 при неблагоприятном течении ИМ связано с повышением содержания растворимой формы маркера, образующейся при повреждении кардиомиоцитов. В то же время, при ИМ происходит активация гуморального и клеточного звеньев иммунного ответа, являющегося необходимым условием для рубцевания зоны некроза и способствующего увеличению уровня ST2 [17,18]. Увеличение концентрации стимулирующего фактора, по-видимому, обусловлено выраженной декомпенсацией гемодинамики и активацией провоспалительного статуса в условиях ишемии/реперфузии [11].
По той же причине, значение Ptx-3 оказалось значимым в этой подгруппе. Кроме того, исследования у пациентов с инфарктом миокарда или сердечной недостаточностью также показали, что уровни ST2 коррелировали с глюкозой и, были выше у пациентов с диабетом, по сравнению с теми, у которых диабет отсутствовал [7]. Повышенный уровень биомаркеров ST2 и NT-proBNP в данной группе лишь подтверждает тот факт, что ST2 является маркером не только гемодинамического стресса, но может отражать воспаление, фиброз, так и процессы неблагоприятного ремоделирования миокарда [8]. Следует отметить, что ST2, коррелирует как с маркерами резистентности к инсулину / эндотелиальной дисфункции, так и дисфункцией ЛЖ, что было отражено в различных исследованиях [4, 8, 9, 12].
В группе с высоким уровнем NTproBNP значимыми оказались возраст, пол, уровень глюкозы, AСT, ST2, Ptx-3 и NT-proBNP. Такая корреляция в группе NT-proBNP скорее всего, говорит о том, что он является более специфичным и чувствительным биомаркером, уровень которого изменяется совместно с новыми и традиционными биомаркерами. В литературе отмечали низкую специфичность ST2 [17]. Так, например, в исследовании CLARITY-TIMI 28 сравнивали NT-proBNP и уровень ST2: ST2 лишь умеренно коррелировал с NT-proBNP (r=0,14). При совместном анализе ST2 с NT-proBNP статистическая достоверность повысилась с 0,82 (95 % ДИ 0,77-0,87) до 0,86 (95 % ДИ 0,81-0,90, p = 0,017). Комбинация ST2 с NT-proBNP достоверно усиливала стратификацию риска [17]. Хотя есть данные, что оценка уровня ST2 позволяет прогнозировать риск развития дезадаптивного ремоделирования с большей чувствительностью и специфичностью по сравнению с NT-proBNP [2].

Использование в мультимаркерном анализе двух или более биомаркеров из различных патогенетических классов дает возможность получить дополнительную прогностическую информацию, и способствует рациональной и надежной риск стратификации пациентов с ОКС [5, 6, 12]. Большинство мультимаркерных подходов включает добавление новых перспективных биомаркеров к хорошо изученным факторам риска [6,15]. В дальнейшем, определение сердечно-сосудистых конечных точек через 1-2 года с учетом, полученных в данном исследовании результатов, позволит сформировать мультимаркерную шкалу оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых конечных точек (смерти, инфаркты, инсульты, госпитализации).

Выводы
1. Высокие уровни глюкозы, ST2, NT-proBNP и наличие СД являлись факторами риска для развития ИМ с подъёмом сегмента ST.
2. Мужской пол, высокие уровни ХС и ЛПНП были характерны для Q-ИМ.
3. Для группы с высоким ST2 был характерен мужской пол, больший возраст, высокий уровень глюкозы и Ptx-3 и в группе с повышенным NT-proBNP – аналогичные факторы и повышение «новых» биомаркеров и AСТ.
4. Долгосрочное наблюдение с определением конечных сердечно-сосудистых конечных точек будет способствовать созданию прогностической шкалы оценки краткосрочного и долгосрочного риска.

Благодарности: выполнено при поддержке гранта «Умник Хелснет НТИ».

Литература
1. Бугримова М.А. Мозговой натрийуретический пептид как маркер и фактор прогноза при хронической сердечной недостаточности / Бугримова М. А., Савина Н. М., Ваниева О. С., Сидоренко Б. А. // Кардиология. – 2006. –№ 1. – С. 51–57.
2. Груздева О.В. Значение стимулирующего фактора роста ST2 и NTproBNP в оценке постинфарктного ремоделировании сердца / Груздева О.В., Дылева Ю.А., Учасова Е.Г. и др. // Российский кардиологический журнал. – 2015. -№12(128). –С. 63-71.
3. Редакционная статья. Третье универсальное определение инфаркта миокарда // Российский кардиологический журнал. -2013.-№2. – С. 3-16.
4. Bayes-Genis A. ST2 pathogenetic profile in ambulatory heart failure patients / Bayes-Genis A., Januzzi J.L., Gaggin H.K., et al. // J Card Fail. – 2015. - №21 (4). – С. 355-361.
5. Bayes-Genis A. Multimarker testing with ST2 in chronic heart failure / BayesGenis A., Richards A.M., Maisel A.S., et al. // Am J Cardiol.- 2015. - №115 (7 Suppl). - С. 76B-80B.
6. Chow S.L. Role of Biomarkers for the Prevention, Assessment, and Management of Heart Failure / Chow S.L. Maisel A.S., Anand I., et al. // A Scientific Statement from the American Heart Association. – 2017. -№135 (22). - С.1054-1091.
7. Fousteris E. Toll/interleukin-1 receptor member ST2 exhibits higher soluble levels in type 2 diabetes, especially when accompanied with left ventricular diastolic dysfunction / Fousteris E., Melidonis A., Panoutsopoulos G. et al. // Cardiovasc Diabetol. – 2011. -№10. - 101.
8. Jenkins W.S. Prognostic Value of Soluble ST2 after Myocardial Infarction: A Community Perspective / Jenkins W.S., Roger V.L., Jaffe A.S. // Am J Med. - 2017. - №130 (9). - 1112.e9-1112.e15.
9. Yu J. Improved early risk stratification of patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention using a combination of serum soluble ST2 and NT-proBNP / Yu J., Oh P.C., Kim M., et al. // PLoS One. -2017. - №12 (8). - e0182829.
10. Kischkel F.C. Apo2L/TRAIL-dependent recruitment of endogenous FADD and caspase-8 to death receptors 4 and 5 / Kischkel F.C., Lawrence D.A., Chuntharapai A., et al. // Immunity. – 2000. –№12. - P. 611-620.
11. Kohli Т.Р. Role of ST2 in Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndrome in the MERLIN-TIMI 36 / Kohli Т.Р., Bonaca M.P., Kakkar R. et al. // Clinical Chemistry. – 2012. - №58. – Р.257–266.
12. Ky B. Multiple biomarkers for risk prediction in chronic heart failure / Ky B., French B., Levy W.C., et al. // Circ Heart Fail. – 2012. - №5 (2). - P. 183-90.
13. Lupón J. Combined use of the novel biomarkers high-sensitivity troponin T and ST2 for heart failure risk stratification vs conventional assessment / Lupón J., de Antonio M., Galán A. // Mayo Clin Proc. – 2013. - №88 (3). – Р. 234-243.
14. Matsubara J. Pentraxin 3 is a new inflammatory marker correlated with left ventricular diastolic dysfunction and heart failure with normal ejection fraction / Matsubara J., Sugiyama S., Nozaki T. et al. // J Am Coll Cardiol. - 2011. - №57 (7). – Р. 861–869.
15. Mukherjee R. Selective spatiotemporal induction of matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 transcription after myocardial infarction / Mukherjee R., Mingoia J.T., Bruce J.A., et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2006. - №291. – Р.2216-2228.
16. Nilsson L. Soluble TNF receptors are associated with infarct size and ventricular dysfunction in ST-elevation myocardial infarction / Nilsson L., Szymanowski A., Swahn E., et al. // PLoS One. – 2013. - №8. - e55477.
17. Sabatine M.S. Complementary roles for biomarkers of biomechanical strain ST2 and N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide in patients with ST-elevation myocardial infarction / Sabatine M.S., Morrow D.A., Higgins L.J. et al. // Circulation. – 2008.-№117. – Р. 1936–1944.
18. Soejima H. Increased serum matrix metalloproteinase-1 concentration predicts advanced left ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction / Soejima H., Ogawa H., Sakamoto T. et al. // Circ J. – 2003. - №67. – Р. 301-304.
19. Suzuki S. Pentraxin 3, a new marker for vascular inflammation, predicts adverse clinical outcomes in patients with heart failure / Suzuki S., Takeishi Y., Niizeki T. et al. // Am Heart J. – 2008. - №155 (1). – Р. 75–81.

УДК:616-022.39
1,2Трифонов В.А., 3Давидюк Ю.Н., 2,5Исаева Г.Ш., 2,3Решетникова И.Д., 2Савицкая Т.А., 2,4Волостнова Е.С.,2,4Гайнуллин А.А., 2,4Сафиуллина Г.Ш., 2Бойко В.А., 3Шамсутдинов А.Ф., 3Кабве Э., 3Мартынова Е.В., 3Исмагилова Р.К., 3,6Хайбуллина С.Ф., 3Ризванов А.А., 6Морзунов С.П.

1 КГМА – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. 420012 г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36.
2 ФБУН "Казанский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии" Роспотребнадзора. 420012 г. Казань, ул. Б.Красная, д. 67.
3 Казанский (Приволжский) федеральный университет. 420008 г. Казань, ул. Кремлёвская д.18.
4 ФБУЗ "Центр гигиены и эпидемиологии в Республике Татарстан (Татарстан)". 420061 г. Казань, ул. Сеченова д.13а.
5 ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" Минздрава России. 420012 г. Казань, ул. Бутлерова д. 49.
6 Университет штата Невада, г.Рино, США. 1664 N.Virginia St., Reno 89557, USA.

Изучение инфицированности рыжей полёвки вирусом Puumala в природных очагах ГЛПС Татарстана

Резюме. Актуальность проблемы. Ежегодно подавляющее большинство случаев геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС), регистрируется в Приволжском федеральном округе Российской Федерации, где уровень заболеваемости в среднем в 2 раза выше, чем в стране. В частности, высокий уровень заболеваемости ГЛПС наблюдается в Республике Татарстан (РТ). Так, в 2015-2017 гг. в РТ зарегистрировано от 474 до 1076 случаев заболевания. Возбудителем ГЛПС в РТ является вирус Puumala (PUUV) из рода Hantavirus, принадлежащем семейству Bunyaviridae. В природе вирус циркулирует в популяциях рыжей полёвки Myodes glareolus, где вызывает хроническую инфекцию. Заражение происходит в местах обитания рыжей полёвки, поэтому для принятия мер по снижению уровня заболеваемости важно знать, локализацию популяций грызунов инфицированных вирусом PUUV. Поэтому изучение уровня инфицированности популяций рыжей полёвки вирусом PUUV с высоким уровнем заболеваемости геморрагической лихорадки cпочечным синдромом очень актуально.

Ключевые слова: эпидемиология, заболеваемость, геморрагическая лихорадка, почечный синдром, хантавирусы, геновариант вируса Puumala.

Контактное лицо:

Савицкая Татьяна Александровна,
к.б.н., заведующая лабораторией ФБУН "Казанского научно-исследовательского института эпидемиологии
и микробиологии" Роспотребнадзора. Адрес: г.Казань, ул. Б.Красная д.67. Тел.: (843) 238-99-79
e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

1,2Trifonov V.A., 3Davidyuk Yu.N., 2,5Isaeva G.Sh., 2,3Reshetnikova I.D., 2Savitskaya T.A., 2,4Volostnova E.S., 2,4Gaynullin A.A., 2,4Safiullina G.Sh., 2Boyko V.A., 3Shamsutdinov A.F., 3Kabwe E., 3Martynova E.V., 3Ismagilova R.K.,3,6Haybullina S.F., 3Rizvanov A.A., 6Morzunov S.P.

1 Medical Academy of the Ministry of Health of Russia. 36 Butlerov St., Kazan 420012, Russia.
2 Kazan Research Institute of Epidemiology and Microbiology. 67 B. Krasnay St., Kazan 420012, Russia.
3 Kazan Federal University. 18 Kremlyovskaya St., Kazan 420008, Russia.
4 Center for Hygiene and Epidemiology in the Republic of Tatarstan. 13a Sechenova St., Kazan 420061, Russia.
5 Kazan State Medical University of the Ministry of Health of Russia. 49 Butlerova St., Kazan 420012, Russia.
6 University of Nevada, Reno, USA. 1664 N.Virginia St., Reno 89557, USA.

Study of the infection of the red vole by the Puumala virus in natural foci of HFRS in Tatarstan

Abstract. Introduction. Annually, the overwhelming majority of cases of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS), is registered in the Volga Federal District of the Russian Federation, where the incidence rate is on average 2 times higher than in the country. In particular, the high incidence of HFRS is observed in the Republic of Tatarstan (RT), where 474 to 1076 cases were registered in 2015- 2017 years. The causative agent of HFRS in the RT is the Puumala virus (PUUV) from the genus Hantavirus, the family Bunyaviridae, whose natural reservoir is bankvole Myodesglareolus. Human become infected after close contact with carrier animal via inhaling virus contaminated aerosol, cleaning animal droppings or animal bites. Therefore, monitoring of animal infectivity and circulating strains of hantaviruses is essential to prevent infection and identify regions which are high risk of human infection.

Key words: epidemiology, incidence, hemorrhagic feve, renal syndrome, hantaviruses, genomovirus of Puumala virus.

Contact person:

Tatyana Savitskaya
Cand. Biol. Sci., Head Laboratory Natural Focal Infections, Kazan Research Institute of Epidemiology and
Microbiology Address: 67 B. Krasnaya St., 420012 Kazan, Russia. Phone: (843) 238-99-79,
e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Введение. Ежегодно подавляющее большинство случаев геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС), регистрируется в Приволжском федеральном округе Российской Федерации, где уровень заболеваемости в среднем в 2 раза выше, чем в стране [1,2]. В частности, высокий уровень заболеваемости ГЛПС наблюдается в Республике Татарстан (РТ), где заболевание протекает в легкой форме. Так, в 2015- 2017 гг. в РТ зарегистрировано от 474 до 1076 случаев заболевания [2,3]. Одним из факторов, влияющих на активность эпизоотического процесса среди носителей возбудителя инфекции, являются ландшафтные особенности ареала их обитания. РТ расположена на востоке ВосточноЕвропейской равнины вдоль среднего течения реки Волги и нижнего течения реки Камы. Долинами этих рек территория республики делится на три физико-географических региона: Предволжье, Предкамье и Закамье [4]. Своеобразие территории РТ в ландшафтном отношении определяется ее географическим положением: на границе смены бореальной ландшафтной зоны на суббореальную северную семигумидную. Ландшафтное районирование РТ, проведенное методом математического моделирования с учетом геоморфологического районирования, карты почв, растительных формаций, типологического районирования позволило установить, что территория республики делится на две ландшафтные зоны (степная и лесостепная) и четыре подзоны: бореальная умеренно-континентальная (южнотаежная); бореальная умеренноконтинентальная (подтаежная); суббореальная северная семигумидная (широколиственная); суббореальная северная семигумидная (типичная и южная лесостепная) [5]. Наличие значительных различий в ландшафтных зонах определяет расселение мелких грызунов, которые более распространены в широколиственной и лесостепной зонах. Возбудителем ГЛПС в РТ является вирус Puumala (PUUV) принадлежащий роду Hantavirus, семейства Bunyaviridae. Природным резервуаром PUUV является рыжая полёвка Myodes glareolus [1,6]. Считается, что заражение человека происходит в местах обитания рыжей полёвки, поэтому, для принятия мер по снижению уровня заболеваемости, необходимо знать, какие из популяций грызуна наиболее инфицированы вирусом PUUV. На данный момент в литературе есть лишь единичные исследования уровня инфицированности грызунов хантавирусами в муниципальных образованиях РТ, что негативно влияет на проведение должных мероприятий по предотвращению инфицирования PUUV [7,8,9].

Цель. Оценка уровня инфицированности популяций рыжей полёвки вирусом PUUV в районах РТ, расположенных в различных ландшафтные зонах, для которых характерен высокий уровень заболеваемости ГЛПС.
Задачи исследования. Обнаружение хантавирусов Puumala (PUUV), Tula (TULV), Dobrava (DOBV) у особей рыжей полёвки из разных популяций в 2015-2017 гг. в 11 районах РТ.
Материалы и методы. Грызунов отлавливали в весенние-летние и осенние периоды 2015-2017 гг. в районах обитания рыжей полёвки вблизи от населённых пунктов одиннадцати районов РТ. Районы Лаишевский, Пестречинский, Зеленодольский, Мамадышский относятся к зоне Предкамья, субореальная северная семигумидная ландшафтная зона (широколиственная подзона), а Нижнекамский, Альметьевский, Тукаевский, Лениногорский, Мензелинский и Елабужский – к зоне Закамья, субореальная северная семигумидная ландшафтная зона (типичная и южная лесослепная подзона). В зоне Предволжья расположен один Верхнеуслонский район, который также относится к субореальной северной семигумидной ландшафтной зоне (типичная лесостепная подзона).
Выделение общей РНК из лёгочной ткани грызунов проводилось с использованием реагента Trizol (Invitrogen, США) согласно рекомендациям производителя. к ДНК синтезировали с помощью обратной транскриптазы Thermo Scientific Revert Aid Reverse Transcriptase (ThermoFisherScientific, США) по стандартной методике. кДНК служила матрицей для проведения ПЦР с использованием пар праймеров, специфичных для участков S- и М-сегментов PUUV, TULV и DOBV.
Полученные ПЦР-продукты секвенировали, используя 3730 DNA Analyzer (ABI, USA). Идентификацию хантавирусов проводили, сравнивая первичные нуклеотидные последовательности ПЦР-продуктов с последовательностями генома хантавирусов, размещёнными в базе данных GenBank, с помощью программы BLAST. Заболеваемость населения ГЛПС в изучаемых районах анализировалась на основе официальной статистической отчетности Управления Роспотребнадзора по Республике Татарстан.
Статистический анализ полученных данных проводился при помощи пакета статистических программ (MICROSOFT EXCEL for Windows).

Данные описательной статистики представляли в виде показателей и их ошибок репрезентативностих в виде p + m, где p – экстенсивный показатель, m – ошибка репрезентативности. Полученные значения считали достоверными при р < 0,05.
Результаты и обсуждение. Из 111 особей рыжей полёвки отловленных в 2015 г., методом ПЦР, вирусная РНК была обнаружена в 29 (26,1%) образцах. Наивысший уровень инфицированности, обнаружен в популяции Зеленодольского района, самый низкий – Пестречинского (Таблица 1). Высокий уровень инфицированности рыжей полёвки совпал по времени с высоким уровнем заболеваемости ГЛПС в РТ в 2015 г., превышающим средний многолетний показатель [10].
В образцах отловленных в 2016 г., вирусная РНК была обнаружена у 9 (7,6%) особей из 118 исследованных (Таблица 2). Максимальное значение инфицированности выявлено в Нижнекамском районе, в то время как в трёх из исследованных районов инфицированных особей не выявлено. В то же время уровень заболеваемости ГЛПС в 2016 г. снизился по сравнению с 2015 г. на 30%, с 28,3 до 20,1 на 100 тыс. населения [3].

В образцах отловленных в 2017 г. положительные результаты на содержание вирусной РНК были обнаружены у 14 (10,1%) особей рыжих полевок из 138 исследованных (Таблица 3). Максимальное значение показателя инфицированности
установлено в популяции грызунов в Тукаевском районе, в то же время в двух других районах зон Предкамья и Закамья (Зеленодольский и Елабужский районы, соответственно) инфицированных особей не выявлено. Исследования 367 образцов легочной ткани от рыжих полевок в 2015-2017 гг. на содержание хантавирусов TULV и DOBV показали отрицательный результат. В зоне Предкамья в 2015 г. доля инфицированных рыжих полевок составила 25,23+4,55%, а в зоне Закамья она была 30,0+10,20%. В 2016 г., доля инфицированных рыжих полевок уменьшилась, причем в зоне Предкамья положительных результатов не выявлено, а в зоне Закамья она составляла 12,12+4,01%. В 2017 г., в зоне Предкамья показатель инфицированности рыжих полевок составил 9,72+3,49%, а в зоне Закамья он составил 10,71+4,13%. Полученные результаты указывают на тенденцию к снижению доли инфицированных полевок за период наблюдения в Предкамье в 2,6 раза, а в Закамье в 2,8 раза.

В исследованиях, проведенных нами ранее, было установлено, что среднемноголетний уровень заболеваемости населения ГЛПС в зоне Предкамья составлял 6,5 на 100 тыс. населения, а зараженность грызунов вирусом ГЛПС не превышала 2,2%. В
зоне Закамья показатель заболеваемости населения составил 17,0 на 100 тыс. населения, а инфицированность зверьков вирусом ГЛПС чаще определяется как выраженная эпизоотия (20-40%) [11]. Таким образом, наблюдается корреляция между уровнем заболеваемости ГЛПС в изучаемых зонах и долей инфицированных вирусом PUUV рыжих полевок.

Наибольший показатель заболеваемости населения ГЛПС отмечается в зоне Закамья, что свидетельствует о высоком риске заражения [11]. Обнаруженные значительные различия в инфицированности популяций рыжих полёвок в изучаемых районах РТ требуют дальнейшего расширения исследований на популяции в других местах обитания грызунов трех ландшафтно-географических зон РТ.

Выводы. Установлено, что на территории РТ в различных ландшафтно-географических зонах среди рыжих полевок циркулируют геноварианты вируса PUUV, исследования образцов легочной ткани на содержание хантавирусов TULV и DOBV показали отрицательный результат. Уровень инфицированности рыжей полёвки вирусом PUUV был высоким и составлял в среднем за период наблюдения 14,16+1,81%, варьируя по годам с тенденцией к снижению. Также отмечается вариабельность показателей инфицированности рыжей полевки внутри ландшафтно-географических зон. С целью установления риска заражения населения хантавирусами требуется дальнейшее изучение инфицированности основных носителей ГЛПС в различных ландшафтногеографических зонах (подзонах). Работа выполнена в рамках программы повышения конкурентоспособности Казанского федерального университета и была поддержана госзаданием 20.5175.2017/6.7 Минобрнауки РФ.

Литература
1. Ткаченко Е. А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в России – проблема XXI века. / Ткаченко Е. А.// Вест. Рос. Акад. Ест. Наук. - 2012.- № 1.- С. 48-54.
2. Иванова А.В. Эпидемиологическая активность природных очагов геморрагической лихорадки с почечным синдромом на территории Российской Федерации в 2013–2017 гг. и прогноз на 2018 г. / Иванова А.В., Попов Н.В., Пакскина Н.Д., Кузнецов А.А., Матросов А.Н., Шилов М.М., Мочалкин П.А., Корнеев М.Г., Топорков В.П.// Проблемы особо опасных инфекций. -2018. - №1. - С.16-21.
3. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Республике Татарстан в 2017 году: Государственный доклад. Казань: Управление Роспотребнадзора по Республике Татарстан. - 2018. - С. 292.
4. Ступишин А.В. Физико-географическое районирование Среднего Поволжья. /Ступишин А.В. // Казань: Изд-во Казан. ун-та.,1964. - 197 с.
5. Ермолаев О.П. Ландшафтное районирование и картографирование региона Среднего Поволжья. / Ермолаев О.П., Игонин М.Е.// Георесурсы. - 2006. - № 2(19). - С. 20–23.
6. Vapalahti O. Hantavirus infections in Europe. / Vapalahti O. // Lancet Infect. Dis. – 2003. – Vol. 3, No10. – P. 653-661.
7. Garanina S.B. Genetic Diversity and Geographic Distribution of Hantaviruses in Russia. / Garanina S. // Zoonoses Publ. Health. – 2009. – Vol. 56. – P. 297 - 309.
8. Кабве Е. Генетическая характеристика А (L)-сегмента генома вируса Пуумала штамм Казань. / Кабве Е., Давидюк Ю.Н., Хайбуллина С.Ф., Ризванов А.А.// Современная наука: актуальные проблемы и пути их решения. - 2015. - № 8. - С. 51 – 52.
9. 9. Kariwa H. Epidemiological study of hantavirus infection in the Samara Region of European Russia. / Kariwa H. // J. Vet. Med. Sci. – 2009. – Vol. 71, No12. – P. 1569 – 1578.
10. Матросов А.Н. Обзор численности носителей и переносчиков зоонозов, эпизоотической и эпидемиологической обстановки в Приволжском федеральном округе в 2015 г. и прогноз на 2016 г. / Матросов А.Н., Чекашов В.Н., Иванова А.В., Кузнецов А.А. // ФКУЗ «Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб» Роспотребнадзора. - 2016. - С. 21.
11. Шамсутдинов А.Ф. Анализ эпидемиологической обстановки по природноочаговым зооантропонозам в краевой инфекционной патологии РТ. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС). / Шамсутдинов
А.Ф. // Уральский медицинский журнал. -2016. -№ 1(34). - С 72 - 76.