Е.Л. Иванова, А.С. Сарсенбаева, Д.С. Сташкевич, Н.З. Жамалдинова

Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск

Челябинский государственный университет

 

Иванова Екатерина Леонидовна

ассистент кафедры госпитальной терапии №1Южно-Уральского государственного медицинского университета

454048, г. Челябинск, ул. Блюхера, д.5а, кв. 40, тел. 8-963-475-20-88, e-mail: kate-future@mail.ru

 

Проведен анализ распределения аллелей и генотипов генов IL-1Ra, IL-1b, IL-4, TNFa у больных синдромом раздраженного кишечника с различными степенями дисбактериоза. Носительство гетерозиготного генотипа G/A -308 TNFα способствует развитию глубоких микробиологических нарушений в микрофлоре кишечника у больных синдромом раздраженного кишечника.

Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, дисбактериоз, полиморфизм генов цитокинов.

 

E.L. Ivanova, A.S. Sarsenbayeva, D.S. Stashkevich, N.Z. Zhamaldinova

South Ural State Medical University, Chelyabinsk

Chelyabinsk State University

 

CytokinegenepolymorphismofIL-1Ra, IL-1b, IL-4, TNFaandchangingintestinalmicrobialspectrumofpatientswithirritablebowelsyndrome

The analysis of the distribution of genotypes and alleles of genes IL-1Ra, IL-1b, IL-4, TNFa in patients with irritable bowel syndrome with varying degrees of dysbiosis is carried out. The carriage of the heterozygous genotype G / A -308 TNFα contributes to the development of deep disorders in the state of microbiological flora of the colon in patients with irritable bowel syndrome.

Key words: irritable bowel syndrome, dysbacteriosis, cytokine gene polymorphisms.

 

Синдром раздраженного кишечника (СРК) входит в группу заболеваний, относящихся к функциональной патологии желудочно-кишечного тракта. СРК в настоящее время рассматривается как результат взаимодействия важных биологических и психосоциальных факторов. Долгое время первичное нарушение двигательной функции кишечника рассматривалось в качестве патофизиологической основы СРК, однако выявить специфичные для СРК нарушения моторики не удалось. В настоящее время общепринятой является гипотеза о том, что СРК развивается не в результате нарушения кишечной моторики, а отражает расстройство регуляции между центральной нервной системой и автономной энтеральной нервной системой. По предположению В.Т. Ивашкина и А.А. Шептулина СРК развивается при наличии у личности генетической предрасположенности и воздействии сенсибилизирующего фактора. В определенной социальной среде складывается определенный психологический тип, у которого происходит сбой в регуляции функций желудочно-кишечного тракта, нарушается висцеральная чувствительность и моторика кишечника [3].

 

Сегодняшние представления о патофизиологии СРК позволяют предположить, что в основе запуска или усиления патологического процесса лежит комбинация факторов – недостаточная или избыточная активация иммунной системы и дисбиоз кишечника.

 

Участие цитокинов в патофизиологических процессах при СРК подтверждают данные лабораторных исследований в виде снижения экспрессии иммунорегуляторных цитокинов и повышения экспрессии провоспалительных цитокинов [7].

 

В связи с тем, что продукция цитокинов находится под генетическим контролем, можно предположить, что генетические полиморфизмы определенных цитокинов могут выступать в качестве факторов, определяющих чувствительность индивида к развитию СРК и влияющих на вариабельность клинических проявлений заболевания.

 

В ряде работ установлены особенности распределения полиморфизма генов цитокинов у больных СРК по сравнению с практически здоровыми лицами [1], а также ассоциация VNTR полиморфизма в гене IL-1Ra с клинико-морфологическими вариантами, психопатологическими расстройствами у больных СРК [2].

 

Цель исследования − провести анализ распределения полиморфизма генов цитокинов IL-1Ra, IL-1b, IL-4, TNFaу больных СРК, установить характер распределения аллелей и генотипов генов основных цитокинов у больных синдромом раздраженного кишечника с различными степенями дисбактериоза.

 

Материалы и методы. В исследование включен 81 больной СРК русской популяции. Пациенты находились на лечении в гастроэнтерологическом отделении Дорожной клинической больницы МПС на станции Челябинск в период с 2001 по 2007 гг. Диагноз СРК устанавливали в соответствии с Римскими критериями II (1999), III (2006) [4]. Средний возраст начала заболевания составил 32,8±1,4 лет, и длительность заболевания − от 3 до 10 лет. Обследование пациентов проводилось в соответствии Медико-экономическими стандартами Министерства Здравоохранения № 125 от 1998 г.

 

Контрольную группу представляли потенциальные доноры костного мозга ОГУП «Челябинская областная станция переливания крови»: 213 человек, из них мужчин – 119 (55,9%), женщин – 94 (44,1%). Средний возраст составил 34,6±0,75 года. Этническая принадлежность больных СРК и здоровых лиц определялась согласно рекомендациям Международного Уоркшопа (1980 г., Лос-Анджелес, США).

 

У 60 обследованных нами больных СРК при бактериологическом анализе кала был выявлен дисбактериоз толстой кишки неспецифичных изменений микрофлоры согласно отраслевому стандарту (ОСТ 91500.11.0004-2003) [5], данные приведены в таблице 1 [1].

 

 

Таблица 1.

 

 

Для генотипирования индивидов использовали образцы тотальной ДНК, выделенной из цельной венозной крови. Генотипирование осуществляли путем прямой ПЦР-амплификации и ПДРФ-анализа – полиморфизм длин рестрикционных фрагментов, для детекции проводился горизонтальный и вертикальный электрофорез в 1,5% агарозном и 8% полиакриламидном геле. Характеристика исследуемых генов представлена в таблице 2 [2].

 

Таблица 2.

Характеристика исследуемых генов

 

 

 

Статистическая обработка. Анализ полученных данных проводился при одной степени свободы с использованием непараметрических критериев: критерии χ², χ² с поправкой Йетса (для одной степени свободы), точный двусторонний критерий Фишера, отношение шансов (OR) с расчетом 95% доверительного интервала (CI). Во всех случаях различия считали статистически значимыми при р≤0,05, незначимыми при р>0,10; для промежуточных значений р (0,05≤р≤ 0,10) обсуждали тенденцию к различиям.

 

Результаты и обсуждение

На первом этапе был проведен анализ распределения частот встречаемости аллелей и генотипов генов исследуемых цитокинов в группах больных СРК и условно-здоровых лиц русской популяции Челябинской области. Частоты встречаемости аллелей и генотипов генов IL-1Ra, IL-1b, IL-4, -308G/ATNFа не отличались между исследуемыми выборками.

 

Далее был проведен анализ распределения аллельных вариантов и генотипов генов IL-1Ra, IL-1b, IL-4, TNFaу больных СРК в зависимости от степени дисбактериоза. Данные представлены в таблице 3 [3].

 

 

Таблица 3.

Распределение аллелей и генотипов генов цитокинов у больных СРК в зависимости от степени дисбактериоза

 

 

 

 

Исходя из данных таблицы видно, что частоты встречаемости аллелей генов IL-1Ra, IL-1, IL-4, -308, -863 TNFα не различались между группами СРК с разными степенями дисбактериоза. Частоты встречаемости генотипов IL-1Ra, IL-1, IL-4,  -863 TNFα также не имели статистически значимых различий между исследуемыми группами. Установлены статистически значимые изменения частот встречаемости генотипов  SNP -308 TNFα: снижена частота гетерозиготного генотипа G/A, содержащего аллель гиперпродукции -308*А в группе со второй степенью микробиологических нарушений (19,4% vs 42,9%, р=0,04), на уровне тенденции повышена частота гомозиготного генотипа G/G (77,4% vs 53,6%, p=0,062). Однако по критерию отношения шансов, полученные различия оказались недостоверны: для генотипа G/A - 0,32 95% CI 0,097÷1,05; G/G – 2,97 95% CI 0,94÷9,35. Можно предположить, что носительство гетерозиготного генотипа G/A -308 TNFα способствует развитию глубоких микробиологических нарушений у больных СРК, в то время как в группе контроля лишь у 18% были установлены признаки дисбактериоза первой степени и не было достоверной взаимосвязи с встречаемостью аллелей и генотипов генов IL-1Ra, IL-1b, IL-4, -308G/ATNFа.

 

Анализ литературных данных указывает на связь между -308 полиморфизмом и тяжестью инфекционных болезней. Установлено, что некоторые инфекции, вызванные внутриклеточными возбудителями (лепра, лейшмания и хламидия), ассоциированы носительством G/A -308 TNFα организма-хозяина [6].

 

В то же время пока не ясно, какие именно мутации и каких цитокинов имеют решающее значение в развитии отдельных заболеваний. Вероятно, что большую роль играют не столько отдельные аллели генов, сколько их сочетания. Поэтому, перспективными направлениями молекулярно-генетических исследований являются изучение вкладов конкретных аллелей в подверженности к развитию патологии и инфицированию, расширение патогенетически важных количественных иммунологических признаков для оценки плейотропных эффектов анализируемых генов.

 

Выводы

1. Установлены статистически значимые изменения частот встречаемости генотипов SNP -308 TNFα: снижена частота гетерозиготного генотипа G/A, содержащего аллель гиперпродукции -308*А в группе со второй степенью микробиологических нарушений (19,4% vs 42,9%, р=0,04), на уровне тенденции повышена частота гомозиготного генотипа G/G (77,4% vs 53,6%, p=0,062).

2. Установлена взаимосвязь наличия гетерозиготного генотипа G/A -308 TNFαи клинически значимых микробиологических нарушений у больных синдромом раздраженного кишечника.

 

Литература

1. Бурмистрова А.Л. Ассоциация полиморфных генов цитокинов с клинико-морфологическими вариантами синдрома раздраженного кишечника / А.Л. Бурмистрова, Д.С. Сташкевич, Е.Л. Иванова, Т.А. Суслова // Вестник Уральской Медицинской Академической науки. – Екатеринбург, 2009. – № 2/1 (24). – С. 241-242.

2. Бурмистрова А.Л. Распределение аллелей и генотипов генов основных цитокинов у больных синдромом раздраженного кишечника / А.Л. Бурмистрова, Е.Л. Иванова, Д.С. Сташкевич, Т.А. Суслова // Аллергология и иммунология. – 2009. – Т. 10, № 2. – С. 262.

3. Ивашкин В.Т. Избранные лекции по гастроэнтерологии / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин. – М.: МЕДпресс, 2001. – 88 с.

4. Маев И.В. Синдром раздраженного кишечника. Римские критерии III / И.В. Маев, С.В., Черемушкин // Гастроэнтерология. – 2008 – № 1. – С. 29-34.

5. Отраслевой стандарт ОСТ 91500.11.0004-2003 «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (утв. приказом Минздрава РФ от 9 июня 2003 г. № 231). – 94 С.

6. Grutters C. Increased Frequency of the Uncommon Tumor Necrosis Factor − 857T Allele in British and Dutch Patients with Sarcoidosis / C. Grutters, J.H. Sato et al. // The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. – Vol. 165. – 2002. – P. 1119-1124.

7. Oscar R.F. From cytokines to toll-like receptors and beyond - current knowledge and future research needs in irritable bowel syndrome / Oscar Rodriguez-Fandino, Joselin Hernandez-Ruiz, Max Schmulson // Journal of Neurogastroenterology and Motility. – Vol.16. – 2010. – P. 363-373.

 

420012, г.Казань, ул.Муштари, 11. Тел. (843)236-87-86

Сайфутдинов Рафик Галимзянович - д.м.н, профессор, заслуженный деятель науки РТ, заведующий кафедрой терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России.

Рубанова Эвелина Федоровна - к.м.н., ассистент кафедры терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России.

Гарин Антон Анатольевич - заведующий тер.отделением ГАУЗ РКБ №2 г.Казани.

Майорова Елена Михайловна - к.м.н., доцент кафедры терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России .

Минуллина Гузель Ниеровна - врач тер.отделения ГАУЗ РКБ №2, г.Казани.

Гваршивили Нуну Анзоровна  -клинический ординатор кафедры терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России. 

R.G.Saifutdinov, E.F.Rubanova, A.A.Garin, E.M.Majorova, G.N.Minnullina, N.A.Gvarishvili

Kazan State Medical Academy for Postdegree Education, GAUZ RCH N2, Kazan

Pheochromocytoma(cinical case)

 

Феохромоцитома относится к редким заболеваниям с частотой встречаемости по данным различных авторов от 1 на 10 тыс. до 1 на 200 тыс.населения. В настоящей статье представлено описание клинического случая пациента с выявленной феохромоцитомой надпочечника, удаленной хирургическим путем. Дана литературная информация об этой патологии.

Ключевые слова: феохромоцитома, клиника, диагностика, лечение.

 

Pheochromocytoma is a rare disease with an occurrence frequency according to various authors from 1-200 on thousand population. In this article the description of a clinical case of the patient is presented. The tumor of the adrenal gland, vas removed with a surgical way. Literary information on this pathology is given.

Key words: pheochromocytoma, clinic, diagnostic, treatment

 

Пациент А., 64 лет, поступил в палату реанимации и интенсивной терапии (ПРИТ) терапевтического отделения №4 ГАУЗ РКБ № 2 - базовой клиники кафедры терапии КГМА – 12.05.2012 с жалобами на общую слабость, периодическое жжение умеренной интенсивности за средней третью грудины.

 

Больным себя считает в течение нескольких дней, когда на даче появилась общая слабость, эпизодическая потливость, в дальнейшем стало беспокоить жжение за средней третью грудины. По возвращении домой 09.05.12г. был вызван участковый терапевт, выявлено повышение АД до 200/100 мм рт.ст., рекомендован прием эналаприла 10 мг. В связи с сохранением жалоб 12.05.12 вызвана скорая медицинская помощь и после регистрации ЭКГ больной был госпитализирован с диагнозом: ИБС. ОКС. Подозрение на острый инфаркт миокарда. Гипертоническая болезнь 3 ст. Гипертонический криз.

 

Страдает артериальной гипертензией в течение ряда лет, регулярно антигипертензивные препараты не принимал. В 2009г. перенес левостороннюю пневмонию, плеврит. Туберкулез, венерические заболевания, гепатит, сахарный диабет отрицает. Переливаний крови и ее компонентов не было. Аллергологический анамнез не отягощен. Вредные привычки – злоупотребляет алкоголем. Наследственность не отягощена.

 

Осмотр при поступлении: общее состояние средней тяжести. Сознание ясное. Положение активное. Телосложение нормостеническое. Кожные покровы и видимые слизистые физиологической окраски. Кожа влажная, чистая. Периферические лимфоузлы не увеличены. Костно-мышечная система без видимой патологии.

 

Легкие: перкуторно звук легочный, дыхание жесткое, хрипов нет. ЧДД 17 в мин. Сердце: границы относительной сердечной тупости расширены влево на 1,5 см., тоны приглушены, ритмичные. ЧСС 64 в 1 мин. АД 240/140 мм рт.ст. Живот мягкий, участвует в акте дыхания, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены.

 

ЭКГ – ритм синусовый, миграция водителя ритма, признаки гипертрофии левого желудочка с его перегрузкой.

 

Назначена терапия: изокет 0,1%-10 мл на изотоническом растворе хлорида натрия в/в капельно, после снижения АД гепарин 10 тыс. ед. в/в струйно, далее 10 тыс.ед. на изотоническом растворе хлорида натрия в/в капельно со скоростью 1000 ед/час, после окончания в/в вливания по 12,5 тыс. ед. п/к живота 2 раза в день, нитраты (моносан) 10 мг 2 раза в день, иАПФ (эналаприл) 5 мг 2 раза в день, ацетилсалициовая кисота (аспирин) 100 мг на ночь, b-адреноблокатор (метопролол) 12,5 мг 2 раза в день.

 

За время наблюдения в ПРИТ приступов ангинозных болей не было, ЭКГ без динамики, миоглобин в пределах нормы, тропонин отрицательный. Диагноз инфаркта миокарда был снят. 14.05.12г. больной переведен в общую палату терапевтического отделения.

 

За время пребывания в стационаре у больного отмечались повышения АД до 280-300/140-180 мм рт.ст., сопровождающиеся тошнотой, учащенным сердцебиением, головокружением. Через 1-2 мин. приступ самостоятельно заканчивался обильным потоотделением и падением АД до 140/80-100/60 мм рт.ст. Подобные кратковременные эпизоды повторялись в течение дня многократно, зависели от перемен положения тела и малейших движений. При перемене положения тела также возникали судорожные подергивания конечностей и кратковременные (несколько секунд) потери сознания.

 

Возникло предположение об опухоли надпочечников (феохромоцитоме).

 

Данные лабораторных и инструментальных методов исследования (в скобках указаны нормальные показатели):

Общий анализ крови: Эр-5,63×10¹²/л (3,7-4,7×10¹²); Hb-167 г/л (120-140 г/л); Лейк – 11,8×10⁹/л (4,0-9,0×10⁹); п-1% (1-6); с-67% (47-72); э-4% (0-5); м-7% (3-11); л-19% (19-37); б - 2% (0-2); СОЭ-34 мм/час (3-15); тромбоциты-304×10⁹/л (180-320×10⁹).

 

Биохимические анализы крови: общий холестерин (XC) - 8,11 ммоль/л (3,9-5,2); триглицериды – 3,17 ммоль/л (0,45-1,8); мочевина - 8,9 ммоль/л (2,5-8,3); креатинин – 124 мкмоль/л (44-115); калий - 4,79 ммоль/л (3,5-5,3); натрий - 133,8 ммоль/л (135-148); кальций - 1,14 ммоль/л (2,15-2,55); хлориды - 99 ммоль/л (85-105); pH - 7,62 (7,35-7,45); глюкоза - 8,59 ммоль/л (3,38-5,55); гликемический профиль - 7,20-4,95-6,09-5,85 ммоль/л. КФК - 78 ед/л (26-140); миглобин-307,2 нг/мл (N до 95); тропонин отр; билирубин общий-8,1 мкмоль/л (3,4-17,1); АЛТ - 38,5 ед/л (до 40); АСТ - 36,5 ед/л (до 40); ЛДГ - 241 ед/л (210-425).

 

Коагулограмма: фибриноген  - 7,4 г/л (2-4), фибриноген В - отр., МНО - 1,36 ед (0,85-1,15); АЧТВ - 52,1 сек; фибринолитическая активность - 6ч.05 мин. (3-5).

ОАМ: удельный вес - 1030, белок - 0,277 г/л (0,120); сахар - нет. Лейкоциты 6-8 в п/зр. Эритроциты - 2-6 в п/зр. Анализ мочи по Нечипоренко: лейк-14500 в 1 мл, эритр.-2250 в 1 мл, микробная флора ++++.

ЭхоКГ:

Аорта уплотнена, 2,9 см (до 3,7). Левое предсердие - 4,2 см (до 3,6). Полость левого желудочка: КДР - 5,3 см (до 5,5 см); КСР - 3,8 см (до 3,7 см). Сократимость миокарда левого желудочка снижена 54% (более 55%). Зоны гипо- и акинезии (дискинезии) не выявлены. Межжелудочковая перегородка: 1,0 см (до 0,7-1,1). Задняя стенка левого желудочка: 1,1 см (до 1,1). Аортальный клапан: створки уплотнены, амплитуда раскрытия 1,6 см (до 1,9). Митральный клапан: противофаза есть. Правый желудочек 2,9 см (до 3). Признаки легочной гипертензии - нет. Признаки недостаточности аортального - I ст. Доплероэхокардиография: патологические потоки в полостях сердца не выявлены.

 

Ультразвуковое исследование органов гепатобилиарной зоны:

Печень: передне-задний косой размер правой доли 180 мм, левой 94 мм. Контуры ровные, границы четкие, край острый. Структура гиперэхогенная, неоднородная. Гепатохоледох 4 мм, воротная вена 11 мм. НПВ= 25 мм. Очаговые изменения не выявлены. Желчный пузырь: форма грушевидная. Размеры 66×33 мм. Стенки гиперэхогенные, содержимое негомогенное (густая желчь). Конкрементов нет. Поджелудочная железа: гантелеобразной формы. Контуры ровные, границы четкие. Структура гиперэхогенная, неоднородная, с гиперэхогенными линейными структурами. Головка 24 мм, тело 14 мм, хвост не визуализируется. Очаговых изменений не выявлено. Селезенка 103х42 мм. Контуры четкие. Структура однородная. Селезеночная вена 7 мм.

 

 Ультразвуковое исследование почек и надпочечников (рис.№1)

 

 

 Правая почка: положение-обычное, форма-обычная. Контуры чёткие, ровные. Размер 93×46 мм. Структура паренхимы не изменена- 13 мм. Чашечно-лоханочная система: эхогенность повышена, не расширена, с единичными гиперэхогенными включениями до 3 мм, без акустической тени. Конкременты: не выявлены. Справа в области верхнего полюса правой почки визуализируется округлое образование размерами 52×48 мм неоднородной структуры (tumor). Мочеточник не расширен.

 

Левая почка: положение-обычное, форма-обычная. Контуры чёткие, ровные. Размер 98×54 мм. Структура паренхимы не изменена-15 мм. Чашечно-лоханочная система: структура аналогичная, с аналогичными включениями. Конкременты не выявлены. Мочеточник не расширен. Очаговых изменений нет.

 

Эзофагогастродуоденоскопия: заключение - очаговый поверхностный гастрит.

Консультация невролога: вторичный судорожный синдром у больного с гипертонической болезнью, симпатоадреналовые кризы. Энцефалопатия сочетанного генеза I-II степени. Рекомендовано МРТ головного мозга для исключения объемного образования.

 

МРТ головного мозга: признаков объемного образования головного мозга не выявлено. Очаговая сосудистая энцефалопатия.

 

МРТ надпочечников (рис. № 2): выявлено объемное образование правового надпочечника 60×50×60 мм с четкими ровными контурами, однородной структуры.

 

 

 

 Консультация онколога: опухоль правого надпочечника. Рекомендовано лечение в хирургическом отделении ГАУЗ «РКОД» МЗ РТ.

 

21.05.12 г. больной переведен в хирургическое отделение ГАУЗ «РКОД» МЗ РТ для оперативного лечения с диагнозом: артериальная гипертензия. Опухоль правого надпочечника. Эпизоды миграции ритма по предсердиям, редкая желудочковая экстрасистолия. Преходящая атрио-вентрикулярная блокада I ст.ХСН I ФК 1.

 

С 21.05.12 г. по 28.05.12 г. находился на обследовании в онкологическом отделении (мягких тканей) ГАУЗ «РКОД» МЗ РТ. Диагноз: тумор надпочечника-подтвержден. Рекомендована операция - адреналэктомия. По желанию больной 28.05.12г. выписан. С 29.05.12г. по 09.06.12г. проходил подготовку в эндокринологическом отделении НУЗ «Отделенческая клиническая больница на ст. Казань ОАО «РЖД», где проверена суточная моча на свободные метанефрины, которые составили 214,0 мкг/c (1,6-192) и свободные норметанефрины - 173,0 мкг/c (7,0-158). Проведено лечение доксазозином 3мг на ночь. На этом фоне AД стабильное 120-130/80 мм рт.ст. Больной выписан под наблюдение эндокринолога по месту жительства с последующей плановой госпитализацией 21.0612 г. в МКДЦ для оперативного лечения.

 

С 21.06.12г. по 04.07.12г. находился на лечении в хирургическом отделении ГАУЗ «МКДЦ». 28.06.2012г. произведена правосторонняя эндоскопическая адреналэктомия с опухолью (рис. № 3).

 

 Результат патологогистологического исследования: феохромоцитома, трабекулярный тип (рис. № 4а, 4б, 4в).

 

 

 

 

04.07.12г. больной выписан с диагнозом: Феохромоцитома правого надпочечника. Адреналэктомия 28.06.12г. Артериальная гипертензия 3 степени. Дислипидемия. Риск 2. Нарушение проводимости: атрио-вентрикулярная блокада I степени. ХСН I, ФК 1-2.

 

При выписке состояние удовлетворительное. АД 130-140/90 мм рт.ст. Кортизол крови – 566 нмоль/л (N 130-750).

 

Рекомендовано: амбулаторное лечение у эндокринолога по месту жительства. Ограничение физической нагрузки в течение 2 месяцев. Соблюдение диеты (исключить из рациона соленую, острую, жареную пищу). Контроль AД, ЧСС, уровня картизола, паратгормона крови натощак, метанефринов и норметанефринов в суточной моче через 3 месяца. УЗИ щитовидной железы и надпочечника слева через 6 месяцев.

 

Больной вернулся к труду.

Феохромоцитома (ФХЦ) - гормональноактивная опухоль, исходящая из мозгового слоя надпочечников и вненадпочечниковой хромаффинной ткани.

 

По данным В.Г.Арабидзе и Г.Н.Потаповой (1992) в 85-90% случаев ФХЦ расположена в надпочечниках (чаще в правом), в 10% случаев надпочечниковые опухоли двусторонние. Вненадпочечниковые ФХЦ чаще расположены в симпатической цепочке по ходу брюшной аорты, в области нижней мезентериальной артерии, в грудной полости, в области мочевого пузыря, головы, шеи. ФХЦ вненадпочечниковой локализации чаще встречаются в детском возрасте.

 

Популяционная частота заболевания считается невысокой и составляет по данным разных авторов от 1 на 10 тыс. до 1 на 200 тыс. населения. ФХЦ бывают доброкачественные и злокачественные, но метастазы наблюдаются редко.

 

ФХЦ продуцирует большое количество биологически-активных веществ: адреналин, норадреналин, дофамин. Первые два гормона секретирует ФХЦ надпочечниковой локализации, ФХЦ вненадпочечниковой локализации - только норадреналин.

 

Содержание катехоламинов в плазме крови составляет 100-500 нг/л, при ФХЦ их уровень повышается до 800-1000 нг/л, а во время криза в 20-30 раз. В норме за сутки выделяется с мочой до 100 мкг катехоламинов, причем на адреналин приходится 15-17 мкг, на норадреналин - 65-68 мкг. Во время феохромоцитомового криза экскреция катехоламинов превышает 200 мкг за сутки.

 

Гиперпродукция катехоламинов обусловливает основные клинические проявления ФХЦ: синдром артериальной гипертензии различной степени выраженности и многообразные метаболические расстройства.

 

Основным клиническим проявлением ФХЦ являются гемодинамические кризы, которые характеризуются следующими симптомами:

1.внезапным повышением систолического AД до 200-250 и даже 300 мм рт.ст и более (66,3%);

2. безотчетным страхом;

3. ощущением внутренней дрожи (63,1%);

4. нарушением периферической микроциркуляции (бледность, гиперемия, «мраморность» кожи) во время криза (31,9%);

5. профузной потливостью на фоне криза (63,8%);

6. снижением остроты зрения, диплопией, расширением зрачков во время приступа;

7. тошнотой, рвотой, резкими болями в животе (7,7-12,1%);

8. головной болью во время приступа  (38,7%);

9. болью в сердце при гипертоническом кризе (29,0%);

10. нарушениями ритма: тахикардией, частой предсердной и/или желудочковой экстрасистолией, пароксизмами мерцательной аритмии, желудочковой тахиаритмии на фоне криза (56%);

11. острой левожелудочковой недостаточностью - от сердечной астмы до отека легких (6,15%);

12. гликемией (12,5%);

13. «самокупируемостью» криза (одиночный приступ повышения AД, как правило, длится от 5 до 15-20 мин);

14. в послеприступном периоде: нормализацией цвета кожных покровов, уменьшением потливости, обильным мочеиспусканием (9,4%), нормализацией уровня гликемии.

 

Многообразие симптомов при ФХЦ указывает на нарушение функции большинства органов и систем. Пациенты с ФХЦ относятся к категории больных с артериальной гипертензией, которым может быть оказана наиболее эффективная лечебная помощь. Помощь должна быть прежде всего своевременной, для чего требуется ранняя диагностика этого заболевания.

 

Заподозрить и рекомендовать обязательное обследование больных на предмет опухоли из хромаффинной ткани позволяют следующие симптомы (одиночные или выявленные в любой комбинации):

- гипертензивные кризы с высокими цифрами АД (систолическое АД> 200 мм рт.ст) и тенденцией к самостоятельной нормализации АД;

- повышение АД у детей;

- наличие в анамнезе факторов, провоцирующих гипертензивный криз;

- выявление опухоли при проведении УЗИ, КТ, МРТ;

- симптомы принадлежности к наследственным синдромам, включающим феохромоцитому;

- наличие у прямых родственников феохромоцитомы или синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН) II-го типа;

- операция по поводу феохромоцитомы в анамнезе.

 

При феохромоцитоме возрастает экскреция адреналина, норадреналина и продуктов их метаболизма (ванилилминдальной и гомованилиновой кислот) с мочой. Высокой чувствительностью, по данным большинства авторов – 65-89%, отличалось исследование катехоламинов и их метаболитов в моче, собранной в течение 3-х часов после приступа. Значительно уступает в чувствительности определение суточной экскреции адреналина, норадреналина, ванилилминдальной кислоты (ВМК) в моче у больных феохромоцитомой. Чувствительность составляет 50-86%.

 

Данный лабораторный метод имеет значение лишь в комплексе диагностических данных (клиническая картина и данные топических методов исследования).

 

Более перспективным методом лабораторной диагностики гиперкатехоламинемии является опеределение свободных метанефринов в плазме и конъюгированных метанефринов в моче. При определении свободных метанефринов в плазме у больных феохромоцитомой чувствительность и специфичность составила 100%.

 

Таким образом, при феохромоцитоме метанефрины в большом количестве синтезируются непосредственно в опухоли и затем экскретируются в кровь.

 

Даже при невысоком уровне адреналина и норадреналина уровень свободных метанефринов в плазме всегда повышен, что является главным дифференциально-диагностическим признаком феохромоцитомы. Для подтверждения гормональной активности опухоли длительное время использовались провокационные (гистамин, глюкагон, метоклопрамид, физическая нагрузка) и подавляющие (клофелин, фентоламин) тесты.

 

Сейчас диагностические возможности фармакологических проб имеют в большей степени историческую, чем клиническую ценность.

 

Опасность проведения проб заключается в непредсказуемости величин гипер- или гипотензивной реакции.

 

Для подтверждения локализации опухоли используется ультразвуковое исследование ФХЦ напочечниковой локализации, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография (чувствительность КТ при надпочечниковых ФХЦ - 94%, при ФХЦ вненадпочечниковой локализации - 64%, специфичность - 98%; аналогичные показатели при МРТ 97%; 88%; 100%, соответственно).

 

Дополнительным способом выявления нетипичной локализации опухоли является сцинтиграфия с мета-йод-бензилгуанидином (МЙБГ), меченым изотопами ¹²³J или ¹³¹J (чувствительность при надпочечниковых ФХЦ - 84%, вненадпочечниковых - 60%, специфичность - 97%).

 

Все три метода имеют высокие показатели чувствительности, но по мнению N.DJalil с соавт. (1998) МЙБГ - сцинтиграфия является наиболее специфичным методом, что особенно важно при сомнительных в биохимическом плане диагностических данных.

 

Выявить опухоль как надпочечниковой, так и вненадпочечниковой локализации, а также отдаленные метастазы позволяет γ-топография с помощью метил-бензилгуанидина. Это вещество оказалось тропным к хромаффинной ткани.

 

Лечение ФХЦ хирургическое и заключается в удалении опухоли вместе с остатками ткани надпочечника. При двустороннем поражении надпочечников производится двусторонняя адреналэктомия с последующей заместительной терапией глюко- и минералкортикоидами так же, как при хронической недостаточности коры надпочечников. При злокачественном характере феохромоцитомы устраняется не только сама опухоль, но и забрюшинная клетчатка соответствующей стороны в связи с возможным метастазированием в регионарные лимфатические узлы.

 

Во время предоперационной подготовки необходимо обеспечить больному психоэмоциональный покой, исключить переохлаждение и перегревание тела, а также купировать адреналовый криз.

 

При отсутствии криза для уменьшения отрицательного влияния избытка катехоламинов целесообразно лечение -адренолитиками (под контролем AД) – фентоламином по 0,025-0,05г 3 раза в день после еды, пирроксаном по 0,015-0,03г 3 раза в день, бутироксаном по 0,01-0,02г 3 раза в день.

 

При наличии стабильной артериальной гипертензии рекомендуется прием празозина - постсинаптического _ адреноблокатора: 0,5-1 мг 3 раза в день, в дальнейшем в зависимости от уровня AД можно повысить суточную дозу до 6-15 мг.

 

Лечение феохромоцитомового кризиса производится следующим образом:

 

1.немедленно поднимают головной конец кровати, чтобы вызвать ортостатическое снижение уровня AД;

2. в/в вводят -адреноблокаторы: фентоламин (реджитин) в дозе 2-4 мг в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида каждые 5 мин. до купирования криза и снижения AД. Вместо фентоламина можно вводить в/в 1-2 мл 2% раствора тропафена в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида каждые 5 мин до купирования криза;

При снижении и стабилизации AД -адреноблокаторы продолжают вводить в/м в прежней дозе каждые 2 или 4 часа в течение суток. Затем переходят на прием -адренолитиков внутрь и не отменяют их до операции;

3. при выраженной тахикардии, аритмии, при лечении адреналового криза применяют β-адреноблокаторы. В/в вводят 1-2 мл 0,1% раствора анаприлина (обзидана) в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида в течении 5-10 мин. При необходимости введение можно повторить под контролем AД. Суммарная доза не должна превышать 5-10мг. В дальнейшем переходят на прием препарата внутрь по 20-40 мг 3-4 раза в день;

 

β-адреноблакаторы можно применять только после предварительного введения -адреноблокаторов, в противном случае AД повысится еще больше (блокада β-адренорецепторов повышает активность -адренорецепторов). Применение β-адреноблакаторов, особенно в/в их введение, должно осуществляться под тщательным ЭКГ-контролем;

4. если феохромоцитомовый криз не купируется в течение 2-3 часов, необходимо проводить экстренное хирургическое удаление ФХЦ, потому что в этой ситуации криз усугубляется «катехоламиновым шоком», состоянием «неуправляемой гемодинамики», что может вызвать смерть больного.

 

После удаления опухоли проводится коррекция гиповолемии в/в капельным введением плазмозаменяющих  растворов в количестве 1,5-2л в сутки.

 

Радикально проведенное оперативное вмешательство приводит к выздоровлению большинства больных. Рецидив заболевания наблюдается у 12,5% (К.Н. Казеев, А.В. Антонов, 1991), главным образом у лиц, оперированных по поводу множественной эктопированной опухоли, а также при ФХЦ, превышающей 10 см в диаметре, при семейной форме заболевания.

 

Больные должны находиться на диспансерном учете, наблюдаться эндокринологом в течение 5 лет после операции.

 

Таким образом, причиной артериальной гипертензии может быть опухоль надпочечников. Интерес к редко встречающимся симптоматическим гипертензиям объясняется тем, что некоторые из них потенциально курабельны. Судьба больного в подобных случаях зависит от умения врача из большого числа возможных диагнозов выбрать правильный.

 

Литература:

1. Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Лысенко М.А. Диагностическая значимость различных клинических симптомов при феохромоцитомах// Российский мед.журнал.-2003.-№1.-с.14-17.

2. Бондаренко В.О., Луцевич О.Э., Топографическая диагностика и хирургические вмешательства при гиганстких феохромоцитомах // Хирургия. Журнал им. Н.И.Пирогова.- 2011.- №3. – с.13-18

3. Бельцевич Д.Г., Солдатова Т.В., Кузнецов Н.С. и др. Дифференциальная диагностика инциденталом надпочечников // Проблемы эндокринологии.- 2011. - № 6 – с. 3-8.

4. Дедов И.И., Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Мельниченко Г.Л. Феохромоцитома// М.2005.-217с.

5. Егоров И.В. Феохромоцитома: ускользающая болезнь // Газета Мед. Вестник.- 2011. - № 13-14.- с.554-555.

6. Кушаковский М.С. Феохромоцитомы. Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертензии.//Л.; Медицина, 1983 – 250 с.

7. Казеев К.Н., Демидов В.Н., Бухман А.И. и др. О диагностической ценности различных методов топической диагностики хромаффинном.// Клин. Мед.-1991.-№3.-с.82-85.

8. Кузнецов Н.С., Бельцевич Д.Г., Лысенко М.А. Феохромоцитома.// Врач.-2002.-№7.-с.23-26.

9. Молошенко Н.В., Юкина М.Ю., Солдатова Т.В., Рогаль Е.А. Объемные образования надпочечников (диагностика и дифференциальная диагностика) // Проблемы эндокринологии. – 2010. - № 1. – т.56.- с.48-56.

10. Панкив В.И. Феохромоцитома, этиология, патогенез, диагностика, клинические особенности, лечение // Международный эндокринилогический журнал, симпозиум.- 2011. – 8 (40). – с. 17-21.

11. Симоненко В.Б., Дулин П.А., Маканин М.А. Феохромоцитома как причина артериальной гипертонии // Журнал Медиаль. – 2011. - № 1. – с.6-7.

12. Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., Юкина М.Ю. Лабораторная диагностика феохромоцитом // Проблемы эндокринологии. – 2010.- №4. – с.39—43.

13. Черенько С.М. Артериальные гипертензии и опухоли надпочечников // 100 избранных лекций по эндокринологии. Харьков, 2009.- с.925-933.

14. Hoegeule S., Nitzsche E., Altehoefer C. et.al. Pheochromocytoma: detection with   18F DOPA wholebody PET – initial results // Radiology 2002-Vol 222.P.507-512.

15. Jalil N.D., Pattou F.N., Combemale F. et.al. Effectiveness and limits of preoperative imaging studies for the locatisation of   pheochromocytomas and paragangliomas: A review of 282 cases// Eur. L. Surg.-1998.- Vol.164.-p.23-28.

СИГИТОВА О.Н.

Chronic  the  kidney disease current state the question

 

Sigitova O N: Head of Department of General Practice "Kazan State Medical University", MD.

 

СИГИТОВА ОЛЬГА НИКОЛАЕВНА ― заведующая кафедрой общей врачебной практики ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, профессор, доктор медицинских наук, главный эксперт-нефролог министерства здравоохранения Республики Татарстан.

 

Sigitova Olga Nicolaevna: Head of Department of General Practice "Kazan State Medical University" of the Russian Federation Ministry of Health, Professor, MD, chief expert − nephrologist of the Ministry of Health Republic of Tatarstan.

 

Сигитова Ольга Николаевна, адрес: 420141, г. Казань ул. Кул Гали  д.20,  кв.7; электронный адрес: osigit@rambler.ru, тел. сот. +79173962417

 

Представлены определение, классификация, критерии диагностики хронической болезни почек и их совершенствование в период с 2002 года (принятие классификации) до настоящего времени. Охарактеризованы подходы к первичной и вторичной профилактике, факторы риска и принципы нефропротекции данного синдрома.

Ключевые слова. Хроническая болезнь почек,  классификация,  диагностика, первичная профилактика, нефропротекция.

 

Presents the definition, classification, diagnostic criteria for chronic kidney disease and their improvement during the period from 2002 (adoption of the classification) to the present. Characterized approaches to primary and secondary prevention, risk factors and principles nephroprotection. the syndrome.

Keywords. Chronic kidney disease, classification, diagnosis, primary prevention, nephroprotection.

 

Хроническая болезнь почек (ХБП) имеет  высокую распространенность, смертность и на терминальной стадии требует применения дорогостоящих методов заместительной терапии ― диализа и пересадки почки. До 2002 г. в мире и до 2007 г. в России регистрировалась и рубрифицировалась только терминальная хроническая почечная недостаточность, что искажало данные об эпидемиологии, тормозило раннюю диагностику прогрессирующих заболеваний почек и ограничивало разработку методов профилактики и нефропротекции, позволяющих замедлить прогрессирование ХБП, снизить риск развития осложнений и затраты на лечение.

 

Для унификации подходов к оценке функции почек национальный почечный фонд США (NKF, 2002) [2] предложил создать единую классификацию стадий прогрессирования хронических заболеваний почек, которая должна была заменить классификацию хронической почечной недостаточности. Для этой цели была создана группа экспертов, включая специалистов в области нефрологии, эпидемиологии, клинической лабораторной диагностики, диетологии, социальной деятельности, геронтологии, а также семейной медицины. В результате анализа многих публикаций по вопросам диагностики и лечения, оценки значимости ряда показателей в детерминации скорости прогрессирования заболеваний почек, терминологических понятий и согласований было предложено понятие хронической болезни почек (ХБП). Ассоциациями нефрологов, трансплантологов и врачей отделений диализа (NRF/ КDOQI (National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) в 2002 г. принята классификация хронической болезни почек (ХБП) [2].

 

Вводя концепцию ХБП, эксперты рабочей группы NKF преследовали ряд целей: определение понятия ХБП и ее стадий независимо от причины почечной недостаточности; выбор лабораторных показателей, адекватно характеризующих течение ХБП; определение связи между степенью нарушения функции почек и осложнениями ХБП; стратификация факторов риска прогрессирования ХБП и возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

 

С 2003 г. в детской нефрологии также используется понятие ХБП. Этот термин в педиатрии заимствован из терапевтической нефрологии и впервые был представлен в журнале Pediatrics в 2003 г. Критерии определения ХБП у взрослых и детей идентичны. В 2005 г. самая авторитетная организация —KDIGO (KidneyDiseases: ImprovingGlobalOutcomes), подтвердила инициативу K/DOQI 2003 г. широкого использования термина ХБП.

 

Под ХБП следует понимать наличие любых маркеров, связанных с повреждением почек и персистирующих в течение более трех месяцев вне зависимости от нозологического диагноза. Понятие ХБП отражает наличие общих факторов риска развития и прогрессирования нефропатий, механизмов формирования нефросклероза и вытекающих отсюда способов первичной и вторичной профилактики, но не отменяет нозологический подход к диагностике заболеваний почек ― установления причины, нозологического диагноза и назначения этиотропной и патогенетической терапии. Маркерами повреждения следует считать любые изменения, выявленные при клинико-лабораторном и инструментальном обследовании: повышенная альбуминурия/протеинурия,эритроцитурия, цилиндрурия, лейкоцитурия, изменения электролитного состава крови и мочи,аномалии почек, кисты, гидронефроз, изменение размеров и формы почек и др. Если СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м², ХБП устанавливается даже при отсутствии каких-либо маркеров почечного повреждения, но при условии сохранения сниженной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в течение такого же временного интервала или после однократного исследования при выявлении необратимых структурных изменений органа. Критерием снижения функции почек является уровень СКФ, стандартизированной на поверхность тела, находящийся ниже 90 мл/мин/1,73 м².

 

Для оценки функции почек по СКФ следует использовать информативные и доступные методы оценки функции почек: у взрослых используется формула Кокрофта-Голта, которая довольно точно отражает СКФ на начальных стадиях (1-3) ХБП и формула МDRD, которая точнее отражает функцию на 3-5 стадиях ХБП и не требует дополнительной стандартизации на поверхность тела. Более точный метод расчета СКФ на любой стадии ХБП у представителей всех рас, требующий стандартизации на поверхность тела ― по СКD-ЕРI [13].

 

За прошедший 10-летний период после принятия классификации она позволила уточнить эпидемиологию ХБП. Многими учеными высказывались мнения, что истинная распространенность ХПН недооценивается [7,11,16]. ХПН в России в 70-90-х годах прошлого столетия регистрировалась с частотой 19−109,2 на 1 млн. населения (в США — 133,1–162,4 на 1 млн.) с ростом уровня в последнее десятилетие 20 века до 100 - 600 человек (в США до 600−700) на 1 млн. населения,  в Республике Татарстан в 1990-1998 г.г. — 269−600 на 1 млн населения [1,4,6].

 

После принятия классификации и использования ее критериев в диагностике ХБП и определении ее стадии, создания регистров ХБП, оказалось, что ее распространенность, с учетом ранних стадий, превысила в разы показатели предшествующих лет, когда регистрировалась только терминальная ХПН, и составила среди взрослого населения в многих стран 12 - 18 % (США, Япония, страны Западной и Восточной Европы), что сопоставимо с распространенностью таких заболеваний, как гипертоническая болезнь, СД, ожирение и метаболический синдром. Наряду с ними, ХБП вошла в группу заболеваний, которые стали причиной эпидемии неинфекционных заболеваний среди взрослого населения в конце 20 и начале 21 веке [[7].

 

Кроме того, внедрение в широкую медицинскую практику доступного расчетного метода определения СКФ позволило диагностировать высокую распространенность ХБП у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: у 30% больных с хронической сердечной недостаточностью, у 15-90% больных ИБС [3,4], у 15-54% [5,10,14]. Прирост больных с эссенциальной артериальной гипертонией (АГ) на терминальной стадии ХБП составляет 25−30% [3].

 

В последние годы в диагностике ХБПдля определения прогноза и темпов ее прогрессирования на фоне терапии, большое значение придается оценке альбуминурии/протеинурии[8]. На Лондонской конференции КD1GО в 2009 г. были оставлены прежние градации альбуминурии: - <30; 30-299; >300 мг альбумина/г креатинина мочи. Однако для оценки мочевой экскреции альбумина (МЭА) вместо традиционной терминологии: нормо-, микро-, макроальбуминурия/протеинурия, предложены: «оптимальный» уровень (<10 мг/г), «высоконормальный» (10-29 мг/г), «высокий» (30-299 мг/г), «очень высокий» (300-1999 мг/г) и «нефротический» (>2000 мг/г) и использование их для прогноза риска общей и сердечно-сосудистой смертности[13].

 

Классификация ХБП с делением на 5 стадий сохраняется и по настоящее время (табл.1), однако предложена градация 3 стадии ХБП на две подстадии: За и 36, с учетом различий почечного и сердечно-сосудистого прогнозов у лиц с 3 подстадией ХБП ― 3а стадия (СКФ 59−45 мл/мин/1,73м²) высокий сердечно-сосудистый риск при умеренных темпах прогрессирования ХБП, и 3б подстадия (СКФ 44−30 мл/мин/1,73м²) риск прогрессирования ХБПвыше, чем риск сердечно-сосудистых осложнений) [8,9].

 

В международной классификации ICD-9-CM, начиная с 1 октября 2005 г., всем пяти стадиям ХБП были присвоены свои коды. В МКБ-10 данные изменения были внесены в 2007 г.: термин «хроническая почечная недостаточность» был заменен на «хроническая болезнь почек» (код N18) и присвоеныкоды N18.1- N18.5: С1 - N18.1; С2 - N18.2; С3а и С3б- N18.3; С4 - N18.4; С5 - N18.5.Для обозначения этиологии ХБП, кроме данных кодов, следует использовать соответствующие коды заболеваний, а кодом N18.9 обозначаются случаи ХБП с неуточненной стадией. Внесение ХБП в классификацию МКБ-10 устранило препятствия для внедрения данного синдрома в отечественную практику статистического учета.

 

Таблица 1

Классификация ХБП 2002 г [2], дополненная в 2010, 2012 гг. [8,9].

Стадии ХБП по СКФ	Стадии (С)	Характеристика функции почек	Уровень СКФ (мл/ мин/1,73м2)
	С 1	Высокая или оптимальная	>90.
	С 2	Незначительно сниженная	60-89,
	С За	Умеренно сниженная	45-59
	С 36	Существенно сниженная	30-44
	С 4	Резко сниженная	15-29
	С 5	Терминальная почечная недостаточность	< 15

 

 

Внедрение классификации ХБП позволило за прошедший период уточнить и расширить перечень факторов риска ХБП. Многие факторы, которые ассоциируются с развитием дисфункции почек, одновременно являются и «традиционными» сердечно-сосудистыми факторами риска: АГ, СД, дислипидемия, ожирение, метаболический синдром, табакокурение. С другой стороны, результаты многочисленных исследований указывают на то, что кардиоваскулярные риски, которые в кардиологии принято относить к нетрадиционным (анемия, хроническое воспаление, гипергомоцистеинемия, увеличение синтеза асимметричного диметиларгинина, оксидативный стресс, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, стресс, гиперурикемия, натрийуретические факторы разного происхождения и др.), ассоциируются с прогрессирующей дисфункцией почек.

 

Предложена градация факторов риска [9], основанная на данных эпидемиологических исследований ХБП. Выделяют факторы риска развития ХБП и факторы ее прогрессирования, каждую группу которых разделяют на модифицируемые и немодифицируемые.К немодифицируемым факторам риска развития ХБП относят: пожилой возраст, мужской пол, исходно низкое число нефронов, расовые и этнические особенности, наследственные факторы (в том числе семейный анамнез по ХБП); к модифицируемым: диабет, АГ, аутоиммунные болезни, хроническое воспаление/системные инфекции, инфекции и конкременты мочевых путей, обструкция мочевых путей, лекарственная токсичность, высокое потребление белка, дислипопротендемия, табакокурение, ожирение/метаболический синдром, гипергомоцистеинемия, беременность.

 

К немодифицируемым факторам прогрессирования ХБП относят: пожилой возраст, мужской пол, исходно низкое число нефронов (низкая масса тела при рождении), расовые и этнические особенности, к модифицируемым: персистирующая активность основного патологического процесса, высокие уровни системного АД и протеинурии, плохой метаболический контроль СД, ожирение/метаболический синдром, дислипопротеидемия, табакокурение, анемия, метаболический ацидоз, беременность, гиперпаратиреоз, высокобелковая диета и повышенное потребление натрия с пищей. Сердечно-сосудистые осложнения являются основной причиной гибели пациентов с ХБП, в то же время почечная дисфункция и альбуминурия ― важнейшие факторы сердечно-сосудистого риска.

 

Основой первичной профилактики ХБП является устранение или минимизация факторов риска ее развития. Вторичная профилактика ХБП должна быть одновременно направлена на замедление темпов прогрессирования ХБП (ренопротекция) и предупреждение развития сердечно-сосудистой патологии (кардиопротекция). Рено- и кардиопротекция представляет собой двуединую задачу, поскольку прогрессирующее снижение функции почек и развитие сердечно-сосудистых осложнений тесно взаимосвязаны, и каждый из этих факторов имеет решающее значение для общего прогноза. Общность причин и механизмов прогрессирования заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы требует и единых методов терапии. К ним относятся низкосолевая диета, борьба с ожирением и курением, коррекция нарушений углеводного обмена; лечение препаратами, подавляющими ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов), статинами, некоторыми антагонистами кальция и препаратами, улучшающими микроциркуляцию.

 

Важным направлением профилактики и лечения ХБП является коррекция образа жизни и характера питания с целью наиболее полного воздействия на модифицируемые факторы риска развития и прогрессирования ХБП. Пациентам, имеющим избыточную массу тела, должны быть даны рекомендации по коррекции массы тела за счет коррекции калорийности рациона, достаточной физической активности и ограничению поваренной соли в пище. Не менее значимыми в профилактике ХБП является ограничение потребления алкоголя и исключения курение (дозозависимый фактор риска снижения СКФ и появления микроальбуминурии). Суточное потребление соли должно быть <6,0 г, поскольку высокий уровень поступления соли с пищей ассоциирован с АГ и ростом трансформирующего фактора роста-β [15]. Следует исключить прием обезболивающих и противовоспалительных средств, рентгеноконтрастных веществ, ряд антибиотиков и мочегонных.

 

Целевыми уровнями АД у пациентов с АГ следует считать: у больных с оптимальной степенью альбуминурии (менее 10 мг/г) ― систолическое АД (САД) менее 140 и диастолическое АД (ДАД) менее 90 мм рт.ст.; при более высокой степени альбуминурии или наличии протеинурии ― САД менее 130 и ДАД менее 80 мм рт.ст.; снижения CАД менее 120 мм рт.ст. следует избегать. В качестве препаратов первой линии при моно- или комбинированной терапии следует назначать ингибиторы ангиотензин 1-превращающего фермента (иАПФ) или блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II (БРА).. При ХБП IV стадии (снижении СКФ менее 30 мл/мин) иАПФ можно назначать только при условии отсутствия стабильного ухудшения функции почек при их назначении, предпочтительны препараты с двумя путями выведения ― через печень и почки. Пациентам с «высоконормальной» и «высокой» МЭАи отсутствием АГ также следует назначать иАПФ или БРА с целью достижения антипротеинурического эффекта.

 

АГ обладает неблагоприятным влиянием не только на риск сердечно-сосудистых осложнений, но и на скорость прогрессирования ХБП. В то же время, эффективная антигипертензивная терапия достоверно отдаляет время наступления терминальной почечной недостаточности, является важным средством кардиопротекции [8,9]. В последние годы была установлена польза более мягкого контроля АД ― до уровня ниже 130/80 мм рт.ст.При протеинурии более 1 г/сут возможно еще более выраженное снижение АД, но с осторожностью: доказано негативное влияние cнижения CАД < 110 мм рт.ст. на скорость прогрессирования ХБП, что объясняется ишемическим повреждением почек. Для риска сердечно-сосудистых осложнений при ХБП тоже была показана U-образная зависимость от уровня АД - он повышался как при CАД более 130, так и менее 120 мм рт.ст.[17]. У больных пожилого возраста приемлемым уровнем CАД следует считать 140-160 мм рт.ст.

 

Доказательная база для определения целевого АД у диализных больных и пациентов с трансплантированной почкой еще более ограничена. На сегодняшний день оптимальным считается АД ниже 130/80 мм рт.ст. Однако опасность эпизодов гипотонии на фоне антигипертензивной терапии у больных с трансплантированной почкой значительно выше, чем на других стадиях ХБП. При протеинурии более 1 г/сут, не снижающейся при монотерапии ИАПФ иди БРА, оправдано комбинированное лечение несколькими препаратами, подавляющими ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, под контролем СКФ и уровня калия крови.

 

Большинству пациентов с ХБП требуется комбинация нескольких препаратов из разных групп, снижающих АД, для достижения его целевого уровня. Ингибиторы АПФ и БРА хорошо сочетаются с мочегонными и антагонистами кальция недигидроперидинового ряда и препаратами последних поколений дегидроперидинового ряда. Следует учитывать, что на 36 стадии ХБП резко снижается эффективность тиазидных мочегонных, и растет риск их нежелательных явлений. На этой и более поздних стадиях ХБП предпочтительнее петлевые диуретики. Некоторые антагонисты кальция недигидропиридинового ряда оказывают дополнительный антипротеинурический эффект (лерканидипин), в то время как нифедипин может усиливать протеинурию.

 

Комбинация препаратов, подавляющих ренин-ангиотензиновую систему на разных уровнях, представляется оправданной с патогенетической точки зрения. Однако результаты исследования ОNTARGET показали, что широкое применение комбинации иАПФ и БРА при ХБП может оказывать негативное влияние на функцию почек. Поэтому данную комбинацию рекомендуется применять только, если монотерапия не дала ожидаемого эффекта. В последние годы были получены данные о благоприятном сочетании ингибитора ренина и БРА с точки зрения снижения альбуминурии, улучшения почечного прогноза и хорошей переносимости у больных с диабетической нефропатией.

 

Гиперлипидемия ухудшает прогноз любого почечного заболевания, а гиполипидемическая терапия способствует сохранению функции почек. При ХБП темпы роста альбуминурии и прогрессирования почечной дисфункции опережают таковые в группе пациентов без ожирения. Наибольшим липидснижающим эффектом обладают статины, они уменьшают уровень общего холестерина в сыворотке крови, холестерина липопротеидов низкой плотности и величину суточной протеинурии, однако не оказывают существенного влияния на СКФ. При лечении статинами уменьшалась частота сердечно-сосудистых осложнений без влияния на общую смертность.

 

Анемия, как предиктор развития гипертрофии левого желудочка и ИБС, ассоциируется с ухудшением качества жизни, ростом кардиоваскулярных осложнений и увеличением частоты госпитализаций у пациентов с ХБП.Коррекция анемии при ХБП 5 стадии на основе применения эритропоэтинов, стимуляторов эритропоэза и препаратов железа для приема внутрь и парентерального введения, является одним из основных принципов ведения таких больных. Kоррекция анемии на додиализных стадиях ХБП требует осторожности, поскольку повышение уровня гемоглобина (более 120 г/л) сопровождается ухудшением почечного и кардиоваскулярного прогноза.

 

Высокое потребление белка ассоциируется со снижением почечного сосудистого сопротивления, нарастанием почечного кровотока и гломерулярной ультрафильтрации. Ограничение белка в рационе приводит к умеренному позитивному эффекту в плане почечного прогноза при ХБП [12]. У детей с ХБП содержание белка в рационе должно соответствовать возрастной норме. Исключение могут составлять ситуации с крайней степенью выраженности гиперфосфатемии и гиперпаратиреоидизма. Нарушения минерального обмена и проявления вторичного гиперпаратиреоза прогрессируют по мере снижения СКФ. В лечениинарушенийгомеостаза кальция и фосфора используют новые классы фармакологических препаратов, воздействующих минераль­ный обмен в костной ткани: кальцимиметики, активаторы рецепторов витамина D, энтеросорбенты и др.

 

Перспективы эффективности профилактики, лечения и нефропротекции при ХБП связаны как с внедрением существующих рекомендаций в повседневную медицинскую практику, так и с совершенствованием рекомендаций по отдельным направлениям ведения больных с дисфункцией почек.

 

 

Литературы

1. Бондаренко Б.Б., Киселева Е.И. Эпидемиология и течение хронической почечной недостаточности // Хроническая почечная недостаточность (ред. проф. С.И.Рябов). – Л., «Медицина». – 1976. – С 34-50.

2. K/DOQI: Клинические практические рекомендации по Хроническому Заболеванию Почек: Оценка, Классификация и Стратификация // [Электронный ресурс, 2002]: http://www.dialysis.ru/standard/doqi-ckd/g7.htm.

3. Лавиль М. Роль артериальной гипертонии в прогрессировании почечной недостаточности, эффективность антигипертензивной терапии // Нефрология. – 2000. – Т.4. – №1. – С.119-121.

4. Мухаметзянов И.Ш. Комплексная оценка потребности и обеспеченности в заместительном лечении больных с терминальной почечной недостаточностью // Нефрология и диализ. – 2001. - Т.3.- №1. – С.17-24.

5. Мухин Н.А. и соавт. Ишемическая болезнь почек /Мухин Н.А., Козловская Л.В., Кутырина И.М. и др. // Терапевтический архив. – 2003. – №6. – с.5-11.

6. Сигитова  О.Н. Сигитова, Е.В. Архипов. Эпидемиология ХГН у взрослого населения. ВСКМ. – 2012. - Т.V. –– № 4. ––С.19-22.

7. Смирнов А.В.. и др. Эпидемиология и социально-экономические аспекты хронической болезни почек. / Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. и др. // Нефрология. – 2006. – Т10. – №1. – С.7-13.

8. Смирнов А.В. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению / Смирнов А.В., Шилов Е.М., В.А. Добронравова и др. // Издательство «Левша. Санкт-Петербург», 1012. - 51 с.

9. Шилов Е.М. (ред.). Хроническая болезнь почек и нефропротективная терапия. Методическое руководство для врачей. / Шилов Е.М., Швецов М.Ю., Бобкова И.Н., и др. // Москва. – 2012. – 76с.

10. Alkazar J.M., Rodicio J.L. Ischemic nephropathy: clinical characteristics and treatment // Am.J.Kidney. Dis. – 2000. – Vol.36 (5). – P.883-893.

11. Coresh V., Astor BC., Green T. et al.  Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey // Am. J. Kidney Dis. – 2003.–Vol.41(1). – P.1-12.

12. Fouque D., Laville M. Low protein diets for chronic kidney disease in non diabetic adults. Cochrane Database Syst Rev 2009; 8; (3): CDOO1892.

13. Levey A.S., De Jong P.E., Сoresh J et al.  The definition, classification and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int 2010; 2010;. http:/www.kidney-international.org/.

14. O’Neill E.A., Hansen K.J., Canzanello V.J. et al. Prevalence of ischemic nephropathy in patients with renal insufficiency // Am.Surg. – 1992. – Vol.58. – P.485-490.

15. Ritz E , Dikow R, Morath C, Schwenger V. Salt-a-potential, uremic toxin? Blood Purif 2006; 24(1): 63-66.

16. Schiepati A., Remmuzi G. Renal disease as a public health problem. Epidemiology, social and economic implications.// Kidney Int. – 2005. – Vol. 68. – P.7-10.

 

17. Weiner D.E., Tighiouart H, Levey A.S. et al. Lowest systolic blood pressure is associated with stroke in stages 3 to 4 chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007; 18 (3): 960-966.

Е.Ю. Плотникова, М.В. Краснова, Е.Н. Баранова, К.А. Краснов

ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава РФ

Кузбасский гепатологическийо центр МБУЗ ГКБ № 3 им. Подгорбунского, г. Кемерово

 

Плотникова Екатерина Юрьевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры подготовки врачей первичного звена здравоохранения, руководитель курса клинической гастроэнтерологии, ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. , тел. 8-913-434-86-46

Баранова Евгения Николаевна — ассистент кафедры госпитальной терапии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. , тел. 8-905-902-56-37.

Краснова Марина Витальевна — кандидат медицинских наук, заведующая гастроэнтерологическим отделением Кузбасского областного гепатологического центра, МБУЗ ГКБ № 3 им. Подгорбунского, г. Кемерово, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. , тел. 8-903-946-48-22.

Краснов Константин Аркадьевич — кандидат медицинских наук, директор кузбасского гепатологического центра, заведующий отделением печеночной хирургии МБУЗ ГКБ № 3 им. Подгорбунского, г. Кемерово, доцент кафедры госпитальной хирургии ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ, тел. 8-902-523-33-02

 

В статье представлены исторические, патогенетические и клинические аспекты синдрома раздраженного кишечника. Авторами показано, как развивалось понимание патофизиологических механизмов описываемого заболевания. Представлены основные рецепторные взаимосвязи между патологией кишечника и нейротрансмиссией, как вегетативной, так и в центральной нервной системе. В статье рассматриваются основные принципы лечения синдрома раздраженного кишечника, основанные на международных стандартах и рекомендациях.

Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, критерии диагностики, серотониновые рецепторы, Toll-подобные рецепторы, антидепрессанты, нейролептики, спазмолитики.

  

E.Y. Plotnikova, M. Krasnovа, E. Baranova, K.A. Krasnov

Kemerovo State Medical Academy, Russian Ministry of Health

Kuzbass gepatologicheskiyo Center City Clinical Hospital № 3. Podgorbunskikh Kemerovo

 

Pathogenetic and clinical aspects of irritable bowel syndrome

 

The article presents the history, pathogenesis, and clinical aspects of irritable bowel syndrome. The authors show how to develop an understanding of the pathophysiological mechanisms of the disease described. The basic relationship between the receptor and the pathology of the intestine neyrotranssmissiey as autonomic and central nervous system. In this article the basic principles in the treatment of irritable bowel syndrome, based on international standards and recommendations.

Key words: irritable bowel syndrome, diagnostic criteria, serotonin receptor, Toll-like receptors, antidepressants, antipsychotics, antispasmodics.

 

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — функциональное заболевание, этиология которого до конца неизвестна, а в лечении его остается больше вопросов, чем ответов. СРК объединяет такие клинические состояния, как боли и/или дискомфорт в животе, которые облегчаются после дефекации и связаны с изменением частоты дефекации и/или формой фекалии [90]. СРК был даже определен как синдром «войны в Персидском заливе», когда много солдат, которые участвовали в этой войне 1991 года, страдали данным заболеванием [7].

 

Распространенность СРК в большинстве стран мира составляет в среднем 20%, варьируя от 9% до 48% в различных популяциях [3, 35, 37]. Социальный и культурный уровень населения во многом определяет показатель обращаемости населения по поводу заболевания. Исследования, проведенные в США, показали, что СРК приводит к заметным финансовым потерям для работодателей. Распространенность СРК, например, в Турции – 7,4-19,1% и чаще встречается у женщин от 64% до 69% [11, 44]. Аналогичные показатели были зарегистрированы в США и Европе в диапазоне от 6,2% до 25% [37, 41]. Многие пациенты СРК не обращаются за помощью своевременно, а когда они это делают, диагноз может оказаться уже сложной задачей. Распространенность заболевания варьирует в зависимости от используемых диагностических тестов – от критериев Мэннинга, которые не определяют минимальной временной продолжительности симптомов и приводят к более высокой распространенности заболевания, чем Римские критерии [5]. В целом, распространенность увеличивается у молодых людей, женщин и тех пациентов, у которых имеются другие функциональные заболевания ЖКТ [16].

 

В России за медицинской помощью обращаются не более 10% больных, страдающих СРК, поэтому сведения о ее частоте и распространенности нельзя считать достоверными. По данным обследования 2016 рабочих и служащих города Москвы, СРК выявлен у 25,8% человек. К тому же в России, в отличие от некоторых других стран, СРК среди врачей не является «излюбленным» диагнозом, и только в последнее время он становится более популярным. Подавляющее большинство пациентов (55%) впервые обращаются к участковым терапевтам, составляя 12% от всего количества больных. 25% пациентов впервые приходят к гастроэнтерологу, составляя 28% контингента больных, наблюдающихся у гастроэнтеролога. В структуре гастроэнтерологической патологии на СРК приходится 28-70% всех обращений за медицинской помощью. 50% рабочего времени врача гастроэнтеролога уходит на лечение больных с СРК. Примерно 15% больных изначально обращаются к психиатру по поводу той или иной психопатологии, сопровождающей течение СРК. 5% попадают к врачам других специальностей – чаще всего к гинекологам, хирургам, эндокринологам [2]. Предикторы для обращаемости за медицинской помощью при СРК включают тяжелые симптомы (в частности, боль) и психологические проблемы (например, тревога, депрессия, насилие, болезни поведения, соматические атрибуции). Положительная характеристика СРК заключается в том, что при нем не увеличивается риск развития более серьезных заболеваний, таких как неспецифический язвенный колит и рак толстой кишки. С другой стороны, это расстройство раздражает (в лучшем случае) или становится изнурительным и тревожным (в худшем), и может быть трудным для диагностики и лечения, резко ухудшая качество жизни пациентов [48].

 

СРК триггеры:

• Обыкновенные события, такие как прием пищи и вздутие при газообразовании в толстой кишке могут вызвать чрезмерную реакцию на человека с СРК.

• Некоторые лекарства и пищевые продукты могут вызывать спазмы у некоторых людей. Иногда спазм тормозит транзит кишечного содержимого, что приводит к запорам.

• Шоколад, молочные продукты или большое количество алкоголя зачастую являются «виновниками» развития или могут спровоцировать обострение СРК.

• Кофеин может быть причиной жидкого стула у многих людей, но чаще является причиной диареи у больных СРК.

• Женщины с СРК могут иметь больше симптомов во время менструации, так как гормональный стресс может усилить симптомы СРК.

Синдром раздраженного кишечника является хроническим рецидивирующим функциональным расстройством желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В прошлом он рассматривался как диагноз исключения. Однако сегодня, по мнению ряда исследователей, СРК больше не выявляется методом исключения, а определяется с помощью определенного дифференциального ряда [83].

 

Наличие СРК определяется клиническими критериями, которые включают в себя наличие болей в животе или дискомфорт, и изменения в кишечном статусе, в отсутствие «красных флагов» или тревожных симптомов, такие как потеря веса, анемия, ускорение СОЭ и др. Первые из них, критерии Мэннинга, были описаны более 30 лет назад [60]. Впоследствии были разработаны критерии СРК в Риме в результате консенсуса мнений экспертов – в 1990 году (Рим I), которые были пересмотрены на двух последующих консенсусах и упрощены с обновлениями в 1999 и 2006 годах [15, 17, 18, 55, 90]. Основные симптомы этих критериев, демонстрируют лишь небольшую долю реальных признаков для диагностики СРК [22]. Тем не менее, нет никаких точных биомаркеров для полноценной диагностики СРК [52]. Представляет интерес СРК-Дженнифер сайт, который расположенный по адресу http://www.ibsjennifer.com. Это интернет-система для подсчета очков (баллов), в которой используются все критерии – Kruis, Мэннинга и Римские (I-III). Пациенты могут самостоятельно или с помощью специалиста выявить у себя эти критерии с учетом типа их стула. В результате, ряд международных организаций и исследователей рекомендуют использование данной диагностики при принятии положительного диагноза СРК без необходимости проведения углубленных исследований [8, 84].

 

СРК часто сочетается с другими функциональными расстройствами, такими как фибромиалгия, синдром хронической усталости (в 50% случаев), патология височно-нижнечелюстного сустава (в 64% случаев), хроническая боль в малом тазу (в 51% случаев), при ряде других хронических болевых синдромов [76].

 

Причины СРК остаются до конца неясными, и маловероятно, что единый патогенез определяет разнообразные проявления этого гетерогенного заболевания. Существует доказательство того, что воспалительные заболевания кишечные (ВЗК) могут вызвать симптомы СРК. У пациентов с ВЗК, особенно неспецифическим язвенным колитом, выявляются в стадии ремиссии выраженные симптомы, сходные с СРК [39]. Такая картина может наблюдаться из-за продолжающегося субклинического минимального воспаления [46]. Текущие поствоспалительные нарушения моторики были также продемонстрированы в исследовании Loening-Baucke V. и соавт. у пациентов с ВЗК [56]. Хорошо изучено развитие СРК-типа симптомов после острого бактериального или вирусного гастроэнтерита [88]. Данный вариант — постинфекционный СРК — обусловлен постоянным минимальным хроническим воспалением слизистой оболочки кишечника [9] или, возможно, постинфекционным нарушением абсорбции желчных кислот [70].

 

Ряд других ученых предлагают этиологическим фактором в патогенезе СРК нарушения микробного пейзажа кишечника. Эти нарушения включают в себя как изменения в толстом кишечнике пула синантропных бактерий [45], так и наличие избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР), определяемое с помощью водородного дыхательного теста в подгруппе пациентов с СРК. Такие симптомы, как вздутие живота, дискомфорт и диарея являются общими для обоих синдромов – СИБР и СРК часто сочетаются [25, 77]. На основании этих этиологических предпосылок, определенную нишу в лечении СРК занимает применение антибиотиков-энтеросептиков и пробиотиков.

 

Определенную роль в формировании СРК могут играть генетические факторы. В семьях пациентов с СРК почти в три раза чаще встречаются симптомы, сходные с СРК, чем у родственников, не страдающих этим заболеванием [42]. Является ли это генетической предрасположенностью или приобретенной формой семейного поведения, на сегодняшний день до конца не изучено. Исследования близнецов показывают, что существует большая согласованность СРК у монозиготных, в отличие от гетерозиготных близнецов [6, 55]. Однако заболевание родителей СРК оказалось более сильным предиктором развития заболевания, чем наличие монозиготного близнеца с СРК [33]. Несмотря на эти наблюдения, результаты генетических исследований развития СРК весьма противоречивы [32, 74].

 

 

В последних исследованиях был выявлен каскад патофизиологических нарушений между желудочно-кишечным трактом и связанными с ним периферическим и центральным механизмами восприятия боли. Однако, возможно, что это вторичные осложнения, а не предикторы развития СРК. К ним относятся нарушения иммунной регуляции [9], повышение проницаемости кишечной стенки [61], изменения серотонинергической передачи в желудочно-кишечной трубке [4], нарушение моторики ЖКТ [67] и висцеральной гиперчувствительности [91].

 

Синдром раздраженного кишечника является следствием стрессового расстройства с нарушениями связи мозг-кишка, желудочно-кишечного гомеостаза и, опираясь на последние данные, низкая степень воспаления, и изменены микрофлоры. Иммунная система является важнейшим регулятором оси мозг-кишка. Toll-подобные рецепторы (TLRs) являются клетками распознавания чужеродных молекул, регулируя врожденный иммунитет. У пациентов с СРК была выявлена активация TLR8 в ответ на повышение уровня ряда цитокинов IL1β, IL6, IL8 и ФНО. Кроме того, у больных СРК были также обнаружены высокая активность TLR2 в ответ на повышение ФНО, TLR3-индуцированние при повышении уровня IL-8, TLR4-индукция при повышении уровня IL1β и ФНО, TLR5-индукция при повышении уровня IL1β и ФНО и TLR7-индукция при повышении уровня IL-8. Никаких различий в деятельности TLR1, TLR6 или TLR9 обнаружено не было. Кроме того, у пациентов СРК были значительно повышены уровни кортизола плазмы, IL-6 и IL-8. Эти данные наглядно демонстрируют повышенный уровень цитокинов и ответную высокую активность TLRs на периферии пациентов с синдромом раздраженной толстой кишки, что указывает на некоторые иммунные нарушения регуляции больных СРК [68].

 

Психиатрическая коморбидность является общей у пациентов с СРК. Примерно от 70% до 90% лиц, которые обращаются за медицинской помощью к гастроэнтерологам с СРК, имеют признаки психического заболевания. Это могут быть панические и генерализованно-тревожные расстройства, социальные фобии, посттравматические стрессовые, большие депрессивные или сочетанные тревожно-депрессивные расстройства. И наоборот, люди с симптомами СРК, которые не обращаются за медицинской помощью, по оценкам, от 50% до 86% страдающих населения, как правило, не обладают психиатрической симптоматикой [14, 59].

 

Хотя этиология СРК остается до конца неясной, существуют доказательства патофизиологической связи между центральной нервной системой и нервной системой кишечника [65]. Стресс, как известно, усугубляет кишечные симптомы у пациентов с СРК и здоровых испытуемых, а желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, абдоминальная боль, прибавка/снижение веса часто наблюдаются у пациентов с аффективными и тревожными расстройствами, указывая на общую этиологию у психиатрических и некоторых функциональных гастроэнтерологических расстройств [13, 58, 96]. СРК наблюдается у 27% пациентов с депрессией [62], у 59% с дистимиями, у 58% с биполярной депрессией [63]. Толлефсон и др. [89] сообщили, что 37% больных с генерализованным тревожным расстройством соответствовали критериям СРК. В ряде исследований выявлены корреляционные взаимосвязи между СРК и паническим расстройством [43, 58, 71]. Кроме того, Gupta и соавт. выявил СРК у 19% пациентов с шизофренией [33], а Masand и его коллеги показали, что СРК часто встречается среди пациентов, обращающихся за лечением от алкогольной зависимости [64]. Частые сопутствующие психические заболевания и отсутствие идентификации органических причин СРК повышают вероятность, что в основе расстройства настроения или тревоги могут быть причинно связанные с СРК, и что антидепрессанты и анксиолитики могут облегчить симптомы при этом заболевании.

 

Основными классами рецепторов, участвующими в регуляции моторно-эвакуаторной функции ЖКТ, являются холинергические, адренергические, допаминергические, серотониновые, мотилиновые и холецистокининовые. Препараты, которые используются при депрессивных и тревожных расстройствах, панических атаках и других вегетативных дисфункциях действуют на те же рецепторы, отвечающие за моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечной трубки. Рассмотрим основные рецепторы, воздействие на которые, позволяет получать антидепрессивные и анксиолитические эффекты параллельно с нормализацией моторики ЖКТ у пациентов с СРК.

 

Серотонин обладает хорошо изученным воздействием на кишечную моторику, секрецию и сенситивность через центральные и периферические нейромедиаторные пути, что делает его ключевым фармсредством в лечении СРК [79]. Более 80% серотонина в организме человека сконцентированно в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта [29]. Серотонин высвобождается из этих клеток в ответ на химическое или механическое раздражение слизистой оболочки [28] или в ответ при экспериментальных моделях стресса [73]. «Кишечная нервная система» (КНС) состоит из полуавтономных эффекторных систем, которые связаны с центральной вегетативной системой. При освобождении серотонина из энтерохромаффинных клеток происходит инициация вагусных рефлексов: перистальтических, выделительных, сосудорасширяющих, ноцицептивных. Парасимпатическая и симпатическая отделы вегетативной нервной системы образуют КНС через афферентные и эфферентные связи. Текущие двунаправленные отношения «дуга мозг-кишка» с участием серотонина (5-гидрокситриптамина или 5-HT) оказывают существенное влияние на эффекторные системы. Нарушенная 5-HT-трансмиссия может привести к возникновению как кишечных, так и внекишечных симптомов СРК [12].

 

Серотониновые рецепторы, в частности, 5-HT3 и 5-НТ4, участвуют в сенсорных и рефлекторных реакциях на раздражители при гастроинтестинальных расстройствах, обуславливая такие проявления, как рвота, запор или диарея, нарушения пищевого поведения, боли в животе, измененные сенсомоторные рефлексы [75]. Было высказано предположение, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут влиять на функцию 5-HT3 рецепторов и могут улучшить симптоматику СРК и сопутствующей депрессии у пациентов. Трициклические антидепрессанты (ТЦА – амитриптиллин, мелипрамин), антидепрессанты ряда СИОЗС, такие как флуоксетин, пароксетин, циталопрам, клопирамин, литоксетин, тразодон и ряда СИОЗСиН – дулоксетин улучшают симптомы СРК по ряду исследований и обзоров [23, 27, 57]. Долгосрочные побочные эффекты являются общими при лечении антидепрессантами и связаны с антихолинергическим, серотонинергическим, седативным, антигистаминым и альфа-адренергическим эффектами. Эти эффекты необходимо учитывать при выборе подхода к лечению, поскольку описанные выше антидепрессанты влияют на моторику кишечника. Функция кишечника пациента также должна учитываться при выборе антидепрессантов [10], рисунок 1.

 

 

Рисунок 1.

Основные роли 5-НТ рецепторов в ЖКТ

 

 

 

Так, ТЦА изучались в ряде исследований. Они благоприятно влияют при СРК – уменьшают боль и диарею за счет выраженного антихолинергического и симпатомиметического эффектов, имеют хороший гипнотический эффект и показаны для больных с сочетанной экстракишечной патологией [27, 31, 78]. Недавнее двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с СИОЗС циталопрамом показало хорошую эффективность при ряде симптомов СРК по сравнению с плацебо в группе пациентов с депрессией [87, 86]. Другие исследования с использованием СИОЗС (пароксетин, флуоксетин) для СРК, показали преимущество улучшения психологических симптомов у пациентов с желудочно-кишечными симптомами [76, 77]. Заметным побочным эффектом СИОЗС является диарея, и, таким образом, они могут быть полезны для пациентов с СРК-З [85].

 

Таким образом, теоретические обоснования для использования препаратов центрального действия, таких как антидепрессанты, в лечении СРК актуальны и включают анксиолитическое действие этих препаратов на центральные механизмы, положительно влияют на симптоматику СРК (бодрствование, симптомы тревоги, повышенное стресс-реагирование), имеют антигипералгические эффекты и улучшают настроение пациентов. Применение ТЦА и СИОЗС у отдельных пациентов (или групп пациентов) представляется перспективным, хотя индивидуальные дозировки и обучение пациентов необходимы, чтобы избежать побочных эффектов и для обеспечения лечения. Причины неэффективности антидепрессантов в подгруппах пациентов могут быть связаны с различиями в патофизиологии и, возможно, с различиями генетических полиморфизмов СРК у каждого конкретного пациента. Регулярное использование бензодиазепиновых анксиолитиков не рекомендуется из-за риска привыкания и формирования к ним зависимости [66].

 

Как указывалось ранее, 5-HT1, 5-HT3, и 5-НТ4 подтипы рецепторов играют важную роль в двигательных, чувствительных и секреторных функциях желудочно-кишечного тракта [28]. Препараты, непосредственно влияющие на 5-HT рецепторы в отличие от TЦА и СИОЗС, модулируют 5-гидрокситриптамин (5-HT) путем связывания с 5-HT рецепторами. Кишечные функции 5-HT-рецепторов связаны с гладкими мышцами, увеличением количества дефекаций, а также со снижением кишечного транзитного времени [80, 92]. Блокада 5НТ 3-рецепторов, в частности противорвотными средствами типа ондансетрона, приводит к запорам [34]. В течение последнего десятилетия были разработаны и испытаны блокаторы 5-НТ3 рецепторов: алосетрон и силансетрон при СРК-Д (СРК с диареей). Недавний систематический обзор и мета-анализ выявили 11 РКИ при сравнении этих двух 5-НТ3 антагонистов с плацебо [83]. Тем не менее, ряд редких побочных эффектов, включая ишемический колит и тяжелые запоры, привели к тому, что производство алосетрона и исследования по силансетрону были приостановлены [93]. Алосетрон сегодня доступен только по строгим показаниям в США для пациенток с тяжелым резистентным СРК-Д, которые не смогли ответить на первую или вторую линии терапии.

 

Антидиарейный препарат лоперамид, который используется многими пациентами с СРК-Д, облегчает симптомы заболевания за счет уменьшения частоты и улучшения консистенции стула. Лоперамид действует на опиоидные рецепторы mysenteric-сплетения, в результате чего замедляется толстокишечный транзит, и закрепляется стул. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях [8, 51] лоперамид не был более эффективным, чем плацебо при болях в животе или основных симптомах СРК, но был эффективен в улучшении согласованности и частоты стула у пациентов с диареей [20]. Другое исследование показало, что лоперамид улучшал согласованность и частоту стула, и/или интенсивность боли примерно у одной трети пациентов [84]. Ряд ведущих руководств по лечению СРК рекомендуют использовать лоперамид при диарее, но не при боли в животе, а также предлагают назначать лоперамид курсом или по мере необходимости для облегчения симптомов без риска тахифилаксии после хронического потребления [94].

 

Агонисты 5-НТ4 рецепторов были предложены для лечения СРК-З (СРК с запорами) в связи с их прокинетическими эффектами. Одним из таких препаратов является тегасерод – частичный агонист 5-НТ4 рецепторов. Систематический обзор и мета-анализ показал, что тегасерод превосходит плацебо при СРК-З. Большинство исследований, относящихся к тегасероду, проводились с участием женщин, и, в результате, препарат первоначально был одобрен для лечения СРК-З только у женщин. Тем не менее, маркетинг тегасерода был также приостановлен, когда стали сообщаться данные о возможном росте сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий на фоне приема препарата [40].

 

Достаточно хорошо изучен еще один препарат, направленный на борьбу с запорами при СРК – лубипростон – производное простагландина, селективный активатор хлоридных каналов, облегчает обратную диффузию хлоридов, натрия и воды в просвет кишечника. Лубипростон одобрен FDA для лечения хронического идиопатического запора у мужчин и женщин в дозе 24 мкг два раза в день и у женщин с СРК-З в дозе 8 мг дважды в день. Во II фазе клинических исследований применялись суточные дозы лубипростона от 16 мкг до 48 мкг при СРК-З, что значительно улучшало симптомы СРК. Однако побочные эффекты также увеличивались на более высоких дозах [19]. В третьей фазе испытаний применение лубипростона в дозе 8 мг два раза в день до 12 недель показало значительное преимущество по сравнению с плацебо у пациентов с СРК-З (в основном женщины) [8]. В исследованиях были продемонстрированы значительные улучшения при дискомфорте в животе и/или боли, вздутии живота, консистенции стула и запорах. Отмеченные побочные эффекты лубипростона включают тошноту, диарею и боли в животе, он противопоказан при желудочно-кишечных обструкциях и беременности [36].

 

Большой интерес в лечении моторно-эвакуторных нарушений ЖКТ и психосоматических расстройств, представляют препараты, селективно ингибирующие D2-рецепторы (допаминовые). Одним из них является родоначальник группы бензамидов – сульпирид, синтезированный еще в 1966 году. Сульпирид селективно блокирует постсинаптические D2-рецепторы, в результате чего замедляется нейрональная передача D2 (антидофаминергическая активность) [72], не влияя на D1-, D4-дофаминовые рецепторы (лимбическая система), -адренорецепторы, М-холинорецепторы, H1-гистаминовые и 5-HT серотониновые рецепторы, в отличие от традиционных нейролептических препаратов. Антипсихотический эффект терапевтических доз сульпирида сочетается с малой вероятностью развития экстрапирамидных симптомов [54], которые отмечаются лишь на фоне приема его очень высоких доз – в 2 раза превышающие средние терапевтические. Достаточно указать, что если клинически эффективная суточная доза препарата варьирует от 100 до 1800 мг, то рассматриваемое осложнение нейролептической терапии ассоциируется с дозировкой, превышающей 2000 мг/сут, в малых дозах (100-300 мг/сут) сульпирид обладает продофаминергической активностью [47]. Продофаминергическая активность сульпирида способствует его активирующему (антиастеническому), антидепрессивному (тимолептическому) действию и может содействовать улучшению когнитивных функций. При этом для сульпирида характерно благоприятное соматотропное действие, которое связывают как с центральным (подавление дофаминергических рецепторов в триггерном центре рвоты в головном мозге), так и периферическим (нормализация моторики желудка, тонкой и толстой кишки, желчного пузыря) влиянием нейролептика. Показано, в частности, что препарат обладает антиэметическим (противорвотным) и антидиспепсическими свойствами [49, 98]. Соматотропные эффекты сульпирида используют в кардиологии, пульмонологии, неврологии и особенно широко в гастроэнтерологии. Так, в ходе сравнительного открытого исследования с участием 60 больных с синдромом раздраженного кишечника (СРК) показано превосходство сульпирида в сопоставлении с традиционной (базисной) терапией СРК [1]. Установлено, в частности, что доля пациентов с полной/значительной редукцией синдрома среди пациентов, принимавших рассматриваемый нейролептик, достигает 85%. Тот же показатель у больных на базисной терапии составляет лишь 10%. Причем сульпирид эффективно воздействует как на проявления СРК (абдоминалгии, изменения стула), так и на сопутствующие им проявления соматизированной тревоги и депрессии. Достаточно широко сульпирид изучается в исследованиях, показывая сочетанные положительные эффекты при СРК с тревожно-депрессивными и другими дистимическими расстройствами [49, 50, 82]. В нашей практике лечения больных с СРК мы назначаем сульпирид по 50 мг 2-3 раза в день как основной психотропный препарат курсом до 3 месяцев или на 6-10 дней в начале курса приема препаратов группы СИОЗС для купирования симптомов серотонинового синдрома (тошнота, головокружение, анорексия, слабость, сонливость), который очень часто возникает вначале лечения до достижения уровня насыщения или «плато», то есть выхода на терапевтический уровень.

 

Ведущий симптом СРК – боль, вызванная спазмом, в основе которого лежит непроизвольное сокращение гладких мышц кишечника, не сопровождающееся их немедленным расслаблением. Национальный институт здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence – NICE) выпустил новые рекомендации по диагностике и лечению СРК в системе первичной медицинской помощи. На основании тщательного анализа клинических данных было сделано заключение, что препаратами первого выбора для лечения больных с СРК следует считать спазмолитические средства: лекарственные препараты, устраняющие спазм гладкой мускулатуры внутренних органов [69]. Практические рекомендации всемирной гастроэнтерологической организации (WGO Global Guideline IBS) по СРК от 2009 года в качестве основной терапии болевого синдрома называют группу спазмолитиков, указывая при этом, что «доступность препаратов в огромной степени варьирует в различных регионах мира», тем самым давая определенную свободу в выборе спазмолитика в каждом отдельном государстве. В национальных практических руководствах (Guideline IBS) разных стран рекомендуются основные спазмолитики различных групп: otilonium, trimebutine, drotaverine cimetropium, hyoscine, pinaverium, alverine, mebeverine, в том числе и peppermint (масло перечной мяты). Все они показали значительное преимущество по сравнению с плацебо [69]. В клинической практике спазмолитики назначаются для купирования постпрандиальных симптомов за 30 мин. до еды. В России при СРК отдается преимущество высокоселективным миотропным спазмолитикам, таким как мебеверин и пинавериум.

 

Другие методы лечения (включая психологические) СРК (World Gastroenterology Organisation, 2009).

 

Общие нефармакологические рекомендации:

• Обсуждение с пациентом его тревог. Это помогает уменьшению жалоб и направлено на снижение ненужного беспокойства.

• Уменьшение нежелания получать лечение. Пациенты могут избегать активностей, которые, по их мнению, вызывают появление симптоматики, но «протест» против лечения отрицательно влияет на прогноз.

• Обсуждение канцерофобии.

• Обсуждение и попытка разрешить стрессовые факторы.

• Регулярный прием пищи, потребление достаточного количества жидкости и соответствующая физическая активность могут приносить общий благоприятный эффект, но доказательств этому при СРК нет.

 

Кроме общих подходов, описанных выше, необходимо установление доверительных отношений врача и пациента с СРК, более формальное психологическое вмешательство может применено при определенных обстоятельствах и зависит от его доступности в соответствующей обстановке и наличии опыта у врача. Такие подходы могут включать:

• Когнитивную / поведенческую терапию как групповую, так и индивидуальную.

• Поведенческие технологии, нацеленные на модификацию дисфункциональных поведенческих реакций.

 

Гипнотерапия (использование лечебных свойств обычной гипнотерапии для контроля функций кишечника, чтобы помочь уменьшить симптомы) изучалась для лечения СРК и ставит своей целью успокоить пациента, сосредоточить его внимание на улучшении кишечной симптоматики. В Кокрановском обзоре, опубликованном в 2007 году, четыре исследования продемонстрировали высокую эффективность гипнотерапии на уменьшение болей в животе и других симптомов СРК, по сравнению с обычным медикаментозным лечением [97]. Таким образом, психологические или поведенческие методы лечения могут быть эффективны в лечении СРК и могут быть использованы отдельно или в сочетании с фармакологической терапией. Остается ряд проблем у интерниста для реализации поведенческой или психологической терапии – мотивация пациента, его интерес к лечению, отсутствие опытного психотерапевта или медицинского психолога (в идеальном варианте – хорошо знающих гастроэнтерологические аспекты СРК) и высокая стоимость такого лечения.

 

При СРК также используются разнообразные дополнительные лечебные процедуры: лечебная физкультура, физиотерапия, методы, основанные на принципе биологической обратной связи.

 

Критерии эффективности терапии СРК:

• прекращение симптомов болезни или уменьшение их интенсивности;

• купирование болевого и диспепсического синдромов, нормализация стула и лабораторных показателей (ремиссия);

• улучшение самочувствия без существенной положительной динамики объективных данных (частичная ремиссия).

 

СРК является распространенным хроническим и рецидивирующим заболеванием, которое существенно влияет на качество жизни пациентов и связано с большим медицинским и экономическим бременем. Хотя надежные биомаркеры для диагностики СРК до сих пор не найдены, определение симптомов на основе стандартизированных диагностических критериев позволило объединить патофизиологические принципы лечения пациентов в более однородных группах и отойти от СРК как диагноза исключения.

 

Для больных с СРК сегодня доступны различные варианты лечения, хотя большинство из них неэффективны у всех пациентов, даже в рамках конкретного подтипа. Учитывая сложный и многофакторный характер СРК, оптимальное лечение должно быть индивидуально и ориентировано на пациента. В настоящее время исследуется ряд лекарственных препаратов с новыми механизмами действия при СРК. Будущие исследования патофизиологии СРК сделают более доступными новые эффективные диагностические и терапевтические стратегии [81].

 

Литература

1. Смулевич, А.Б. Терапия психосоматических расстройств. Клинические эффекты Эглонила (сульпирида) / А.Б. Смулевич, С.В. Иванов // Психиатрия и психофармакотер. — 2000. — № 3. — С. 6-8.

2. Яковенко, А.В. Патогенетические подходы в лечении синдрома раздраженного кишечника / А.В. Яковенко, А.Н. Иванов, А.С. Прянишникова, Н.А. Агафонова, Э.П. Яковенко // Лечащий врач. — 2011. — № 7. — С. 36-41.

3. Agreus, L. Identifying dyspepsia and irritable bowel syndrome: The value of pain or discomfort, and bowel habit descriptors / L. Agreus, N.J. Talley, K. Svardsudd [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 35. — Р. 142-151.

4. Atkinson, W. Altered 5-hydroxytryptamine signaling in patients with constipation- and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome / W. Atkinson, S. Lockhart, P.J. Whorwell [et al.] // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130. — Р. 34-43.

5. Boyce, P.M. Irritable bowel syndrome according to varying diagnostic criteria: Are the new Rome II criteria unnecessarily restrictive for research and practice? / P.M. Boyce, N.A. Koloski, N.J. Talley // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95. — Р. 3176-3183.

6. Bengtson, M.B. Irritable bowel syndrome in twins: Genes and environment / M.B. Bengtson, T. Ronning, M.H. Vatn, J.R. Harris // Gut. — 2006. — Vol. 55. — Р. 1754-1759.

7. Bolen, B.B. IBS Management Guidelines 2009. About.com Guide Updated December 05.2011 / B.B. Bolen.

8. Brandt L.J., Chey W.D., Foxx-Orenstein A.E. et al. An evidence-based systematic review on the management of irritable bowel syndrome. / Am JGastroenterol. – 2009. – 104(Suppl. I). – S8–S35.

9. Chadwick, V. Activation of the mucosal immune system in irritable bowel syndrome / V. Chadwick, W. Chen, D. Shu [et al.] // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 122. — Р. 1778-1783.

10. Chial, H.J. Selective effects of serotonergic psychoactive agents on gastrointestinal functions in health / H.J. Chial, M. Camilleri, D. Burton [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. — 2003. — Vol. 284. — P. 130-137.

11. Celebi, S. Epidemiological features of irritable bowel syndrome in a Turkish urban society / S. Celebi, Y. Acik, S.E. Deveci [et al.] // Journal of gastroenterology and hepatology. — 2004. — Vol.  19 (7). — Р. 738-43.

12. Crowell, M.D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome / M.D. Crowell // Br. J. Pharmacol. — 2004. — Vol. 141 (8). — Р. 1285-93.

13. Drossman, D.A. Bowel patterns among subjects not seeking health care.  Use of a questionnaire to identify a population with bowel dysfunction / D.A. Drossman, R.S. Sandler, D.C. McKee, A.J. Lovitz // Gastroenterology. — 1982. — Vol. 83 (3). — Р. 529-34.

14. Drossman, D.A. Psychosocial factors in the irritable bowel syndrome. A multivariate study of patients and nonpatients with irritable bowel syndrome / D.A. Drossman, D.C. McKee, R.S. Sandler [et al.] // Gastroenterology. — 1988. — Vol. 95 (3). — Р. 701-8.

15. Drossman, D.A. Identification of sub-groups of functional gastrointestinal disorders / D.A. Drossman, W.G. Thompson, N.J. Talley // Gastroenterology Intl. — 1990. — Vol. 3. — Р. 159-72.

16. Drossman, D.A. US householder survey of functional gastrointestinal disorders Prevalence, sociodemography, and health impact / D.A. Drossman, Z. Li, E. Andruzzi [et al.] // Dig. Dis. Sci. — 1993. — Vol. 38. — Р. 1569-1580.

17. Drossman, D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome II process / D.A. Drossman // Gut. — 1999. — Vol. 45 (2). — Р.111-115.

18. Drossman, D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process/ D.A. Drossman // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130. — Р. 1377-1390.

19. Drossman, D.A. Clinical trial: lubiprostone in patients with constipation-associated irritable bowel syndrome—results of two randomized, placebo-controlled studies / D.A. Drossman [et al.] // Aliment. Pharmacol. — 2009. — Vol. 29. — Р. 329-341.

20. Efskind, P.S. A double-blind placebo-controlled trial with loperamide in irritable bowel syndrome / P.S. Efskind, T. Bernklev, M. Vatn // Scand. J. Gastroenterol. — 1996. — Vol. 31. — Р. 463-468.

21. Experience with anxiety and depression treatment studies: implications for designing irritable bowel syndrome clinical trials // Am. J. Med. — 1999. — Vol. 107 (5A). — P. 65-73.

22. Ford, A.C. Will the history and physical examination help establish that irritable bowel syndrome is causing this patient's lower gastrointestinal tract symptoms? / A.C. Ford, N.J. Talley, S.J. Veldhuyzen Van Zanten [et al.] // JAMA. — 2008. — Vol. 300. — Р. 1793-1805.

23. Ford, A.C. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis / A.C. Ford, N.J. Talley, P.S. Schoenfeld [et al.] // Gut. — 2009. — Vol. 58 (3). — Р. 367-78.

24. Ford, A.C. Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis / A.C. Ford [et al.] // BMJ. — 2008. — Vol. 337. —  2313 p.

25. Ford, A.C. Small intestinal bacterial over-growth in irritable bowel syndrome: Systematic review and meta-analysis / A.C. Ford, B. Spiegel, N.J. Talley, P. Moayyedi // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2009. — Vol. 7. — Р. 1279-1286.

26. Ford, A.C. Efficacy of 5-HT3 antagonists and 5-HT4 agonists in irritable bowel syndrome: Systematic review and metaanalysis / A.C. Ford, L.J. Brandt, C. Young [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 104. — Р. 1831-1843.

27. Friedrich, M. Effects of antidepressants in patients with irritable bowel syndrome and comorbid depression / M. Friedrich, S.E. Grady, G.C. Wall // Clin. Ther. — 2010. — Vol. 32 (7). — Р. 1221-33.

28. Gershon, M.D. Plasticity in serotonin control mechanisms in the gut / M.D. Gershon // Curr. Opin. Pharmacol. — 2003. — Vol. 3. — Р. 600-7.

29. Gershon, M.D. Review article: serotonin receptors and transporters - roles in normal and abnormal gastrointestinal motility / M.D. Gershon // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 20. — Р. 3-14.

30. Grover, M. Psychotropic agents in functional gastrointestinal disorders / M. Grover, D.A. Drossman // Curr. Pharmacol. — 2008. — Vol. 8. — Р. 715-723.

31. Gorelick, A.B. Differential effects of amitriptyline on perception of somatic and visceral stimulation in healthy humans / A.B. Gorelick, S.S. Koshy, F.G. Hooper [et al.] // Am. J. Physiol. —   1998. — Vol. 275. — P .460-6.

32. Grudell, A.B. An exploratory study of the association of adrenergic and serotonergic genotype and gastrointestinal motor functions / A.B. Grudell, M. Camilleri, P. Carlson [et al.] // Neurogastroenterol. Motil. — 2008. — Vol. 20. — Р. 213-219.

33. Gupta, S. The relationship between schizophrenia and irritable bowel syndrome (IBS) / S. Gupta, P.S. Masand, D. Kaplan [et al.] // Schizophr. Res. — 1997. — Vol. 23 (3). — Р. 265-8.

34. Haus, U. Spectrum of use and tolerability of 5-HT3 receptor antagonists / U. Haus, M. Spath,  L. Farber // Scand. J. Rheumatol. Suppl. — 2004. — Vol. 119. — Р. 12-18.

35. Hillila, M.T. Prevalence of irritable bowel syndrome according to different diagnostic criteria in a non-selected adult population / M.T. Hillila, M.A. Farkkila // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 20. — Р. 339-345.

36. Hovdenak, N. Loperamide treatment of the irritable bowel syndrome / N. Hovdenak // Scand. J. Gastroenterol. — 1987. — Vol. 130. — Р. 81-84.

37. Hungin, A.P. The prevalence, patterns and impact of irritable bowel syndrome: an international survey of 40,000 subjects / A.P. Hungin, P.J. Whorwell, J. Tack, F. Mearin // Alimentary pharmacology & therapeutics. — 2003. — Vol. 17 (5). — Р. 643-50.

38. Hungin, A.P. Irritable bowel syndrome in the United States: Prevalence, symptom patterns and impact / A.P. Hungin, L. Chang, G.R. Locke [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 21. — Р. 1365-1375.

39. Isgar, B. Symptoms of irritable bowel syndrome in ulcerative colitis in remission / B. Isgar, M. Harman, M.D. Kaye, P.J. Whorwell // Gut. — 1983. — Vol. 24. — Р. 190-192.

40. Johanson, J.F. Clinical trial: phase 2 study of lubiprostone for irritable bowel syndrome with constipation / J.F. Johanson, D.A. Drossman, R. Panas [et al.] // Aliment. Pharmacol. — 2008. — Vol.  27. — Р. 685-696.

41. Jones, R. Investigating lower bowel symptoms in general practice / R. Jones // BMJ. — 1992. — Vol. 304 (6841). — Р. 1521-2.

42. Kalantar, J.S. Familial aggregation of irritable bowel syndrome: A prospective study / J.S. Kalantar, G.R. Locke, A.R. Zinsmeister [et al.] // Gut. — 2003. — Vol. 52. — Р. 1703-1707.

43. Kaplan, D.S. The relationship of irritable bowel syndrome (IBS) and panic disorder / D.S. Kaplan, P.S. Masand, S. Gupta // Ann. Clin. Psychiatry. — 1996. — Vol. 8 (2). — Р. 81-82.

44. Karaman, N. Irritable bowel syndrome prevalence in city center of Sivas / N. Karaman, C. Turkay, O. Yonem // Turk. J. Gastroenterology. — 2003. — Vol. 14 (2). — Р. 128-31.

45. Kassinen, A.The fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients differs significantly from that of healthy subjects / A. Kassinen, L. Krogius-Kurikka, H. Makivuokko [et al.] / Gastroenterology. — 2007. — Vol. 133. — Р. 24-33.

46. Keohane, J. Irritable bowel syndrome-type symptoms in patients with inflammatory bowel disease: A real association or reflection of occult inflammation / J. Keohane, C. O'Mahony, L. O'Mahony [et al.] // Am. J. Gastroenterol. Doi. — 2010. — Vol. 10. — Р. 1038.

47. Kline, D.D. Dopamine modulates synaptic transmission in the nucleus of the solitary tract / D.D. Kline, K.N. Takacs, E. Ficker, D.L. Kunze // Eur. Neuropsychopharmacol. — 2000. — Vol. 10 (6). —  Р. 437-42.

48. Koloski, N.A. Predictors of health care seeking for irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia: a critical review of the literature on symptom and psychosocial factors / N.A. Koloski, N.J. Talley, P.M. Boyce // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 96. — Р. 1340-1349.

49. Komarov, F.I. Sulpiride treatment of irritable colon syndrome / F.I. Komarov, S.I. Rapoport, S.V. Ivanov [et al.] // Klin. Med. (Mosk.). — 2000. — Vol. 78 (7). — Р. 22-26.

50. Lanfranchi, G.A. Inhibition of postprandial colonic motility by sulpiride in patients with irritable colon / G.A. Lanfranchi, G. Bazzocchi, L. Marzio [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1983. — Vol. 24 (6). — Р. 769-72.

51. Lavo, B. Loperamide in treatment of irritable bowel syndrome – a double-blind placebo controlled study / B. Lavo, M. Stenstam, A.L. Nielsen // Scand. J. Gastroenterol. — 1987. — Vol. 130. — Р. 77-80.

52. Lembo, A.J. Use of serum biomarkers in a diagnostic test for irritable bowel syndrome / A.J. Lembo, B. Neri, J. Tolley [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2009. — Vol. 29. — Р. 834-842.

53. Levy, R.L. Irritable bowel syndrome in twins: Heredity and social learning both contribute to etiology / R.L. Levy, K.R. Jones, W.E. Whitehead [et al.] // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 121. —  Р. 799-804.

54. Llorca, P.M. Tardive dyskinesias and antipsychotics: a review / P.M. Llorca, I. Chereau, F.J. Bayle, C. Lancon // Eur. Psychiatry. — 2002. — Vol. 17 (3). — Р. 129-38.

55. Longstreth, G.F. Functional bowel disorders / G.F. Longstreth, W.G. Thompson, W.D. Chey [et al.] // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130. — Р. 1480-1491.

56. Loening-Baucke, V. Rectosigmoid motility in patients with quiescent and active ulcerative colitis / V. Loening-Baucke, A.M. Metcalfe, S. Shirazi // Am. J. Gastroenterol. — 1989. — Vol. 84. — Р. 34-39.

57. Lucchelli, A. The interaction of antidepressant drugs with central and peripheral (enteric) 5-HT3 and 5-HT4 receptors / A. Lucchelli, M.G. Santagostino-Barbone, A. Barbieri [et al.] // Br. J. Pharmacol. — 1995. — Vol. 114 (5). — Р. 1017-25.

58. Lydiard, R.B. Can panic disorder present as irritable bowel syndrome? / R.B. Lydiard, M.T. Laraia, E.F. Howell, J.C. Ballenger // J. Clin. Psychiatry. — 1986. — Vol. 47 (9). — Р. 470-3.

59. Lynn, R.B. Irritable bowel syndrome / R.B. Lynn, L.S. Friedman // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 329 (26). — Р. 1940-5.

60. Manning, A.P.Towards positive diagnosis of the irritable bowel / A.P. Manning, W.G. Thompson, K.W. Heaton, A.F. Morris // Br. Med. J. — 1987. — Vol. 277. — Р. 653-654.

61. Marshall, J.K. Intestinal permeability in patients with irritable bowel syndrome after a waterborne outbreak of acute gastroenteritis in Walkerton, Ontario / J.K. Marshall, M. Thabane, A.X. Garg [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 20. — Р. 1317-1322.

62. Masand, P.S. Major depression and irritable bowel syndrome: is there a relationship? / P.S. Masand, D.S. Kaplan, S. Gupta [et al.] / J. Clin. Psychiatry. — 1995. — Vol. 56 (8). — Р. 363-7.

63. Masand, P.S. Irritable bowel syndrome and dysthymia.  Is there a relationship? / P.S. Masand, D.S. Kaplan, S. Gupta, A.N. Bhandary // Psychosomatics. — 1997. — — Vol. 38 (1). — P. 63-9.

64. Masand, P.S. Irritable bowel syndrome (IBS) and alcohol abuse or dependence / P.S. Masand, A.J. Sousou, S. Gupta, D.S. Kaplan // Am. J. Drug. Alcohol. Abuse. — 1998. — Vol. 24 (3). — Р. 513-21.

65. Mayer, E.A. Emerging disease model for functional gastrointestinal disorders / E.A. Mayer // Am. J. Med. — 1999. — Vol.107 (5A). — Р. 12-19.

66. Mayer, E.A. Modulation of the Brain-Gut Axis as a Therapeutic Approach in Gastrointestinal Disease / E.A. Mayer, K. Tillisch, S. Bradesi // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. — 2006. — Vol. 24 (6). — Р. 919-933.

67. McKee, D.P. Intestinal motility in irritable bowel syndrome: Is IBS a motility disorder? Definition of IBS and colonic motility / D.P. McKee, E.M. Quigley // Dig. Dis. Sci. — 1993. — Vol. 38. —  Р. 1761-1762.

68. McKernan, D.P. Altered peripheral toll-like receptor responses in the irritable bowel syndrome / D.P. McKernan, G. Gaszner, E.M. Quigley [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. — 2011. — Vol. 33/9 (1045-52). — Р. 1365-2036.

69. National Collaborating Centre for Nursing and Supportive Care. Irritable bowel syndrome in adults. Diagnosis and management of irritable bowel syndrome in primary care. — London (UK): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). — 2008. — 881 p.

70. Niaz, S.K. Postinfective diarrhoea and bile acid malabsorption / S.K. Niaz, K. Sandrasegaran, F.H. Renny, B.J. Jones // J.R. Coll. Physicians Lond. — 1997. — Vol. 31. — Р. 53–56.

71. Noyes, R.Jr. Reduction of gastrointestinal symptoms following treatment for panic disorder / R.Jr. Noyes, B. Cook, M. Garvey, R. Summers // Psychosomatics. — 1990. — Vol. 31 (1). — Р. 75-9.

72. O’Connor, S.E. The pharmacology of sulpiride – a dopamine receptor antagonist / S.E. O’Connor, R.A. Brown // Gen. Pharmacol. — 1982. — Vol. 13. — Р. 185-93.

73. Orlicz-Szczesna, G. The effect of stress induced experimental gastric ulcers on enterochromaffin cells and on serotonin and 5-hydroxyindolacetic acid levels in stomach and duodenum of the white rat / G. Orlicz-Szczesna, M. Zabel, J. Jaroszewski // Z. Mikrosk Anat. Forsch. — 1989. — Vol. 103. — Р. 504-14.

74. Pata, C. Association of the -1438G/A and 102T/C polymorphism of the 5-Ht2A receptor gene with irritable bowel syndrome 5-Ht2A gene polymorphism in irritable bowel syndrome / C. Pata, E. Erdal, K. Yazc [et al.] // J. Clin. Gastroentero. — 2004. — Vol. 138. — Р. 561-566.

75. Read, N.W. The importance of 5-hydroxytryptamine receptors in the gut / N.W. Read, K. Gwee // Pharmacol. Ther. — 1994. — Vol. 62 (1-2). — Р. 159-73.

76. Riedl, A. Somatic comorbidities of irritable bowel syndrome: A systematic analysis / A. Riedl, M. Schmidtmann, A. Stengel [et al.] // J. Psychosom. Res. — 2008. — Vol. 64. — Р. 573-582.

77. Riordan, S.M. Small intestinal bacterial overgrowth and the irritable bowel syndrome / S.M. Riordan, C.J. McIver, V.M. Duncombe [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 96. — Р. 2506-2508.

78. Rodenbeck, A. The sleep-improving effects of doxepin are paralleled by a normalized plasma cortisol secretion in primary insomnia / A. Rodenbeck, S. Cohrs, W. Jordan [et al.] //  Psychopharmacology (Berl). — 2003. — Vol. 170. — Р. 423-8.

79. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome // Br. J. Pharmacol. — 2004. — Vol. 141. — Р. 1285-93.

80. Ruckebusch, Y. Involvement of serotonergic mechanisms in initiation of small intestine cyclic motor events / Y. Ruckebusch,  T. Bardon // Dig. Dis. Sci. — 1984. — Vol. 29. — Р. 520-527.

81. Sarah Khan. Irritable Bowel Syndrome (IBS): Diagnosis and Management / Sarah Khan // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 7 (10). — Р. 565-581.

82. Sato, M. Treatment for irritable bowel syndrome--psychotropic drugs, antidepressants and so on / M. Sato, M. Murakami // Nihon. Rinsho. — 2006. — Vol. 64 (8). — Р. 1495-500.

83. Spiegel, B.M. Is irritable bowel syndrome a diagnosis of exclusion?: a survey of primary care providers, gastroenterologists, and IBS experts / B.M. Spiegel, M. Farid, E. Esrailian, J. Talley, L. Chang // Am. J. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 105 (4). — Р. 848-58.

84. Spiller, R. Guidelines on the irritable bowel syndrome: Mechanisms and practical management / R. Spiller, Q. Aziz, F.E.A. Creed, L. Houghton [et al.] // Gut. — 2007. — Vol. 56. — Р. 1770-1798.

85. Tabas, G. Paroxetine to treat irritable bowel syndrome not responding to high-fiber diet: a double-blind, placebo-controlled trial / G. Tabas, M. Beaves, J. Wang [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 99. — Р. 914-20.

86. Tack, J. A randomised controlled trial assessing the efficacy and safety of repeated tegaserod therapy in women with irritable bowel syndrome with constipation / J. Tack, S. Muller-Lissner, P. Bytzer [et al.] // Gut. — 2005. —Vol. 54. — Р. 1707-13.

87. Tack, J. Influence of acute serotonin reuptake inhibition on colonic sensorimotor function in man / J. Tack, D. Broekaert, M. Corsetti [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2006. — Vol. 23. — Р. 265-74.

88. Thabane, M. Systematic review and meta-analysis: Incidence and prognosis of post-infectious irritable bowel syndrome / M. Thabane, D. Kottachchi, J.K. Marshall // Aliment. Pharmacol. Ther. —  2007. — Vol. 26. — P. 535-544.

89. Tollefson, G.D. Comorbid irritable bowel syndrome in patients with generalized anxiety and major depression / G.D. Tollefson, S.L. Tollefson, M. Pederson [et al.] // Ann. Clin. Psychiatry. — 1991. — Vol. 3. — Р. 215-222.

90. Thompson, W.G. Functional bowel disorders and functional abdominal pain / W.G. Thompson, G.F. Longstreth, D.A. Drossman [et al.] // Gut. — 1999. — Vol. 45 (2). — Р. 1143-1147.

91. Trimble, K.C. Heightened visceral sensation in functional gastrointestinal disease is not site-specific. Evidence for a generalized disorder of gut sensitivity / K.C. Trimble, R. Farouk, A. Pryde [et al.] // Dig. Dis. Sci. — 1995. — Vol. 40. — Р. 1607-1613.

92. Turvill, J.L. The inhibition of cholera toxin-induced 5-HT release by the 5-HT(3) receptor antagonist, granisetron, in the rat / J.L. Turvill, P. Connor, M.J. Farthing // Br. J. Pharmacol. — 2000. — Vol. 130. — Р. 1031-1036.

93. US Food and Drug Administration. Glaxo Wellcome withdraws irritable bowel syndrome medication // FDA Consum. — 2001. — Vol. 35. — Р. 3.

94. US Food and Drug Administration (2007) FDA public health advisory: Tegaserod maleate (marketed as Zelnorm). — http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/tegaserod.htm.

95. Vahedi, H. The effects of fluoxetine in patients with pain and constipation-predominant irritable bowel syndrome: a double-blind randomized-controlled study / H. Vahedi, S. Merat, A. Rashidioon [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 22. — Р. 381-5.

96. Whitehead, W.E. Effects of stressful life events on bowel symptoms: subjects with irritable bowel syndrome compared with subjects without bowel dysfunction / W.E. Whitehead, M.D. Crowell, J.C. Robinson [et al.] // Gut. — 1992. — Vol. 33 (6). — Р. 825-30.

97. Webb, A.N. Hypnotherapy for treatment of irritable bowel syndrome / A.N. Webb, R.H.  Kukuruzovic, A.G. Catto-Smith, S.M. Sawyer // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2008. — Issue 4 doi:10.1002/14651858.CD005110.pub2.

 

98. Yoshida, K. Treatment strategy for women with puerperal psychiatric disorders--psychopharmaco-therapy and its impact on fetus and breast-fed infants / K. Yoshida, H. Yamashita // Seishin Shinkeigaku Zasshi. — 2003. — Vol. 105 (9). — Р. 1136-44.

Пахомова Инна Григорьевна

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

195067 г. Санкт-Петербург Пискаревский пр., 47 кор.24, тел. 8(921)7574560,

e-mail:  Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Nitric oxide-donor non-steroidal anti-inflammatory drugs: perspectives of the use

Pakhomova Inna Grigorevna

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, St. Petersburg

 

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к наиболее распространенным препаратам и используются для лечения многих воспалительных заболеваний. Однако применение их ограничено из-за высокой частоты нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), особенно со стороны желудка. ЦОГ-2 селективные НПВП не решили проблему гастротоксичности у пациентов, имеющих факторы риска развития данной патологии, хотя и уменьшили частоту развития осложнений. Альтернативным подходом является применение оксид азота-ассоциированных НПВП (NO-НПВП). Известно, что NO является важным фактором защиты слизистой оболочки желудка наряду с простагландинами. К основным протективным эффектам относится стимуляция секреции слизи, регуляция кровотока в слизистой оболочке и подавление адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов. Кроме того, установлено, что NO-НПВП переносятся значительно лучше, чем традиционные НПВП.

Ключевые слова: НПВП, гастротоксичность, NO-ассоциированных НПВП, защита слизистой оболочки желудка

 

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most widely prescribed medicines worldwide and represent a milestone therapy for many inflammatory diseases. However, their usefulness is limited by the high incidence of untoward reactions on the gastrointestinal (GI) tract, particularly the stomach. COX-2 selective NSAIDs have not resolved the problem of gastric toxicity in patients with risk factors of development of this pathology, though, and reduced the incidence of complications. An alternative approach has been the use of nitric oxide (NO)-associated NSAIDs (NO-NSAIDs). It is known that NO has been recently recognized as a fundamental mediator of gastric mucosal defense, sharing many gastroprotective effects with prostaglandins, namely stimulation of mucus secretion, maintenance of mucosal blood flow, and inhibition of leukocyte adhesion to the vascular endothelium. It is established, that NO-NSAIDs are transferred much better than the usual NSAIDs.

Key words:NSAIDs, gastric toxicity, NO-associated NSAIDs, gastric mucosal defense

 

Группа нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) остается одним из важных и незаменимых компонентов комплексного лечения во многих областях медицины: начиная от классической ревматологической практики с экспансией в такие области как неврология, кардиология, гинекология и даже онкология. Широкому распространению приема НПВП в значительной мере способствует увеличение доли лиц пожилого и старческого возраста в большинстве индустриально развитых стран. Хорошо известно, что с возрастом увеличивается распространенность не только заболеваний сердечно-сосудистой системы, но и опорно-двигательного аппарата. В этой связи важно подчеркнуть, что в популяции именно больные с хронической патологией суставов и позвоночника составляют основной круг потребителей НПВП.

 

Вместе с тем, НПВП, обладающие столь замечательной палитрой фармакотерапевтической эффективности, могут стать не только относительной «панацеей» от испытываемых страданий, но и индуцировать развитие не меньших, а в ряде случаев и больших, поистине фатальных клинических проблем. Важно подчеркнуть, что особую актуальность в данном аспекте приобретает проблема НПВП-ассоциированных поражений ЖКТ, обсуждаемая на многочисленных национальных [6,8] и международных [11] консенсусах. При этом гастротоксические эффекты вызывают практически все НПВП (с разной частотой) независимо от их химического строения, лекарственной формы и способа введения. Так, однократный или длительный их прием в 12-30% случаев приводит к развитию язвы желудка и в 2–19% случаев – язвы двенадцатиперстной кишки. Эрозивно-язвенное поражение верхних отделов ЖКТ отмечается у 20-40% пациентов, регулярно принимающих НПВП [1]. Согласно результатам Lanas A. и соавт. (2006), НПВП и ацетилсалициловая кислота (АСК) увеличивают риск язвенного кровотечения в 3,5 и 3,1 раза соответственно [20]. Серьезность проблемы НПВП-гастропатии подтверждается также исследованием, проведенным в Дании L. Lipworthetal. (2004) и посвященным анализу причин смерти пациентов, которым был назначен ибупрофен (n=113538) [22]. Было показало, что прием НПВП ассоциировался с почти трехкратным повышением частоты летальных исходов от желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с популяцией. В совместном исследовании испанских и итальянских ученых (LaporteJ. etal., 2004), посвященном изучению гастротоксичности НПВП, среди общего числа больных с желудочно-кишечными кровотечениями (n=2813) 38% - принимали НПВП [21].

 

Изучение гастродуоденальных осложнений, возникающих на фоне приема НПВП, продолжалось в течение всего периода использования этих лекарств. То, что АСК может вызывать структурное повреждение слизистой желудка, было доказано еще в 30-е годы 20-го века. В 1938 г. британские ученые DouthwaitA., LintottJ. представили в журнале Lancet первое изображение «аспириновых» эрозий слизистой оболочки, полученное при проведении жесткой эндоскопии желудка [14]. Начало же серьезного повсеместного изучения НПВП-ассоциированной патологии ЖКТ пришлось на 70-е-80-е годы прошлого века, когда организаторы здравоохранения отметили угрожающее увеличение популяционной частоты опасных гастродуоденальных осложнений, что четко совпадало с ростом продаж НПВП.

 

Поворотным моментом в изучении НПВП-ассоциированной патологии ЖКТ стало открытие английским фармакологом Джоном Робертом Вейном (VaneJ) в 1971 г. механизма действия НПВП [32]. Было определено основное звено патогенеза НПВП-гастропатии - блокада циклооксигеназы (ЦОГ) и снижения локального синтеза простагландинов (PG), являющихся важным регулятором цитопротективного потенциала слизистой оболочки ЖКТ, что и стало «толчком» к разработке методик ее специфического лечения и профилактики [10].

 

Важнейшим этапом изучения НПВП-индуцированной гастропатиии стало открытие изомеров ЦОГ, что позволило понять основной механизм терапевтического действия НПВП - блокада «индуцированной» изоформы ЦОГ-2, уровень которой существенно увеличивается при повреждении тканей или при воспалении, что обеспечивает анальгетический и противовоспалительный эффект. Негативное же влияние НПВП на ЖКТ определяется их неселективностью в отношении ЦОГ-2, т.е. их способностью подавлять «конститутивной» (физиологическую) ЦОГ-1, столь важного фермента для подержания защитного потенциала слизистой оболочки [33]. Открытие основного механизма действия НПВП сделало возможным разработку нового, более совершенного класса этих препаратов, которые были бы способны избирательно подавлять активность ЦОГ-2, без значимого влияния на работу ЦОГ-1.

 

Клинические исследования и дальнейший опыт реальной клинической практики со всей очевидностью показали, что проблема НПВП-ассоциированных ЖКТ - осложнений еще далека от своего решения. Конечно, ЦОГ-2 селективные НПВП существенно реже вызывают язвы, кровотечения и диспепсию, чем неселективные НПВП. Однако полностью исключить возможность развития опасных ЖКТ-осложнений при использовании селективных НПВП не удается, особенно в том случае, если их назначают лицам, имеющим серьезные факторы риска [12]. Важнейшими среди них являются: пожилой возраст (старше 65 лет), язвенный анамнез (эпизод желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе), прием высоких доз НПВП или одновременный прием нескольких препаратов этой группы (в том числе низких доз АСК), тяжелые сопутствующие заболевания – такие, как застойная сердечная недостаточность, сопутствующий прием глюкокортикоидов, антикоагулянтов. К дополнительным факторам риска относят наличие ревматоидного артрита, женский пол, курение, прием алкоголя. К этой же группе причисляют и инфекцию H. Pylori [34]. Так, по данным британских исследователей у 9407 пациентов с язвами желудка, принимающих НПВП, сохранялся достаточно высокий риск развития кровотечений, независимо от селективности применяемого НПВП [19]. Кроме того, появившиеся сообщения о нежелательных побочных эффектах селективных ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему привели к прекращению контролируемых клинических исследований в этом направлении и широкому использованию их в клинической практике [15]. В соответствии с выводами Американской ревматологической ассоциации (2002) низкий риск НПВП-гастропатий присущ только пациентам, не имеющим ни одного фактора риска.

 

Таким образом, учитывая вышесказанное, необходим активный научный поиск и создание новых лекарственных веществ, способных минимизировать риск развития НПВП-индуцированных осложнений ЖКТ с учетом факторов и механизмов негативного воздействия препаратов на слизистую оболочку.

 

Общеизвестно, что главный патогенетический механизм развития НПВП-гастропатии обусловлен ингибированием ЦОГ-1, о чем упоминалось выше.Другими факторами негативного воздействия НПВП считают уменьшение агрегации тромбоцитов, микроциркуляторные нарушения, блокаду ферментных систем митохондрий клеток слизистой оболочки, блокаду NO-синтазы, усиление клеточного апоптоза, нарушение репаративных процессов вследствие блокады ЦОГ-2 и др. Кроме того, блокада ЦОГ вызывает повышение уровня предшественников простагландинов, которые являются субстратом для 5-липооксигеназы. Данный фермент катализирует образование лейкотриенов - потенциальных медиаторов воспаления. Лейкотриены, в свою очередь, вызывают активацию лейкоцитов, способствуют их проникновению через сосудистый эндотелий и стимулируют синтез провоспалительных цитокинов [27].

 

На фоне приема НПВП отмечается ухудшение капиллярного кровотока в подслизистом слое стенки желудка, что, по всей видимости, связано с нарушением тканевой регуляции кровотока не только из-за уменьшения концентрации простагландинов, но и вследствие блокады NO-синтазы, что потенцирует повреждение слизистой оболочки желудка. Имеются данные, что снижение кровотока в слизистой оболочке желудка на фоне приема НПВП коррелирует с выраженностью ее повреждения [29].

 

В настоящее время, благодаря успехам современной науки, синтезируется много высокоэффективных лекарственных средств отечественной и зарубежной фармацевтической промышленности, первостепенное значение при выборе которых приобретают аспекты не только эффективности, но и безопасности фармакотерапии. Так, разрабатываются препараты, ингибирующие как ЦОГ-2, так и липооксигеназу (последняя, как известно, наряду с циклооксигеназой принимает участие в метаболизме арахидоновой кислоты). Предполагается, что двойной механизм противовоспалительного действия будет минимизировать риск развития НПВП–индуцированной гастропатии. Родоначальником данного направления является локофелон.

 

Альтернативным подходом является применение NO-ассоциированных НПВП. Оксид азота-донорные НПВП (NO-НПВП) представляют собой новый класс соединений, являются производными от обычных НПВП, которые были изменены путем добавления к ним молекулы оксида азота.

 

Физиологические эффекты оксида азота (NO) многогранны. Это и влияние на сердечно-сосудистую систему, которое обусловлено в основном активацией гуанилатциклазы, образованием цГМФ и активацией протеинкиназы G. NO принимает участие в механизмах функционирования гладкомышечной клетки, вызывая вазодилатацию. При вдыхании NO расслабляются гладкие мышцы бронхов. Важную роль NO играет в поддержании мозгового кровотока. Окись азота оказывает и ряд других эффектов: участвует в поддержании целости сосудистой стенки, снижает адгезию лейкоцитов к эндотелию, тормозит миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. Немаловажное значение NO эндотелиального происхождения имеет и в регуляции гемостаза: подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Образование NO с участием индуцируемой NO-синтазы в макрофагах, лимфоцитах и нейтрофилах играет значимую роль в воспалении и иммунных реакциях, что, возможно, и проявляется в бактерицидной, противовирусной и противоопухолевой активности макрофагов. В то же время NO тормозит пролиферацию лимфоцитов и ослабляет иммунный ответ на чужеродные антигены. Кроме того, индуцируемая NO-синтаза может играть роль в процессах апоптоза [4].

 

Известно, что оксид азота, наряду с простагландинами, является важным фактором защиты слизистой оболочки желудка. К основным протективным эффектам относится стимуляция секреции слизи, регуляция кровотока в слизистой оболочке и подавление адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов. Кроме того, немаловажное значение играет обеспечение моторной функции ЖКТ, а также регуляции поступления желчи в кишечник, в частности, NO вызывает снижение моторики ЖКТ, расслабление сфинктера Одди и нижнего пищеводного сфинктера [2].

 

Общеизвестен и тот факт, что ЖКТ имеет обширную афферентную иннервацию. При этом, чувствительные терминали выполняют не только афферентную, но и местную эффекторную функцию. За последние годы накоплено много дополнительных доказательств в поддержку местной эффекторной функции чувствительных нервных окончаний в регуляции кровотока, проницаемости сосудов, трофических и иммунных процессов, активности вегетативных ганглиев и гладких мышц ЖКТ [5,16]. Кроме того, иммуногистохимическими методами в составе первичных афферентов было обнаружено большое число нейропептидов, которые транпортируются не только в центральном, но и в периферическом направлении (антидромно), а также способны накапливаться и храниться в везикулах в чувствительных нервных терминалях и локально выделяться экзоцитозом при стимуляции чувствительных терминалей разными химическими и физическими факторами [3]. Важным элементом в этих исследованиях оказался капсаицин - жгучий ингредиент острого красного перца, впервые примененный в экспериментальных исследованиях венгерским ученым N. Jancso более пятидесяти пяти лет назад. Важное значение в его действии на первичные афференты придается ванилиновой группе, представляющей по сути хорошо известный в кулинарии ванилин, не обладающий, как известно, жгучим действием. В 1997 г. капсаициновые (ванилоидные) рецепторы впервые были клонированы.

 

Следует особо подчеркнуть селективность действия капсаицина, который оказывает избирательное влияние на большинство чувствительных тонких немиелинизированных С-волокон и частично на тонкие миелинизированные ноцицентивные А-дельта волокна [17]. При этом он не влияет на энтеральные и автономные нервы (хотя в высоких концентрациях может оказывать на них неспецифическое действие). Кроме того, ванилоидные (капсаициновые) рецепторы рассматриваются сейчас как интеграторы болевых и ион-водородных стимулов. При этом важно подчеркнуть, что действие капсаицина зависит от дозы и длительности экспозиции. Так, низкие дозы капсаицина активируют чувствительные терминали, что приводит к релизингу нейротрансмиттеров, часть из которых способна резко увеличивать локальный кровоток и оказывать трофическое действие. Данное обстоятельство объясняет, почему у некоторых пациентов, страдающих язвенной болезнью, нарушающих щадящую диету и употребляющих острый красный перец, отмечается улучшение состояния и ускоренное заживление язв. Увеличение дозы и/или длительности экспозиции капсаицина сопровождается аналгезирующим эффектом.

 

Физиологические эффекты активации капсаицин-чувствительных нервных окончаний, представленные в таблице [1], определяются релизингом нейропептидов, которые в них локализованы. Доказано, что постоянными компонентами данных волокон являются  тахикинины и кальцитонин - ген родственного пептида. Последний является одним из самых мощных вазодилататоров, оказывает прямое действие на гладкие мышцы сосудов (хотя имеются данные о реализации его эффекта через релизинг оксида азота в ряде крупных органных артериальных сосудов) [5]. Субстанция Р расслабляет сосуды через эндотелий-зависимый релизинг оксида азота, увеличивая проницаемость сосудов (главным образом посткапиллярных венул), что лежит в основе как гидратации тканей, так и иммунозащиты тканей (через экстравазацию лимфоцитов). Именно релизингом вазодилататорных нейропептидов и увеличением кровоснабжения тканей можно объяснить защиту слизистой ЖКТ от повреждающих факторов при применении капсаицина, что доказано экспериментально [16,17].

 

Таблица 1.
Эффекты активации чувствительных нервных окончаний

Эффекты	Пояснение
Вазодилатация	расслабление гладких мышц артериол,  увеличение кровотока, гиперемия
Увеличение проницаемости венул	экстравазация белков и клеток крови, гидратация тканей
Влияние на иммунную систему	активация иммунокомпетентных лейкоцитов, фагоцитарной активности, макрофагов и полиморфоядерных лейкоцитов
Трофическое действие	пролиферация гладких мышц сосудов, фибробластов, лимфоцитов; облегчение заживления ран
Сокращение/расслабление гладких мышц ЖКТ
Медленная не-холинергическая деполяризация нейронов вегетативных ганглиев	регуляция деятельности эфферентов
Защита слизистой ЖКТ от повреждающих факторов (этанол, кислота)	расслабление гладких мышц артериол,  увеличение кровотока

 

 

Вышеописанные эффекты оксида азота и механизм действия капсаициновых (ванилоидных) рецепторов легли в основу создания нового НПВП - Амтолметин гуацил (АМГ). Данный препарат получен с помощью комбинированной методики химического синтеза в результате восстановления толметина аминокислотой (глицином) и гваяколом. Согласно результатам экспериментальных исследований, АМГ ингибирует биосинтез простагландинов, но одновременно с этим оказывает прямое защитное воздействие на стенку желудка за счет стимуляции высвобождения желудочно-кишечных пептидов, в том числе кальцитонин-ген-связанного пептида, а также стимуляции рецепторов капсаицина (ванилоидные рецепторы), что приводит к увеличению продукции оксида азота, защищающего стенку желудка от разрушения [28]. Активация рецепторов капсаицина происходит при прямом контакте молекул этого лекарственного вещества со слизистой оболочкой желудка и максимальное проявление данного эффекта наблюдается при приеме пищи натощак.

 

Согласно результатам экспериментальных исследованийна крысах АМГ, в отличие от неселективных НПВП, не вызывает геморрагических или некротических повреждений даже при внутрижелудочном введении в дозах, в 6 раз превышающих дозы, необходимые для уменьшения интенсивности кожного воспаления [7]. В другом исследовании было продемонстрировано, что АМГ снижает секрецию кислоты желудочного сока и уменьшает поражения желудка, вызванные индометацином, у крыс [30]. Кроме того, АМГ значительно повышал активность синтазы оксида азота и образование NO в ЖКТ, в то время как его метаболиты (толметин, MED5 и гваякол) не обладали такой активностью [25].

 

В клинических исследованиях было продемонстрировано, что противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий эффекты АМГ сравнимы с таковыми для неселективных НПВП [9,24].

 

Результаты систематического обзора литературы (мета-анализ опубликованных и неопубликованных рандомизированных клинических исследований при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и патогенетически связанных с ними заболеваний) относительно переносимости АМГ в сравнении с другими НПВП показали, что частота случаев с нежелательными реакциями и ранним прекращением лечения значительно ниже у пациентов, которые принимали АМГ, чем другие НПВП (MarcolongoR, FredianiB, BiasiG, MinariC и BarrecaC, 1999). Проводился анализ 18 исследований, в четырех из которых АМГ сравнивали с диклофенаком, в пяти – с толметином, в двух – с индометацином, в двух – с напроксеном, в двух – с дифлунисалом и в одном – с ибупрофеном и флурбипрофеном. Исследования отличались по своей продолжительности от 1 недели до 150 дней, что не повлияло на различия данных.

 

Данные двух других мета-анализов [13,23] также указывают на то, что при приеме АМГ наблюдается значительно меньше (7,2% и 28,3% соответственно) нежелательных явлений со стороны желудка по сравнению с традиционными НПВП. Частота и степень тяжести поражения слизистой оболочки желудка, по результатам эндоскопии, была меньшей при приеме АМГ по сравнению с другими НПВП, отношение шансов составляет 0,3 (95% CI 0,1 - 0,7) для тяжелого поражения и 0,1 (95% CI 0,1 to 0,4) для среднего и тяжелого поражения, соответственно. В дополнение можно отметить, что для АМГ были продемонстрированы гастропротективные свойства в отношении повреждающего действия не только НПВП, но и этанола [26].

 

Интересными представляются результаты 24-недельного рандомизированного клинического многоцентрового исследования в параллельных группах по оценке эффективности и безопасности для ЖКТ АМГ по сравнению с целекоксибом у пациентов с ревматоидным артритом [18]. Было включено 235 пациентов, из них 180 пациентов (85 в группе приема АМГ и 95 в группе приема целекоксиба) завершили исследование. Каждый пациент принимал ежедневно 2 р/сут  АМГ в дозе 600 мг или целекоксиб в дозе 200 мг.Была продемонстрирована эквивалентность АМГ и целекоксиба со сравнимой терапевтической эффективностью и безопасностью для ЖКТ.

 

Частота возникновения нежелательных явлений также была схожей для обоих лекарственных препаратов в течение всего периода наблюдения (данные представлены в таблице [2]). Процент пациентов с нежелательными явлениями со стороны ЖКТ, связанными с терапией НПВП составил 21,2% для группы приема АМГ и 26,5% для группы приема целекоксиба.

 

Таблица 2.

Нежелательные явления, связанные с приемом АМГ и целекоксиба, у пациентов с ревматоидным артритом на 24 неделе

Параметр	АМГ	Целекоксиб
Количество пациентов с нежелательным явлением	32	34
Количество (и %) пациентов с нежелательным явлением со стороны ЖКТ	25(21.2%)	31(26.5%)
Общее количество нежелательных явлений	57	68
Общее количество нежелательных явлений со стороны ЖКТ	45	57

 

 Учитывая кардиоваскулярный риск применения селективных ингибиторов ЦОГ-2, авторы в данном исследовании оценивали и возможные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне терапии АМГ и целебрексом. Согласно результатам ЭКГ, статистически значимых различий не наблюдались ни при межгрупповом сравнении (точный тест Фишера на исходном уровне, p = 0,6004 и при последнем обследовании, точный тест Фишера, p = 1,0000), ни при внутригрупповом сравнении (тест Mc-Nemar: p=0,5637 АМГ и p=0,797 для группы приема целекоксиба).

 

Вместе с тем, в отличие от ЦОГ-2-селективных НПВП, которые не влияют на агрегацию тромбоцитов [35], АМГ обладает антитромбоцитарной активностью invitroи exvivo, сравнимой с действием аспирина [31]. Благодаря этому фармакологическому эффекту данный лекарственный препарат является более подходящим, чем селективный ингибитор ЦОГ-2, для пациентов с одним или более кардиоваскулярными факторами риска.

 

Таким образом, Амтолметин гуацил является достаточно перспективным лекарственным препаратом, обладая не только сопоставимыми с традиционными НПВП противовоспалительным, аналгетическим и антипиретическим эффектами, но и хорошим профилем безопасности для ЖКТ и сердечно-сосудистой системы. Данное обстоятельство особенно актуально у полиморбидных пациентов, особенно у лиц пожилого возраста, когда необходим длительный прием НПВП.

 

Литература

1. Дроздов В.Н. Гастропатии, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами: патогенез, профилактика и лечение // Гастроэнтерология: приложение к журналу Consilium medicum. 2005. – Т. 7, № 1 [электронный ресурс]: URL: http://old.consilium-medicum.com/media/gastro/05_01/3.shtml

2. Журавлева И. А. , Мелентьев И. А. , Виноградов Н. А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии // Клин. мед. – 1997-T.75.-№ 4. – С.18-21

3. Золотарев В.А., Ноздрачев А.Д. Капсаицин-чувствительные афференты блуждающего нерва// Росс. Физиол. Журнал. – 2001. – Т.87. - №2. – С.182-204 

4. NO (окись азота) в организме: физиологические эффекты [humbio.ru›humbio/har/0041cf0a.htm]  

5. Поленов С.А., Дворецкий Д.П., Чернявская Г.В. Вазомоторные эффекты нейропептидов // Физиол. журнал им. И.М. Сеченова. -1995. Т.81.- №6. – С.29-47 

6. Antman E.M., Bennett J.S., Daugherty A. et al. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. An Update for Clinicians. A Scientific Statement from the American Heart Association// Circulation.-2007. -№115. – Р.1634–1642  

7. Bertaccini, G., Coruzzi, G. Amtolmetin guacyl: a new antiinflammatory drug devoid of gastrolesive properties //Naunyn- Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. -1998. -№358 (Suppl. 1), R366

8. Bhatt D.L., Scheiman J., Abraham N.S. et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents// Circulation. -2008. -№18. –Р.1894–1909  

9. Bianchi P. G, Montrone F, Lazzaroni M. et al. Clinical and gastroscopic evaluation of amtolmetin guacyl versus diclofenac in patients with rheumatoid arthritis// Ital J Gastroenterol Hepatol. – 1999. -№3. –Р. 378-85

10. Botting R. Vane's discovery of the mechanism of action of aspirin changed our understanding of its clinical pharmacology// Pharmacol Rep.- 2010.- №62(3).– Р.518-525

11. Chan F.K., Abraham N.S., Scheiman J.M. et al. Management of patients on nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a clinical practice recommendation from the First International Working Party on Gastrointestinal and Cardiovascular Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Anti-platelet Agents// Am. J. Gastroenterol.- 2008.-№103.-Р. 2908–2918

12. Chan F., Wong V., Suen B., et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial//  Lancet.- 2007.-№369.-Р.1621-1626

13. De Pretis G, Tasini E. Tollerabilità gastrica dell’antiinfiammatorio Amtolmetina Guacil: meta-analisi dei trials terapeutici// Medicina Terapia 2002

14. Douthwaite A., Lintott G. Gastroscopic observation of effect of aspirin and certain other substances on stomach// Lancet.- 1938-№2.-Р.1222-1225

15. FDA Public Health Advisory: FDA announces important changes and additional warnings for COX-2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) [http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/ COX2.htm]. 

16. Holzer P., Maggi C.A. Dissociation of dorsal root gangilon neurons into afferent and efferent-like neurons// Neuroscience.-1998.-№86(2).-Р.389-398. 

17. Holzer P. Capsaicin: cellular targets, mechanisms of action, and selectivity for thin sensory neurons //The Regulatory Peptide Lett.- 1991.-№43(2).-Р.143-201 

18. Jajic Z., Malaise M., Nekam K. et al. Scarpignato Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis// Clin.Exper.Rheumat., -2005.-№23.-Р.809-818 

19. Kean W.F., Buchanan W.W. The use of NSAIDs in rheumatic disorders 2005: a global perspective //Inflammopharmacology. -2005.-№13(4).-Р.343-370  

20. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Arroyo M.T. et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations// Gut.- 2006.-№55.-Р. 1731–1738

21. Laporte J., Ibanez L., Vidal X. et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents// Drug Saf. -2004.-№27.-Р.411-420  

22. Lipwoth L., Friis S., Blot W.J. et al. A population-based cohort study of mortality among users of ibuprofen in Denmark// Am. J. Ther.-2004.-№11.-Р.156-163

23. Marcolongo R, Frediani B, Biasi G. et al. Metanalysis of the tolerability of amtolmetin guacyl, a new, efficacious, non-steroidal anti-inflammatory drug, compared with traditional NSAIDs //Clin Drug Invest.- 1999.-№17.-Р.89-96

24. Montrone F, Santandrea S, Caruso I et al. Amtolmetin guacyl versus piroxicam in patients with osteoarthritis //J Int Med Res.- 2000.-№28.-Р.91-100

25. Pisano C., Grandi D., Morini G. et al. Gastrosparing effect of new antiinflammatory drugs amtolmetin guacyl in the rat involvement of nitric oxide// Dig. Dis. Sci.-1999.-№44.-Р.713-724  

26. Pisano C, Grandi D, Morini G, et al. Gastrosparing effect of new antiinflammatory drug amtolmetin guacyl in the rat. Involvement of nitric oxide// Dig Dis Sci.- 1999.-№44.-Р.713-724 

27. Rainsford K. Leukotrienes in the pathogenesis of NSAID-induced gastric and intestinal mucosal damage. //Agents Actions. – 1993. – №39. – Р.24-26

28. Tubaro E, Belogi L, Mezzadri CM, et al. Studies on the gastric tolerability of the new non-steroidal anti-inflammatory drug amtolmetin guacyl //Arzneimittel Forschung.- 1995.-№45 (II).-Р.1298-1302 

29. Taha A., Angerson W., Nakshabendi I. Gastric and duodenal mucosal blood flow in patients receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs--influence of age, smoking, ulceration and Helicobacter pylori. //Aliment. Pharmacol. Ther. - 1993.- №7. –Р.41-45

30. Tubaro E, Belogi L, Mezzadri CM, et al. The mechanism of action of amtolmetin guacyl, a new gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug //Eur J. Pharmacol.-2000.-№387.-Р.233-244 

31. Tubaro E, Belogi L, Mezzadri CM: Anti-inflammatory and antiplatelet effect of Amtolmetin Guacyl, a new gastroprotective non-steroidal anti-inflammatory drug. Arzneim Forsch//Drug Res.- 2001.-№51.-Р.737-42. 

32. Vane J. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs.//Nat New Biol. -1971.-№231(25).-Р.232-235

33. Vane J., Botting R. New insights into the mode of action of anti-inflammatory drugs// Inflamm Res. -1995.-№44(1).-Р.1-10

34. Venerino M., Malfertheiner P. Interaction of Helicobacter pylori infection and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in Gastric and Duodenal Ulcers // Helicobacter. -2010.-№15.-Р. 239-250

35. Wilner KD, Rushing M, Walden C et al.: Celecoxib does not affect the antiplatelet activity of aspirin in healthy volunteers// J Clin Pharmacol.- 2002.-№42.-Р.1027-300-72

А.Ю. Черемисина, Р.Г. Сайфутдинов, М.Ф. Исмагилов

ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

 

Анна Юрьевна Черемисина

аспирант кафедры терапии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Г.Казань ул. Гвардейская 44-59, 420037

 89172963349 e-mail:Anya175@yandex.ru

Рафик Галимзянович Сайфутдинов

д.м.н., проф., зав. кафедрой терапии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Максум Фасахович Исмагилов

д.м.н., проф., кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом медицинской генетики ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

 

Резюме. Целью исследования явилось изучение ассиметрии давления на обеих руках путем суточного мониторирования артериального давления у больных гипертонической болезнью на разных стадиях с учетом типа вегетативного реагирования.. В исследование вошли 122 пациента:больных гипертонической болезнью I, II стадии (n=52 и n=55), группа здоровых обследуемых (n=15). Измерение АД проводилось одновременно на двух руках в течение суток. Оценивалось состояние вегетативной нервной системы, проводилось ультразвуковое исследование экстракраниальных сосудов. Статистическая обработка данных производилась с помощью программы «Статистика 7 ».

Результаты: Среднесуточное АД было повышено в обеих группах.В то же время закономерно выше САД и ДАД в группе больных ГБ IIcтадии на правой руке, тогда как на левой - наоборот эти показатели выше в группе больных ГБ I стадии. У обладающих ассиметрией АД достоверно чаще встречались повышенные показатели вариабельности и недостаточная степень ночного снижении артериального давления.В подавляющем большинстве наблюдений,  у больных гипертонической болезнью выявлен симпатикотонический тип вегетативного реагирования.

Ключевые слова: гипертоническая болезнь, суточное холтеровское мониторирование артериального давления, суточный профиль артериального давления, вегетативная нервная система.

 

Some aspects of the relationship asymmetry blood pressure and type of vegetative response in patients with hypertension.

 

 A.Y. Cheremisina, R.G. Saifutdinov, M.F. Ismagilov

Kazan State Medical University of Department on Public Health Care and Social Development.

 

Abstract. The aim of the study was increas of assymetry blood pressure on both hands by daily monitoring of arterial pressure and type of vegetative regulation at patients with hypertension in different stages.

Materials and methods. 122 patients with hypertension of I and II stages (n=52 and n=55) and patients without hypertension entered in research. Monitoring of blood pressure was carried at the same time on two hands. A condition of VNS were estimated by rythmocardiomonitor. Statistic research was made by the program «Statistics 7».

Results: Daily average of blood preasure was raised in both groups. At the same time in group of hypertension of II stage blood pressure higher on the right hand whereas on the left - on the contrary these indicators are higher in group of hypertension of the I stage. Patients with asymmetry in blood pressure were significantly more frequent higher performance variability, and deficient night lowering blood pressure. In overwhelming majority of supervision, at patients with hypertension revealed sympatic type of vegetative reaction.

Keywords: Hypertension, daily monitoring of arterial pressure, a daily profile of arterial pressure, vegetative nervous system.

 

Артериальная гипертония (АГ) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний сердечно-сосудистой системы. По материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы "Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации", распространенность еесреди населения составляет 39,5%, являясь одним из важнейших факторов заболеваемости, инвалидизации и смертности людей наиболее трудоспособного возраста [9].  Патофизиологические механизмы влияния уровня АД и его суточного ритма на формирование поражений органов-мишеней продолжают изучаться. Недавнее британское исследование указывает, что разница АД при измерении на обеих руках в 15 мм рт ст и более, на 70% увеличивает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [16]. Известно, что нарушенная вегетативная регуляция с повышением симпатической активности приводит к формированию суточного профиля АД, неблагоприятного в отношении прогноза и развития осложнений у больных АГ [10,12]. Структура вегетативной нервной системы предусматривает наличие парных, симметричных образований, оказывающих регуляторные воздействия на соответствующую половину туловища. Предполагается однозначность управляющих воздействий на ткани-мишени справа и слева. Однако, как показывает изучение литературы, имеется достаточно большое количество случаев, когда данный постулат не соблюдается. Согласно литературным данным у каждого третьего мужчины и каждой четвертой женщины имеются симптомы асимметрии артериального давления. Среди причин, которые могут вызывать асимметричность регистрируемых процессов, выделяют морфологические факторы[16,17]. Но данные факторы не могут объяснить случаи асимметрий, носящий транзиторный характер или смены стороны доминирования на противоположную. До конца не ясно как вегетативная авторегуляция действует на различные звенья патогенеза сердечно-сосудистых осложнений и насколько влияние этого фактора может ухудшить прогноз больных АГ [9,11]. Более того, даже у одного и того же больного факторы, инициирующие заболевание, и механизмы, обеспечивающие поддержание высокого АД, бывают различными [5]. Этим в определенной мере можно объяснить иногда противоречивые результаты исследований по изучению патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний при АГ. Ких числу,относятся - особенности вегетативного статуса и изменение деятельности различных звеньев ВНС [2,6]. Известно также, что функциональные нарушения вегетативной регуляции могут быть начальной обратимой стадией заболеваний различных органов и систем в первую очередь, сердечно-сосудистой [7,12].

 

В связи с этим была поставлена цель: провести сравнительный анализ суточного профиля АД, у лиц, страдающих АГ с учетом типа вегетативной конституции, выявить лица с ассиметрией АД.

 

 Материалы и методы:

Исследование проведено в ГАУЗ РКБ №2 МЗ РТ. Г.Казани, на базе кафедры терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздравсоцразвития РФ. Обследовано 122 пациента. При поступлении они были рандомизированы на 2 группы: 1 - больные ГБ I стадии и 2 - ГБ II стадии. В первую группу вошли 52 человека, с диагностированной АГ в течение 2-5 лет (средний возраст - 20,2±1,5 лет). Вторую группу составили 55 человек (средний возраст 58,5±1,2 лет), страдающие ГБ IIcтадии, в течение 10-15 лет. Все больные получали стандартную антигипертензивную терапию. Также была изучена группа здоровых лиц в количестве 15 человек (средний возраст 35 ±1,5 лет)

 

Критериями исключения из исследования были: пациенты с острым коронарным синдромом, острым инфарктом миокарда, острым нарушением мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточностью, вторичной артериальной гипертензией, женский пол, возраст менее 18 лет. Всем пациентам до начала лечения проведено стандартное клиническое обследование, включая ЭКГ, эхокардиографию, УЗИ почек, измерение АД, а также лабораторные исследования: общий анализ крови, глюкоза крови, креатинин, мочевина, общий холестерин, b-липопротеиды, общий анализ мочи, анализ мочи по Ничепоренко и тест на микроальбуминурию.

 

Измерение АД проводилось одновременно на двух руках в течение суток с помощью аппаратов Shiller BR-102 plus S/N:290.02773 и BR-102 plus S/N:290.02809 (Швейцария): в дневные часы (7.00-22.00) каждые 15 минут, в ночные часы (22.00-7.00) каждые 30 минут. Каждому пациенту был выдан дневник мониторирования, в котором он отмечал эпизоды физической, психоэмоциональной активности, прием лекарственных препаратов и свои жалобы.

 

Состояние ВНС оценивались методом кардиоинтервалографии с помощью ритмокардиомонитора ЭЛОН-001М2 (Россия).

 

Статистическая обработка данных производилась с помощью программы «Статистика 7». Всем обследуемым проводилось УЗДГ экстракраниальных сосудов для исключения морфологических причин ассиметрии АД.

 

До начала исследования были отменены вазоактивные лекарственные препараты (за 48 часов) и диуретики (за сутки). Употребление кофе, алкоголя и курение запрещалось в течение 6 ч, предшествовавших исследованию.

 

Результаты и обсуждение:

Данные приведенной ниже таблицы свидетельствуют о том, что среднесуточное АД повышено в обеих группах, в то время как закономерно выше САД и ДАД во II группе на правой руке, тогда как на левой - наоборот эти показатели выше в I группе обследованных.

 

Таблица 1.

Основные показатели суточного мониторирования АД (M±m) с двух сторон в обследованных группах.

 

Показатели	Временной диапазон АД	I группа (n=52)		II группа (n=55)
		Правая рука	Левая рука	Правая рука	Левая рука
САД мм рт.ст.	Среднее	150±0,43**	155±0,65**	155±0,7**	148±0,6**
	День	147±0,4**	154±0,72**	155±0,6**	148±0,5**
	Ночь	138±0,8**	142±0,7**	140±0,93**	130±0,77**
ДАД мм рт.ст.	Среднее	96±0,9	98±0,8	100±1,23*	97±1,01*
	День	100±0,9*	97±0,8*	105±1,03**	98±1,14**
	Ночь	92±1,02	94±0,86	97±1,6*	92±1,7*

 

Примечание: достоверность различий между измерениями САД и ДАД на правой и левой руках внутри группы *p<0,05; **p<0,01

 

Приведенные данные наглядно отображаются в гистограммах рис.1 и 2.

Рис.1.

Анализ суточного профиля АД в I группе обследованных.

 

 

Рис. 2.

Анализ суточного профиля АД во II группе обследованных.

 

Из обследованных пациентов у 14% была выявлена ассиметрия АД более 10 мм рт ст.

В этой группе больных выявлены в 98% повышенные показатели вариабельности и в 96% недостаточная степень ночного снижения АД. Данные сдвиги, среди прочих возможных причин, можно трактовать как усиление тонических проявлений обоих отделов вегетативной нервной системы, с вероятным преобладанием симпатического отдела

Суммированные показатели ВНС у обследованных групп представлены в таблице 2.

 

Таблица 2.

Показатели кардиоинтервалографии (M±m) в обследованных группах пациентов.

Показатели КИГ	I группа  (n=20)	II группа (n=30)	Группа здоровых
Мo (мода)	0,6±0,12	0,4±0,16	0,82±0,04
АМо% (амплитуда моды)	46,8±0,33**	47,1±0,3**	42,0±0,9
∆Х (вариационныйразмах)	0,28±0,03*	0,32±0,03*	0,2±0,01
ИН усл.ед	142	150	120

Достоверность различий между группой здоровых и группами  обследованных * p<0,05,**p<0,01.

 

Из таблицы 2 видна тенденция к снижению показателей моды, достоверное повышение показателей амплитуды моды, а также вариационного размаха и индекса напряжения в обеих группах по сравнению с группой здоровых. Отмеченная динамика показателей КИГ свидетельствует о преобладании симпатического отдела ВНС.

 

Выводы: У больных с ассиметрией АД достоверно чаще встречались повышенные показатели вариабельности и недостаточная степень ночного снижения АД, что само по себе является неблагоприятным прогностическим фактором течения ГБ. Проведенное нами исследование состояния ВНС у лиц страдающих АГ выявило, в подавляющем большинстве наблюдений, симпатикотонический тип вегетативного реагирования.

Литература: 

1. Ахметзянова, Э.Х. Клинико-диагностические особенности суточного профиля артериального давления у больных артериальными гипертензиями различного генеза. Автореф. дисс…. канд. мед. наук.- Москва,2007-20c. 

2. Баевский Р.М.   Оценка адаптационных возможностей организма и риск развития заболеваний / Баевский Р. М.  , Берсенева А. П. //М.: Медицина, Москва-1997- 265с.

3. Болдина Н.В. Особенности вариабельности сердечного ритма и суточного профиля артериального давления у больных гипертонической болезнью с острым нарушением мозгового кровообращения и возможности их медикаментозной коррекции. Автореф. дисс…. канд. мед. наук. - Курск,2009-18с.

4. Гордеева Е.В. Нарушения суточного ритма артериального давления в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений. Автореф. дис…. канд. мед. наук. – Томск, 2009-24c

5. Головкова, О. Б. Влияние комбинированной терапии на суточный профиль артериального давления, эндотелиальную дисфункцию и микроциркуляцию у больных артериальной гипертонией. Автореф. дисс…. канд. мед. наук.- Москва,2009-24C.

6. Ермилова О.А. Суточные ритмы артериального давления и состояние вегетативной регуляции сердца у больных эссенциальной артериальной гипертонией с диастолической дисфункцией левого желудочка. Автореф. дисс…. канд. мед. наук - Нижний Новгород,2007-24c. 

7. Исмагилов М.Ф. Церебральные вегетативные нарушения пубертатного периода. Автореф.дисс…докт. мед. наук – Казань,1986-32 с.

8. Мочалов П.А. Характеристика артериального давления и состояние вегетативной регуляции сердечной деятельности у подростков с различными формами первичной артериальной гипертензии. Автореф. дисс…. канд. мед. наук.- Cпб,2009-23с.

9. Никольский B.C. Нарушение баланса между парасимпатическим и симпатическим отделами вегетативной нервной системы — фактор, приводящий к асимметрии. Механизмы регуляции сердечно—сосудистой системы. -М.: Гриф, 1999. С.181-182.

10. Чазова И.Е. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации / Чазова И.Е. Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В//.-Москва-2010-5C-264С.

11. Носов, А. Е. Диагностическая значимость показателей суточного мониторирования артериального давления в оценке жесткости сосудистой стенки при артериальной гипертензии. Автореф. дисс…. канд. мед. наук.- Пермь,2008-24С.

12. Сайед Камруззаман. Показатели спектрального анализа сердечного ритма и их связь с особенностями ремоделирования левого желудочка сердца и суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертензией. Автореф. дисс…. канд. мед. наук.- Тверь,2007-18с.

13. Тополянский В.Д. Психосоматические расстройства./ Тополянский В.Д., Струковская М.В.// М.Медицина-Москва-1986-256с.

14. Ханнанова Г.М. Гемодинамические эффекты ингибиторов  ангиотензинпревращающего фермента, влияние на суточный профиль артериального давления, безболевую ишемию миокарда и вариабельность ритма сердца при артериальной гипертонией. Автореф. дисс…. канд. мед. наук.- Уфа,2007-15с.

15. Юрлова С.В. Взаимосвязь параметров гемодинамики и качества жизни у больных гипертонической болезнью. Автореф. дис…. канд. мед. наук – Владивосток,2009-15c.

16. Christopher Clark. Do differences in blood pressure between arms matter?/ Richard J McManus a, Jonathan Mant // The Lancet.-2012- Volume 379, P. 872 – 873.

17. Lombardi F. Clinical implications of present physiological understanding of HRV components // Card. Electrophysiol. Rev. 2002, 6.-P. 245-249.

И.В. Хелимская, С.А. Алексеенко

Дальневосточный государственный медицинский университет

 

Контактная информация

Ирина Васильевна Хелимская – гл.внештатный пульмонолог ДВОСТжд,

доцент кафедры госпитальной терапии, д.м.н. 

680000 г. Хабаровск, ул. Калинина 71, кв. 25, тел дом:32-74-99, сот: 89147760680,

Эл.почта: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Сергей Алексеевич Алексеенко - заведующий кафедрой госпитальной терапии ДВГМУ, профессор, д.м.н.

 

Ранняя диагностика обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ) является одной из актуальных задач пульмонологии. У пациентов с аллергической патологией выявлено повышение температуры выдыхаемого воздуха, снижение ОФВ1 и изменение вязко-эластических свойств трахеобронхиального секрета аналогичное у лиц с легкой степенью бронхиальной астмы. Использование измерения температуры выдыхаемого воздуха с помощью X-halo термометра позволяет на доклинических стадиях выявлять пациентов группы риска по развитию бронхиальной астмы и может быть рекомендовано для применения в амбулаторной практике.

Ключевые слова: бронхиальная астма, аллергические заболевания, методы ранней диагностики ХОЗЛ.

 

B ronchial asthma and allergic pathology - two links of uniform process 

 

I.V. Helimskaya, S.A. Alexseenko

Far East State Medical University, Khabarovsk

 

Early diagnostics of chronic obstructive pulmonary disease is one of actual problems of pulmonology. In patients with allergic pathology the temperature of exhaled air increases, the FEV1 decreases and the viscous properties of a tracheobronchial secret changes as well as at persons with easy degree of bronchial asthma. Use of measurement the exhaled air temperature by means of the X-halo thermometer allows to reveal preclinical stages in risk group patients for development of bronchial asthma and it can be recommended for application in out-patient practice.

Key words: bronchial asthma, allergic diseases, methods of early diagnostics of COPD.

 

Введение

Несвоевременная диагностика бронхиальной астмы (БА), несмотря на широкие диагностические возможности, остается достаточно актуальной проблемой, ведущая к отсроченному лечению и утяжелению течения заболевания [1,3]. Данные обстоятельства объясняются значительной вариабельностью клинических проявлений заболевания. Даже при отсутствии симптомов астмы и бронхиальной обструкции патологические изменения со стороны дыхательных путей могут выявляться в виде умеренного воспаления слизистой и гиперреактивности бронхов [3,4,6]. С другой стороны, бесспорным является тот факт, что атопия и контакты с аллергенами являются чрезвычайно важными факторами риска для манифестации БА. В частности, выявлено наличие эозинофильной инфильтрации слизистой бронхов у больных крапивницей и атопическим синдромом, что позволяет говорить о субклиническом течении воспаления в бронхиальном дереве [1,4,7].

 

В связи вышеизложенными данными мы изучили у лиц имеющих аллергические заболевания и больных с бронхиальной астмой взаимосвязь показателей температуры выдыхаемого воздуха (ТВВ), функции внешнего дыхания и реологических свойств трахеобронхиального содержимого (ТБС) с целью ранней доклинической диагностики БА.

 

Материалы и методы

Всего обследовано 144 человека. Из них 64 пациента с БА различной степени тяжести, 50 человек с внелёгочными аллергическими заболеваниями, как в стадии обострения, так и с аллергией в анамнезе (по 25 человек). В контрольную группу были включены 30 здоровых добровольцев обоего пола без аллергических и других хронических заболеваний бронхолегочной системы, не курящих. Средний возраст обследуемых составил 41 год. Из аллергической патологии у обследуемых лиц отмечалась крапивница на различные аллергены, отек Квинке, поллиноз, атопический дерматит, аллергический ринит или конъюнктивит. У всех этих больных отсутствовали клинические признаки поражения бронхолегочной системы. 

 

Обследование включало в себя врачебное объективное обследование, общую термометрию тела, ОАК, проведение спирографического исследования, пробу с бронхолитиком, определение уровня IgE. Измерение ТВВ проводили с помощью электронного X-halo термометра [11], разработанного нидерландской фирмой Royal Philips Electronics для больных с бронхиальной астмой [8,9,10]. Для исследования вязко-эластических свойств ТБС нами был применен метод изучения реологии консистентных жидкостей по динамике утончения капиллярной нити с помощью системы «Реотестер», проводящей эту процедуру автоматически [2].

 

Статистический анализ

Статистическая обработка и анализ полученных результатов была выполнена с помощью программных пакетов Microsoft Office Excel 2003, «BioStat 2009 Professional». Достоверность различий определялись при помощи критерия Стьюдента, непарного критерия Манна-Уитни, критерия знаков. Силу взаимосвязи определяли с помощью корреляционного и дисперсионного анализов. Различия считались статистически достоверными при р< 0,05. 

 

Результаты исследования

Как показали наши исследования, независимо от возрастной группы у здоровых женщин температура выдыхаемого воздуха составляет 33,63±0,120С, у мужчин 34,36±0,110С (р<0,001). При наличии аллергических заболеваний в анамнезе как у мужчин, так и у женщин отмечается увеличение ТВВ в среднем на 0,70С (р<0,01) по сравнению со здоровыми лицами того же пола. Если обследуемые имели аллергическую патологию в стадии обострения, также отмечалось повышение ТВВ по сравнению с исходными значениями. При этом изменение ТВВ в данном случае достоверно не отличались у мужчин и женщин и составило в среднем 0,40С от исходных величин (р<0,05).

 

 

 

  

Результаты наших исследований показали, что во всех группах больных БА и аллергическими заболеваниями реологические показатели бронхиального содержимого были достоверно выше, чем в контрольной группе (табл.1). При этом выявленные изменения вязко-эластических свойств у пациентов с аллергической патологией, оказались аналогичными показателям у больных БА легкого течения и достоверными в период клинических проявлениях внелегочной аллергии. 

 

По мере изменения физических характеристик секрета отмечалось и изменение ТВВ, показатели которой тесно коррелировали с вязко-эластическими свойствами ТБС (r = 0,51; р<0,05). Наибольшие показатели ТВВ отмечались при клинических проявлениях аллергии и БА среднетяжелого течения (рис.1), вероятно из-за активного воспалительного процесса (p<0,001). 

 

Рис. 1. 

Взаимосвязь изменения ТВВ и времени релаксации при аллергической патологии и бронхиальной астме

 

 

В тоже время при бронхиальной астме легкого течения и аллергии вне обострения показатели ТВВ достоверно не различались, хотя были достоверно выше, чем в контрольной группе (p<0,05). А вот при тяжелом течении БА из-за значительных дискринических нарушений и ремоделирования дыхательных путей отмечается снижение ВЭС бронхиального секрета, ухудшение его физических характеристик и падение ТВВ. Это вполне согласуется с патогенетическими изменениями при данном заболевании [1]. 

 

Субклинические изменения в бронхиальном дереве при аллергической патологии подтверждаются и полученными данными изменения ФВД. Исходные показатели свидетельствуют не только о снижении бронхиальной проходимости при утяжелении БА, но и о том, что у пациентов с внелёгочными формами аллергии в период клинических проявлений отмечается бронхиальная обструкция, уровень которой соответствует аналогичному показателю у больных БА лёгкого течения. Особенно данная тенденция отмечена у больных с внелегочными аллергическими проявлениями в отношении МОС50 и МОС75, значения которых ниже, чем при БА легкого течения, но выше, чем при астме среднетяжелой степени (p<0,01).

 

Выводы: 

1. Полученные нами данные на основе анализа ТВВ, вязко-эластических свойств ТБС и ФВД позволили выявить особенности формирования воспалительного процесса в бронхиальном дереве у пациентов с аллергической патологией и бронхиальной астмой в зависимости от стадии заболевания.

2. Впервые показано, что изменение ТВВ и реологических свойств ТБС у больных с аллергической патологией аналогичны изменениям данных показателей у больных бронхиальной астмой легкого течения, что позволяет рекомендовать измерение ТВВ с помощью электронного  X-halo термометра в пульмонологической практике с целью ранней диагностики БА и формированию групп риска по данному заболеванию. 

3. Пациенты с внелегочной аллергической патологией в период обострения требуют дополнительного исследования респираторной функции легких с целью своевременной коррекции лечебных мероприятий и профилактики развития БА.

 

Литература:

1. Бронхиальная астма / Под ред. Федосеева Г.Б. - Санкт – Петербург, 1996. – 456c.

2. Базилевский А.В., Ентов В.И., Рожков А.Н. Способ определения времени релаксации упруговязких жидкостей. А.С. № = 131864.5 51(4) 01 11/00 // Открытия и изобретения. - 1987. - № 23. - С. 104.

3. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011г.) / Пер. с англ. под ред. А.С. Белевского. - М.: Российское респираторное общество, 2012. - 108с.

4. Исхаки Ю.Б., Гаффарова М.А. Аллергические риносинуситы – предвестники бронхиальной астмы // International journal on immunorehabilitation. – 1997. - №7. – C. 170.

5. Chaudhuri R, Livingston E, McMahon AD, Lafferty J, Fraser I, Spears M, McSharry CP, Thomson NC. Effects of smoking cessation on lung function and airway inflammation in smokers with  asthma //Am J Respir Crit Care Med .2006. - Vol 174(2). –P. 127-33.

6. Holloway JW, Beghe B, Holgate ST. The genetic basis of atopic asthma // Clin Exp Allergy 1999. - Vol 29(8). – P. 1023-32.

7. Nelson HS. The importance of allergens in the development of asthma and the persistence of symptoms // J Allergy Clin Immunol 2000. Vol -105. – P. 628-32.

8. Paredi P., Kharitonov S.A., Barnes P.J. Correlation of exhaled breath temperature with bronchial blood flow in asthma. // Respiratory Research. 2006. - Vol 6. - P. 1-10.

9. Piacentini G.L., Peroni D., Crestani E. at al.  Exhaled air temperature in asthma: methods and relationship with markers of disease. // Clin Exper Allergy 2007. Vol 37.  - P. 415–419.

10. Popov T.A., Dunev S., Kralimarkova T.Z. at al. Evaluation of a simple, potentially individual device for exhaled breath temperature measurement. //Respiratory Medicine. 2007.- Vol 101.- P. 2044-2050.

11. X-halo breath thermometer. Available from http: //www.x-halo.com/information.html

Усанова И.Ю., Козлова Н.М., Лях Г.П.

(Иркутский государственный медицинский университет, ректор – д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра факультетской терапии, зав. – д.м.н., Н. М. Козлова)

 

Усанова Ирина Юрьевна – аспирант кафедры, 664003, г. Иркутск, ул. Красного восстания, 1, тел. 8-(3952)-24-34-33, e-mail: pirusik@gmail.com,

Козлова Наталия Михайловна – заведующая кафедрой, д.м.н., 664003, г. Иркутск, ул. Красного восстания, 1, тел. 8-(3952)-24-34-33, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. ,

Лях Галина Петровна – врач-эндоскопист, г. Иркутск, б. Гагарина, 18, тел. 8-(3852)-24-39-97.

 

В исследование вошли 29 пациентов с избыточной массой тела с жалобами на изжогу (исследуемая группа – ИГ), группа клинического сравнения (ГКС), состоящая из 18 пациентов с нормальным весом с жалобами на изжогу. У 18 пациентов (62%) ИГ и 6 пациентов (33%) ГКС был выявлен щелочной рефлюкс, у 11 исследуемых (38%) ИГ и 12 пациентов (67%) ГКС – кислый.

При сравнении групп был более выражен щелочной рефлюкс у пациентов в ИГ, достоверные различия определялись между показателями кислотности в области пищевода в покое и при стимуляции (р<0.05). У больных в группах с кислым рефлюксом достоверные различия определялись в области пищевода в состоянии покоя и при стимуляции (p<0.05), в кардиальном отделе желудка в покое и после стимуляции (p<0.05). У пациентов с избыточной массой тела и жалобами на изжогу достоверно чаще встречается щелочной рефлюкс, у больных с нормальным весом - кислый рефлюкс. Полученные результаты показывают, что пациенты нуждаются в различных подходах к лечению изжоги в зависимости от массы тела.

Ключевые слова: изжога, рН-метрия, избыточная масса тела

 

P h-metry features in young overweighed patient having gerd

 

 

I. Usanova, N. Kozlova, G. Lyakh

(Irkutsk State Medical University)

 

 Summary. In the study there were 29 overweighed patients having complaints of heartburn (study group - SG), a clinical comparison group (CCG), consisting of 18 standard patients with complaints of heartburn. Alkaline reflux was detected in 18 patients (62%) of the SG and 6 patients (33%) of the CCG, while acid reflux was detected in 11 persons (38%) of the SG and 12 persons (67%) of the CCG. The comparison of the groups showed that the alkaline reflux was more common in patients of the SG, significant differences were determined between the acidity rate in an esophagus at rest and during stimulation (p <0.05). In patients of the groups with acid reflux significant differences were determined in the esophagus at rest and during stimulation (p <0.05), in forestomach at rest and after stimulation (p <0.05). In overweighed patients complaining of heartburn alkaline reflux is more common, while patients with normal weight have acid reflux. Our results demonstrate that patients need to be treated for heartburn in a different way considering the body weight.

Key words: heartburn, pH-metry, overweight

Актуальность проблемы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) связана с увеличением распространенности данного заболевания за последние десятилетия среди взрослого населения, снижением качества жизни и развитием осложнений, приводящих к неблагоприятному исходу. На 6-ой Европейской гастроэнтерологической неделе (Бирмингем, 1997) был провозглашен лозунг: «XX век – век язвенной болезни, XXI век – век ГЭРБ».

 

Изменение структуры патологии пищеварительного тракта привело к тому, что в США ГЭРБ вышла на первое место среди других гастроэнтерологических заболеваний по финансовым затратам на лечение [10]. В период с 1975 по 2005 год в большинстве западных стран заболеваемость ГЭРБ и аденокарциномой пищевода увеличилась в пять раз. Следует отметить, что заболеваемость ГЭРБ растет в наиболее развитых странах Азии. В России распространенность изжоги, как главного клинического критерия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, составляет 20-40% [6,7,8,1].

 

За последние 30 лет по данным ВОЗ количество людей, страдающих ожирением, увеличилось более чем в два раза. Среди лиц от 20 до 45 лет стремительно увеличивается распространенность избыточной массой тела и ожирением. По данным за 2010 год почти 43 миллиона детей до 5 лет имеют избыточный вес. На сегодняшний день 14% населения земного шара страдают избыточной массой тела и ожирением, что ведет к росту распространенности ассоциированных с ожирением заболеваний, таких как желчнокаменная болезнь, неалкогольная жировая болезнь печени и ГЭРБ.

Увеличение индекса массы тела и накопление висцерального жира в два-три раза увеличивает риск развития симптомов рефлюкса. По данным исследований, проведенных в последние годы за рубежом, избыточная масса тела и ожирение по данным 24-часовой рН-метрии увеличивает количество патологических рефлюксов [16,17,9].

 

Другие факторы риска, такие как курение, алкоголь, употребление животных жиров, играют незначительную роль в формировании ГЭРБ [18].

 

Цель работы: изучить особенности параметров 3-х часовой рН-метрии у больных с избыточной массой тела и изжогой в возрасте от 20 до 45 лет.

 

Материалы и методы

В исследование вошли 29 пациентов с избыточной массой тела с жалобами на изжогу (исследуемая группа – ИГ), группа клинического сравнения (ГКС), состоящая из 18 пациентов с нормальным весом с жалобами на изжогу. Возраст пациентов был от 20 до 44 лет. В ходе исследования пациентам проводились общеклинические обследования, в том числе определение объема талии, индекса массы тела, трехчасовая рН-метрия на аппарате Гастроскан-5. Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи персонального компьютера с помощью пакета программ IBMSPSSStatistics, статистическую значимость различий определяли по Т-критерию Манна-Уитни.

 

Трехчасовая рН-метрия позволяет выявить средние значения рН, уточнить характер патологических рефлюксов (кислотный, щелочной) у пациента натощак (базальный уровень рН) и после стимуляции пентагастрином в нижнем отделе пищевода (НОП) на 5 см выше нижнего пищеводного сфинктера, кардиальном отделе желудка (КОЖ), теле желудка (ТЖ), антральном отделе желудка (АОЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК) [4,5]. Оптимальной дозой пентагастрина является 6 мкг/кг массы тела, которая характеризуется максимальной скоростью секреции среди известных раздражителей секреции [11,13]. Данный вид исследования удобен как для стационарных, так и для амбулаторных пациентов в виду незначительных затрат по времени исполнения.

 

Диагноз выставляли на основании критериев диагностики ГЭРБ Монреальского консенсуса [19].

 

Результаты и обсуждения

У 18 пациентов (62%) ИГ и 6 пациентов (33%) ГКС был выявлен щелочной рефлюкс (рис. 1), у 11 исследуемых (38%) ИГ и 12 пациентов (67%) ГКС – кислый (рис. 2).

 

Неравномерное распределение доли кислых и щелочных рефлюксов в различных группах показывает влияние избыточной массы тела на формирование щелочных рефлюксов. Полученные результаты можно объяснить увеличением внутрибрюшного давления у пациентов с избыточной массой тела и забросом щелочного содержимого двенадцатиперстной кишки в просвет желудка и пищевода [12,15].

 

При анализе групп с щелочным рефлюксом базальный параметр рН на уровне пищевода имеет более высокие значения в ИГ. После стимуляции щелочной уровень рН пищевода более выражен в ИГ. Из полученных результатов видно, что при избыточной массе тела после стимуляции происходит усиление обратных перистальтических волн, ведущих к большему ощелачиванию просвета пищевода [14]. Отмечены статистически значимые различия между показателями кислотности в области пищевода в покое и после стимуляции в ИГ и ГКС (р<0,05).

 

В обеих группах (ИГ и ГКС) после стимуляции отмечалось закисление КОЖ, уровень значимости статистических различий между группами был р>0,05.

 

На уровне тела желудка более низкие значения рН (кислая реакция) определялись в ИГ, что связано с выработкой соляной кислоты. В ГКС щелочные показатели рН в покое демонстрируют субанацидность, граничащую с анацидностью согласно критериям Е.Ю. Линара (1968) и Ю.Я. Лея (1987). Полученные результаты демонстрируют истощение обкладочных клеток или атрофию слизистой в области тела желудка у пациентов с нормальным весом и изжогой. В антральном отделе и двенадцатиперстной кишке щелочные показатели до и после стимуляции у пациентов в ГКС были выше. Различия показателей рН-метрии между группами на уровне тела, антрального отдела желудка, двенадцатиперстной кишки достоверно не различались между собой (р>0,05).

 

 

Таблица 1.

Показатели рН-метрии у пациентов с щелочным рефлюксом в зависимости от массы тела

Параметр	ИГ (n=18)	ГКС(n=6)	% между ИГ и ГКС	р
НОП баз	8.75 (8.3-9.3)	8 (7.45-8.65)	-9	0,047
НОП стим	9.2 (8.67-9.3)	8.1 (5.8-8.82)	-12	0,015
КОЖ баз	7.2 (4.32-8.97)	7.9 (4.67-8.25)	+10	0,871
КОЖ стим	6.15 (4.5-7.85)	7.15 (3.57-8.65)	+16	0,82
ТЖ баз	3.95 (2.72-6.85)	7.35 (5.45-7.75)	+86	0,066
ТЖ стим	4.45 (3.75-6.0)	4.8 (3.92-6.67)	+8	0,626
АОЖ баз	6.9 (4.42-8.8)	7.85 (6.65-8.12)	+14	0,923
АОЖстим	6.3 (4.85-9.0)	6.8 (4.62-8.3)	+8	0,626
ДПК баз	6.6 (4.4-8.2)	7.85 (6.87-8.32)	+19	0,31
ДПК стим	6.9 (6.27-7.9)	7.95 (5.57-8.35)	+15	0,626

 

Примечание. Баз – базальный рН-показатель, стим – рН-показатель после стимуляции.

 

При сравнении рН-показателей ИГ и ГКС на уровне пищевода с кислым рефлюксом выявлены более низкие значения у пациентов с избыточной массой тела (р<0,001). Следует отметить, что после стимуляции в основной группе пациентов происходит снижение рН, в то время как в ГКС наблюдается ощелачивание просвета пищевода. Полученные результаты демонстрируют снижение компенсаторных реакций и защитного барьера нижнего пищеводного сфинктера у лиц с избыточной массой тела, что указывает на патологическое повышение внутрибрюшного давления у исследуемых пациентов.

 

В ИГ в кардиальном отделе желудка в покое и после стимуляции показатели рН были ближе к кислому значению, что указывает на более интенсивную выработку соляной кислоты у лиц с избыточной массой тела. Отмечены достоверные различия между группами (р<0,01).

 

В области тела и антрального отдела желудка после стимуляции пентагастрином наблюдалось недостаточное снижение рН в обеих группах, достоверных различий зафиксировано не было.

 

В двенадцатиперстной кишке средний уровень базального рН был различным: в ИГ – 5.4, в ГКС – 3.6. После стимуляции показатели рН в обеих группах  отклонялись в сторону щелочных значений. Достоверных различий обнаружено не было.

 

Таблица 2.

Показатели рН-метрии у пациентов с кислым рефлюксом в зависимости от массы тела

	ИГ (n=11)	ГКС (n=12)	% между ИГ и ГКС	р
НОПбаз	3,7 (3,5-4,1)	5,6 (5,15-7,3)	+51	0,001
НОПстим	3,6 (3,5-5,4)	6,2 (5,8-8,1)	+72	0,001
КОЖ баз	3,4 (2,8-4,1)	5,55 (4,5-6,8)	+63	0,001
КОЖ стим	3,7 (3,1-5,4)	5,65 (4,2-7,4)	+53	0,013
ТЖ баз	3,4 (2,6-5,0)	3,4 (2,32-5,32)	0	0,651
ТЖ стим	3,6 (3,2-4,5)	4,5 (3,4-5,32)	+25	0,449
АОЖ баз	3,8 (3,0-5,7)	5,45 (4,72-5,87)	+43	0,608
АОЖ стим	6,6 (3,4-7,2)	4,6 (3,4-6,7)	-30	0,695
ДПК баз	5,4 (4,6-6,4)	3,6 (5,42-6,77)	-33	0,347
ДПК стим	6,9 (4,8-7,3)	5,8 (4,57-7,37)	-16	0,740

 

Примечание. Баз – базальный рН-показатель, стим – рН-показатель после стимуляции.

 

Выводы:

1)                 У пациентов с ГЭРБ молодого возраста и избыточной массой тела по данным трёхчасовой рН-метрии в 62% случаев встречается щелочной рефлюкс, в то время как у пациентов с ГЭРБ с нормальным весом в 67% случаев выявляется кислый рефлюкс.

2)                 В случае кислого рефлюкса в пищеводе и кардиальном отделе желудка отмечались более низкие показатели рН до и после стимуляции по сравнению с ГКС.

3)                 Пациенты с ГЭРБ в возрасте от 21 до 44 лет в зависимости от массы тела нуждаются в различных подходах к лечению.

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Ивашкин В.Т., Рапопорт С.И., Шептулин A.A. Достижения и перспективы клинической гастроэнтерологии. // Клиническая Meдицина. – 2010. – 88 (4):17-22. 

2. Лея Ю.Я. РН-метрия желудка. – Л.: Медицина, 1987. – 144 с.

3. Линар Е.Ю. Кислотообразовательная функция желудка в норме и патологии. – Рига: Зинатне, 1968. – 438 с. 

4. Рапопорт С.И., Лакшин А.А., Ракитин Б.В., Трифонов М.М. РН-метрия пищевода и желудка при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта / Под ред. Ф.И. Комарова. – М.: Медпрактика-М, 2005. – С. 106-107.

5. Скворцов В.В., Тумаренко А.В., Скворцова Е.М., Одинцов В.В. Внутриполостная рН-метрия как современный метод исследования желудочной секреции. // Поликлиника. – 2009. – № 2. – С. 42-46.

6. Сайфутдинов Р.Г., Трифонова Э.В.   Встречаемость пищеводных проявлений ГЭРБ // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2003. - том 8(5). - С.14-15.

7. Сайфутдинов Р.Г., Трифонова Э.В., Рыжкова О.В.   ГЭРБ. Распространенность среди рабочих и служащих нефтяной промышленности РТ. Особенность клинических проявлений и ее роль в патологии ЖКТ / ИПЦ «Экспресс-плюс», Казань, 2006. – 204 с.

8. Хоменко О.В. Распространенность, факторы риска и клинические проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у взрослого населения Центрального района г. Красноярска: автореф. дисс…канд. мед. наук – Красноярск, 2009. – 26 с.

9. Ayazi S, Hagen JA, Chan LS, DeMeester SR, Lin MW, Ayazi A, Leers JM, Oezcelik A, Banki F, Lipham JC, DeMeester TR, Crookes PF. Obesity and gastroesophageal reflux: quantifying the association between body mass index, esophageal acid exposure, and lower esophageal sphincter status in a large series of patients with reflux symptoms. // J Gastrointest Surg. – 2009. – Aug;13(8):1440-7.

10. Buas MF, Vaughan TL. Epidemiology and risk factors for gastroesophageal junction tumors: understanding the rising incidence of this disease. // Semin Radiat Oncol.  – 2013. – Jan;23(1):3-9 

11. Cargile JL, Burrow JA, Kim I, Cohen ND, Merritt AM. Effect of dietary corn oil supplementation on equine gastric fluid acid, sodium, and prostaglandin E2 content before and during pentagastrin infusion. // J Vet Intern Med. – 2004. – Jul-Aug;18(4):545-9. 

12. Derakhshan MH, Robertson EV, Fletcher J, Jones GR, Lee YY, Wirz AA, McColl KE. Mechanism of association between BMI and dysfunction of the gastro-oesophageal barrier in patients with normal endoscopy. // Gut. – 2012. –  Mar;61(3):337-43.

13. Eliassi A, Aleali F, Ghasemi T. Peripheral dopamine D2-like receptors have a regulatory effect on carbachol-, histamine- and pentagastrin-stimulated gastric acid secretion. // Clin Exp Pharmacol Physiol. –  2008. – Sep;35(9):1065-70. 

14. Fernando Fornari, Kathleen Blondeau, Veerle Mertens, Jan Tack, Daniel Sifrim. Nocturnal Gastroesophageal Reflux Revisited by Impedance-pH Monitoring. // J Neurogastroenterol Motil. – 2011. –  April; 17(2): 148–157.

15. Gao L, Weck MN, Rothenbacher D, Brenner H. Body mass index, chronic atrophic gastritis and heartburn: a population-based study among 8936 older adults from Germany. Body mass index, chronic atrophic gastritis and heartburn: a population-based study among 8936 older adults from Germany. // Aliment Pharmacol Ther. – 2010. – Jul;32(2):296-302.

16. Hajar N, Castell DO, Ghomrawi H, Rackett R, Hila A. Impedance pH confirms the relationship between GERD and BMI. // Dig Dis Sci. –  2012. – Jul;57(7):1875-9.

17. Ricci G, Amella C, Forti E, Rossi A, Bersani G, Dari S, Pasini V, Maimone A, Alvisi V. 24-h pH-metry and multichannel intraluminal impedance monitoring in obese patients with and without gastroesophageal reflux disease symptoms. // Obes Surg. – 2011. – Jan;21(1):48-53.

18. Sonnenberg A. Effects of environment and lifestyle on gastroesophageal reflux disease. // Dig Dis. –  2011. – 29(2):229-34.

19. Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P., Dent J., Jones R. and the Global Consensus Group. Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence–based consensus. // Am. J.Gastroenterol. – 2006. – V. 101. – P. 1900–1920.

 

Трифонова Элла Викторовна

к.м.н., научный сотруник ЦНИЛ ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, МСЧ ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска

Трифонова Элла Викторовна – 420012, г. Казань, ул. Муштари, 11, тел.: 8-919-620-52-62, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Резюме. В последнее время, стали обращать более тщательное внимание на липидный обмен и его связь с формированием желчекаменной болезни (ЖКБ). Цель исследования. Изучить липидный спектр крови у больных с ЖКБ. Материал и методы. Обследован 391 больной с ЖКБ в возрасте 18-60 лет. Диагноз верифицировали по УЗИ. Определяли содержание в крови общего холестерина (ОХЛ), триглицеридов (ТГ), холестерин липопротеидов (ЛП) и ЛП (ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, хиломикроны). Статистический анализ материала осуществляли по программе Microsoft Excell. Результаты. У женщин и мужчин с ЖКБ отмечается большее содержание липидов по сравнению с контролем. У мужчин снижен холестерин ЛПВП. У обследованных пациентов имеется одинаковая встречаемость IIa и IIb типов и реже IV типа дислипидемии. Заключение. Для улучшения пероральной растворимости холестериновых камней необходимо учитывать многие факторы влияющие на его формирование: особенности местности, влияющей на распространенность данного заболевания, традиции питания, профессиональных факторов и т.д. Не нужно забывать, что повышение уровня в крови желчных кислот может привести к непредсказуемым результатам. Надо искать новые подходы и комбинации препаратов для лечения ЖКБ.

Ключевые слова: липиды, кровь, липопротеины, ЖКБ.

 

Recently, began to pay more careful attention to a lipid exchange and its communication with Gallstone disease (GD) formation. Aim. To study a lipidic range of blood at patients with GD. Material and methods. 391 patients with GD at the age of 18-60 years are surveyed. The diagnosis verified on ultrasonography. Determined the content in blood of the total cholesterol, triglycerides, cholesterol lipoproteins and lipoproteins. The statistical analysis of a material carried out according to the Microsoft Excell program. Results. At women and men with GD the bigger maintenance of lipids in comparison with control is noted. At men lipoproteins high density cholesterol is lowered. The surveyed patients have an identical occurrence of IIa and IIb of types less often than the IV type of a dislipidemiya. Conclusion. For improvement of perorale solubility of cholesterol stones it is necessary to consider many factors influencing its formation: features of the district influencing prevalence of this disease, tradition of a food, professional factors, etc. It isn't necessary to forget that increase of level in blood of bilious acids can lead to unpredictable results. It is necessary to look for new approaches and combinations of preparations for GD treatment.

Key words: lipids, blood, lipoproteins, gallstone disease.

 

Введение 

При желчекаменной болезни (ЖКБ) в основном изучают обмен холестерина [1], т. к. во-первых, перенасыщение им желчи является одним из условий формирования камней [2]. Во-вторых, встречаемость в популяции холестериновых камней достигает 80-90% [3, 4]. На этом основании, пероральная терапия растворения камней направлена на применение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) [5]. Однако, даже у идеально подобранных больных, эффект небольшой и достигает лишь 15-20% [3, 6]. По-видимому, в связи с этим, в последнее время, стали обращать более тщательное внимание на липидный обмен и его связь с формированием холестеринассоциированной патологии желчного пузыря [7, 8].

 

Цель исследования: изучить липидный спектр крови у больных с ЖКБ.

 

Материал и методы 

Нами в МСЧ ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска (Республика Татарстан) обследован 391 больной с ЖКБ в возрасте 18-60 лет: 197 мужчин (средний возраст 47,9±1,6 лет) и 194 женщины (средний возраст 44,8±0,6 лет) (р=0,062).

 

ЖКБ верифицировали по УЗИ на сканирующем комплексе. При необходимости проводили компьютерную томографию желчного пузыря (ЖП) на томографе третьего поколения «Somatom DRH» для оценки плотности конкрементов по Хаунсфилду.

 

Общий анализ крови осуществляли на гематологическом анализаторе «SE-9000» фирмы «Sysmex» (Япония).

 

Содержание общего холестерина (ОХЛ), триглицеридов (ТГ), бирирубина, АлТ, АсТ, ГГТП, электролитов в сыворотке крови и желчи определяли на анализаторе «Pronto» (Италия).

Холестерин липопротеидов (ЛП) и сами ЛП (ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, хиломикроны) крови исследовали на комплексе «Microtech 648 PC» («Interlab», Италия) с использованием программы «Lipoproteins».

 

Индекс массы тела (ИМТ) высчитывали по формуле Кетле. (ИМТ = вес (кг)/рост (м2)).

 

Обработка данных. Статистический анализ материала осуществляли по программе Microsoft Excell. При нормальном распределении определяли среднюю арифметическую (М) и ошибку средней (М±m). Показатели считали значимыми при р<0,05.

 

Результаты исследования 

У больных, страдающих ЖКБ выявляются определенные сдвиги в липидном спектре крови (таблица 1). Так, у женщин отмечается тенденция к большему их содержанию по сравнению с контролем. Однако достоверность имеется только для триглицеридов. У мужчин все показатели липидов выше нормы, за исключением холестерина ЛПВП. Но достоверность отмечается лишь по общему холестерину. Если сравнивать гендерные различия по содержанию липидов, можно отметить следующую тенденцию. У женщин достоверно ниже уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП и выше триглицеридов и холестерина ЛПВП. По-видимому, это обусловлено тем, что они меньше связаны с физическим трудом и у них выше ИМТ.

Никитина Н.М., Ребров А.П., Нам И.Ф., Афанасьев И.А.

ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Минздрава России

ГУЗ Областная клиническая больница,  г. Саратов

 

Никитина Наталья Михайловна – доктор медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии лечебного факультета

Ребров Андрей Петрович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии лечебного факультета 

Нам Ирина Фёдоровна – заведующая ревматологическим отделением ГУЗ «Областная клиническая больница»

Афанасьев Илья Альбертович – врач-интерн кафедры госпитальной терапии лечебного факультета

 

В статье представлены результаты изучения двух групп пациентов с ревматоидным артритом (РА), длительно наблюдавшихся в ревматологическом отделении ГУЗ «Областная клиническая больница» г. Саратова в 2008 и 2012 году соответственно. Проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) в изученных группах, проанализирована возможность достижения целей лечения РА в соответствии с положениями концепции TREAT TO TARGETS (Т2Т). БПВП в 2012 году назначались у 95,1% пациентов, в 2008 году - у 64%. Препаратом выбора для лечения РА остается метотрексат, БПВП второй линии - сульфасалазин. Цель лечения при РА в соответствии с концепцией Т2Т достигнута у 27,4% больных в 2012 году и у 10,4% пациентов в 2008 году. Возможными причинами «недостижения» цели является недостаточная доза метотрексата, побочные эффекты терапии, ведущие к применению неэффективной дозы препарата, временному прекращению приема или к отмене базисного препарата с последующей неадекватной коррекцией дозы заменяющего его БПВП, а также невозможность широкого использования генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).

Ключевые слова: Ревматоидный артрит, концепция TREAT TO TARGETS (Т2Т), базисные противовоспалительные препараты (БПВП). 

 

This work contains some results of the study of two groups of patients with rheumatoid arthritis observed in a rheumatology department of the Saratov Region Clinical hospital in 2008 and 2012 years. An efficiency and safety of disease-modifying therapy has been analyzed; a possibility of TREAT TO TARGETS (T2T) strategy results realization in rheumatoid arthritis treatment also has been researched. 95,1% of patients receive disease-modifying drugs (DMARD) in 2012, and 64% patients – in 2008. Metotrexate still used as a “first-line” DMARD in rheumatoid arthritis; sulfasalazine serves as a medication of the second-line. Т2Т aims have been received in 24,7% (in 2012) and 10,4% (in 2008) patients only. Causes of disease-modifying therapy low efficiency possibly are: metotrexate’s low doses (in 44,5% patients), unwanted effects and the same factors associates with treatment discontinuation, non-adequate doses correction and impossibility of disease-modifying biological agents wide administration.

Key words: Rheumatoid arthritis, TREAT TO TARGETS (Т2Т) strategy, disease-modifying anti-rheumatoid drugs (DMARD). 

 

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных заболеваний, встречающееся в общей популяции с частотой до 1% и характеризующееся стойкой потерей трудоспособности пациентов, повышением риска развития кардиоваскулярных заболеваний, высокой стоимостью лечения и необходимостью постоянного контроля лабораторных показателей [20].

 

В соответствии с современной концепцией TREAT TO TARGET (Т2Т), предусматривающей достижение ремиссии или постоянное поддержание низкой активности заболевания [18], базисные противовоспалительные препараты (БПВП) являются основой лечения РА [8]. Целью их назначения является улучшение качества жизни пациента, выраженное и стойкое снижение активности системного воспаления, замедление прогрессирования эрозивных процессов в суставах. В настоящее время возможности патогенетического лечения РА значительно расширились за счет внедрения средств нового поколения, цитостатических препаратов - лефлуномида и генно-инженерных биологических препаратов (блокаторов рецепторов к интерлейкину-1 и -6, ингибиторов фактора некроза опухоли-α, средств, влияющих на пролиферацию и активность субпопуляций В- и Т-лимфоцитов) [1].

 

В соответствии с рекомендациями Европейской антиревматической лиги (EULAR), лечение синтетическими БПВП должно быть начато сразу же после верификации диагноза РА, причем препаратом первого выбора должен являться метотрексат (МТ) или лефлуномид (ЛФ), применение которого предпочтительно у больных на очень ранней или ранней стадии заболевания. При этом должно осуществляться мониторирование клинических и биохимических показателей активности РА, а также оцениваться переносимость выбранного базисного средства. При непереносимости выбранного БПВП, наличии противопоказаний к его применению, а также при недостижении целей лечения необходимо осуществить переход на другое базисное средство, комбинации различных БПВП [4], в случае тяжелого течения заболевания, рефрактерного к проводимой базисной терапии, требуется решение вопроса о назначении генно-инженерных биологических препаратов [19].

 

В соответствии с рекомендациями Американской коллегии ревматологов (ACR) базисная терапия РА может проводиться как в режиме монотерапии, так и в виде двойных либо тройных комбинаций БПВП. Выбор схемы лечения определяется активностью заболевания, наличием факторов неблагоприятного прогноза, длительностью и эффективностью предшествовавшего лечения. Относительно позднее начало базисной терапии, сохранение активности РА на фоне монотерапии БПВП 1-й и 2-й линий зачастую требует назначения пациентам нескольких БПВП. Мониторирование показателей активности РА в случае достижения ремиссии или низкой активности должно проводиться не реже 2-4 раз в течение года. 

 

В настоящее время проведено не много работ по изучению возможности достижения цели при лечении больных РА. В основном они касаются раннего ревматоидного артрита [7, 10,17].

 

Целью нашей работы явилась сравнительная оценка возможностей достижения целей лечения ревматоидного артрита в соответствии с положениями концепции Т2Т при ведении больных в реальной клинической практике в Саратовском регионе на современном этапе и в 2008 году. Основные задачи исследования: определение частоты назначения БПВП в обследованных группах пациентов; выявление наиболее часто используемых базисных средств; оценка режимов терапии; анализ структуры комбинированных режимов базисной терапии РА; оценка переносимости и безопасности наиболее часто применяемых БПВП, изучение структуры нежелательных эффектов и причин отмены препаратов.

 

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладной программы Microsoft Excel. В исследование включали только тех пациентов, которые подписали информированное согласие. Протокол обследования был утвержден этическим комитетом ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им.В.И. Разумовского Минздрава России. 

 

Материалы и методы. Обследованы две группы больных ревматоидным артритом. В первую (2008 год) были включены 134 больных РА: 112 (83,6%) женщин и 22 (16,4%) мужчины, средний возраст пациентов - 48,7±11,6 лет, продолжительность заболевания - 10,7 ±8,3 лет. Во вторую группу (2012 год) вошли 204 больных РА: 162 (79,4%) женщины и 42 (20,6%) мужчины, средний возраст 57±0,9 лет, средняя продолжительность РА - 9,9±4,6 лет. Все пациенты наблюдались в ревматологическом отделении областной клинической больницы, областной поликлинике и поликлиниках г. Саратова. Диагноз РА устанавливался с использованием критериев ACR (1987), а при раннем артрите - классификационных критериев ACR-EULAR (2010). Все пациенты на момент исследования получали терапию БПВП в стабильной дозе в течение 3-х и более месяцев. Активность РА оценивали по индексу DAS28. Клиническая характеристика обеих групп больных РА дана в таблице 1. 

 

Обследование пациентов включало в себя оценку активности заболевания и эффективности терапии (по критериям EULAR) с использованием DAS28, рентгенографию пораженных суставов, исследование общего и биохимического анализов крови, количественное определение (у 134 больных в 2008 году и 199 больных в 2012 году) уровня ревматоидного фактора. Для анализа проводимой терапии, её эффективности и переносимости проводилось анкетирование, объективный осмотр больных, учитывались данные амбулаторной карты и/или историй болезни стационарных больных. 

 

На момент включения в исследование 25,3% больных первой группы и 24,4% больных второй группы имели раннюю стадию заболевания (до 2-х лет болезни). В обеих группах преобладали серопозитивные по ревматоидному фактору пациенты (58,2% и 78,9%, соответственно). Внедрение современных методов иммунологического исследования к 2012 году позволило выявить 43,3% больных, позитивных по антителам к модифицированному цитрулинированному виментину (antiMCV). 

 

Внесуставные проявления отмечались у 98 (73,1%) больных в 2008 году и у 65 (31,9%) больных в 2012 году [Таблица 1]. Обращает на себя внимание, что ревматоидные узелки и фиброзирующий альвеолит выявлялись чаще у больных, обследованных в 2012, чем в 2008 году. Такие внесуставные проявления, как синдром Рейно, амиотрофия в настоящее время исключены из новой классификации РА (2007). 

 

Неэрозивное поражение суставов по данным рентгенографии было у 43 (44%) больных первой группы и у 114 (57,4%) пациентов второй группы. В обеих группах преобладали пациенты с III классом функциональных нарушений.

 

Результаты

В 2008 году БПВП получали 86 (64%) пациентов, в 2012 году - 194 (95,1%) больных РА. Наиболее часто используемым БПВП для лечения РА был и остается МТ [Таблица 2].

В 2012 году первым БПВП в 164 (84,5%) случаях являлся МТ. В 2008 году его получали 64 (75%) пациентов. Другие БПВП использовались значительно реже. 

 

Сроки начала терапии БПВП после верификации диагноза в настоящее время были следующими: менее 6 месяцев – у 72 (31,7%) больных, через 1-2 года – у 51 (26,3%), от 3 до 10 лет – у 40 (20,6%), 11-20 лет – у 18 (9,28%), 21-30 лет – у 8 (4,1%), свыше 30 лет – у 5 (2,58%) больных. Таким образом, необходимо отметить, что 123 (63,4%) больных начали прием базисных препаратов на очень ранней и ранней стадиях заболевания.  

 

Лефлуномид, являющийся средством первого выбора для лечения раннего РА, в дебюте заболевания получали лишь единичные больные как в 2008, так и в 2012 году. 

 

В дальнейшем 61 больной первой группы (2008 год) продолжил прием МТ длительно. Наиболее часто, а именно у 57 (93,4%) больных использовались относительно низкие дозы препарата (от 7,5 до 12,5 мг в неделю), только у 3 (4,9%) – 15 мг в неделю и у 1 (1,6%) больной – 20 мг в неделю [Таблица 3]. Прекратили прием МТ 9 пациентов. При отсутствии эффекта от монотерапии МТ использовалась его комбинация с сульфасалазином (5 больных), лефлуномидом (2 больных), что позволило снизить дозу обоих препаратов и добиться положительной клинической динамики. 

 

Во второй группе (2012 год) 145 (74,7%) пациентов продолжали принимать МТ или терапия МТ назначалась после неэффективности предшествующей базисной терапии. Длительность применения МТ в качестве основного базисного препарата составляла от 2-х до 14-ти лет. 76 (52,4%) пациентов длительно принимали МТ в низких дозах [Таблица 3]. Ввиду недостаточной эффективности МТ в режиме монотерапии, при необходимости снижения его дозы в силу развития нежелательных эффектов у 37 (19,1%) пациентов, получавших базисную терапию, был осуществлен переход на комбинированное лечение [Таблица 3]. По различным причинам у ряда больных имела место замена МТ на иные базисные средства, в том числе: сульфасалазин – у 43 (22,2%) пациентов, лефлуномид – у 13 (6,7%), гидроксихлорохин – у 1 (0,5%), хлорохин – у 1 (0,5%), азатиоприн – у 1(0,5%) пациента. В процессе лечения отмечено 97 эпизодов отмены МТ или временного прекращения его приема. Причинами отмены МТ являлись: нежелательные явления – у 61 (62,9%) больных, недостаточная клиническая эффективность – у 9 (9,3%) пациентов, аллергические реакции – у 6 (6,2%), выраженное снижение активности РА – у 13 (13,4%), тяжесть сопутствующих заболеваний – у 3 (3,1%), высокая стоимость препарата – у 2 (2,1%), отсутствие препарата в аптечной сети – у 1 (1%), прочие причины – у 2 (2,1%) больных. Структура нежелательных эффектов МТ представлена в таблице 3. Наиболее часто встречалось повышение уровня трансаминаз крови. Высокое распространение трансаминаземии может быть связано с невозможностью использования пациентами МТ одного производства (длительное отсутствие в аптечной сети эталонного препарата – метотрексата Эбеве), плохой переносимостью МТ отдельных производителей.

 

Во второй группе у 6 (2,9%) больных в связи с недостаточной эффективностью базисной терапии использовались препараты генно-инженерной биологической терапии: у 2-х пациентов – ритуксимаб (в течение 2-х последних лет), у 4-х больных – инфликсимаб, у одной из них инфликсимаб в связи с развитием резистентности через 17 месяцев терапии был заменен на абатацепт.

 

Поскольку целью лечения РА является достижение ремиссии или низкой активности заболевания, мы проанализировали показатели активности РА на момент включения в исследование на фоне проводимой терапии [Таблица 4]. В процессе лечения в группе больных, обследованных в 2008 году, низкая активность заболевания была достигнута у 14 (10,4%), умеренная - у 34 (25,4%). Сохранялась высокая активность РА у 86 (64,2%) пациентов.

 

В 2012 году на фоне проводимой в течение не менее трех месяцев базисной терапии удалось достигнуть низкой активности заболевания у 55 (29,6%) больных, ремиссии - у 1 (0,5%) пациента. Умеренная активность сохранялась у 103 (50,5%) пациентов, а у 47 (23%) больных отмечалась высокая активность заболевания.

 

Обсуждение

Основой лекарственной терапии РА являются базисные противовоспалительные препараты (БПВП). В настоящее время в связи с появлением в арсенале ревматологов новых, высокоэффективных препаратов для лечения РА, влияющих на саму «основу» системного воспаления, изменились цели лечения. Лишь десятилетие назад считалось справедливым мнение о том, что остановить прогрессирование уже начавшегося РА невозможно, между тем, на современном этапе в литературе широко обсуждаются вопросы достижения стойкой ремиссии [6,9].

 

Совместными усилиями экспертов EULAR и ACR в 2010 году разработана концепция лечения больных РА – TREAT TO TARGET (T2T). В основе достижения этой цели лежит строгий контроль выраженности воспаления, что улучшает качество жизни пациентов [2,3]. Целью нашей работы явилось выяснение того, насколько концепция T2T реализуется на данный момент в реальной клинической практике, и сравнение достигаемых в настоящее время результатов лечения РА с результатами, полученными в предшествующие годы. 

 

Нами отмечено, что базисные противовоспалительные препараты в настоящее время назначаются чаще (95,1% пациентов), чем в 2008 году (64%), причем у 63,4% больных, наблюдавшихся в 2012 году, лечение БПВП начато на ранней или очень ранней стадии заболевания, что отвечает положениям стратегии Т2Т [11,14]. 

 

Согласно нашим данным препаратом выбора для лечения РА остается МТ, средством второго ряда при его неэффективности или непереносимости – сульфасалазин, что совпадает с данными литературы [13,15]. В настоящее время в качестве первого базисного препарата МТ используется несколько чаще (84,5%), чем в 2008 году (75%). Дозы МТ, обладающие доказанной клинической эффективностью (15 мг в неделю и более), в настоящее время применяются у 47,6% больных, тогда как в 2008 году эти дозы использовались лишь у 6,5% пациентов. В то же время лефлуномид, обладающий высокой эффективностью, в анализируемой когорте пациентов применялся крайне редко, как на данный момент, так и в предшествующий период, что может объясняться экономическими причинами. 

 

В целом переносимость МТ остается достаточно хорошей, что совпадает с данными литературы [16]. В структуре причин отмены МТ ведущее место занимают нежелательные эффекты, прежде всего, гепатотоксичность и развитие язвенного стоматита. Монотерапия МТ часто оказывается недостаточно эффективной, в особенности при относительно позднем назначении БПВП, что служит причиной перехода к комбинированной базисной терапии. Наиболее часто используемой остается комбинация МТ и сульфасалазина, адекватность применения которой подтверждается результатами рандомизированных исследований [5,12].

 

Наши данные позволяют констатировать, что цель лечения при РА в соответствии с концепцией Т2Т в 2008 году была достигнута только у 10,4% пациентов (при этом достижения ремиссии не было ни у одного пациента), а в 2012 году уже у 27,4% больных (ремиссия - у 0,5%, низкая активность - у 29,6%). Возможными причинами недостаточного достижения цели являются низкая используемая доза МТ, побочные эффекты терапии, ведущие к применению неэффективной дозы препарата, временному прекращению приема или к отмене базисного препарата с последующей неадекватной коррекцией дозы заменяющего его БПВП. Проблемы, с которыми сталкиваются ревматологи и пациенты при необходимости применения генно-инженерных биологических препаратов, приводят к тому, что средства данной группы используются только у единичных больных. 

 

Выводы

В настоящее время в реальной клинической практике цель лечения РА достигается у одной трети больных РА, в то время как в 2008 году аналогичный результат получен у значительно меньшего числа пациентов. Это может быть обусловлено более частым применением метотрексата в эффективных дозах в настоящее время, а также использованием генно-инженерных биологических препаратов, которые практически не применялись у больных в 2008 году.

 

Без четкого соблюдения всех положений концепции T2T, своевременной коррекции терапии, широкого использования современных препаратов достичь цели будет сложно. Внедрение достижений современной медицины, новых подходов и возможностей  позволит повысить качество жизни пациентов с РА и избежать их ранней инвалидизации.

 

Список литературы. 

1. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. // Биологическая терапия в ревматологии- 2-е изд. доп.- М.: Практическая медицина, 2009.- 302 с.

2. Aletaha D., Landewe R., Karonitch T., et al. Reporting disease activity in clinical trials of patients with rheumatoid arthritis: EULAR/ACR collaborative recommendations // Arthritis Rheum 2008;.59:.1371-7.

3. Aletaha D., Landewe R., Karonitch T. et al. Reporting disease activity in clinical trials of patients with rheumatoid arthritis: EULAR/ACR collaborative recommendations // Ann Rheum Dis 2008;67:1360-4. 

4. Allaart C.F., Goekoop-Ruiterman Y.P., de Vries-Bouwstra J.K. et al. Aiming at low disease activity in rheumatoid arthritis with initial combination therapy or initial monotherapy strategies: the BeaSt study // Clin Exp Rheumatol 2006; 24(6 Suppl 43): 77– 82.

5. Calguneri M., Pay S., Caliskaner Z., et al. Combination therapy versus monotherapy in treatment of patients with rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol 1999; 7.699-704.

6. Felson D. Defining remission in rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2012; 71. Suppl 2:i86-88. 

7. Grigor C., Capell H., Stirling A. et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial // Lancet 2004; 364:263–269.

8. Jurgens M.S., Jacobs J.W., Bijlsma J.W. The use of conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs in established RA // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011; 25(4):523-533.

9. Kita J., Tamai M., Arima K. et al. Treatment discontinuation in patients with very early rheumatoid arthritis in sustained simplified disease activity index remission after synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug administration // Mod Rheumatol. 2012; 22(3):346-352. 

10. Kitty Y., Kwok M., Leung H. Tight control early rheumatoid arthritis clinic in Hong Kong: a pilot study // Hong Kong Med J .2012 ; 18 (2): 108-114. 

11. Lard R.L., Visser H., Speyer V. et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies // Am J Med 2001;.11:446-451.

12. Mottonen T., Hannonen P., Leirisalo-Repo M., et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomized trial. FIN-RACo trial group // Lancet 1999;353: 1968-1973. 

13. Nandi P., Kingsley G.H., Scott D.L. Disease-modifying antirheumatic drugs other than metotrexate in rheumatoid arthritis and seronegative arthritis // Cupp Opin Rheumatol 2008;.20:251-256.

14. Nell V.P., Machold K.P., Eberl G. et al. Benefit of very early referral and very early therapy with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford) 2004; 43:906-914.

15.  Plosker G.L., Croom K.F. Sulfasalazine: a review of its use in the management of rheumatoid arthritis // Drugs 2005;65: 1825-1849. 

16. Salliot C., van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature research // Ann Rheum Dis 2009;.68:1100-1104.

17. Schoels M., Knevel R., Aletaha D., et al. Evidence for treating rheumatoid arthritis to target: results of a systematic literature search // Ann. Rheum. Dis. 2010;.69:.638–643.

18. Smolen J.S., Aletaha D., Bijlsma J.W. et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force // Ann Rheum Dis. 2010; 69(4):631-637.

19. Smolen J.S., Landew R., Breedveld F.C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs // Ann Rheum Dis 2010; 69:964-975.

20. Yelin E. The costs of rheumatoid arthritis: absolute, incremental, and marginal estimates // J. Rheumatol. Suppl.-1996.- № 44.- P. 47-51.